JPH0330573B2

JPH0330573B2 -

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Publication number: JPH0330573B2
Application number: JP57502882A
Authority: JP
Priority date: 1981-09-22
Filing date: 1982-09-21
Publication date: 1991-04-30
Also published as: NZ201911A; FI831815L; AU563692B2; DE3266403D1; DK208083A; FI831815A0; HU193524B; IE822299L; ATE15598T1; AU8950382A; DK160533C; EP0075992A1; DK160533B; FI77156B; ES515848A0; DK208083D0; PT75550A; EP0075992B1; CA1198367A; PT75550B

Description

請求の範囲１ PH約７の水にコロイド状に溶解し、ビスマス
とくえん酸イオンと水酸イオンとの複塩およびア
ンモニアから実質的に構成され、アンモニアが少
なくとも約２重量％存在し、多価アルコールを含
まないことを特徴とする消化器官潰瘍治療用の固
体状ビスマス含有医薬組成物。２アンモニアが最大約６重量％存在する請求の
範囲第１項に記載の組成物。３ Bi₂O₃換算で約39〜42重量％のビスマスが存
在する請求の範囲第１項または第２項に記載の組
成物。４ PH約７の水にコロイド状に溶解し、ビスマス
とくえん酸イオンと水酸イオンとの複塩およびア
ンモニアから実質的に構成され、アンモニアが少
なくとも約２重量％存在し、多価アルコールを含
まないことを特徴とする消化器官潰瘍治療用の固
体状ビスマス含有医薬組成物の製造方法であつ
て、くえん酸ビスマスをアンモニア水に溶解した
コロイド溶液をスプレー乾燥すること、スプレー
乾燥させる溶液中に多価アルコールを存在させな
いことを特徴とする方法。５約200〜220℃の温度で乾燥することを特徴と
する請求の範囲第４項に記載の方法。６コロイド溶液が、くえん酸ビスマス１ｇ当た
り0.2〜２ｇのアンモニアを含有することを特徴
とする請求の範囲第４項又は第５項に記載の方
法。７コロイド溶液が、くえん酸ビスマス１ｇ当た
り0.3〜1.2ｇのアンモニアを含有することを特徴
とする請求の範囲第６項に記載の方法。８コロイド溶液が、くえん酸ビスマス１ｇ当た
り0.9〜1.1ｇのアンモニアを含有することを特徴
とする請求の範囲第７項に記載の方法。９コロイド溶液が、最大44％（Ｗ／Ｖ％）のく
えん酸ビスマスを含有することを特徴とする請求
の範囲第４項、第５項、第６項、第７項又は第８
項に記載の方法。１０コロイド溶液が、16〜30％（Ｗ／Ｖ％）の
くえん酸ビスマスを含有することを特徴とする請
求の範囲第９項に記載の方法。１１コロイド溶液が、20〜25％（Ｗ／Ｖ％）の
くえん酸ビスマスを含有することを特徴とする請
求の範囲第１０項に記載の方法。１２コロイド溶液が、２〜33％（Ｗ／Ｖ％）の
アンモニアを含有することを特徴とする請求の範
囲第４項、第５項、第６項又は第９項に記載の方
法。１３コロイド溶液が、８〜33％（Ｗ／Ｖ％）の
アンモニアを含有することを特徴とする請求の範
囲第４項、第５項、第６項又は第９項に記載の方
法。１４コロイド溶液が、20〜25％（Ｗ／Ｖ％）の
アンモニアを含有することを特徴とする請求の範
囲第４項、第５項、第６項又は第９項に記載の方
法。明細書本発明は、ビスマス含有固体組成物及び該組成
物の製造方法に関する。より詳細には、本発明
は、水に容易に溶解してコロイド状の溶液を与え
る固体ビスマス含有組成物、その製造方法並びに
消化性潰瘍の治療に用いる医薬調合剤での使用に
関する。ビスマス含有固体組成物は英国特許第1478742
号明細書に記載されている。この公知のビスマス
組成物は、水に不溶の化合物であるくえん酸ビス
マスと、通常はサツカロース、ソルビトール又は
マンニトール等の糖の形の多価アルコールとをア
ンモニア水に溶解して得たコロイド溶液をスプレ
ー乾燥することにより、粉末の形で得られる。上述のくえん酸ビスマスと、アンモニアと、多
価アルコールとのコロイド溶液は治療学的に有効
な液状の抗潰瘍薬の活性主薬として用いられたこ
ともあり、現在でも使用されている。特に固体状のくえん酸ビスマスをはじめとする
原料物質が消化性潰瘍治療上の効果を示さないこ
とを考えると、上記のコロイド状ビスマス組成物
の有効性は驚くべきことである。この薬は潰瘍の治癒に極めて効果的であるが、
液体の形は幾つかの不利益を伴なう。この液体を
摂取する患者にとつてアンモニア臭は不快であ
り、管理上、特に室外での管理上、液体であるこ
とは不便である。従つて、この薬を固体にするこ
とは、極めて望ましい。しかしながら、疎水性の
無機質コロイドのコロイド溶液は不可逆性で再溶
解のできないコロイドに属すると考えられてき
た。この種の系、即ち無機の疎水性コロイド類は
乾燥時にコロイド性を失うという、当業者に広く
受け入れられている事実のために、この薬を乾燥
した形にするという試みは長い間なされたことは
なかつた。この型の疎水性コロイド系の従前の全ての経験
を考慮に入れた場合、上記の方法で得られ、英国
特許第1478742号明細書に開示されている粉末を
特別の手段を講じることなく水に再溶解させて再
びコロイド溶液を得ることができるという知見が
得られたことは誠に驚くべきことであつた。得ら
れた溶液のコロイド特性は、光の散乱（チンダル
現象）によつて容易に確めることができる。光束
がコロイド溶液を横切ると、光の一部が横に散乱
されることは一般に知られている。得られる固体の製品は、最初のコロイド溶液と
同じように、各種の潰瘍に対する有効性を示す。上記の英国特許明細書にスプレー乾燥法が記載
されているくえん酸ビスマスのコロイド溶液は、
液状のコロイド系を安定させることができる化合
物を含有し、その味を改良しかつ粘度を大幅に大
きくさせねばならないということも当業者によつ
て考慮された。これらの要求の全てに応えるもの
としては、多価アルコール、たとえば蔗糖のよう
な糖が好ましいと思われた。疎水性コロイド化学の技術分野において従来は
知られていなかつた上述の現象、即ち無機の疎水
性コロイドの乾燥生成物から直ちにコロイド溶液
を再生できるという現象は、コロイド組成物中に
多量の糖を溶解させた結果であると考えられてき
た。スプレー乾燥時に各粒子を被覆すると考えら
れる保護層によりコロイド粒子が凝集して大きな
不溶性の凝塊にならないよう糖が防止作用を及ぼ
すと考えられてきた。疎水性コロイド類を安定化するには、糖のよう
な水と強い作用を及ぼし合う疎水性コロイドであ
ることの多い化合物類を加えることは従来技術と
して知られており、この種の化合物類によつて、
コロイド系の粘度が増大しフロツク形成速度が下
がることが知られていた。糖類をはじめとする多
価アルコール類が各種のコロイド系及び分散系の
安定化に有効であることは実際に知られていた。くえん酸ビスマスのアンモニア水溶液を多価ア
ルコールの存在しない条件下で良好な状態で乾燥
することができ、得られた粉末を水に溶解させて
コロイドを形成できるという驚くべき知見が得ら
れた。このようにして得られた粉末を糖の如き多
価アルコールと組み合わせると、多価アルコール
が存在する溶液をスプレー乾燥して製造した組成
物と同等の消化性潰瘍に対する薬効を示す。本発明によれば、くえん酸ビスマスをアンモニ
ア水に溶解させた、多価アルコールの存在しない
コロイド溶液をスプレー乾燥することにより、水
に溶解してコロイドを形成できる固体状のビスマ
ス含有組成物が製造される。上記の方法で製造された固体状の生成物も本発
明の目的物である。本発明による生成物は実質的
に、ビスマスと、くえん酸イオンと、水酸イオン
と、アンモニアとの複塩である。乾燥粉末をその
ままの形で経口投与することもできるが、処理を
施して医薬組成物にするか、水に溶かして飲み易
いコロイド溶液にするのが好ましい。本発明方法の特長は、多価アルコールが存在し
ない状態で高温度でスプレー乾燥できる点にあ
る。糖を含有する粉末の場合には、160℃を越え
ると分解が起こり、その結果、粉末がケーキ状に
固まつてしまう。乾燥室の壁部上で糖が更に分解
し、壁は粘稠な層で覆われることになる。これ
は、医薬品に適する粉末の収率の減少を意味す
る。更に、スプレー乾燥後の室の清掃に多大の労
力を要することにもなる。くえん酸ビスマスのア
ンモニア水溶液に糖を添加しない場合には、上記
の諸欠点は現われず、所望するときにはスプレー
乾燥後の粉末に糖を添加すればよい。導入する空気流の温度を21℃又はそれ以上に高
めることができ、乾燥能率を少なくとも50％高め
ることができる。導入する空気流の温度を21℃又はそれ以上に高
めることができ、乾燥能率を少なくとも50％高め
ることができる。本発明方法の実施に当たつては、スプレー乾燥
すべき溶液を従来法のスプレー乾燥機に供給し、
高速吐出ロータ又は、１個又はそれ以上のノズル
から溶液を噴霧し、噴霧されたスプレーを約160
〜250℃、より好ましくは200〜220℃、の温度に
加熱された空気流と接触させる。乾燥機出口にお
ける空気流の温度は、約80〜120℃、より好まし
くは90〜100℃にする。乾燥室の壁に沈積する可能性のあるスプレー乾
燥生成物を周期的又は連続的に除去するために、
室の壁部を外側から自動的にたたく構造の装置又
は室の内部を掃く空気ぼうきのような手段を乾燥
ユニツトに取りつける。くえん酸ビスマスをアンモニア水に溶解させて
コロイド溶液をつくる。ビスマス塩をコロイド溶
液状に保つに充分な量のアンモニアを使用し、最
大約44％（Ｗ／Ｖ％）のくえん酸ビスマスを水中
に溶解するのが望ましい。好ましくはくえん酸ビスマス１ｇについて約
0.2〜2.0ｇのアンモニア、より好ましくはくえん
酸ビスマス１ｇについて約0.3〜1.2ｇのアンモニ
ア、最も好ましくはくえん酸ビスマス１ｇについ
て約0.9〜1.1ｇのアンモニアを添加する。スプレー乾燥するコロイド溶液は、最大約44％
（Ｗ／Ｖ％）、より好ましくは約16〜30％（Ｗ／Ｖ
％）、最も好ましくは約20〜25％（Ｗ／Ｖ％）の
くえん酸ビスマスと、約２〜33％（Ｗ／Ｖ％）、
より好ましくは約８〜33％（Ｗ／Ｖ％）、最も好
ましくは約20〜25％（Ｗ／Ｖ％）のアンモニアと
を含有する。約０〜45％の水酸化カリウムと約０〜40％のく
えん酸（少なくとも０％よりも大きい百分率であ
る）とをスプレー乾燥される溶液に添加すれば、
沈澱生成に対する強力な保護がなされる。好まし
くは、約30％の水酸化カリウムと約17％の無水く
えん酸とを添加する。尚、百分率表示は重量％で
あり、くえん酸ビスマスの重量に対する百分率を
示す。しかしながら、添加する水酸化カリウムとくえ
ん酸の量は、互いに完全に無関係に変化させるこ
とはできない。最初のコロイド溶液のPH値に注意
する必要があり、コロイド溶液のPHを約８〜11.3
の範囲内に保つことが望ましく、この範囲外にす
ると沈澱を生じることがある。溶液の濃度は、固体含有率が10〜50％（Ｗ／Ｖ
％）、好ましくは約20〜40％（Ｗ／Ｖ％）、最も好
ましくは約33％（Ｗ／Ｖ％）になるような濃度に
する。スプレー乾燥された製品は、ビスマスと、くえ
ん酸イオンと、水酸イオンと、アンモニアとの複
塩であり、最大約５重量％の残留水を含有するこ
とができる。本発明の組成物は少なくとも２％の
アンモニアを含有しなければならないことが判明
した。アンモニアの存在量が２％未満又は６％を
越えると、組成物は水に溶解してコロイドを形成
できなくなるか、或いは安定なコロイド溶液を形
成しなくなる。好ましくは、本発明組成物は約32〜52重量％の
固体成分、より好ましくはBi₂O₃換算で39〜42重
量％のビスマスと、34〜50重量％、より好ましく
は38〜47重量％のくえん酸イオンとを含有する。本発明によるスプレー乾燥生成物は速やかに水
に溶解してコロイド溶液を再形成することは驚く
べき知見であつた。本発明の固体状ビスマス組成
物を溶解させるために特殊な手段又は添加物は不
要であり、コロイド溶液の再生に必要な唯一のも
のはPH約７の普通の水である。活性成分として治療効力のある乾燥ビスマス調
合剤を含有する経口投与のできる形、たとえば粉
末、カプセル、シロツプ、起泡性錠剤又は噛み砕
き錠剤のような各種の経口錠剤の形の医薬組成物
も本発明の技術的範囲内に含まれる。好ましく
は、出発材料溶液中に存在するくえん酸ビスマス
量の250％以下の量の多価アルコール類を乾燥物
又は再形成させたコロイド水溶液に添加すること
ができる。多価アルコールは、サツカロース、マ
ルトース、フラクトース、グルコース、マンニト
ール、ソルビトール及びグリセロールから成る群
から選択する。サツカロースが好ましい。吸湿性が低く、歯を侵す性質が低いマンニトー
ルをサツカロースに換えて用いることもでき、所
望する場合には、たとえばサツカリンナトリウム
又はシクラメン酸ナトリウム（sodium
cyclamate）のような人工甘味料と他の多価アル
コールとを組み合わせることもできる。又、スプレー乾燥後に、着色剤、芳香剤、保存
料等のその他の添加物を添加してもよい。組成物は、更に、薬学的に許容できる担体を含
有するものであつてもよい。１種又はそれ以上の薬学的に許容できる稀釈剤
や賦形剤、たとえばラクトース又は澱粉を用いて
常法により錠剤を成形することができ、ステアリ
ン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム等の
潤滑性を持つ物質を含有させることができる。ゼ
ラチン等の吸収性材料から成るカプセルには、活
性物質のみを封じ込むこともでき、固体と液状の
稀釈剤との混合物を封入してもよい。固体状又は再形成した水性コロイド溶液の形の
本発明による組成物は、胃潰瘍、一二指腸潰瘍及
び手術後の潰瘍を含む消化性潰瘍並びに裂孔ヘル
ニアと複合した消化性潰瘍の治療に効果がある。成人の一日当たりの適量服薬量は、Bi₂O₃換算
で450〜1000mgのビスマスを含有する量である。
子供に対する投薬量は体重と年齢によるが、実地
の医療で通常用いられている方法によつて算出す
ることができる。10才以下の子供への一日当たり
の投薬量は、Bi₂O₃換算で150〜400mgのビスマス
を含有する量である。従つて、服用薬の形の医薬組成物は、好ましく
はBi₂O₃換算で35〜250mgに相当するビスマスを
含有する。次に実施例を挙げて、本発明について更に説明
を加える。実施例１くえん酸ビスマス 180.360Kg アンモニア（25％） 180.360Kg くえん酸・一水塩 31.170Kg 水酸化カリウム（純度：85％） 52.120Kg 上記の各成分を水に溶解する。固体濃度が33％
（Ｗ／Ｖ％）になるまで溶液を稀釈した後、熱空
気によつて予備加熱されているスプレー乾燥ユニ
ツトに送る。このユニツトは、１時間当たり約
450Kgの水を蒸発させる能力を持つものである。
高速回転ロータによつて、くえん酸ビスマス溶液
を霧化させる。同時に、200〜220℃に加熱された
空気流を乾燥ユニツトに送る。この空気によつて
霧化物は乾燥され、粉末は乾燥ユニツトから少な
くとも１台のサイクロンに担送され、そこで粉末
が空気から分離される。乾燥ユニツトの出口の空
気流温度は90〜100℃に下がる。乾燥室を出た後
の空気流は冷却空気と混合され、最後のサイクロ
ンに蒐められる乾燥粉末は室温又は室温付近の温
度になる。乾燥ユニツトには、室の外側を自動的にたたい
て壁部につく可能性のある沈積物を除去する設備
が設けてある。上記の方法に従つて実施した一連の実験によつ
て得られた製品のビスマス、アンモニア及び水等
の各成分を分析したところ、以下の結果が得られ
た。くえん酸イオン 38〜47％ Bi₂O₃ 39〜42％ NH₃ ２〜６％ H₂O ５％又はそれ以下 PH ６〜８ H₂O以外の成分の百分率は乾燥物基準である。実施例２くえん酸ビスマス 63.4Kg アンモニア（25％） 22.6Kg くえん酸・一水塩 5.95Kg 水酸化カリウム（純度：85％） 18.2Kg 上記の各成分を水に溶解する。溶液を実施例１で
記載したと同様に処理して得た粉末は、望ましい
特性を備えたものであつた。実施例３くえん酸ビスマス 63.4Kg アンモニア（25％） 45.3Kg くえん酸・一水塩 11.9Kg 水酸化カリウム（純度：85％） 9.1Kg 上記の各成分を水に溶解する。溶液を実施例１で
記載したと同様に処理して得た粉末は、望ましい
特性を備えたものであつた。上記実施例１〜３により生じるコロイド溶液中
のアンモニア、くえん酸ビスマスの量は次のとお
りである。

【表】

【表】実施例４実施例１〜３で調製したスプレー乾燥生成物
450mgと、下記の各成分とを含有する錠剤を、公
知の薬学手法によつて製造した。マンニトール 900mg アエロシル200 10mg （Aerosil200；精製二酸化珪素）とうもろこし澱粉 100mg ステアリン酸マグネシウム 10mg サツカリン・ナトリウム１mg 乾燥した粉末から水溶液を調製することも本発
明の技術的範囲に含まれる。たとえば、実施例１
によつて得られた粉末200ｇを水に溶解させて１
リツトルにした溶液は経口投与に適する溶液であ
る。所望するPH値にするため或いは溶液の味を改
善するために、生理学的に許容できる他の物質を
添加することができる。