DE3901508C2

DE3901508C2 - Arzneimittel auf der Grundlage eines Wismut enthaltenden Präparats in fester Form

Info

Publication number: DE3901508C2
Application number: DE19893901508
Authority: DE
Inventors: Norbert Dr Otterbeck; Hans-Joachim Dr Lach
Original assignee: Dr Falk Pharma GmbH
Current assignee: Dr Falk Pharma GmbH
Priority date: 1989-01-19
Filing date: 1989-01-19
Publication date: 1994-04-07
Anticipated expiration: 2009-01-20
Also published as: DE3901508A1

Description

Die Erfindung betrifft ein Wismut enthaltendes Präparat in fester Form und ein Arzneimittel, worin es enthalten ist.

Neuere Untersuchungen haben ergeben, daß die chronische, nicht immunologische Gastritis überwiegend ein infektiöses Phänomen darstellt und daß bei ihr Campylobacter pylori beteiligt ist. Zur Behandlung von Gastritis und Ulcus haben Wismutsalze in therapeutischen Dosen eine sehr gute Wirkung. Bedingt durch neuere Forschungsergebnisse wird zunehmend empfohlen, Wismutsalze zur Behandlung von Gastri tis und peptischen Ulcera einzusetzen.

Während übliche Wismutsalze wie zum Beispiel Wismut(III)- nitrat, basisch, Wismut(III)-gallat, basisch, Wismut(III)- salicylat, basisch, Wismut(III)-subcarbonat, basisch, und Wismut(III)-aluminat, basisch, oder deren Gemische prak tisch in 0,1 N Salzsäure (Magensaft) und in Wasser unlös lich sind, und somit nach gegenwärtiger Meinung bei Ulcus krankheiten kaum wirksam sind, sind Wismutammoniumcitrat, Wismutnatriumtartrat und Wismutnatriumtriglycollamat zwar mehr oder weniger löslich, die entstehenden Lösungen haben jedoch stark saure pH-Werte (Tartrat), alkalische pH-Werte (Triglycollamat) oder sie weisen physiologische Nachteile (Ammonium) auf wie beim Wismutammoniumcitrat. Für eine gute therapeutische Wirkung ist es erforderlich, das Wis mut im Magen in Lösung zu bringen. Die Lösung soll gut ver träglich sein, das heißt ihr pH-Wert soll physiologisch sein (um pH2-3), Bestandteile, die zu Nebenwirkungen, Irritationen führen oder einen schlechten Geschmack auf weisen, sollten vermieden werden. Eine weitere wichtige Forderung an ein brauchbares Wismutsalz zur Therapie von Gastritis und Ulcus ist die reproduzierbare, preiswerte Herstellung des Produktes und auch eine gute Haltbarkeit während langjähriger Lagerung.

Die Wirkungsweise der Wismutsalze ist noch nicht voll ständig geklärt, insofern ist auch noch offen, ob unge löstes Wismut völlig ohne Wirkung ist. Die Erfolge mit dem Salz-Wismutsubcitrat - welches sehr viel besser lös lich ist als alle anderen Wismutsalze - zeigen aber, daß bessere Löslichkeiten von Wismut auch bessere klinische Wirkungen haben.

Wismutcitrat-Komplexe weisen relativ gute Löslichkeiten auf, hierfür wird der Chelat-Komplex als Ursache genannt. Die Citrat-Komplexe sind schwer einheitlich herzustellen, sie neigen zur Instabilität. Wismutcitrat unterschiedli cher Hersteller hat unterschiedliche Löslichkeiten und es kann in der Praxis schwierig sein, daraus standardi sierte Arzneimittel herzustellen.

In der DE 25 01 787 C2 wird ein festes kolloidal-wasser lösliches, wismuthaltiges Arzneipräparat beschrieben. Es wird durch Sprühtrocknung einer kolloidalen Lösung von Wismutcitrat, Ammoniak und einem mehrwertigen Alkohol er halten. Der mehrwertige Alkohol, der in großen Mengen ver wendet werden muß, hat die Wirkung, daß das Präparat sta bilisiert wird. Zur Stabilisierung des Präparats trägt weiterhin das Ammonium bei, welches ebenfalls in größeren Mengen verwendet wird. Dieses feste Präparat besitzt den Nachteil, wie es beispielsweise aus der EP-B-00 75 992, Spalte 1, Zeile 29 ff, hervorgeht, daß es nach Ammoniak riecht. Außerdem ist seine Herstellung kompliziert und es müssen große Menge eines mehrwertigen Alkohols und Ammo niak verwendet werden. In der EP 0 075 992 A1 wird ein verbessertes Wismut enthaltendes Präparat beschrieben, welches auf ähnliche Weise wie das in der DE 25 01 787 C2 beschriebene Präparat hergestellt wird, das jedoch den Vorteil aufweist, daß zur Stabilisierung des Präparats kein mehrwertiger Alkohol verwendet werden muß. Das aus der EP 0 075 992 A1 bekannte Präparat besitzt den Nachteil, daß zu seiner Herstellung große Mengen Lösungsmittel (Wasser) und große Mengen Ammoniak verwendet werden müssen, und daß das erhaltene Präparat bis zu 6 Gew.-% Ammoniak enthält. Das Präparat zeigt daher einen unangenehmen Ammoniakge ruch und kann zu Reizungen der Schleimhäute führen.

G. Börsch beschreibt in Med. Klinik 83, S. 605 (1988) Ammoniak-freie Wismutcitratverbindungen als Ulcusmittel und Antazida. Diese Verbindungen besitzen jedoch den Nachteil, daß sie, wie aus Seite 605, rechte Spalte unter Pharmakokinetik, sowie Tabelle 1, Seite 606 hervorgeht, einer raschen Inaktivierung unterliegen.

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein wismuthaltiges Präparat zur Verfügung zu stellen, das sich bei einem pH-Wert unter 5, insbesondere im Magensaft, unter Bildung von Wismutcitrat gut löst, keinen Geruch nach Ammoniak aufweist, eine gute Haltbarkeit auch während lang jähriger Lagerung besitzt und eine reproduzierbare Ulcus- Wirkung aufweist. Erfindungsgemäß soll ebenfalls ein Arz neimittel zur Verfügung gestellt werden, welches das Wis mut enthaltende Präparat enthält.

Gegenstand der Erfindung ist ein Wismut enthaltendes Prä parat in fester Form, das bei einem pH-Wert unter 5 löslich ist, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es ein Gemisch aus einem in Wasser unlöslichen Wismut(III)-salz mit einem primären oder sekundären Natrium- oder Kaliumsalz der Zitronensäure enthält, wobei das Molverhältnis Wismut(III)-salz zu primärem Natrium- oder Kaliumcitrat 1 : 1 bis 1 : 2 und das Molverhältnis Wismut(III)-salz zu sekundärem Natrium- oder Kaliumcitrat 1 : 2 bis 1 : 4 beträgt.

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Arzneimittel für die orale Verabreichung zur Behandlung von Gastritis- und Ulcusbeschwerden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es das Wismut enthaltende Präparat sowie übliche Arzneimittelträger und/oder Verdünnungsmittel enthält.

Das Wismut enthaltende Präparat in fester Form, das bei einem pH-Wert unter 5 löslich ist, wird hergestellt, indem ein in Wasser unlösliches Wismut(III)-salz mit einem primären oder sekundären Natrium- oder Kaliumsalz der Zitronensäure vermischt wird.

Das Wismut enthaltende Arzneimittel für die orale Verabreichung zur Behandlung von Gastritis und Ulcus wird hergestellt, indem ein in Wasser unlösliches Wis mut(III)-salz mit einem primären oder sekundären Natrium- oder Kaliumsalz der Zitronensäure vermischt wird und das erhaltene Präparat mit an sich bekannten Arzneimittel hilfsstoffen vermischt wird, das erhaltene Gemisch in an sich bekannter Weise angefeuchtet, granuliert und getrock net wird und gegebenenfalls das Granulat in an sich be kannter Weise in Kapseln abgefüllt oder zu Tabletten ver arbeitet wird.

Überraschenderweise zeigt es sich, daß beim Vermischen von einem primären oder sekundären Natrium- oder Kaliumsalz der Zitronensäure und einem in Wasser unlöslichen Wismut salz ein Wismut enthaltendes Präparat erhalten werden kann, das alle obigen Forderungen erfüllt. Das Gemisch ist stabil und kann während langer Zeiten gelagert werden. Überra schenderweise wurde gefunden, daß dieses Gemisch zu Arz neimitteln in an sich bekannter Weise verarbeitet werden kann und daß die erhaltenen Arzneimittel gegen Gastritis und Ulcus hochwirksam sind.

Die Anmelderin hat überraschenderweise gefunden, daß nur mit primären oder sekundären Natrium- oder Kaliumsalzen der Zitronensäure das gewünschte feste Wismut enthaltende Präparat erhalten wird. Zitronensäure selbst führt zu ei ner gesteigerten Wismutlöslichkeit, aber die Verträglich keit ist schlecht. Aus diesem Grund ist Zitronensäure ungeeignet. Tertiäres Natriumcitrat ergibt wegen des hohen pH-Wertes eine zu geringe Löslichkeit der Wismutverbin dung.

Das Verfahren besitzt gegenüber allen bekannten Verfahren zur Herstellung von Wismut enthaltenden festen Präparationen den Vorteil, daß es sehr einfach durchzuführen ist. Es ist sehr kostengünstig, es müssen keine großen Mengen an Lösungsmitteln verdampft werden, es müssen keine organischen Lösungsmittel und kein Ammo niak eingesetzt werden. Bei den bekannten Verfahren wer den große Mengen an Ammoniak und Wasser verwendet (vgl. EP- 0 075 992 A1) oder es werden große Mengen an Ammoniak, mehrwertigem Alkohol und organischen Lösungsmitteln ver wendet (vgl. DE 25 01 787 C2). Gegenüber den bekannten Verfahren besitzt das Verfahren den wesentlichen Vorteil, daß ein stabiles Wismut enthalten des Präparat praktisch durch einfaches Mischen ausgewähl ter Bestandteile in den angegebenen Verhältnissen erhal ten werden kann.

Das erhaltene Präparat kann überraschen derweise zur Herstellung eines standardisierten Arznei mittels verwendet werden, welches immer gleiche Löslich keiten an Wismut zeigt.

Wie bereits oben erwähnt hat in der Vergangenheit die Schwerlöslichkeit der Wismutsalze den Einsatz von Wis mutsalzen bei der Therapie stark behindert. Es war überraschend und hat nicht nahegelegen, daß das erhaltene Produkt eine gute Löslichkeit im Magen zeigt und daß im Magensaft die erforderliche Wismutkonzentration während mindestens zwei Stunden, meistens während noch längerer Zeit aufrechterhalten wird. Eine schnelle Löslichkeit des Wismuts ist wichtig, weil Wismut wegen seiner Neigung, Komplexe zu bilden, schnell wieder bei allen pH-Werten ausfällt. Die aus dem erfindungsgemäßen Präparat hergestellten Lösungen haben einen physiologischen pH-Wert von pH3 bis pH5, je nach Mischungsverhältnis und Art des Alkalisalzes der Zitronensäure.

Nach ca. 5 Minuten sind ca. 20% Wismut im Modell (US Pharma copoe XXI; 0,1 N HCl entsprechend dem künstlichen Magen saft bei 37°C und 60 U/Minute) in Lösung. Der Gehalt die ser Lösung steigt kontinuierlich bis zur vollständigen Lö sung nach etwa 60 Minuten. Parallel zum Lösungsvorgang setzt die Hydrolyse des intermediär entstandenen Wismut citrats ein. Feinpräzipitiertes Wismut fällt aus und kann sich aufgrund der feinen Verteilung gleichmäßig über die Magenschleimhaut verteilen. Das Lösungsverhalten des er findungsgemäßen Präparats ist wesentlich günstiger als das Lösungsverhalten der meisten bekannten Wismutsalze und es ist gleich gut wie das Lösungsverhalten der Han delspräparate.

In der folgenden Tabelle I sind die Freisetzungsraten von Wismut in mg Wismut pro Tablette, bestehend aus unterschied lichen Wismutsalzen und unterschiedlichen galenischen Zu sammensetzungen, angegeben. Hierunter ist auch ein Produkt bekannt aus der EP 0 075 992 A1.

Zur Bestimmung des Lösungsverhaltens der Wismutpräparate werden 10 mg Substanz in 1000 ml 0,1 N HCl bei 37°C mit 60 U/Minute im Becherglas gerührt (vgl. US-Pharmacopoe XXI). Nach 2 min, 5 min, 10 min, 15 min, 30 min, 45 min, 60 min und 120 min wird jeweils eine Probe des Eluats filtriert und sofort atomabsorptionsspektrometrisch auf den Wismut gehalt untersucht.

Tabelle I

Freisetzungsraten von Wismut (mgBi/Tablette in 0,1 N HCl in Zeitabhängigkeit

Aus der obigen Tabelle ist eindeutig erkennbar, daß die erfindungsgemäßen Präparate eine wesentlich bessere Lösung aufweisen als die hier geprüften Präparate.

Erfindungsgemäß können primäres Natrium- und Kaliumcitrat und sekundäres Natrium- und Kaliumcitrat verwendet werden. Man kann auch Gemische dieser Salze verwenden. Primäres Natriumcitrat ist bevorzugt. Als Wismutsalze können Wis mut(III)-nitrat, basisch, Wismut(III)-gallat, basisch, Wismut(III)-salicylat, basisch, Wismutsubcarbonat, ba sisch, Wismut(III)-aluminat, basisch, oder deren Ge mische verwendet werden.

Es ist erfindungsgemäß bevorzugt, die Citrate und Wismut salz in äquimolaren Mengen zu verwenden, das heißt, das Molverhältnis Wismut(III)-salz zu primärem Natrium- oder Kaliumcitrat soll 1:1 und das Molverhältnis Wismut(III)- salz zu sekundärem Natrium- oder Kaliumcitrat 1:1 betra gen. Der Überschuß der Alkalicitrate kann bis zu 100% be tragen. Es sollte die obere Grenze sein. Es ist bevor zugt, Molverhältnisse für die primären Citrate von 1:1 bis 1:1,5 zu verwenden. Besonders bevorzugt ist das Mol verhältnis 1:1. Bei den sekundären Citraten ist es be vorzugt, ein Molverhältnis von 1:2 bis 1:3 zu verwenden, ein bevorzugtes Molverhältnis liegt im Bereich von 1:2 bis 1:2,5.

Weniger als 1:1 für Natrium- bzw. Kaliumdihydrogencitrat oder 1:2 für Dinatrium- oder Dikaliumhydrogencitrat be einträchtigt die Salzbildung und damit die Löslichkeit des Wismuts. Im folgenden sind als Beispiele die äqui molaren Mengen für Wismut(III)-gallat, basisch, und Wismut(III)-nitrat, basisch, angegeben.

Äquimolare Mengen

100 gr Wismut(III)-gallat, basisch sind äquimolar
- 81 gr NaH₂-Citrat, wasserfrei (∼1 : 1)
- 87 gr K H₂-Citrat, wasserfrei (∼1 : 1)
- 180 gr Na₂H-Citrat, wasserfrei (∼1 : 2)
- 192 gr K₂ H-Citrat, wasserfrei (∼1 : 2)

100 gr Wismut(III)-nitrat, basisch sind äquimolar
- 105gr NaH₂-Citrat, wasserfrei (∼1 : 1)
- 113gr K H₂-Citrat, wasserfrei (∼1 : 1)
- 232gr Na₂H-Citrat, wasserfrei (∼1 : 2)
- 248gr K₂ H-Citrat, wasserfrei (∼1 : 2)

Zur Herstellung des erfindungsgemäßen Wismut enthaltenden Präparats werden die Bestandteile einfach vermischt. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können in herkömmlicher Wei se unter Verwendung von einem oder mehreren physiologisch annehmbaren Trägern oder Verdünnungsmitteln hergestellt werden. Die Arzneimittel werden für die orale Verabrei chung formuliert. Für die orale Verabreichung können die erfindungsgemäßen Präparate zu Arzneimitteln in Form von beispielsweise Granulaten, Tabletten oder Kapseln verar beitet werden. Die erhaltenen Präparate werden mit phar mazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen, wie Bindemitteln (zum Beispiel vorgelatinisierte Maisstärke, Polyvinyl pyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose); Füllstof fen (zum Beispiel Lactose, mikrokristalline Cellulose oder Calciumhydrogenphosphat); Schmiermitteln (zum Beispiel Magnesiumstearat, Talk oder Kieselsäure); Sprengmitteln (zum Beispiel Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglykolat) oder Befeuchtungsmitteln (zum Beispiel Natriumlaurylsul fat), in an sich bekannter Weise vermischt und granuliert. Das Granulat kann als solches verwendet werden oder in Kapseln abgefüllt werden. Es ist jedoch bevorzugt, das Granulat in an sich bekannter Weise zur Herstellung von Tabletten zu verwenden.

Klar definierte Dosis-Wirkungsbeziehungen für Wismutprä parate zur Therapie von Campylobacter-induzierten Erkran kungen wie Gastritis und Ulcus gibt es zur Zeit nicht.

Die Untersuchungen werden dadurch erschwert, daß Wismut extrem schlecht löslich ist. Dies hat in der Vergangen heit zu teilweise sehr hohen Dosierungen geführt (15 g- 20 g/Tag). Bei diesen hohen Dosierungen kann es verein zelt zu starken Wismutresorptionen kommen, so daß Serum spiegel von 50 µg/ml überschritten werden und neurotoxi sche Nebenwirkungen resultieren.

Wismut wirkt allerdings wie alle anderen Arzneimittel nur in Form der gelösten Substanz. Zur Erhöhung der Arznei mittelsicherheit sind somit niedrige Wismutdosierungen und gesteigerte Freisetzungen zum Ausgleich der Schwan kungen anzustreben. Hier sind ähnliche Phänomene zu be obachten wie bei Wirksubstanzen mit sehr schlechter Bio verfügbarkeit.

Bei der Therapie der Gastritis und des Ulcus werden er findungsgemäß Wismutdosierungen von etwa 500 bis 1000 mg Wismut, aufgeteilt auf drei Applikationen pro Tag, ver wendet. Überraschenderweise hat sich gezeigt, daß mit dem erfindungsgemäßen Arzneimittel zuverlässige therapeuti sche Wirkungen bei einer Dosis von 550 mg Wismut pro Tag erzielt werden. Dabei wurde die Wirkung an 25 Ulcuspa tienten untersucht, deren Ulcus endoskopisch abgesichert wurde und ebenso die Besiedlung mit Campylobacter pylori. Nach vierwöchiger Therapie zeigten 22 Patienten ein abge heiltes Ulcus und Abwesenheit von Campylobacter, bei ei nem Patienten war das Ulcus abgeheilt, jedoch der Cam pylobacter noch anwesend, bei zwei Patienten war die Wir kung nicht ausreichend.

Damit zeigt die hier vorgestellte Galenik bei einer Do sierung von 3 × 180 mg Wismut/Tag eine sehr gute Wirkung und einen ausreichenden Sicherheitsspielraum auch für schwere Fälle.

Eine vorgeschlagene Dosierung der erfindungsgemäßen Ver bindung für die Verabreichung an den Menschen mit einem Körpergewicht von ungefähr 70 kg beträgt somit 350 bis 150 mg Wismut pro Einheitsdosis, wobei die Einheitsdosis dreimal täglich verabreicht werden soll.

Die exakte Dosis hängt von dem zu behandelnden Zustand ab. Natürlich kann es erforderlich sein, die Dosis je nach Alter und Gewicht des Patienten sowie der Schwere des zu behandelnden Krankheitszustandes zu ändern. Die Einheits dosen können beispielsweise ein- bis viermal täglich ver abreicht werden. Vorzugsweise werden sie dreimal täglich verabreicht.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

150 mg Wismutgallat und 100 mg Natriumdihydrogencitrat werden in einer Mischvorrichtung vermischt.

Das erhaltene Gemisch wird mit 10 mg Polyvinylpyrolidon, das in 50 mg Ethanol gelöst ist, befeuchtet. Das erhalte ne Gemisch wird homogenisiert, granuliert und getrocknet. Das erhaltene Produkt wird in an sich bekannter Weise zu Tabletten verarbeitet.

Zur Herstellung von Tabletten wird das oben erhaltene Produkt zusammen mit

Stärke\|30 mg
mikrokristalliner Cellulose	50 mg
Siliciumdioxid	2 mg
Magnesiumstearat	2 mg

zu Tabletten verpreßt.

Beispiel 2

Zur Herstellung von 1 Ansatz für 10 000 Tabletten, wobei eine Tablette 150 mg Wismut(III)-gallat, basisch, enthält, werden

1,5 kg Wismut(III)-gallat, basisch, und
1,5 kg Natriumdihydrogencitrat

30 min in einer Mischvorrichtung gemischt. Das erhaltene Gemisch wird in an sich bekannter Weise unter Zugabe von

100 g Polyvinylpyrolidon, gelöst in
500 g Ethanol,

befeuchtet, homogen geknetet und granuliert.

Das Gemisch wird bei 50°C getrocknet. Nach dem Trocknen werden zu dem Granulat

350 g Stärke
500 g mikrokristalline Cellulose
30 g Siliciumdioxid und
20 g Magnesiumstearat

zugegeben. Nach inniger Vermischung wird das erhaltene Ge misch zu Tabletten von 400 mg verpreßt.

Beispiel 3

Zur Herstellung von 1 Ansatz für 10.000 Tabletten, wobei eine Tablette 250 mg Wismut(III)-nitrat, basisch, enthält, werden

2,5 kg Wismut(III)-nitrat, basisch, und
5,0 kg Dinatriumhydrogencitrat

vermischt und mit einem Stärkeschleim und

200 g Stärke, gelöst in 1 l heißem Wasser,

befeuchtet, homogen geknetet und granuliert. Das Gemisch wird bei etwa 70°C getrocknet. Nach dem Trocknen wird das Granulat mit

700 g Stärke
500 g Milchzucker
50 g Siliciumdioxid und
50 g Magnesiumstearat

vermischt und zu Tabletten von 900 mg verpreßt.

Beispiel 4

Zur Herstellung von 1 Ansatz für 10 000 Filmtabletten, wo bei eine Filmtablette 100 g Wismut(III)-galat, basisch, und 50 g Wismut(III)-nitrat, basisch, enthält, werden

1 kg Wismut(III)-gallat, basisch,
0,5 kg Wismut(III)-nitrat, basisch, und
1,5 kg Kaliumdihydrogencitrat

vermischt und mit

100 g Polyvinylpyrolidon, gelöst in 500 g Ethanol,

befeuchtet, homogen geknetet und granuliert. Das Gemisch wird bei etwa 50°C getrocknet. Nach dem Trocknen wird das Granulat mit

350 g Stärke
500 g mikrokristalliner Cellulose
30 g Siliciumdioxid
20 g Magnesiumstearat

vermischt und zu Tabletten von 400 mg verpreßt. Die Tab letten werden mit

100 g Hydroxypropylcellulose

überzogen.

Beispiel 5

Zur Herstellung von 1 Ansatz für 10 000 Kapseln, wobei eine Kapsel 100 mg Wismut(III)-nitrat, basisch, enthält, werden

1 kg Wismut(III)-nitrat, basisch, und
1 kg Natriumdihydrogencitrat

vermischt und mit einem Stärkeschleim und

100 g Stärke, gelöst in 500 g heißem Wasser,

befeuchtet, homogen geknetet und granuliert. Das Gemisch wird bei 70°C getrocknet. Nach dem Trocknen wird das Gra nulat in Hartgelatine-Kapseln gefüllt. Eine Kapsel ent hält 210 mg Granulat.

Beispiel 6

Zur Herstellung von 10 000 Tabletten, wobei eine Tablette:

150 mg basisches Wismutnitrat und
50 mg Diwismut-tris (tetraoxodialuminat) 10 H₂O

enthält, werden

1500 g basisches Wismutnitrat,
500 g Diwismut-tris (tetraoxodialuminat) 10 H₂O
1250 g Natriumdihydrogencitrat und
700 g Lactose

im Wirbelbett bei 50°C mit einer heißen Lösung von 200 g Gelatine gelöst in 2000 ml Wasser, besprüht und granu liert. Das getrocknete Granulat wird abgesiebt und mit

300 g Natriumcarboxymethylstärke und
50 g Magnesiumstearat

vermischt und zu Tabletten mit einem Endgewicht von 450 mg verpreßt.

Claims

1. Wismut enthaltendes Präparat in fester Form, das bei einem pH-Wert unter 5 löslich ist, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Gemisch aus einem in Wasser unlöslichen Wismut(III)-salz mit einem primären oder sekundären Natrium- oder Kaliumsalz der Zitronensäure ent hält, wobei das Molverhältnis Wismut(III)-salz zu primärem Natrium- oder Kaliumcitrat 1:1 bis 1:2 und das Molverhältnis Wismut(III)-salz zu sekundärem Natrium- oder Kaliumcitrat 1:2 bis 1:4 beträgt.

2. Wismut enthaltendes Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es als unlösliches Wismut(III)-salz die basischen Salze aus der Gruppe Nitrat, Gallat, Salicylat, Carbonat, Aluminat, oder deren Gemische enthält.

3. Arzneimittel für die orale Verabreichung zur Behandlung von Gastritis- und Ulcusbeschwerden, dadurch gekennzeichnet, daß es das Wismut enthaltende Präparat nach einem der Ansprüche 1 oder 2 sowie übliche Arzneimittelträger und/oder Verdünnungsmittel enthält.