DE2042323A1 - Blutbildendes Präparat - Google Patents

Description

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Anmelder: ASPRO-NICHOLAS LIMIOlBD,

225 Bath Road, Slough, Buckinghamshire, England.

Blutbildendes Präparat

Die Erfindung betrifft blutbildende (haematinic) Präparate. Die Erfindung bezieht sich insbesondere auf brausende blutbildende Präparate, die sehr niedrigen Gehalt an Perri-Eisen besitzen, bei denen die unerwünschten Hebenwirkungen in geringerem Maß auftreten, die gewähnlich nit der Verabreichung von blutbildenden Präparaten verbunden sind und die in Wasser unter Bildung einer Dispersion dispergiert werden können, die den unangenehmen Eisengeschmack nioht aufweist.

Nach der vorliegenden Erfindung wird ein sprudelndes blutbildendes Präparat vorgesehen, das ein pharmazeutisch wirksames, nicht toxisches, unlösliches Ferrosalz und eine Gras entwickelnde Zweierkombination aufweist, des* en Säurekomponente zur Reaktion mit dem Ferrosalz unter Bildung entweder eines wasserlöslichen Ferrosalzes oder eines wasserunlöslichen Ftrrosalzes der Säurekomponente befähigt ist. Wenn die Säurekomponente zur Reaktion mit dem genannten Ferrosalz unter Bildung eines wasserlöslichen Perrosalzee befähigt ist, so enthält das Präparat mindestens 5 Gewichtsprozent einer sauren Substanz, deren Ftrrosalz unlöslioh ist und sioh bevorzugt gegenüber diesem wasserlöslichen ftrrosals bildet.

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Die verwendete Bezeichnung "Gas entwickelnde Zweierkombination" bedeutet ein Gemisch aus einer pharmakologiech geeigneten Säure und einem pharmakologisch geeigneten Alkali, die bei Berührung mit Wasser unter freisetzen von Kohlendioxyd reagieren und auf diese Weise einen Sprudeleffekt hervorrufen, der wiederum ein Dispergieren des Ferrosalzes in dem Wasser bewirkt. Beispiele für geeignete Säuren, die (für sich oder in Kombination) erfindungsgemäß eingesetzt werden können, sind Citronensäure, fumarsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Ascorbinsäure, Weinsäure und die Alkalimonosalze dieser Säuren. Zu geeigneten alkalischen Verbindungen/ die für sich oder in Kombination eingesetzt werden können, gehören Ammonium-, Alkalimetall- und !^alkalimetallcarbonate und -bicarbonate, insbesondere Ammonium-, Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -bicarbonate Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung liegen die Säurekomponente und die Alkali· komponente der (ras entwickelnden Zweierkombination in solohen Mengen vor, daß nach dem Diapergieren des sprudelnden Präparates in Wasser die Dispersion einen pH-Wert von weniger als 7, vorteilhaft zwischen 4 und 6 aufweist.

Die hier im Hinblick auf das ferrosalz verwendete Bezeichnung "unlöslich" bedeutet eine wesentliche UnIBslichkeit in kaltem Wasser und umfaßt Salze, die nur langsam in kaltem Wasser löslich sind.

5s wurde gefunden, daß das Auftreten von Nebenwirkungen, wie Magenreizungen, Verfärbung der Zähne und Erbrechen, die häufig auftreten, wenn konventionelle, nioht brausende Eisenpräparate zur Therapie der Blutbildung verabreicht werden, duroh Verwendung dtr erfindungsgemäßen Präparate bei der Blutbildung·therapie

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merklich vermindert wird. Darüber himaus kaan durch eine einzige Tablette eine relativ hohe Elsendosis verabreicht werden. Außerdem wird aufgrund der großen Menge Wasser, das Alkallmetallionen enthält (aus der gasbildenden Kombination) und die bei jeder Verabreichung aufgenommen wird, das rasche Fassleren des Eisens vom Magen zum Duodenum erreicht, was zur verbesserten Resorption des Eisens sowie zum verminderten Auftreten von Magenreizungen führt·

Die erfindungsgemäßen, brausenden Präparate können In Form von Pulvern, Körnern, oder, vorzugsweise als Tabletten vorliegen.-Diese Präparate dispergieren rasch unter Bildung einer feinen Dispersion in Wasser, die ziemlich frei von Eisengeschmack ist. Dieser fehlende Geschmack nach Eisen wird in den erfindungsgemäßen Dispersionen, die aus den erfindungsgemäßen Präparaten erhalten werden, durch geeignete Wahl der Säurekomponente der Gas entwickelnden Kombination erzielt. Es wurde festgestellt, daß selbst bei Verwendung eines oben definierten unlöslichen Perrosalzes die bei der Zugabe des Präparats zu Wasser gebildete Dispersion immer noch einen Geschmack nach Eisen aufweist, der sich verstärkt, wenn dit Dispersion während einer beträchtlichen Dauer stehengelassen wird. Dieser Geschmack tritt am stärksten J auf, wenn als Säurekomponente der Gas entwickelnden Zweierkombination eine Säure vorliegt, die zur Bildung eines wasserlöslichen Ferrosalzes befähigt ist. Es wird daher angenommen, daß der Geschmack duroh Umsetzung des unlöslichen lerrosalses mit der Säurekomponente unter Bildung eines wasserlöslichen Ferrosalzes verursacht wird, das sich in dem Wasser löst und diesem seinen Geschmack verleiht. Bei den erfindungsgemäßen, sprudelnden Präparaten wird daher die Säurekomponente

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der Gras entwickelnden Zweierkombination derart gewählt, daß sie durch Umsetzung mit dem Ferrosalz ein wasserunlösliches Salz bildet oder daß wahlweise diese Säurekomponente der Gras entwickelnden Zweierkombination zur Reaktion mit dem wasserunlöslichen Ferrosalz unter Bildung eines wasserlöslichen Salzes befähigt ist und dem Präparat zusätzlich mindestens 5 Gewichtsprozent einer sauren Substanz einverleibt sind, der en Eisensalz wasserunlöslich ist und bevorzugt gegenüber dem wasserlöslichen Salz gebildet wird, um das Auflösen des Eisensalzes zu verhindern.

Die Eignung von sauren Substanzen, die den erfindungsgemäßen sprudelnden Präparaten zugesetzt werden können, um das Auflösen des Ferrosalzes zu verhindern, kann leicht durch Routineversuche bestimmt werden. Aufgrund ihrer unterschiedlichen Struktur können diese sauren Substanzen nur durch ihre Funktion als Substanzen definiert werden, deren Ferrosalz unlöslich ist und deren Ferrosalz sich bevorzugt vor dem erwähnten wasserlöslichen Ferrosalz bildet. Zu geeigneten sauren Substanzen, die diesen Kriterien genügen, gehören saures Calciumphosphat und vorzugsweise Fumarsäure und Weinsäure und deren Alkalimetall-Monosalze. Wenn eine solche saure Substanz anwesend ist, sollte sie in einer solchen Menge vorliegen, daß sie mindestens 5 Gewichtsprozent des brausenden Präparats ausmacht; die obere Grenze des Anteils der zugesetzten sauren Substanz wird jedoch lediglich durch Gesichtspunkte der Herstellung und der Wirtschaftlichkeit bedingt.

Gewöhnlich wird nicht mehr als 20 Gewichtsprozent eingesetzt und die Verwendung von etwa 8 bis etwa 15 Gewichtsprozent der sauren Substanz wird bevorzugt.

Beispiele für Ferrosalze, die nach der hier gegebenen

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Definition zur erfindungegemäßen Verwendung unlöslich sind, sind Ferrogluconat, Ferrotartrat, Ferrofumarat und Ferrosuccinat und außerdem Komplexe solcher Salze

die

mit niedrig-molekularen Aminosäuren, durch die Oxydation des Ferrosalzes zu einem Perrisalz gering gehalten wird. Diese Komplexe können durch Herstellen des entsprechenden Salzes in Gegenwart der Aminosäure und/oder durch Inberührungbringen einer Dispersion des bereits hergestellten Ferrosalzes in Wasser mit einer Lösung der Aminosäure gebildet werden. Der rerwendete Anteil der Aminosäure kann bis zu 20 Gewichtsprozent, bezogen auf das Ferrosal«, betragen. Das erzielte Pro- d dukt ist ein Ferrosalz, das mit der Aminosäure komplexgebunden und/oder bedeckt ist. Geeignete Aminosäuren sind Alanin, Threonin, Leucin und insbesondere Glycin. Vorzugsweise wird als Ferrosalz eine Ferrofumarat-Verbindung verwendet, das heißt, Ferrofumarat als solches oder Ferrofumarat, das mit bis zu 20 Gewichtsprozent einer niedrig-molekularen Aminosäure, vorzugsweise Glycin, komplexgebunden und/oder mit dieser überzogen ist. Die Menge des Ferrosalzes kann innerhalb relativ weiter Grenzen schwanken, gewöhnlich wird der Anteil des Salzes jedoch so gewählt, daß jede verabreichte Dosierungseinheit 15 bis 200 mg, vorzugsweise 30 bis 150 mg elementarem Eisen entspricht. Das I folgende Beispiel verdeutlicht die Herstellung eines Ferrosalzes, das mit einer niedrig-molekularen Aminosäure komplexgebunden und/oder überzogen ist.

Beispiel A

Zu einer Aufschlämmung oder Lösung von Natriumfumarat, (hergestellt durch Umsetzen von 348 g Fumarsäure mit 240 g latriumhydroxyd) wurden unter Rühren 30 g GIyοin und 0,75 g Silicon-Emulsion gegeben. Die Lösung wurde auf mindestens 90° 0 erhitzt und es wurden ihr unter

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Rühren 675 g kristallines Ferrosulfat und danach eine Lösung von 16Og Ferrosulfat In 600 ml Wasser, die 3g Ascorbinsäure enthielt, zugegeben. Gewünschtenfalls kann das gesamte Ferrosulfat als Lösung In Wasser zugesetzt werden. Sas Reaktionsgemisch wurde unter ständigem Rühren während 15 Minuten zum Sieden erhitzt und danach abkühlen gelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann während 5 Minuten In einer Lösung von 15 g Glycin in 150 ml Wasser verteilt. Der Niederschlag wurde danach absitzen gelassen und die überstehende Flüssigkeit abdekantiert· Das verbleibende Produkt wurde zuerst teilweise in einem Trockenschrank bei 60° C getrocknet und danach unter Vakuum bei 60° C vollständig getrocknet. Das erhaltene trockene Produkt enthielt 93»9 Gewichtsprozent wasserfreies Ferrofumarat und nur 0,03 Gewichtsprozent Ferri-Eisen, bezogen auf das Ferrofumarat.

Die erfindungsgemäßen blutbildenden Präparate enthalten zusätzlich zu den genannten Bestandteilen vorteilhaft außerdem ein Antioxydationsmittel, um die Umwandlung des Ferrosalzes in ein Ferrisalz zu unterbinden. Ein bevorzugtes Antioxydationsmittel ist Ascorbinsäure, die den zusätzlichen Vorteil hat, die Resorption von Eisen im Darm zu verbessern. Das Antioxydationsmittel liegt gewöhnlich in einer Gewichtsmenge von 15 bis 200 mg, vorzugsweise 30 bis 150 mg, pro Dosierungseinheit vor.

Um die Möglichkeit einer Reaktion mit der Säurekomponente der Gas entwickelnden Zweierkombination zu vermindern, bevor das brausende Präparat in Wasser dispergiert wird, können die Teilchen des Ferrosalzes in wünschenswerter Weise mit einem Überzug beschichtet werden t der ein pharmakologisch geeignetes wasserlösliches Material enthält, wie Polyvinylpyrrolidon oder

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vorteilhaft, ein Gemisch aus Polyvinylpyrrolidon und Äthyleellulose oder einen ähnlichen Cellulosematerial. Sie gesamte Alkalikomponente der G-ae entwickelnden Zweierkombination oder ein Seil dieser Alkalikomponente kann in wünschenswerter Weise ähnlich überzogen sein. Vorteilhaft sind die Eigenschaften eines Teils oder der gesamten Säurekomponente der Gras entwickelnden Zweierkombination durch Ausbildung eines wasserlöslichen Oberzugs auf deren Oberfläche modifiziert. Die Teilchen der Säure werden daher in Gegenwart der Alkalikomponente der Gas entwickelnden Zweierkombination im wesentlichen .stabil gehalten, bis die Zubereitung in Wasser dispergiert, wobei sich der Oberzug löst und die Säure freisetzt, die nun zur Reaktion mit der Alkalikomponente bereit ist. Zu geeigneten Überzügen gehören wasserlösliche Materialien des bereits erwähnten Typs und außerdem Überzüge, die ein Alkalimetallsalζ oder Erdalkalimetallsalz der Säure enthalten. Überzüge mit einem pharmakologisch verwendbaren wasserlöslichen Material können in konventioneller Weise ersielt werden. Der Salzüberzug kann gebildet werden, indem zuerst die Säure im halbtrocknen Zustand mit einem geeigneten Alkalimetallsalz oder Erdalkalimetallsalκ in einem weniger als stöchiometrischen Anteil des Salzes umgesetzt wird und das er- i

haltene Produkt danach getrocknet wird. Wahlweise kann der Überzug gebildet werden, indem zuerst die Säure in halb gelöstem Zustand mit einem Salz in Wasser vermischt wird, das durch Umsetzen der Säure mit einem weniger als stöchiometrischen Anteil eines geeigneten Alkalimetallsalzes oder Brdalkalimetallsalzes erhalten wurde und das erzielte Produkt danach getrocknet wird.

Die folgenden Beispiel· veranschaulichen die Herstellung der beschriebenen, überzogenen Säurekomponente.

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Beispiel B

10 kg Weinsäure und 500 g 50 £-iger wässriger Alkohol wurden gründlich vermischt. Das Gemisch wurde in den halbtrocknen Zustand überführt und in dieser Form aufrechtgehalten, während 500 g Natriumbicarbonat unter Vermischen zugesetzt wurden. Das Mischen wurde während 5 Minuten fortgesetzt, worauf die Mischung getrocknet wurde. Es wurde ein Produkt erhalten, das teilweise mit Natriumtartrat überzogene Weinsäure enthielt und das als Säurekomponente einer Gas entwickelnden Zweierkombination geeignet war.

Beispiel 0

5 kg wasserfreie Citronensäure wurden in halb gelöster Form mit einem Salz in Wasser gemischt, das aus 4 kg Citronensäure und 1 kg Natriumhydroxyd erhalten worden war. Das Vermischen wurde während 5 Minuten fortgesetzt und das Gemisch danach getrocknet, wobei reine Citronensäure mit einem feinen Überzug von Natriumeitrat erhalten wurde.

Außer den erwähnten Bestandteilen können die erfindungsgemäßen Präparate außerdem mehrere inerte Streckmittel, wie Lactose oder Stärke, Gleitmittel, wie Talkum, Natriumbenzoat oder Polyäthylenglykol, das Zerfallen erleichternde Mittel, wie Mannit, Süßstoffe, wie Cyclohezylaminosulfonsäure oder Saccharin und deren Alkalimetallsalze und Erdalkalimetallsalze und geeignete Geschmacksstoffe enthalten.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung von erfindungsgemäßen, brausenden blutbildenden Eisenzubereitungen.

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Beispiel 1

Es wurden Tabletten aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

pro Tablette

1. Ferrosuocinat 350 ag

2. Kaliumbiearbonat 600 mg

3. Citronensäure, B.P. 1200 mg

4. Weinsäure 300 mg

5. Ascorbinsäure 40 mg

6. Kaliumbicarbonat 650 mg

7. Natriumsalz Ton Saccharin 4 mg

8. Natriumcyclamat 45 mg (|

9. Geschmacksstoffe 5Q mg 10. Gleitmittel 61 mg

Gesamtmenge 3300 mg

Zuerst wurde daa Bioarbonat (2) gesiebt, getrocknet und danach gründlich mit dem Suocinat (1) vermischt. DIt Citronensäure (3)> Weinsäure (4) und Ascorbinsäure (5) wurden mit der Hälfte des Bicarbonate (6), das zuerst getrocknet worden war, vermischt. Zu diesem Gemisoh wurden die Succinat-Vormischung und der Rest des getrockneten Bicarbonate (6) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde getrocknet, gesiebt und danach erneut |

getrocknet. Zu den getrockneten Körnern wurden die Bestandteile 7 bis 10 zugegeben und nach gründlichem Vermischen wurden die erhaltenen Körner zu Tabletten verpreßt.

Beispiel 2

Es wurden Tabletten in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt, mit der Ausnahme, daß folgende Bestandteile verwendet wurden:

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- 10 -	1· Ferrogluconat	2042323
	2. Kaliumbicarbonat	pro Tablette
3. Weinsäure, Produkt aus Beispiel	300 mg
4. Ascorbinsäure	500 mg
5. Kaliumbicarbonat	B 1200 mg
6. Natriumsalz von Saccharin	50 Bg
7. Natriumcyclaaat	600 Bg
8. Geschmacksstoffe	4 mg
9. Gleitmittel	45 mg
40 ag
61 Bg

Gesamtmenge 2800 mg Beispiel 3

Es wurden Tabletten aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

pro Tablette

1. Perrofumarat, Produkt aus 200 mg Beispiel A

2. Katriumbicarbonat 500 Bg 3· Überzugslösung (unten angegeben) 250 /ul

4. Citronensäure, B.P. 750 mg

5. Citronensäure (aus Beispiel C) 200 Bg

6. Fumarsäure 300 Bg 7· Ascorbinsäure 50 Bg

8. Natriuabicarbonat 530 Bg

9. Natriumsalz von Sacoharin 5 mg 10. Natriumoyclaaat 50 Bg 11· Orangenaroma 50 Bg

.12. Gleitmittel 65 Bg

13. Mannit 20 Bg

Gesamtmenge 2970 Bg

Das Bioarbonat (2) wurde gesiebt, getrooknet und sorgfaltig Bit dem ?uB*ratprodukt (1) vermisoht. Während

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des Mischens wurde die Uberzugslösung zugesetzt, die aus einer Lösung τοη 4 Gewichtspiöaaifc Polyvinylpyrrolidon, bezogen auf Yolumteile (jt Gewicht/Volumen) in Methylenchlorid bestand. Das erhaltene Fumarat-Yorgemiseh wurde dann getrocknet. Die verbleibenden Bestandteile 4- bis 13 wurden dann in gleicher Weise wie die Bestandteile 3 bis 10 des Beispiels 1 zugegeben und die erhaltenen Körner zu Tabletten verpreßt.

Beispiel 4

h ^A IaT *ft Λ *m A * ■« a ^ aS ^h ^«k dft Λ-m ^m

pro Tablette

In der in Beispiel 3 beschriebenen Weise wurden aus folgenden Bestandteilen Tabletten hergestellt:

1. Perrotartrat

2. Natriuabioarbonat 3· Überzugslösung

4. Citronensäure, Produkt aus Beispiel C

5. Fumarsäure

6. Ascorbinsäure

7. Natriumbicarbonat

8. Hatriunsalz von Saccharin

9. Aroma 50 mg J 10. Talkum 65 mg ^

Gesamtmenge 3800 mg * und 0,25 Gewichtsprozent ithylcelluloae

250	mg	mg
650	mg	ng
250 /Al	■g
1480	mg
400	»g
50	mg
840	mg
15
50
65

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Claims (5)

Patentansprüche

1. Brausendes blutbildendes Präparat, gekennzeichnet durch den Gehalt eines pharmazeutisch wirksamen, nicht toxischen unlöslichen Eisensalzes, einer Gas entwickelnden Zweierkombination, deren Säurekomponente unter Bildung eines wasserlöslichen Ferrosalzes oder eines wasserunlöslichen Ferrosalzes der Säurekomponente zur Reaktion mit dem Ferrosalζ befähigt ist und, wenn die Säurekomponente unter Bildung eines wasserlöslichen Ferrosalzes reagiert, mindestens 5 Gewichtsprozent einer sauren · Substanz, deren Ferroealz unlöslich ist und sich bevorzugt gegenüber dem wasserlöslichen Ferrοsalζ bildet.

2. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es die saure Substanz in einer Menge von 8 bis 15 Gewichtsprozent enthält.

3. Präparat nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es als saure Substanz Fumarsäure, Weinsäure oder ein Alkalimetallmonosalζ der Fumarsäure oder Weinsäure enthält.

4. Präparat nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Antioxydationsmittel enthält, das die Umwandlung des Ferrosalzes in ein Ferrisalz verhindert.

5. Präparat nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß es als Antioxydationsmittel Ascorbinsäure enthält.

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