CH637913A5 - Biologisch wirksame eisen(ii)-verbindung, eisenpraeparat und verfahren zur herstellung der eisen(ii)-verbindung. - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Eisen(II)-Verbindung, die als Nährstoffquelle für Eisen verwendet werden kann, und die physiologisch nützlich ist, um auf Eisenmangel zurückzuführende Anämie bei Säugetieren und Menschen zu verhindern oder zu behandeln. Diese Verbindungen können alleine oder als weiterer Zusatz bei der Behandlung von anderen Typen der Anämie eingesetzt werden.

Es ist seit langem bekannt, dass Eisen eine wesentliche Komponente im Blut der Säugetiere ist, und dass es zumindest in gewissen minimalen Mengen vorhanden sein muss,

damit das normale Körperwachstum und die normalen Körperfunktionen aufrechterhalten werden können. Das Eisen ist insbesondere wichtig für die Bildung von Hämoglobin. Wenn ein Mangel an Hämoglobin vorliegt, dann bezeichnet man diese Krankheit als Anämie. Wenn der Hämoglobinmangel auf eine nicht ausreichende Menge an Eisen im Blut zurückzuführen ist, dann wird die Krankheit als Eisenmangel-Anämie bezeichnet. Obwohl ein zu geringer Gehalt an Hämoglobin auch durch andere Faktoren hervorgerufen werden kann, wie zum Beispiel ein Mangel an Vitaminen und Proteinen, so sollte dennoch auch dann Eisen verabreicht werden, wenn man einen Mangel an den zuletzt genannten Komponenten behandelt, damit eine entsprechende Behandlung des zu geringen Hämoglobingehaltes erreicht werden kann.

Anämie ist ein sehr häufiges Ernährungsproblem und medizinisches Problem, das heutzutage in der Welt sowohl beim Menschen als auch bei Tieren auftritt, insbesondere bei jungen wachsenden Säugetieren oder trächtigen Säugetieren, sowie dann, wenn ein Säugetier knapp nach einer Geburt wieder trächtig wird, und während des Menstruationszyklus, wenn erhöhte Mengen an Blut gebildet werden. Ferner ist dies auch ein Hauptproblem bei solchen Säugetieren, die Nahrungsmittel konsumieren, welche zu wenig Eisen enthalten oder in welchen das Eisen in einer nicht absorbierbaren Form gebunden ist.

Es ist ganz allgemein bekannt, dass das Eisen in zweiwertiger Form, also in Form von Fe+ + vorliegen muss, und nicht in der dreiwertigen Form, wenn es in wesentlichen Mengen im Magen-Darm-Trakt absorbiert werden soll. Das meiste Eisen liegt in den Nahrungsmitteln dann, wenn sie verzehrt werden, jedoch in der dreiwertigen Form vor, und es wird im Verdauungstrakt nur in einem äusserst beschränkten Ausmass zur zweiwertigen Form reduziert, d.h. es werden im allgemeinen nur etwa 5-10% des mit der Nahrung zugeführten Eisens zur zweiwertigen Form reduziert. Das zweiwertige Eisen reagiert mit der im Magen vorliegenden Salzsäure unter Bildung von Eisen(II)-chlorid, welches selbst wieder mit bestimmten Bestandteilen im Magen reagiert, wobei sich Verbindungen bilden, die vom Verdauungstrakt absorbiert werden können. Ungünstigerweise können jedoch die Eisen(II)-Ionen selbst wieder mit vielen anderen Verbindungen im Magen und im Magen-Darm-Trakt reagieren, wobei sich Verbindungen bilden, die vom Verdauungstrakt nicht absorbiert werden können, wobei dadurch die Menge an aufgenommenem Eisen, das tatsächlich absorbiert wird, noch wieter gesenkt wird.

Zu den Eisensalzen, die zur Behandlung von Eisenman-gel-Anämie vorgeschlagen worden sind, gehört das Reaktionsprodukt aus Eisen(II)-sulfat mit Glycin, das als Ferro-glycinsulfat bezeichnet wird. Dieses Reaktionsprodukt wird gebildet, indem man äquimolare Mengen an Eisen(II)-sulfat und Glycin umsetzt, wobei man eine Verbindung erhält, die durch die folgende Strukturformel wiedergegeben wird:

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CH~ Q.'/

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Dieses oben erwähnte Ferroglycinsulfat wurde in der USA-Patentschrift Nr. 2 957 806 beschrieben, und es wird gesagt, dass dieses gut vom Verdauungstrakt von fastenden

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Säugetieren absorbiert wird. Dieses Produkt aus Eisen(II)-sulfat und Glycin ist jedoch in normalem Leitungswasser unbeständig, und es ist auch unter denjenigen Bedingungen unbeständig, die normalerweise im Verdauungstrakt solcher Säugetiere anzufinden sind, die normale Diät, also übliches Futter erhalten, und zwar insbesondere dann, wenn diese Säugetiere gesäugt werden. Dementsprechend hat es sich gezeigt, dass das Ferroglycinsulfat, das durch Umsetzung von äquimolaren Mengen an zweiwertigem Eisen und Glycin erhalten wird, im Verdauungstrakt von solchen Säugetieren, die normales Futter erhalten, unbeständig ist, und dass daher diese Verbindung völlig ungeeignet ist, um als eisenliefernder Nahrungsmittelzusatz verwendet werden zu können, der oral mit dem Trinkwasser oder als weiterer Zusatz in einer Nahrungsmittelmischung oder Futtermittelmischung verabreicht wird. Untersuchungen zeigten, dass überhaupt kein Vorteil durch das Eisenglycinsulfat im Vergleich zu Eisensulfat erzielt werden kann, wenn diese beiden Verbindungen oral verabreicht werden, und zwar weder bezüglich der Wirksamkeit noch bezüglich der vom Organismus tolerierten Mengen. Es sei in diesem Zusammenhang auf die Veröffentlichung im «New England Journal of Medicine», Band 267 - Nr. 11, Seite 538,1962, unter dem Titel «Relative Effectiveness of Ferroglycine Sulfate and Ferrous Sulfate» hingewiesen.

Ziel der vorliegenden Erfindung war es, ein neues Eisen(II)-Salz mit biologischer Wirkung und ein Verfahren zur Herstellung solcher Eisensalze in einer zu Ernährungszwecken nützlichen Form zu entwickeln, wobei das hergestellte Eisenprodukt eine verbesserte Beständigkeit und eine bessere Absorbierbarkeit besitzen soll.

Die Anforderungen, denen die zu schaffende Eisen(II)-Verbindung und das entsprechende Eisenpräparat sowie das Herstellungsverfahren genügen sollen, seien wie folgt zusam-mengefasst:

1. Das Eisen soll in verbesserter oral verabreichbarer Form vorliegen, die als Nährstoff und physiologisch wirksam ist, um den Hämoglobinspiegel im Blut von Säugetieren zu erhöhen, insbesondere von säugenden Muttertieren und gesäugten Jungtieren, wie zum Beispiel kleinen Schweinchen und Muttersäuen.

2. Das Eisen soll in Form einer Verbindung aus zweiwertigem Eisen und Glycin oder Serin vorliegen, wobei diese Verbindung bei solchen pH-Bereichen, die im Verdauungstrakt von normal gefütterten Säugetieren, zum Beispiel gesäugten Jungschweinen und säugenden Muttersäuen anzufinden sind, beständig ist.

3. Das Eisen soll in Form einer Verbindung aus zweiwertigem Eisen und Glycin zur Verfügung gestellt werden, welche gegenüber einer raschen Zersetzung oder einem raschen Abbau im Magen-Darm-Trakt bei normal gefütterten Säu-

5 getieren stabilisiert ist.

4. Es sollte ein vom Ernährungs-Standpunkt und pharmakologischen Standpunkt her gut geeignetes Reaktionsprodukt aus Eisen(II)-chlorid und Glycin bzw. Serin entwik-kelt werden, welches oral an Säugetieren verfüttert werden io kann, die unter einem Eisenmangel leiden, wobei durch diese Verfütterung die Hämoglobinkonzentration im Blut auf einen wesentlich höheren Wert erhöht wird, als dies bisher durch die Verabreichung anderer oral verabreichbaren Formen des Eisens möglich war.

i5 5. Es war ein Verfahren zur Herstellung von verbesserten, oral verabreichbaren Zusammensetzungen aus zweiwertigem Eisen und Glycin bzw. Serin bereitzustellen und diese so zu formulieren, dass sie als Nährstoffquelle für Eisen geeignet sind.

6. Es sollte ein Verfahren zur Herstellung eines verbesserten verdaubaren Reaktionsproduktes aus zweiwertigem Eisen und Glycin zur Verfügung gestellt werden, welches die Verbindung in guten Ausbeuten und Reinheiten liefert.

Es wurde gefunden, dass man eine verbesserte Nährstoffquelle für Eisen herstellen kann, welche leicht assimiliert werden kann und welche ein hohes Ausmass der Stabilität unter solchen Bedingungen aufweist, die im Verdauungstrakt von Säugetieren anzutreffen sind, an welche eine normale Kost verabreicht wird, einschliesslich solcher Tiere, die 30 noch gesäugt werden, und welche in trockenen Mischungen mit festen Futtermaterialien und in Leitungswasser innerhalb eines pH-Bereiches zwischen etwa 1 bis etwa 4,5 beständig ist, wobei die Herstellung dieser Verbindung mit Vorteil erfolgt, indem man eine wässrige Lösung von 1 Moläquiva-35 lent einer nichttoxischen Eisen(II)-Verbindung, wie zum Beispiel Eisen(II)-chlorid oder Eisen(II)-sulfat, mit mindestens 2 Moläquivalenten Glycin oder Serin umsetzt, wobei sich eine Verbindung aus 1 Mol Eisen(II) und 2 Molen Glycin oder Serin bildet, in welcher die 2 Glycin- oder Serinmoleküle io-40 nisch an das Eisen(II)-Molekül gebunden sind.

Die Umsetzung und das Reaktionsprodukt das gebildet wird, indem man 1 Moläquivalent eines Eisen(II)-Salzes mit 2 Moläquivalenten Glycin umsetzt, wird in der Folge als Ferro-2-glycin-Verbindung bezeichnet, und die bei dieser 45 Reaktion auftretenden Schritte können durch das folgende Reaktionsschema veranschaulicht werden:

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(A)

(B)

(C)

HH2CH2COOH Nï^CH^COO" (Glycin )

Fe1"* + 2 Cl~ ~b 2NH3+CH2COO"^=^Fe(NH3+CH?COO ) 2cl2

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In diesem Reaktionsschema bedeutet in der Reaktionsgleichung (C) der Buchstabe X ein einwertiges Anion, und zwar handelt es sich bei den Verbindungen entweder um ein Salz oder um eine Säure, wie zum Beispiel um FeCl2 oder HCl.

Im Reaktionsschema (D) bedeutet Y ein zweiwertiges Anion, und zwar handelt es sich bei den angegebenen Verbindungen wieder um ein Salz oder eine Säure, wie zum Beispiel FeS04 oder H2S04.

Das Reaktionsprodukt aus dem zweiwertigen Eisen und 2 Molen Glycin kann mit 6 Molen Glycin komplexiert werden, und dieses so erhaltene Reaktionsprodukt kann durch die folgende Formel

(NH2CH2COOH)6Fe(NH3+CH2COO-)2Xn veranschaulicht werden, in welcher

X ein einwertiges oder zweiwertiges Anion darstellt, wie zum Beispiel Cl~ oder S04= und n 1 oder 2 ist.

Dieses zuletzt genannte Reaktionsprodukt wird in der Folge als Komplex aus Ferro-2-glycin und Glycin, oder als Ferro-8-glycin bezeichnet.

Das Reaktionsprodukt mit der Bezeichnung Ferro-2-gly-cin ist eine chemische Verbindung, in welcher das zweiwertige Eisen eher in einer nichtionischen Form als in einer ionischen Form vorliegt, wie dies bei dem Ferroglycin-sulfat der Fall war, das bisher in der USA-Patentschrift Nr. 2 957 806 zur Behandlung von auf Eisenmangel zurückzuführender Anämie vorgeschlagen wurde. Die verbesserte Beständigkeit und Wirksamkeit des erfindungsgemässen Reaktionsproduktes führt dazu, dass dieses eine wesentlich verbesserte Nährquelle für Eisen ist. Dadurch wurde es auch möglich, eine verbesserte Methode zur Behandlung von auf Eisenmangel zurückzuführender Anämie zu entwickeln. Man nimmt an, dass alle diese Vorteile darauf basieren, dass das Eisen in dem Ferro-2-Glycin in seinem zweiwertigen Zustand durch die beiden Moleküle des Glycines stabilisiert ist, welche ionisch an das zweiwertige Eisen gebunden sind. Wenn man das bevorzugte Ferro-8-Glycin herstellt, dann wird das Reaktionsprodukt dadurch noch weiter stabilisiert, indem 6 zusätzliche Moleküle an Glycin unter Ausbildung von 6 Koordinationsbindungen mit dem Ferro-Eisen-Mole-kül verbunden werden, so dass das Reaktionsprodukt in der

25 nichtionischen Form vorliegt und auch ein beständiges Ok-tett in der äusseren Elektronenschale besitzt. In der zuletzt genannten Form ist das zweiwertige Eisen besonders beständig, und diese Verbindung kann fast quantitativ über die Darmwand der Säugetiere aufgenommen werden. Die fragli-30 che Verbindung wird weder in Form einer unlöslichen Eisenverbindung ausgefallt noch leicht in den nicht absorbierbaren Zustand des dreiwertigen Eisens durch Reaktion mit Sauerstoff oder verschiedenen anderen Komponenten, die in dem Magen-Darm-Trakt eines normal gefütterten Säuge-35 tieres vorliegen, übergeführt.

Es hat sich gezeigt, dass dann, wenn ein Eisen(II)-Salz " und Glycin miteinander in einem Molverhältnis von Eisen zu Glycin von 1:2 umgesetzt werden und Carbonationen zu einer wässrigen Lösung des so erhaltenen Umsetzungs-40 Produktes Ferro-2-Glycin zugesetzt werden, eine gewisse Menge an Eisen ausgefallt wird. Dieser Nachteil kann im wesentlichen vermieden werden, indem man überschüssige Mengen an Glycin der Reaktionslösung zusetzt, so dass die Reaktion zwischen dem Glycin und dem zweiwertigen Eisen 45 vollständig abläuft. Wenn an das Molekül des zweiwertigen Eisens 8 Moleküle Glycin gebunden sind, und zwar zwei durch ionische Bindungen und sechs durch koordinative Bindungen, dann ist das Molekül des zweiwertigen Eisens vollständig gegenüber einer Reaktion mit wasserlöslichen so Carbonationen stabilisiert. Ein Überschuss an Glycin bindet auch alle anwesenden Fe+ + +-Ionen, so dass vermieden wird, dass Eisen(II)-Ionen, also Fe+ + , in der Ferro-2-Gly-cinverbindung durch dreiwertige Eisenionen verdrängt werden, und man verhindert damit, dass Eisen(II)-Ionen durch 55 Oxydation in Eisen(III)-Ionen übergehen. Wenn man überschüssige Mengen an Glycin zum stabilisierten Ferro-8-Gly-cin in einer Menge zugibt, die ausreichend ist, um sich mit solchen Ionen anderer Metalle zu verbinden, die in dem vom Tier verzehrten Nahrungsmittel oder Nahrungsmittelzusät-60 zen oder in dem Wasser enthalten sind, dann werden diejenigen Probleme, die mit einer Zersetzung der Ferro-2-GIycin-verbindung oder Ferro-8-Glycinverbindung auftreten können, noch weiter unterdrückt.

Wenn man eine wässrige Lösung der Ferro-2-Glycinver-65 bindung und der Ferro-8-Glycinverbindung, bei der 6 zusätzliche Glycinmoleküle koordinativ gebunden sind, ansäuert, dann wird die Widerstandsfähigkeit der Eisen(II)-Io-nen gegenüber Oxydation noch weiter verbessert, und da

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durch wird die Beständigkeit dieser Verbindungen erhöht. Im allgemeinen ist die Stabilisierung um so wirkungsvoller, je tiefer der pH-Wert unterhalb eines pH-Wertes von 6 liegt. Da ein pH-Wert im Bereich von 4,0 bis 4,5 etwa der niedrigste pH-Wert ist, bei dem eine Substanz reduziert sein kann s und sehr gut schmeckend für Säugetiere ist, und da innerhalb dieses pH-Bereiches Eisen(II)-Ionen nicht zu Eisen(III)-Ionen oxydiert werden, wird dieser zuletzt genannte pH-Bereich als optimal für die Stabilisierung von Ferro-2-Glycin-verbindungen und Ferro-6-Glycinverbindungen in einer io wässrigen Lösung angesehen.

Eine essbare organische Säure, wie zum Beispiel Weinsäure, Bernsteinsäure, Ascorbinsäure, Zitronensäure oder Fumarsäure, wird vorzugsweise verwendet, um eine Erniedrigung des pH-Wertes eines wässrigen oder festen Verdün- is nungsmittels für die Eisen(II)-Glycinverbindungen hervorzurufen. Da diese organischen Säuren sehr langsam absorbiert werden, halten sie den pH-Wert im Magen-Darm-Trakt länger auf einem tieferen Wert als die rascher absorbierbaren anorganischen Säuren, wie zum Beispiel Chlor- 20 wasserstoffsäure. Falls es jedoch erwünscht ist, können auch kleine Mengen geeigneter anorganischer Säuren verwendet werden, wie zum Beispiel Chlorwasserstoffsäure, die auch nützlich ist, um eine auf Mangel von Chloridionen zurückzuführende Anämie zu verhindern, um eine teilweise oder 25 vollständige Ansäuerung der Ferro-2-Glycinverbindung und des Magen-Darm-Traktes zu bewirken. Die Ferro-2-Glycin-verbindung und die Ferro-8-Glycinverbindung kann auch gleichzeitig mit pH-Puffern in ausreichenden Mengen verwendet werden, um den pH-Wert des Magen-Darm-Traktes 30 von Säugetieren auf 4,5 oder niedrigere pH-Werte zu senken. Verbindungen, die sowohl sauer als auch basisch sind und komplexbildende Mittel für solche störende Metallionen sind, welche eine Neigung besitzen, zweiwertiges Eisen aus dem Ferro-2-Glycin zu verdrängen, wie zum Beispiel das 35 komplexbildende Mittel Ascorbinsäure, können mit Vorteil verwendet werden. Zitronensäure stabilisiert Eisen(III)-Io-nen, indem sie ein lösliches Ferricitrat bildet, wobei dadurch die Bildung von Eisen(III)-oxyd verhindert wird. Fumarsäure besitzt den Vorteil, dass sie weniger hygroskopisch ist 40 als Zitronensäure.

Ein anderes Verfahren zur Stabilisierung von Ferro-2-Glycinverbindungen und deren Glycinkomplexen zur Verhinderung der Oxydation der zweiwertigen Eisenionen zu den dreiwertigen Eisenionen besteht darin, dass man in 45 Kombination damit Substanzen verwendet, die vorzugsweise den Sauerstoff aus der umgebenden Luft und den in den Lösungen abgelösten Sauerstoff verbrauchen, wie zum Beispiel Natriumformaldehydsulfoxalat, Natriumbisulfit, butyliertes Hydroxytoluol und butyliertes Hydroxyanisol. Da die Fer-ro-2-Glycin-Produkte keine wesentliche Mengen an freien Eisen(II)-Ionen enthalten, können die vorhin erwähnten An-tioxidans-Verbindungen wirksam in Kombination mit den erfindungsgemässen Eisen-2-Glycin-Verbindungen verwendet werden, während sie im Gegensatz dazu nicht dazu ver- 5S wendet werden können, um die aus der Literatur bekannten Ferro-1-Glycin-Verbindung zu stabilisieren. Butylhydroxy-anisol und Butylhydroxytoluol sind in den erfindungsgemässen Ferro-2-Glycin enthaltenden Präparaten beständig und helfen mit, eine Oxydation des zweiwertigen Eisens zum 60 dreiwertigen Eisen zu verhindern. Obwohl Natriumformal-dehyd-sulfoxylat und Natriumbisulfit sehr rasch unter sauren Bedingungen desaktiviert werden, so verlängern sie dennoch wirksam die Lagerzeit der erfindungsgemässen Komplexe, indem sie eine Umwandlung von zweiwertigem Eisen gs in Fe203 verhindern, wenn man diese Materialien in kleinen Mengen von etwa 0,5 bis 1 % zu den wässrigen Lösungen des Ferro-2-Glycines zusetzt und dann diese Materialien in einem Behälter fest abdichtet oder versiegelt, damit der weitere Luftzutritt verhindert wird.

Trockene pulverförmige Präparate von Ferro-2-Glycin und Ferro-8-Glycin können weiter stabilisiert werden, indem man die Teilchen mit einem wasserlöslichen oder verdaubaren Präparat beschichtet, welches den Zutritt der Luft verhindert. Viele verschiedene Produkte sind zu diesem Zweck erhältlich, wie zum Beispiel Polyvinylalkohol. Die Beschich-tung wird üblicherweise nach einem Sprühtrocknungsverfahren durchgeführt.

Es sei daraufhingewiesen, dass die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Ferro-2-Glycin-Verbin-dungen und die bevorzugten Ferro-8-Glycin-Verbindungen, bei denen 6 von den 8 Glycinmolekülen kovalent gebunden sind, nach irgendeinem der oben beschriebenen Arbeitsverfahren stabilisiert werden können, und dass man diese Materialien einzeln oder in Kombination miteinander verwenden kann. In allen Fällen kann das Glycin durch Serin ersetzt werden.

Die Erfindung sei nun anhand der folgenden Beispiele näher erläutert. In diesen Beispielen sind spezielle Arbeitsverfahren und spezielle Ausgangsmaterialien und Reaktionsfolgen beschrieben, die jedoch den Erfindungsgegenstand in keiner Weise einschränken sollen.

Beispiel 1

1 Moläquivalent Eisen(II)-chlorid-Tetrahydrat (nämlich 198,8 g) und etwas mehr als 2 Moläquivalente Glycin (160 g) wurden in entionisiertem Wasser gelöst, das unter Verwendung von Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von etwa 4,0 angesäuert worden war. Die Reaktionslösung wurde vorzugsweise auf eine Temperatur von etwa 100 °C erhitzt, und es ist vorteilhaft, sie gegen eine Berührung mit Sauerstoff zu schützen, indem man in dem Reaktionsgefäss unter einer Stickstoffatmosphäre arbeitet. Eine kleine Menge eines Antioxidans, wie zum Beispiel Butylhydroxyanisol, wurde mit Vorteil zu der Reaktionslösung zugesetzt, insbesondere dann, wenn man ohne Stickstoffschutzatmosphäre arbeitete. Die Reaktion lief rasch ab und es wurde eine im wesentlichen vollständige Reaktion erreicht, wobei das Fer-ro-2-Glycin-Hydrochlorid gebildet wurde. Das zweiwertige Eisen dieser Verbindung lag in einer nichtionischen Form vor und die Reaktionslösung war im wesentlichen frei von Eisen(III)-Ionen. Das Ferro-2-Glycin kann aus der Reaktionslösung als Niederschlag gewonnen werden, indem man zu der Lösung Äthylalkohol zusetzt, oder die wässrige Lösung kann als solche in flüssiger Form verabreicht werden, oder sie kann weiter bearbeitet werden, indem man eine Sprühtrocknung unter Bildung eines trockenen Pulvers vornimmt.

Beispiel 2

Es wurde eine Lösung von Eisen(II)-chlorid hergestellt, die 1 Mol (198,8 g) FeCl2 enthielt, indem man Eisen(II)-chlorid-Tetrahydrat in einer wässrigen 3-prozentigen Chlorwasserstoffsäure so auflöste, dass man 334 ml einer 38prozentigen wässrig-sauren Lösung an Eisen(II)-chlorid erhielt. 2 Mol (150,15 g) Glycin wurden in den 334 ml der 38prozentigen Lösung von Eisen(III)-chlorid gelöst, während man auf den Siedepunkt erhitzte. Die Reaktionslösung wurde schwach am Sieden gehalten, bis die Temperatur der Reaktionslösung 152 °C erreicht hatte. Dann goss man die Lösung in einen mit Teflon ausgekleideten Behälter und liess sie sich in einer Atmosphäre mit niedriger Feuchtigkeit abkühlen, bis Kristallisation auftrat. Die gebildeten Kristalle wurden mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure gewaschen. Es wurde festgestellt, dass die gebildeten Kristalle einen Ei50

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sengehalt von 16 Gew.-% aufwiesen, was dem Tetrahydrat des Ferro-2-Glycin-Hydrochlorides der folgenden Formel

Fe(NH3+CH2COO-)2Cl2

entspricht.

Wenn man diese Kristalle auf 120 °C erhitzte, dann erhielt man das Hydrochlorid in wasserfreier Form.

Die Kristalle des Tetrahydrates hatten ein durchsichtiges braunes Aussehen, waren sehr gut in Wasser löslich, besas-sen einen süsslichen, nicht adstringierenden Geschmack und waren an der trockenen Luft beständig. Die Kristalle überzogen sich mit einer braunen Oberflächenschicht, wenn sie in feuchter Luft gelagert wurden. Eine wässrige Lösung des Ferro-2-Glycin-Hydrochlorids war bei einem pH-Wert von 4,5 und tiefer liegenden pH-Werten beständig.

Beispiel 3

Es wurde das Ferro-2-Glycin-Hydrosulfat nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsverfahren hergestellt, indem man 278 g Eisen(II)-sulfat-Tetrahydrat anstelle des in Beispiel 1 eingesetzten Eisen(II)-chlorids verwendete.

Beispiel 4

Es wurde eine Lösung von Eisen(II)-chlorid hergestellt, die 1 Mol (198,8 g) Eisen(II)-chlorid enthielt, indem man Ei-sen(II)-chlorid-Tetrahydrat in einer 3prozentigen wässrigen Chlorwasserstoffsäure löste, und zwar in solch einer Menge, dass man 334 ml einer wässrigen sauren 38prozentigen Lösung an Eisen(II)-chlorid erhielt. 8 Mol (600,6 g) Glycin wurden in den 334 ml der 38prozentigen Eisen(II)-chlorid-lösung gelöst, während man langsam bis zum Siedepunkt erhitzte. Die Reaktionslösung wurde unter leichtem Kochen gehalten, bis sie eine Temperatur von 152 °C erreicht hatte. Dann goss man die Reaktionslösung in einen mit Teflon ausgekleideten Behälter und Hess sie unter diesen Bedingungen in einer Atmosphäre mit geringer Feuchtigkeit stehen, bis Kristalle ausfielen. Die Kristalle wurden mit 3prozentiger wässriger Chlorwasserstoffsäure gewaschen. Es zeigte sich, dass die Kristalle 6,99% an Eisen enthielten, was dem Tetrahydrat der folgenden Formel

(NH2CH2COOH)6Fe(NH3+CH2C00")2C124H20. entspricht.

Die so erhaltenen Kristalle des Ferro-8-Glycins waren durchsichtig und hellbräunlich, und diese Kristalle waren an der trockenen Luft beständig, bildeten jedoch eine braune Oberflächenschicht, wenn sie in feuchter Luft gelagert wurden. Die Kristalle hatten einen süsslichsauren limonadeartigen Geschmack. Die Kristalle waren in Wasser sehr gut löslich und in wässrigen Lösungen bei einem pH-Wert von 4,5 oder einem noch tiefer liegenden pH-Wert beständig.

Beispiel 5

Das Ferro-6-Glycin-Hydrochlorid wurde hergestellt, indem man 13,3 g Eisen(II)-chlorid-Tetrahydrat in 50 ml einer 3prozentigen wässrigen Chlorwasserstoffsäure auflöste. Die wässrige saure Lösung des Eisen(II)-chIorids, welche einen pH-Wert von 4,0 besass, wurde bis zum Siedepunkt erhitzt, und es wurden 40 g Glycin darin gelöst. Die Reaktionslösung wurde langsam erhitzt, um Wasser daraus zu entfernen, bis die Temperatur der Lösung 152 °C erreicht hatte. Die Reaktionsmischung wurde dann auf ein Teflonblatt aufgegossen, und man liess sie sich auf Zimmertemperatur abkühlen. Die beim Kühlen gebildeten Kristalle wurden mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure gewaschen. Die Kristalle waren durchscheinend und leicht bräunlich, und es zeigte sich, dass 96% des in ihnen enthaltenen Eisens in zweiwertiger Form enthalten war. Dies entspricht dem Prozentsatz an Eisen der in zweiwertiger Form in dem als Ausgangsmaterial zur Herstellung der Reaktionsmischung verwendeten Eisen(II)-chlorid-Tetrahydrat vorhanden war. Eine wässrige Lösung des Ferro-8-Glycins bildete keinen Niederschlag, wenn lösliche Carbonationen zu dieser Lösung zugesetzt wurden.

Beispiel 6

Zu einer wässrigen sauren Lösung, die einen pH-Wert von 4,0 besass, gab man 198,8 g (1 Mol) Eisen(II)-chlorid und 600,6 g (8 Mol) Glycin zu und liess die Materialien in der Lösung reagieren. Wenn man zu einem Anteil dieser Lösung wässriges Natriumcarbonat in einer ausreichenden Menge zusetzte, dass das gesamte in der Lösung enthaltene zweiwertige Eisen reagieren könnte, und dann abfiltrierte, zeigte es sich dass die gesamte Menge an zweiwertigem Eisen in dem Filtrat enthalten war.

Der Rest der Reaktionslösung wurde erhitzt, bis er langsam kochte, und es wurde weiter gekocht, um das gesamte Wasser mit Ausnahme des Hydratationswassers zu entfernen, d.h. bis die Temperatur der Lösung 152°C erreicht hatte. Dann goss man die Reaktionslösung auf ein Teflonblatt. Beim Abkühlen auf Zimmertemperatur kristallisierte die Mischung vollständig aus, wobei sich durchscheinende hellbraun gefärbte Kristalle aus dem Ferro-8-Glycin-Hydro-chlorid-Tetrahydrat bildeten.

Beispiel 7

Die Reaktionslösung aus Beispiel I wurde bis zum Sieden erhitzt, und dann kochte man langsam weiter, um eine Entfernung des Wassers zu erreichen, bis die Temperatur auf über 110 °C angestiegen war. Die Reaktionslösung wurde in einen Kühlschrank gegeben, bis sich Kristalle in der sirupartigen Flüssigkeit bildeten. Die Kristalle wurden mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure gewaschen, und bei der Analyse stellte es sich heraus, dass die Kristalle aus Ferro-2-Glycin-Hydrochlorid-Tetrahydrat bestanden.

Für den Fachmann ist es klar, dass man festes Ferro-2-Glycin und festes Ferro-2-Glycin, das dadurch weiter stabilisiert wurde, dass 6 weitere Moleküle an Glycin an das Eisen durch koordinative Bindungen gebunden wurden, gewonnen oder aus einer wässrigen Reaktionslösung kristallisieren gelassen werden können, indem man andere Mittel als das Kochen zur Entfernung des Wassers anwendet. Falls es erwünscht ist, kann man ein Trocknen unter Vakuum oder ein Trocknen durch Schnellabdampfung durchführen oder ähnliche Arbeitsverfahren anwenden. Kristalle aus dem bevorzugt hergestellten Ferro-8-Glycin können vermählen werden, wobei sich ein weisses Pulver bildet, das sehr gut in Wasser löslich und an trockener Luft beständig ist, jedoch bei Anwesenheit von feuchter Luft hygroskopisch ist.

Da Glycin und Serin miteinander austauschbare Stoffwechselprodukte sind, ist es mögiich, in den vorhin genannten Beispielen anstelle des Glycins Serin zu verwenden, wobei man auch in diesem Fall ein verbessertes Eisen enthaltendes Material erhält, welches zu Ernährungszwecken oder zu therapeutischen Zwecken bei Säugetieren verwendet werden kann.

Da einige Säugetiere unter einem Mangel an Chloridionen leiden, welche ein wesentlicher Bestandteil in diesem Säugetierkörper sind, und welche einige bedeutende Funktionen ausüben, ist das erfindungsgemässe Hydrochlorid-Reaktionsprodukt zur oralen Verabreichung an Säugetiere bevorzugt.

Andere Eisen(II)-Salze, wie zum Beispiel Eisen(II)-ace-tat, Eisen(II)-citrat, Eisen(II)-ascorbat und Eisen(II)-tartrat können als nichttoxische Eisen(II)-Salze verwendet werden,

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um mit Glycin oder Serin unter Bildung der entsprechenden Ferro-2-Glycin-Verbindungen oder Ferro-8-Glycin-Verbin-dungen oder der entsprechenden Serin-Derivate umgesetzt zu werden. Aus diesem Grund ist die Erfindung nicht auf solche Reaktionsprodukte beschränkt, die durch Umsetzung 5 von Glycin mit Eisen(II)-chlorid oder Eisen(II)-sulfat erhalten werden.

Anhand der folgenden Beispiele wird die Herstellung von pharmazeutischen Präparaten und Nahrungsmittelzusätzen erläutert, welche die erfindungsgemässen Produkte enthal- 10 ten.

Beispiel 8

Eine Flüssigkeit, die Eisenzusatz enthält, wurde hergestellt, indem man in Wasser 6,3 g Ferro-2-Glycin-Hydro-chlorid pro 3,79 Liter (1 Gallone) Wasser auflöste. Die ange- 15 wandte Konzentration an dem Ferro-2-Glycin-Hydro-chlorid-Tetrahydrat entspricht 100 mg Eisen pro 3,79 Liter (1 Gallone) Wasser, und durch die zusätzlich beigegebenen 8,5 g an Glycin erreicht man 6 Mol Uberschuss an diesem Glycin. Der pH-Wert der so erhaltenen Lösung wurde auf 20 etwa 4,5 eingestellt, indem man Zitronensäure zugab. Diese Lösung wurde als Trinkwasser an gesäugte Jungschweine verabreicht.

Anwendungsangaben für Futtermittel: 2 s a) Es wurde eine flüssige Futterxnittelmischung, die zusätzliches Eisen enthielt, hergestellt indem man in einer üblichen Milch-Feststofflösung die normalerweise an gesäugte Schweine verabreicht wurde das Ferro-8-Glycin-Hydro-chlorid-Tetrahydrat in einer solchen Menge auflöste, dass 30 man 1000 mg Eisen pro 3,79 Liter (1 Gallone) dieser Lösung der Milchfeststoffe erhielt. Die flüssige Futtermittelmischung wurde in üblicher Weise an Schweine im Säuglingsalter verabreicht.

b) Es wurde eine feste Futtermittelmischung hergestellt, 35 die zusätzliches Eisen enthielt, indem man Ferro-8-Glycin-Hydrochlorid-Tetrahydrat in eine übliche feste Futtermittelmischung für Schweine einmischte, und zwar in einer solchen Menge, dass in dem fertigen Futtermittel 200 Teile pro Million an zweiwertigem Eisen, bezogen auf das Gewicht, 40 erreicht wurden. Diese feste Futtermittelmischung wurde in üblicher Weise an Schweine verfüttert.

Schweine weisen üblicherweise bei ihrer Geburt bereits Anämie auf, und aufgrund der Tatsache, dass sie sehr rasch wachsen und innerhalb der ersten 3 Lebenswochen im allge- 45 meinen das 4fache Körpergewicht erreichen und wegen des Umstandes, dass sie in der Saumilch praktisch keine wesentlichen Mengen an Eisen erhalten, wird bei den Jungschweinen die Anämie während der ersten 21 Tage nach der Geburt im allgemeinen sehr stark. Deshalb stellen die Jungschweine ein besonders gutes Untersuchungsobjekt zur Bestimmung der Nützlichkeit von Eisenzugaben in physiologischer Hinsicht und als Nahrungsmittelzusatz dar. Dementsprechend kann die Wirksamkeit des erfindungsgemässen Reaktionsproduktes und seine überlegenen Eigenschaften gegenüber bisher bekannten entsprechenden Präparaten hergestellt werden, indem man Jungschweine zu diesem Test heranzieht. Diese Jungschweine wurden den folgenden Behandlungen unterworfen:

(1) Es wurde eine standardisierte Eisen enthaltende Dex-tranlösung durch Injektion an die Schweine verabreicht.

Dies ist das beste der bisher bekannten Mittel zur Behandlung der Anämie bei Jungschweinen.

(2) Es wurde Eisenammoniumcitrat dem Trinkwasser der Schweine zugesetzt. Dies ist das üblicherweise verwendete Eisensalz, das als Trinkwasserzusatz bei Schweinen eingesetzt wurde.

(3) Es wurde eine Lösung von Ferro-2-Glycin dem Trinkwasser der Jungschweine zugegeben, wobei diese Lösung ausreichende Mengen an Glycin enthält, so dass sich das Ferro-8-Glycinsalz bilden konnte.

Die Tests wurden durchgeführt, indem man zwei Vergleichsversuche durchführte, wobei 4 Schweine pro Wurf untersucht wurden und 10 Würfe verwendet wurden, bei denen das Ferro-8-Glycinsalz in einer Konzentration von 1000 mg pro 3,79 Liter (1 Gallone) Trinkwasser verabreicht wurde.

Die erfindungsgemässen Produkte aus Glycin und zweiwertigem Eisen sind auch geeignet, um die Eisenkonzentration im Blut der Menschen zu erhöhen. Eisen(II)-sulfat ist zwar das am häufigsten verwendete Mittel, das bei einer Behandlung zur Erhöhung der Eisenkonzentration im Blut des Menschen herangezogen wird. Dieses Mittel wird jedoch nur zu einem Ausmass von etwa 10% bei oral verabreichter Dosierung vom menschlichen Körper absorbiert. Im Gegensatz dazu werden Ferro-2-Glycin und Ferro-8-Glycin wesentlich besser absorbiert, wenn sie oral verabreicht werden. Dementsprechend kann eine wesentlich geringere Dosis an Ferro-2-Glycin oder Ferro-8-Glycin an Menschen verabreicht werden, wobei dadurch viele unerwünschte Nebenerscheinungen vermieden werden können, die üblicherweise als Begleiterscheinung bei der Verabreichung von grossen Mengen von Eisensalzen angetroffen werden. Dementsprechend kann mit einer Dosierungsmenge von 100 mg pro Tag an dem Ferro-6-Glycin die gesamte Menge an Eisen zur Verfügung gestellt werden, die bei üblicher Ernährung benötigt wird.

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Claims (10)

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1. Einnehmbare Eisen(II)-Glycin- oder -Serinverbin-dung, gekennzeichnet durch das Umsetzungsprodukt eines Moläquivalentes eines Eisen(II)-Salzes mit mindestens zwei Moläquivalenten Glycin bzw. Serin.

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass 8 Moläquivalente Glycin bzw. Serin an jedes Moläquivalent Eisen(II) gebunden sind.

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PATENTANSPRÜCHE

3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Umsetzungsprodukt Eisen(II)-Salz mit 8 Moläquivalenten Glycin ist.

4. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine kristalline Substanz der Formel

(NH2CH2COOH)6Fe(NH3+CH2C0CT)2C12-4H20

ist.

5. Oral verabreichbares Eisenpräparat zur Erhöhung des Bluteisenspiegels von Säugetieren und Menschen, enthaltend ein Reaktionsprodukt gemäss Anspruch 1, das in einem nichttoxischen Träger dispergiert ist, wobei das Eisen(II)-Ion mit zwei Ionenbindungen und bis zu 6 koordinativen Bindungen an Glycin bzw. Serin gebunden ist.

6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein nichttoxisches Eisen(II)-Salz mit mindestens zwei Moläquivalenten Glycin oder Serin umsetzt, wobei sich ein Reaktionsprodukt bildet, in dem das zweiwertige Eisenion über zwei Ionenbindungen und bis zu 6 koordinativen Bindungen an das Glycin bzw. Serin gebunden ist.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man Eisen(II)-Salz und Glycin in solchen Mengenverhältnissen umsetzt, dass pro Moläquivalent Eisen 8 Moläquivalente Glycin vorliegen.

8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man 1 Mol Eisen(II)-Salz mit 8 Mol Glycin bzw. Serin zu einem Reaktionsprodukt umsetzt, worin zwei Moleküle Glycin oder Serin kovalent an der Eisen(II)-Atom und weitere 6 Moleküle Glycin bzw. Serin koordinativ an das Eisenatom gebunden sind.

9. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man das Eisen(II)-Salz in wässriger Lösung mit Glycin umsetzt und aus dieser Lösung bei einer Temperatur unterhalb der Zersetzungstemperatur des Glycins das Wasser entfernt, welches im Überschuss über 4 Mol Hydratwasser pro Mol Reaktionsprodukt vorliegt, und dann das Reaktionsprodukt in kristalliner Form gewinnt.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzëich-net, dass die Lösung zwecks Entfernung des genannten Wasserüberschusses erhitzt wird, bis eine Temperatur von 152 °C erreicht ist, worauf man zwecks Kristallisation des Tetrahydrats des Eisen(II)-Salzes mit 8 Glycinmolekülen abkühlt.