DE3337506C2

DE3337506C2 -

Info

Publication number: DE3337506C2
Application number: DE19833337506
Authority: DE
Inventors: Kalman Dr. Budapest Hu Burger; Istvan Dr. Goedoelloe Hu Zay; Geb. Trischler Zsuzsanna Aracs; Bela Dr. Benke; Geza Budapest Hu Takacsi Nagy
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Current assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Priority date: 1982-10-15
Filing date: 1983-10-14
Publication date: 1991-07-04
Also published as: FR2534589B1; BE897980A; ES526481A0; SE8305665D0; FI80830B; AT385655B; BG49708A3; DE3337506A1; HU187167B; FR2534589A1; SE8305665L; ATA363983A; SE462140B; FI833707A; FI80830C; GB2129821A; GB2129821B; ES8406196A1; GB8327633D0; FI833707A0

Description

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung einer einen elektrisch neutralen, polynuklearen, gemischten Eisen(III)-Komplex enthaltenden Lösung sowie die genannte Lösung selbst.

Bekanntlich werden verschiedene, zur Behandlung der sogenannten Eisendefizienz-Krankheit geeignete Eisenpräparate in großer Zahl hergestellt. In Fällen von erheblicher Eisendefizienz kann auch die parenterale Verabreichung von Eisen erforderlich sein. Eisen kann in ionisierter Form nicht verabreicht werden, da die Proteine durch Fe³⁺-Ionen gefällt werden. Deshalb ist das Eisen in den zur parenteralen Verabreichung geeigneten Präparaten stets in der Form von organischen Eisenkomplexen enthalten. Solche Eisenpräparate werden außer in der Humantherapie auch in der veterinären Praxis verbreitet angewendet.

Bei den bisher zu solchen Zwecken hergestellten Injektionslösungen wurde die Bildung der Eisenkomplexe und die Einstellung des pH-Wertes der Lösung im allgemeinen mit starken anorganischen Basen durchgeführt (vgl. z. B. CA-PS 6 65 410; ET-PS 52 363). Solche Verfahren haben aber den Nachteil, daß die Ionenfreiheit der Lösung nur durch einen separaten Verfahrensschritt, z. B. durch Dialyse (z. B. US-PS 32 34 209), Ionenaustausch (z. B. CA-PS 6 65 410) oder durch Fällen mit organischen Lösungsmitteln gesichert werden kann.

Aus der DE-A 30 26 868 ist ein Verfahren zur Herstellung von Eisen(III)-Hydroxid-Dextran-Komplexen bekannt, nach dem zu einer sauren, ein teilweise depolymerisiertes Dextran und Eisen(III)-Salz enthaltenden Lösung ein Alkalicarbonat, Ammoniumcarbonat oder ein Carbonat einer organischen Base und anschließend ein Alkalimetallhydroxid oder Ammoniumhydroxid in einer solchen Menge zugegeben werden, bis ein pH-Wert von nicht kleiner als ca. 10.5 erreicht ist.

Es ist bekannt, daß in den eisenhaltigen Injektionslösungen das Eisen in Form von mit einem organischen Ligand oder mit zwei verschiedenen organischen Liganden gebildeten Komplexen vorliegt. Als Beispiel der letzteren Form kann die in der BE-PS 6 89 779 beschriebene Lösung erwähnt werden. Durch diese Methoden kann man aber den wichtigsten Nachteil der bisher bekannten Verfahren, nämlich den Umstand, daß das zwischen die Geweben injizierte Eisen unregulierbar, unabhängig von den augenblicklichen Ansprüchen des Organismus in den Kreislauf gelangt, nicht beseitigen. Es ist aus der Fachliteratur bekannt, daß auch die neuesten Präparate die grundlegende Forderung, daß die Resorption des Eisens aus den Geweben auch nur annähernd gleichmäßig sein soll, nicht erfüllen können (Magyar Állatorvosok Lapja Blatt der ungarischen Tierärzte, 35, 443-449, 1980).

Aus der DE-A 25 27 158 sind Arzneimittel zur oralen und insbesondere parenteralen Verabreichung in der Human- und Veterinärmedizin bekannt, die einen Gehalt an oligo- bzw. polynuclearen Molekülen, bestehend aus Fe(II)- oder Fe(III)-Atomen, die durch eine oder mehrere OH- bzw. O-Brücken untereinander verbunden sind, aufweisen; zur Synthese der polymeren Kationen werden insbesondere Hydrolyse-, Peptisierungs- und Oxidationsmethoden angewandt.

Das Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Beseitigung der erwähnten Nachteile der bisher bekannten Verfahren und die Ausarbeitung eines neuen Verfahrens, nach welchem ein solcher Eisenkomplex vom neuen Typ hergestellt werden kann, aus welchem das Eisen unter in vivo Bedingungen in mehreren Schritten, in geregelter Weise freigesetzt wird. Ein weiteres Ziel der Erfindung war die Herstellung eines solchen Eisenkomplexes, mit welchem eine nahezu isotonische, molekulare Lösung hergestellt werden kann.

Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, daß die Wechselwirkung zwischen dem Eisen(III) und den organischen Liganden (Polyalkohole und deren Derivate, z. B. Dextran und Zuckersäure) in wäßriger Lösung unter Protonenabgabe verläuft, welche durch die Deprotonierung teils des organischen Ligands, teils einiger in der Hydrat-Sphäre des Eisens gebundenen Wassermoleküle (also durch die Bildung eines gemischten Hydroxo-Komplexes) verursacht wird. Durch die potentiometrisch-analytische Verfolgung dieses Deprotonierungsvorganges kann der Hydroxo-Ligendgehalt des gemischten Komplexes bestimmt werden; die durchgeführten Messungen zeigten, daß dieser Gehalt 2,0-2,6 Hydroxid pro Eisenatom beträgt.

Um den geeigneten pH-Wert der Injektionslösung zu sichern, muß man die in dem oben geschilderten Vorgang erzeugten Protonen neutralisieren, damit der pH-Wert der Lösung größer als 4,5 sein soll. Am vorteilhaftesten wird das Eisen in Form von Eisen(III)-acetat in das System eingeführt. Durch die bei der Ausbildung des gemischten Komplexes frei werdenden Protonen wird das mit dem Eisen eingeführte Acetat protoniert. Die so frei werdende Essigsäure kann durch Wasserdampfdestillation aus dem System entfernt werden. Auf diese Weise gelangen während der zu dem entsprechenden pH-Wert der Lösung führenden Neutralisierungsreaktion keine freien Kationen (sogar auch keine Alkalimetallionen) in das System. Das in Form von Eisenacetat eingeführte Eisen liefert dann das zentrale Atom des elektrisch neutralen gemischten Komplexes. Das gegebenenfalls in Überschuß anwesende Eisen(III) wird dann in Form von Eisenhydroxid gefällt und kann von der Lösungsphase durch Zentrifugieren abgetrennt werden.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer als Wirkstoff einen elektrisch neutralen, polynuklearen gemischten Eisen(III)-Komplex enthaltenden Lösung gemäß Patentanspruch 1 oder 2.

Eine bevorzugte Ausführungsform dieses Verfahrens ist Gegenstand von Anspruch 3.

Es wurde nach dem erfindungsgemäßen Verfahren eine Reihe von verschiedenen Eisen und organische Liganden in verschiedenen Mengenverhältnissen enthaltenden Lösungen hergestellt; auf diese Weise konnte das optimale Konzentrationsverhältnis der Komponenten ermittelt werden. Es wurde dabei gefunden, daß, um eine Einheit (1 Mol) Eisen in Lösung zu halten, mindestens eine viertel Einheit (0,25 Mol) Zuckersäure und - wenn man den Dextrangehalt auf 12 Kohlenstoffatome enthaltende Glukopyranose-Einheiten berechnet - eine viertel Einheit Dextran erforderlich sind. Unter Einhaltung solcher Mengenverhältnisse kann man Lösungen mit 100 mg Fe/ml (1,786 Mol/l) Eisengehalt herstellen. Der Gehalt an organischen Liganden der erfindungsgemäß hergestellten Lösungen kann ohne nennenswerte Änderung der biologischen Wirkung und der chemischen Eigenschaften der Lösung von 0,25 Äquivalenten Zuckersäure und 0,25 Äquivalenten Dextran auf je 0,33 Äquivalente erhöht werden. Es kann vorkommen, daß sich aus den auf diese Weise hergestellten Lösungen, besonders bei Raumtemperatur, eine kleine Menge Dextran ausscheidet, was aber keine störende Wirkung hat. Ist aber die Konzentration der organischen Liganden zu niedrig, dann kann eine störende Ausscheidung eines eisenhaltigen Niederschlags eintreten.

Die im System im Laufe der Herstellung zurückbleibende Acetatkonzentration - die Zahl der zum Eisen koordinierten Acetat-Liganden - kann nach der durch Wasserdampfdestillation erfolgenden Trennung des enthaltenen Acetats, durch potentiometrische Titrierung ermittelt werden. Auf eine Einheit (1 Mol) Eisen fallen 0,13 bis 0,2 Einheiten Acetat in der Lösung.

Der Wirkstoff der auf diese Weise hergestellten Lösung ist also ein solcher elektrisch neutraler gemischter Komplex vom Eisen(III), in welchem sich verschiedene Liganden (Zuckersäure, Dextran, Acetat und Hydroxid) zum zentralen Eisenatom koordinieren.

Die Einheitlichkeit des den Wirkstoff der Injektionslösung bildenden Eisenkomplexes, der Oxydationszustand und die Spinzahl des Eisens können auf Grund des Mössbauer-Spektrums (zurückprallfreies γ-Strahlung-Resonanz Absorptionsspektrum) des durch Schnellkühlen der Lösung hergestellten Eisens nachgewiesen werden. Das Mössbauer-Spektrum (Abb. 1) zeigt, daß während der Herstellung ein kleiner Teil von Eisen(III) reduziert wird. Das Spektrum (a) zeigt eine in eisen(II)-freier Lösung gemachte Aufnahme, während das Spektrum (b) in einer 4,7% Eisen(II) enthaltenden Lösung aufgenommen wurde. Da auch das entstehende Eisen(II) in Form eines gemischten Komplexes anwesend ist, wird durch eine 5-6% nicht überschreitende Reduktion des Eisens die biologische Wirkung nicht beeinflußt.

Die Mössbauer-Parameter des Produkts für Eisen(III) (Isomer-Verschiebung: 0,45 mm/s⁻ auf metallisches Eisen bezogen; Quadropol-Aufspaltung: 0,83 mm/s) zeigen eindeutig das zu den Sauerstoff-Donoratomen verknüpfte zentrale Eisen(III)-atom mit großer Spinzahl. Die gefundene Linienbreite (0,57 mm/s) zeigt die annähernde Äquivalenz der Eisenatome des polynuklearen Komplexes. Die Intensität der zu den Eisen(III)- und Eisen(II)-atomen zuzuordnenden Spektrenteile geben das Eisen(III)-:Eisen(II)-Verhältnis an. Die Parameter der Eisen(II)-Linien (Isomer-Verschiebung: 1,18 m/s; Quadropol-Aufspaltung: 3,20 mm/s) sind für das im Komplex gebundenen Eisen(II) mit großer Spinzahl charakteristisch.

Der Eisen(II)-gehalt der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Lösungen hat 0,5% des gesamten Eisengehalts niemals überschritten.

Der Eisengehalt des den Wirkstoff der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Injektionslösung bildenden Komplexmoleküls (d. h. die Zahl der sich in einem Molekül befindlichen zentralen Eisenatome) kann in Kenntnis des (komplexometrisch meßbaren) gesamten Eisengehalts der Lösung, aus dem Wert des osmotischen Drucks berechnet werden. Eine Injektionslösung mit der zur stabilen Lösung des Eisengehalts minimal erforderlichen Ligandenkonzentration (1,84 Mol/l Eisen, 0,46 Mol/l Lactobionsäure und mit der letzteren äquivalente Glucopyranose-Einheiten Dextran) zeigt auf Grund ihres osmotischen Drucks eine Komplexkonzentration von 0,23 Mol/l.

Das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte Produkt enhtält also je Komplexmolekül 8 Eisenatome. Eine solche Lösung ist vom physiologischem Gesichtspunkt hypotonisch, deshalb werden bei der Herstellung der Injektion die organischen Liganden in geringem Überschuß (je 33 Eisen-Äquivalente anstatt von je 25) verwendet. Auf diese Weise wird eine nahezu isotonische Lösung (osmotischer Druck höchstens 400 mOsm) erhalten.

Es kann auf Grund der obigen Untersuchungen festgestellt werden, daß die Zusammensetzung des den Wirkstoff der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren gemäß Anspruch 1 hergestellten Injektionslösung bildenden polynuklearen gemischten Eisen(III)-Komplexes der nachstehenden allgemeinen Formel entpsricht:

Fe₈L₂D₂Ac(OH)₂₁

worin
L den Lactobionat- (oder andere Zuckersäure-)Ligand,
D eine Glucopyranose-Einheit von Dextran und
Ac das Acetat-ion bedeuten.

Der obigen Zusammensetzung entsprechend beträgt die Molekularmasse des Komplexes 2226, sein Eisengehalt ist 20,13%.

Auf Grund von analogen Untersuchungen entspricht die Zusammensetzung des Wirkstoffes der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren gemäß Anspruch 2 hergestellten dextranfreien Eiseninjektion der allgemeinen Formel

Fe₂LAc(OH)₄

Die Molekularmasse dieses Produkts beträgt 597,0, der Eisengehalt des Moleküls ist 18,76%.

Als Ausgangsstoff wird im erfindungsgemäßen Verfahren Eisen(III)-acetat verwendet. Das in Form von festem Salz hergestellte und gelagerte Eisen(III)-acetat verliert aber seine Löslichkeit in Wasser (und sogar in Essigsäure) in verhältnismäßig kurzer Zeit. Deshalb wird die frisch gefällte und bis zur Anionenfreiheit gewaschene Eisen(III)-acetat sofort in Essigsäure gelöst und die auf diese Weise hergestellte Stammlösung wird dann als Ausgangsstoff verwendet. Die berechneten äquivalenten Mengen der organischen Liganden werden in dieser Eisen(III)-acetatlösung gelöst, der aus der Ausgangs-Stammlösung stammende Überschuß von Essigsäure wird durch Wasserdampfdestillation entfernt, wobei auch die durch die Reaktion des Eisenacetats mit den bei der Komplexbildung freigesetzten Protonen entstandene Essigsäure entfernt wird. Die Wasserdampfdestillation wird zweckmäßig bis zur Einstellung des optimalen pH-Wertes (4,5-5,0) fortgeführt. Dann wird die Lösung durch Vakuumdestillation bis zum Erreichen der gewünschten Eisenkonzentration (100 mg Fe/ml) eingeengt.

Die erfindungsgemäß hergestellte Lösung kann nach einer entsprechenden Sterilisierung für therapeutische Zwecke verwendet werden. In der auf obige Weise hergestellten Lösung können erforderlichenfalls verschiedene übliche, an sich bekannte Hilfsstoffe, z. B. Vitamin B₁₂, ferner Konserviermittel (z. B. 0,1-0,2% Phenol, Benzylalkohol usw.), Isotonisierungsmittel (Kochsalz, Sorbit usw.) u. a. gelöst werden.

Die chemische Charakterisierung der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Lösung kann auf Grund des durch komplexometrische Titrierung bestimmten Eisengehalts, des potentiometrisch bestimmten pH-Wertes, des die Molarität der Lösung anzeigenden osmotischen Drucks, den Oxidationszustand und den Spin des zentralen Eisenatoms zeigenden Mossbauer'schen Spektrums, des nach der Wasserdampfdestillation durch potentiometrische Titrierung ermittelten Acetatgehalts und des gravimetrisch bestimmbaren Trockensubstanzgehalts erfolgen.

Wenn man die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte und bei 100°C 30 Minuten lang sterilisierte Injektionslösung in Dosen von 100 bzw. 200 mg Fe/kg Körpergewicht in die Schenkelmuskulatur von zwei Tage alten Saugferkeln injiziert, kann nach der Injektion keine lokale Reaktion oder toxische Wirkung beobachtet werden. Die verzögerte Resorption des Eigengehalts ist klar beobachtbar. In den Geweben kann an der Stelle der Injektion die Anwesenheit von Eisen auch noch nach 21 Tagen nachgewiesen werden. Durch eine einzige Injektion der erfindungsgemäßen Lösung kann der Eisenbedarf von neugeborenen Ferkeln für die ersten 3 Wochen ihrer Entwicklung gesichert werden.

Die wichtigsten Vorteile der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Lösung können wie folgt zusammengefaßt werden:

Es können nach dem erfindungsgemäßen Verfahren aus den gegebenen Komponenten elektrisch neutrale (nichtionische), polynukleare, gemischte Komplexe hergestellt werden. Die Eisen(III)-atome mit großer Spinzahl sind im Molekül teils durch die organischen Liganden, teils durch Hydroxyd- oder Sauerstoffbrücken miteinander verbunden. Es sind in der Koordinationssphäre des Eisens mindestens drei, optimal vier Liganden (Zuckersäure, Dextran, Acetat und Hydroxid) gebunden. Trotz seines polynuklearen Charakters zeigt der Komplex keine superparamagnetische Eigenschaft, was aus dem Mössbauer'schen Spektrum ersichtlich ist.

Es ist der mit mehreren verschiedenen Liganden gebildeten Koordinationsspähre zu verdanken, daß der Komplex das Eisen in vivo in mehreren Schritten dem Organismus übergibt, wodurch eine besser protrahierte Resorption und niedrigere Toxizität als bei den bisherigen Präparaten erreicht wird. Die Injektion verursacht infolge des nichtionischen Charakters des Komplexes und des daraus folgenden niedrigen osmotischen Druckes der Lösung, trotz des hohen Eisengehalts, keine lokale Empfindlichkeit.

Die Injektionslösungen können direkt aus der erfindungsgemäß hergestellten Lösungen bereitet werden; es ist nicht nötig den als Wirkstoff dienenden, gemischten Komplex in festem Zustand zu isolieren. Eine Entionisierung der Injektionslösung durch Dialyse, Ionenaustausch oder dgl. ist ebenfalls überflüssig. Dadurch gestaltet sich der gesamte technologische Vorgang wesentlich einfacher und billiger.

Gegenstand der Erfindung ist deshalb auch eine nach nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbare Lösung zur parenteralen Therapie von Eisendefizienzerkrankungen.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die nachstehenden Beispiele näher veranschaulicht. In diesen Beispielen wird die Herstellung von 100 ml einer 100 mg Fe/ml enthaltenden Injektionslösung beschrieben; größere Mengen der Lösung können aber nach Bedarf durch potentielle Erhöhung der angegebenen Mengen der einzelnen Komponenten auf die gleiche Weise hergestellt werden.

Beispiel 1 a) Herstellung der Eisen(III)-acetat-Ausgangs-Stammlösung

54,06 g FeCl₃ · 6 H₂O wurden in 12 ml 99,5%iger Essigsäure unter gelindem Erwärmen gelöst. Die Lösung wurde als dünner Strahl in 100 ml 25%ige NH₄OH-Lösung gegossen. Es wurde dann kontrolliert, ob in der einen Niederschlag enthaltenden Lösung tatsächlich ein Überschuß von Ammoniak vorhanden ist. Die infolge der Reaktion erwärmte Lösung wurde noch im warmen Zustand, unter gelindem Absaugen abfiltriert; der auf dem Filter gebliebene Niederschlag von Eisen(III)-hydroxid wurde mit heißem destilliertem Wasser chloridfrei gewaschen. Die Freiheit von Chloridionen wurde in einem entnommenen Muster durch Zugabe von Silbernitratlösung geprüft.

Der frische, noch feuchte Niederschlag wurde am Filter mit 50 ml heißer, 99,5%iger Essigsäure gelöst, die gegebenenfalls etwas trübe Lösung wurde zentrifugiert und die auf diese Weise erhaltene klare Lösung wurde dann als Stammlösung zur Herstellung des Eisenkomplexes verwendet.

Es ist zweckmäßig, diese Stammlösung auf einmal in größerer Menge herzustellen, da das Eisen(III)-acetat in einer solchen essigsauren Lösung für längere Zeit ohne Niederschlagbildung haltbar ist.

Der Eisen(III)-gehalt der auf obige Weise hergestellten Lösung kann komplexometrisch genau bestimmt werden. Infolge der im Laufe der Herstellung erfolgten Verdünnung (da das Fe(OH)₃ in feuchtem Zustand gelöst wurde) und eventueller Verluste beträgt der gefundene Eisen(III)-gehalt im allgemeinen 1 bis 1,2 Mol/l.

b) Herstellung der Injektionslösung

Es wurde von der auf die im Absatz a) beschriebene Weise hergestellten und auf Eisengehalt analysierte Stammlösung eine mit 100,00 ml einer 1,786 Mol/l (100 mg Fe/ml) Eisen(III)-lösung äquivalente Menge in den Ein-Liter-Kolben eines Wasserdampf-Destillationsapparats eingemessen. Dieser Lösung wurden dann mit analytischer Genauigkeit 21,301 g Lactobionsäure und 19,279 g Dextran zugesetzt. Diese Stoffe lösen sich in der obigen Eisenlösung bei Raumtemperatur innerhalb von zwei Tagen. Dann wurde die während der Reaktion des Eisenacetats mit den Liganden frei gewordene Essigsäure mit Wasserdampf abdestilliert. Die Wasserdampfdestillation wurde so lange fortgesetzt, bis sich der pH-Wert der Lösung auf 4,7 bis 4,9 einstellte. Anschließend wurde die Lösung durch Vakuumdestillation auf 100 cm³ Volumen eingeengt. Dann wurde der Eisengehalt der auf diese Weise erhaltenen Lösung komplexometrisch bestimmt und der osmotische Druck der Lösung gemessen; das Mössbauer'sche Spektrum des durch Schnellfrieren einiger Tropfen der Lösung erhaltenen amorphen Eisens wurde bei der Tempratur der flüssigen Luft registirert.

Beispiel 2

Es wurde nach Beispiel 1 gearbeitet, mit dem Unterschied, daß in dem mit 100,00 ml einer 1,786 Mol/l Eisen(III)-lösung äquivalenten Teil der nach Absatz a hergestellten Eisen(III)-acetat-Stammlösung 15,89 g Lactobionsäure und 14,47 g Dextran gelöst wurden.

Beispiel 3

Es wurde nach Beispiel 1 gearbeitet, mit dem Unterschied, daß in dem mit 100,00 ml einer 1,786 Mol/l Eisen(III)-lösung äquivalenten Teil der nach Absatz a) hergestellten Eisen(III)-acetat-Stammlösung 8,76 bis 11,68 g Gluconsäure und 14,47 bis 19,29 g Dextran gelöst wurden. Das Herstellungsverfahren wurde dann auf die im Absatz b beschriebene Weise beendet.

Beispiel 4

Es wurde nach Beispiel 1 gearbeitet, mit dem Unterschied, daß in dem mit 100,00 ml einer 1,786 Mol/l Eisen(III)-lösung äquivalenten Teil der nach Absatz a) hergestellten Eisen(III)-acetat-Stammlösung 15,54-20,72 g Maltobionsäure und 14,47-19,29 g Dextran gelöst wurden. Im weiteren wurde das Herstellungsverfahren auf die im Absatz b) von Beispiel 1 beschriebene Weise beendet.

Beispiel 5

Es wurde nach Beispiel 1 gearbeitet, mit dem Unterschied, daß in den mit 100,00 ml einer 1,786 Mol/l Eisen(III)-lösung äquivalenten Teil der nach Absatz a) hergestellten Eisen(III)-acetat-Stammlösung 35,17 g Lactobionsäure gelöst wurden. Im weiteren wurde das Herstellungsverfahren auf die im Absatz b) von Beispiel 1 beschriebene Weise beendet.

Beispiel 6

Es wurde nach Beispiel 1 gearbeitet, mit dem Unterschied, daß nach dem Einengen durch Wasserdampfdestillation 100 g/ml Hydroxocobolamin als Adjuvant in der Lösung aufgelöst wurden.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung einer für therapeutische Zwecke verwendbaren, einen elektrisch neutralen, polynuklearen, gemischten Eisen(III)-Komplex als Wirkstoff enthaltenden Lösung, dadurch gekennzeichnet, daß man einen frisch gefällten und anionenfrei gewaschenen Eisen(III)-hydroxid Niederschlag in Essigsäure löst, das auf diese Weise erhaltene Eisen(III)-acetat mit einer 0,25 bis 0,5 (Mol-)äquivalenten Menge einer Zuckersäure und einer 0,25 bis 0,5 (Mol-)äquivalenten Menge Dextran umsetzt, die während der Reaktion freigesetzte Essigsäure durch Wasserdampfdestillation entfernt, die Wasserdampfdestillation bis zum Erreichen von pH=4,5 bis 5,0 fortsetzt, dann durch Vakuumdestillation die gewünschte Eisenkonzentration einstellt und die Lösung sterilisiert, welche als Wirkstoff einen polynuklearen, gemischten Eisen(III)-Komplex der Formel Fe₈L₂D₂Ac(OH)₂₁ enthält, worin
L einen Zuckersäurerest
D eine Glucopyranose-Einheit von Dextran
Ac ein Acetation
bedeuten.

2. Verfahren zur Herstellung einer für therapeutische Zwecke verwendbaren, einen elektrisch neutralen, polynuklearen, gemischten Eisen(III)-Komplex als Wirkstoff enthaltenen Lösung, dadurch gekennzeichnet, daß man einen frisch gefällten und anionenfrei gewaschenen Eisen(III)-hydroxid Niederschlag in Essigsäure löst, das auf diese Weise erhaltene Eisen(III)-acetat mit einer 0,5 bis 1,0 (Mol-)äquivalenten Menge einer Zuckersäure umsetzt, die während der Reaktion freigesetzte Essigsäure durch Wasserdampfdestillation entfernt, die Wasserdampfdestillation bis zum Erreichen von pH=4,5 bis 5,0 fortsetzt, dann durch Vakuumdestillation die gewünschte Eisenkonzentration einstellt und die Lösung sterilisiert, welche als Wirkstoff einen polynuklearen, gemischten Eisen(III)-Komplex der Formel Fe₂LAc(OH)₄ enthält, worin
L einen Zuckersäurerest,
Ac ein Acetation
bedeuten.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Lactobionsäure, Gluconsäure und/oder Maltobionsäure als Zuckersäure verwendet und gegebenenfalls weitere Hilfsstoffe und/oder Adjuvantien, insbesondere Hydroxycobalamin zusetzt.

4. Lösung, herstellbar nach einem der Ansprüche 1-3, zur parenteralen Therapie von Eisendefizienzerkrankungen.