DE3019032A1 - Antacider wirkstoff auf magnesium-aluminiumhydroxid-basis, verfahren zu dessen herstellung und dessen verwendung bei der bekaempfung von magenerkrankungen und der hyperaziditaet - Google Patents

Antacider wirkstoff auf magnesium-aluminiumhydroxid-basis, verfahren zu dessen herstellung und dessen verwendung bei der bekaempfung von magenerkrankungen und der hyperaziditaet

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Description

Aluminium- und Magnesiumhydroxyde, insbesondere in Gelform, haben sich als wirksame Antacida bei der Behandlung von Magenübersäuerung und Ulcera erwiesen.
Die Herstellung eines praktisch brauchbaren Antacidums auf der Basis Aluminium-Magnesiumhydroxid stößt jedoch auf erhebliche Schwierigkeiten, da sich die verschiedensten Einflüsse negativ auf die Wirksamkeit oder Verträglichkeit auswirken. Ein Überschuß (in physiologischem Sinne) von Magnesiumhydroxid verursacht zum Beispiel nicht nur ein rasches Ansteigen des pH-Wertes des Magensaftes über den Neutralpunkt und induziert so einen Reboundeffekt, d.h. erst recht übermäßige Säureproduktion, sondern ist auch Ursache einer starken laxativen Wirkung. Ein Überschuß von Aluminiumhydroxid bewirkt hingegen meistens eine unerwünschte Obstipation.
Bei den üblichen Fällungsmethoden werden zudem Basen, wie z.B. Natriumhydroxid angewandt, deren Kationen sich aus den voluminösen Gelen durch Auswaschen nicht vollständig entfernen lassen und demzufolge ebenfalls unerwünschte Eigenwirkungen entfalten.
Insbesondere Natriumionen dürfen beim Vorliegen von Bluthochdruck, Nieren- und Herzerkrankungen aber keinesfalls vorhanden sein.
Wegen der Schädlichkeit der Natriumionen ist im US-Patent 4 105 579 angestrebt worden, Aluminiumhydroxid-Gel durch Fällung von Aluminiumsalzen mit einer wässrigen Magnesiumcarbonatlösung und anschließende Filtration in reiner Form zu gewinnen. Man erhält dadurch zwar ein Natrium-freies Aluminiumhydroxid-Gel,
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jedoch ist dies aus den obengenannten Gründen nicht unmittelbar als Antacidum verwendbar, sondern muß noch mit einem Anteil an Magnesiumhydroxid vermischt werden.
In der DT-PS 23 27 768 wird als Fällungsmittel für Aluminiumhydroxid wäßriges Ammoniak verwendet. Das Verfahren löst das Problem jedoch nur scheinbar, da Ammoniumionen ebenfalls physiologisch unerwünscht sind und vom Gel ebenso wie Alkaliionen hartnäckig festgehalten werden.
Wie aus der DT-PS 16 17 277 (Spalte 2, Zeilen 55 - 63) weiter bekannt ist, ist es außerordentlich schwierig, Aluminium- und Magnesiumhydroxidgele zu trocknen, ohne daß sie einen wesentlichen Teil ihrer säurebindenden Aktivität verlieren. Für Aluminiumhydroxidgele wird dieser Nachteil sogar als charakteristisch bezeichnet.
Die vorliegende Erfindung hat nun die Aufgabe, einen antaciden Wirkstoff zu schaffen, welcher außer Aluminium und Magnesium keine weiteren Kationen aufweist und im trockenen Zustand auch nach längerer Lagerung seine säurebindende Pufferkapazität nicht verliert und welcher eine außergewöhnliche Langzeitwirkung hat, ohne daß während irgend eines Zeitraumes der Behandlung die ideale Pufferzone zwischen etwa pH 3 und pH 5 verlassen wird.
Die Aufgabe läßt sich überraschend dadurch lösen, daß man festes Magnesiumhydroxid und/oder Magnesiumoxid als Fällungsmittel für Aluminiumhydroxid aus einer Lösung eines sauren Aluminiumsalzes verwendet und das erhaltene Gemisch von Magnesiumhydroxid bzw. Magnesiumoxid und Aluminiumhydroxid nach Entfernung wasserlöslicher Bestandteile in an sich bekannter Weise isoliert und gewünschtenfalls trocknet. Die Ausgangsprodukte sollten hierbei im Atomverhältnis (Mg : Al) von 1 : 1 bis 3:1, bevorzugt 1,3 : 1 bis 2 : 1
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_ 5 _ ov ι eiUa^
eingesetzt werden. Die Fällungsreaktion ist dann beendet, wenn das Reaktionsgemisch :einen pH-Wert zwischen 4,0 und 7,0 erreicht hat. Bevorzugt ist der Bereich zwischen pH 5,0 und pH 6,5.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung eines antaciden Wirkstoffs auf Magnesium-Aluminium- ±iydroxidbasis, dadurch gekennzeichnet, daß man Magnesiumhydroxid und/oder Magnesiumoxid im Atomverhältnis von 1: 1 bis 3 : 1 (Mg :Al] mit der Lösung eines sauren Aluminiumsalzes umsetzt bis der pH-Wert des Gemisches den Bereich zwischen 4,0 und 7,0 erreicht hat; worauf Wässerlösliche Bestandteile in an sich bekannter Weise aus dem Gemisch. entfernt werden und dieses isoliert und gewünschtenfalls getrocknet wird.
Nach vollständiger Abtrennung der wasserlöslichen Bestandteile erhält man ein Produkt mit folgenden Eigenschaften:
1.) Das Atom verhältnis Aluminium !Magnesium liegt zwischen 0,5 : 1 und 7 : 1, bevorzugt zwischen 1,5 : 1 und 6:1.
2.) Der pH-Wert einer wäßrigen Suspension liegt zwischen 5,5 und 8,0, bevorzugt zwischen 6,0 und 7,0.
3.) Eine Dosis des erfindungsgemäß hergestellten Produktes mit
20 mMol Aluminium, erreicht bei der Bestimmung des Säurebindungsvermögens nach K. Schaüb (Pharm. Act. HeIv. jJ8_ S. 16, 1963) bereits nach 1 Minute den pH-Wert von 3,5. In den allermeisten Fällen steigt der pH-Wert nicht über 4,5. In allen Fällen liegt er unterhalb 5,0 und bleibt trotz Zugabe von künstlichem Magensaft (nach Schaub) mindestens 120 Minuten in vielen Fällen bis zu 160 Minuten oberhalb von pH 3,0.
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4.) Der erhaltene Wirkstoff enthält ausschließlich die in den Ausgangsprodukten enthaltenen physiologisch verträglichen Kationen und eignet sich dadurch auch zur hochdosierten .Antacida-Therapie.
Erfindungsgemäß ist es gelungen, mit einfachsten Mitteln und ohne fremde Zusätze, einen antacid hochwirksamen Wirkstoff herzustellen, der nach heutiger Kenntnis ein ideales Wirkungsprofil auf weist.
Er besitzt insbesondere folgende von einem idealen Antacidum heute zu fordernde Eigenschaften und ist daher dem bekannten Stand der Technik überlegen:
1.) Die Wirkung setzt sofort ein, ohne daß es wegen Überschreitung der zulässigen Grenze von pH 5 zu einer erhöhten Magensäure— Sekretion und einem Rebound-Effekt kommt.
2.) Die Pufferung des Magensaftes innerhalb des engen tdeälbereiches von pH 3 bis pH 5 hält mindestens 2 Stunden an.
3.) Das Antacidum vermindert die Pepsin-Aktivität, ohne diese jedoch völlig zu inhibieren.
4.3 Das Antacidum hat keine schädlichen Nebenwirkungen, da Magnesium- und Aluminiumionen in einem ausgewogenen Verhältnis zueinander stehen und fremde Kationen nicht vorhanden sind.
5.) Das Antacidum bindet auch Gallensäuren, die bei der Entstehung der hämorrhagischen Gastritis und des Ulkus eine Rolle spielen.
6.) Der Wirkstoff ist stabil, behält seine Pufferkapazität auch in getrockneter Form über lange Zeit und schmeckt völlig neutral.
7.) In Antacida-Suspensionen dieses Wirkstoffs ist wegen des optimalen pH-Bereichs eine Konservierung zur Vermeidung mikrobiellen Wachstums sicher möglich.
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Das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren führt zu einem Hydroxidgemisch, bzw. Hydroxid/Oxidgemisch, bei dem die starke Basizität des Magnesiumhydroxid- bzw. Oxid-Anteils durch das aus der Lösung ausgefällte Aluminiumhydroxid-Gel zunächst verdeckt wird, so daß diese erst allmählich zur Wirkung kommt.
Dies führt zu einer bisher nicht erreichten Abflachung der pH-Kurve des Magensaftes, welche für die bekannten Hydroxidmischungen kurz nach der Applikation stets ein deutliches Maximum über pH 5 aufweist, im vorliegenden Fall jedoch sehr flach und durchweg unterhalb pH 5 verläuft.
Eine genaue chemische Analyse des erfindungsgemäßen antaciden Wirkstoffs ist bisher nicht "durchgeführt worden. Es wird aber davon ausgegangen, daß sich, abhängig vom Anion des eingesetzten sauren Aluminiumsalzes, möglicherweise schwerer lösliche basische Mischsalze bilden, die einen mehr oder weniger großen Anteil des Anions fest gebunden enthalten, jedoch physiologisch völlig unbedenklich sind. Ob dieser Anionen-Anteil für die hervorragenden Eigenschaften des erfindungsgemäß hergestellten Antacidums vielleicht sogar mitverantwortlich ist oder ob dieser vorwiegend auf der heterogenen Fällungsmethode und einer sich hierdurch möglicherweise ergebenden Abschirmung des basischen Magnesiumhydroxids durch Aluminiumhydroxid bzw. durch dessen Mischsalze beruht, ist noch nicht geklärt.
Qualität und Quantität des Produktes hängen von den eingesetzten Äusgangsmaterialien und den Verfahrensparametern wesentlich ab.
Stark sauer reagierende Alüminiumsalze wie z.B. Aluminiumchlorid oder Aluminiumsulfat liefern ein Produkt mit höherem Säurebindungsvermögen als schwächer sauer reagierende Aluminiumsalze wie
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z.B. Aluminiumlactat oder Aluminiumazetat. Es muß auch beachtet werden, daß das ideale Atomverhältnis von Aluminium zu Magnesium bei den Ausgangsmaterialien für jedes Aluminiumsalz gesondert bestimmt werden muß. Bei zu großem Aluminiumsalz-Überschuß kann das Magnesiumhydroxid völlig aufgelöst werden; zumindest ist dann die Ausbeute an antacidem Wirkstoff gering und es bildet sich ein so feiner Niederschlag, daß dessen Abtrennung schwierig wird. Bei zu großem Magnesiumhydroxid- bzw. -oxid-Überschuß erreicht man zwar eine gut abtrennbare Fällung, das Produkt nimmt aber dann mehr und mehr die unerwünschten Eigenschaften des reinen Magnesiumhydroxids an und die Kinetik des Säurebindungsvermögens (nach Schaub) verschlechert sich. Bei Beginn der Behandlung tritt dann deutlich ein pH-Maximum oberhalb pH 5 auf, das für Magnesiumhydroxid bzw. -oxid typisch ist.
Das Atomverhältnis im antaciden Endprodukt wird sowohl von der Qualität des Aluminiumsalzes als auch von dem quantitativen Atomverhältnis Aluminium : Magnesium in den Ausgangsmaterialien bestimmt. Durch Wahl eines bestimmten Atomverhältnisses bei den Ausgangsmaterialien läßt sich im antaciden Endprodukt sehr einfach ein Atomverhältnis Aluminium : Magnesium innerhalb des bevorzugten Bereiches von 0,5 : 1 und 7 : leinstellen. Die Korngröße des eingesetzten Magnesiumhydroxids bzw. Magnesiumoxids liegt vorzugsweise zwischen 10 und 50 um.
Auch die verwendeten Wassermengen haben Einfluß auf die physikalischen Eigenschaften des antaciden Produktes. Hierbei ist darauf zu achten, daß die Konzentration der Aluminiumsalzlösung und der Magnesiumhydroxid, bzw. -oxid-Suspension nicht zu hoch ist, da das Produkt sonst nur schlecht abfiltriert werden kann. Bevorzugt werden eine 0,2 bis 0,3 molare wässrige Aluminiumsalz-Lösung und eine etwa 1 molare Magnesiumhydroxid- Suspension als Ausgangsmaterial.
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Für das Herstellungsverfahren ist es gleichgültig, ob man das . Aluminiümsalz in Lösung zu einer Aufschlämmung des Magnesiumhydroxids oder Magnesiümoxids gibt oder ob man umgekehrt verfährt und die Hydroxid- bzw;. Oxidauf schlämmung in die Lösung des Äluminiumsalzes einträgt. Es ist jedoch wichtig, den pH-Wert des Gemisches nach dem Zusammengeben laufend zu kontrollieren und das Gemisch so lange zu rühren, bis sich der gewünschte pH-Wert eingestellt hat.
Da im Endprodukt der Aluminiumgehalt mit steigender Rührdauer auf Kosten des Magnesiumgehaltes zunimmt ist es möglich, das Molverhältnis bis zu einem gewissen Grad über die Reaktionsdauer zu;steuern. Die sauren pH-Werte im Reaktionsgemisch steigen im Reaktionsgemisch zu Beginn der Umsetzung rasch an und nähern sich- dann asymptotisch dem .Endwert. Für eine geeignete Qualität des antaciden Wirkstoffes sollten die Komponenten mindestens so lange· miteinander reagieren, bis der pH-Bereich 4 - 7 erreicht ist. Die Reaktion kann durch Temperaturerhöhung ohne Veränderung des Endprodukts beschleunigt werden. Die Temperatur sollte jedoch
Die wasserlöslichen Magnesium-Salze lassen sich nach Beendigung der ^Umsetzung durch Auswaschen sehr leicht entfernen. Bereits nach—einmaligem Waschen des abfiltrierten antaciden Wirkstoffes befinden sich weniger als 2 % der gelösten Stoffe (bezogen auf da& getrocknete Produkt) im ersten Waschwasser. Durch Wiederholung des Waschvorgangs lassen sich die lösliehen und untoxi-" sehen Salze praktisch so weit aus dem antaciden Wirkstoff entfernen, daß dieser unmittelbar verwendet werden kann..
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Zur Ermittlung des optimalen, molaren Atomverhältnisses (d.h. im Endprodukt möglichst lange Pufferungszeit über pH =3,0 und kein Anstieg des pH-Wertes über 5,0 bei der Bestimmung des Säurebindungsvermögens nach K. Schaub) von .Magnesium zu Aluminium bei den Ausgangsmaterialien wird für jedes gut wasserlösliche, sauer reagierende Aluminium-Salz eine Versuchsreihe durchgeführt. Dabei werden stets gleiche Mengen MgCOH)0 mit steigenden Mengen Aluminium-Salz unter sonst konstanten Reaktionsbedingungen umgesetzt. Der effindungsgemäße Wirkstoff besitzt außerdem den großen Vorteil, daß er sich mit den üblichen Konservierungsmitteln, die praktisch nur im schwach sauren bis neutralen pH-Bereich wirksam sind, konservieren läßt. Wie oben beschrieben, zeichnen sich wäßrige Suspensionen des Wirkstoffs gerade durch einen schwach sauren bis neutralen pH-Bereich aus, während alle herkömmlichen Zubereitungen, soweit bekannt, einen deutlich basischen pH-Wert aufweisen. So kann man den erfindungsgemäßen Wirkstoff in wässriger Suspension beispielsweise durch Sorbinsäure, Benzoesäure oder PHB-Ester konservieren, die im basischen Bereich ihre Wirksamkeit verlieren.
Durch Fällung hergestellte gelartige Aluminium- bzw. Magnesiumhydroxide sind aufgrund ihrer Struktur äußerst schwer filtrierbar. Es hat sich überraschend gezeigt, daß das erfindungsgemäße Verfahren diesen Nachteil nicht zeigt und insbesondere in den bevorzugten Verfahrensbereichen ein ausgezeichnet filtrierbares und elutionsfähiges Produkt liefert. Dies ist ein weiterer erheblicher technischer Vorteil gegenüber dem Stand der Technik.
In den Tabellen I und II sind die Ergebnisse von Versuchsreihen mit Al (SO.) ·18H0 und Al Cl · 6H 0 zusammengefaßt.
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Die Versuche wurden wie folgt durchgeführt:
2 g Mg(OH)9 werden in 18 g Wasser suspendiert. Al2(SO.) · 18H„0 wird im molaren Verhältnis eingewogen und im Wasser ad 80 g gelöst, dann wird die Lösung unter Rühren zur Mg(OH),,-Suspension gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden gerührt; dabei wird der pH-Wert des Reaktionsgemisches laufend gemessen * Der Niederschlag wird mittels G3-Fritte unter vermindertem Druck abfiltriert und zweimal mit 50 ml Wasser gut ausgewaschen. Anschließend wird mittels durchströmender Luft gut getrocknet.
Schließlich wird das auf diese Weise gewonnene antacide Produkt auf sein Säurebindungsvermögen nach K. Schaub untersucht. (Pharmaceutica Acta Helvetica 1963, Vol. 38 S. 16):
Das Ergebnis der Versuche ist in den Tabellen I und II wiedergegeben :
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TABELLE
CJ
CJ
OO "ν, O
ro 00
Mg 0,60 Al : Al Versuchsreihe Mg(OH)2 mit Al2(SC nach
Stunden		 )4)3·18Η2Ο rmögen
pH-Wert-Spitze
nach 20 Minuten
Mg 0,65 Al pH-Wert des
Reaktionsgemisches		 Ausbeute
Trocknen
110 °C/4		 g Säurebindungsve
Pufferungszeit
über pH = 3,0		 5,1
Mg : 0,70 Al 6,0 2,18 g 140 Min. 5,0
Mg 0,75 Al 6,0 2,59 g 150 Min. 4,1
Atomverhältnis Mg
in den Ausgangs
materialien		 Mg 0,80 Al 5,7 2,67 g 150 Min. 3,9
1 Mg 0,85 Al 5,4 2,79 g. 150 Min. 3,6
1 4,2 3,05 g 160 Min. 3,8
1 4,0 2,50 120 Min.
1
1
1
to I
TABELLE
I I
Mg 0,40 Al : Al Versuchsreihe Mg(OH)2 mit Al Cl nach
Stunden		 •3· 6H2° Min. rmögen
pH-Wert-Spitze
nach 20 Minuten
Mg 0,50 Al pH-Wert des
Reaktionsgemisches		 Ausbeute
Trocknen
110 °C/4		 g Min. 4,6
Mg 0,60 Al 6,8 1,88 g Säurebindungsve
Pufferungszeit
über pH = 3,0		 Min. 4,2
Mg 0,70 Al 6,2 1 ,93 g 130 Min. 4,1
Atomverhältnis Mg
in ,den Ausgangs
materialien		 Mg 0,80 Al 5,7 2,41 g 140 Min. 3,9
1 5,0 2,44 g 130 4,0
1 4,4, 2,00 120
1 110
1
1
CD ■C*3
3019031
Das Atomyerhältnis wurde wie folgt berechnet:
IgMgCOH)2 = G, 03429MoIMg (OH)2
8 g AI2CSO4J3* 18H2O = 0,01200 Mol A12CSO4)3.·
■■■'.:y. V/-v\ ; =0,02400 MOl Al
, das entspricht einem Atomverhältnis in
:. = den Ausgangsmaterialien Mg : Al = 1 :
Wie aus den Versuchsreihen ersichtlich ist, liegt das Optimum bezüglich des Saurebindungsvermogens bei Aluminiumsulfat bei einem anderen Atomverhältnis der Ausgangsmaterialien als bei Aluminiumchlorid. Eine wäßrige Lösung von Al Cl„ reagiert z.B. saurer als-eine Lösung von Al9(SO4),..
Bei zu niedrigen Al-Salz-Mengen treten die nachteiligen Eigenschaften yon Mg(OH)9 bezüglich des Säurebindungsvermögens auf (d.h. pH-Wert-Spitze über 5,0!).
Bei zu großem Überschuß an Aluminium-Salz kann das Mg(OH)9 völlig aufgelöst werden, nur Al(OH)„ als schwer filtrierbares
Gel vorliegen oder im Extremfall sogar als klare Lösung.
Das günstigste. Atomverhältnis läßt sich durch Auswertung der Werte für Ausbeute, Pufferungszeit und pH-Wert-Spitze leicht ermitteln* Man wählt dasjenige Atomverhältnis innerhalb des bevorzugten pH-Bereichs CpH-Wert-Spitze) dem bei günstigster Ausbeute die längste· Pufferuhgszeit zugeordnet ist. In analoger Weise kann man bei der Verwendung beliebiger anderer Aluminiumsalze verfahren/ -
Das erfindungsgemäße antaeide Produkt kann nach schonender Trocknung unmittelbar in an sich bekannter Weise zu festen oralen Zubereitungsformen wie z.B. Kapseln, Dragees, Granulaten
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oder vorzugsweise Tabletten verarbeitet werden. Bei der Herstellung der festen oralen Zubereitungsformen werden in üblicher Weise Hilfs- und Trägerstoffe, wie z.B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, hochmolekulare Fettsäuren wie z.B. Stearinsäure und ihre Salze bzw. Ester, Gelatine Agar-Agar, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere wie z.B. Polyäthylenglykol verwendet. Gewünschtenfalls können die Zubereitungen auch zusätzlich Geschmacks- und/oder Süßstoffe enthalten. Die Zubereitung wird vorzugsweise so dosiert, daß die Dosierungseinheit 0,3 - 1,0 g antacides Produkt enthält. Man kann 1 bis 2 Einheiten dieser Zubereitung im Abstand von 1-2 Stunden mehrmals täglich applizieren, da diese völlig untoxisch ist.
Das erfindungsgemäße antacide Produkt eignet sich in feuchtem oder trockenem Zustand auch hervorragend zur Herstellung von Suspensionen, wobei neben den obengenannten Hilfsmitteln zusätzlich Verdickungsmittel und übliche Suspensionsstabilisatoren zugegeben werden. Suspensionen sind allgemein bevorzugte Darreichungsformen für Antacida, weshalb diese im Rahmen der Erfindung besonders beansprucht werden.
Die flüssigen Zubereitüngsformen enthalten pro Milliliter etwa 0,1 - 0,2 g antacides Produkt. Man erhält so günstig zu applizierende Dosiseinheiten von etwa 6 ml, die einem Teelöffel entsprechen. Auch hier werden, abhängig von der Schwere des Krankheitsbildes im Abstand von 1-2 Stunden mehrmals täglich 1-2 Dosis-Einheiten appliziert.
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Das erfindungsgemäß antacide Produkt läßt sich auch im feuchten Zustand als flüssige Arzneiform zubereiten, so daß Trocknungsmaßnahmen entfallen können.
Für die Herstellung von festen Arzneiformen ist ein schonendes Trocknungsverfahren einzusetzen, d.h. die thermische Belastung sollte möglichst gering sein.
Die folgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung ohne Einsatzmöglichkeiten und Verfahrensparameter zu beschränken :
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301
B e i s ρ i e 1 1
0,012 Mol Aluminiumsulfat mit variabler Menge Kristallwasser werden unter Rühren in 42 ml Wasser unter leichtem Erwärmen bis ca. 50 C gelöst, 0,034 Mol Magnesiumhydroxid/suspendiert in 30 ml Wasser, werden unter kräftigem" Rühren zur Aluminiumsulfatlösung langsam zugegeben. Nach vollständiger Zugabe der Suspension wird das Reaktionsgemisch so lange gerührt (etwa 1 Stunde) bis die wässrige Suspension einen pH-Wert von 5,5 erreicht hat. Das Gemisch wird dann unter vermindertem Druck, durch eine G„-Fritte filtriert und unter Resuspension zweimal mit 50 ml Wasser gewaschen. Nach dem Abfiltieren wird der Niederschlag zuerst bei Raumtemperatur, dann 4 Stunden bei 60°C getrocknet.
Ausbeute: 3,0 g
Der pH-Wert einer wässrigen Suspension beträgt 6,0.
Zusammensetzung: 0,02 Mol Aluminium
0,005 Mol Magnesium .
Säurebindungs vermögen nach K. Schaub: Pufferungszeit (über pH = 3,0): 150 Minuten pHWert nach 20 Minuten: 4,1
Der Verlauf des Säurebindungsvermögens ist unter verschiedenen Bedingungen in Fig. 1 bis Fig. 3 wiedergegeben.
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Beispiel 2
1 kg Magnesiumhydroxid wird in 14 kg Wasser suspendiert. Zu dieser Suspension wird eine bei 60 °C hergestellte Lösung "von 4 kg Aluminiumsulfat (Al(SO.)q· 18H O) in 21 Liter Wasser unter Rühren zugegeben.
Nach 3 Stunden Rühren stellt sich im Reaktionsgemisch ein pH-Wert von 5,8 ein.
Das Reaktionsgemisch wird sodann unter vermindertem Druck abfiltriert und zweimal mit je 15 Liter Wasser unter Resuspendieren gewaschen und an der Luft getrocknet.
Ausbeute: 3,5 kg
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Beispiel 3
22,3 g Aluminiumsulfat (Al (SO.)-· 18HO) werden in 750 g Wasser
Δ 4 ο Δ
gelöst.
Anschließend wird unter Rühren 60 g Magnesiumhydroxid in pulverisierter Form eingestreut. Es wird solange gerührt, bis sich im Reaktionsgemisch ein pH-Wert von 4,7 eingestellt hat.
Die Fällung wird über eine G„-Glasfritte unter vermindertem Druck abfiltriert, mit ca. 200 ml Wasser zweimal gut nachgewaschen und abschließend mit durchströmender Luft getrocknet.
Ausbeute: ca. 480 g
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B e is pie! 4
39 g Magnesiumoxid werden in 0,5 Liter Wasser suspendiert.
Parallel dazu worden 240 g Aluminiumsulfat (Al (SO.)„· 18H0O) in 0,7--Liter Wasser gelöst und anschließend unter Rühren der Magnesiumokid-Süspension zugesetzt. -
Das Gemisah wird solange gerührt, Ms ein pH-Wert von 4,3 erreicht ist. ' : .-_-""■" ;
Nach zweimaligem Wascheii mit je 200 ml Wasser wird das Produkt abfiltiiert und bei 30 °G getrocknet.
^Ausbeute: 300 g '/'-- ν
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Beispiel 5
40 g Magnesiumhydroxid werden in 0,4 Liter Wasser suspendiert.
83 g Aluminiumchlorid (Al Clq«6H„0) werden in 1,6 Liter Wasser gelöst und unter Rühren der Magnesiumhydroxid-Suspension zugesetzt.
Das Reaktionsgemisch wird solange gerührt bis sich ein pH-Wert von 6,1 eingestellt hat.
Die weitere Verarbeitung erfolgt wie in Beispiel 3 beschrieben. Das Säurebindungsvermögen ist in Fig. 4 wiedergegeben.
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— ί j —
B e i s pi e 1
.Eine Suspension von 10 g Magnesiumhydroxid in 0,1 Liter Wasser wird vor gelegt. Eine Lösung von 20 g Aluminiumsulfat tAl„tSO.)0· 18H„O) und 10 g Aluminiumchlorid CAl Cl„· 6H9O) in ;0,4 Liter Wasser werden unter Rühren der Magnesiumhydroxid-Suspension .zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bis zum Erreichen eines pH-Wertes von 5,8 gerührt, über eine G„-Fritte abfiltriert, zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen und mittels durchströmender Luft getrocknet.
"Ausbeute: 37 %
Säurebindungsvefmögen von 7,5 g der trockengesaugten Fällung nach K. Schaub. ;
pH-Wert einer 10 %igen wäßrigen Suspension: 6,4 pH-Wert-Spitze nach 20 Minuten: 4,1
Das Säurebindungsvermögen des Produktes ist in Fig. 5 wiedergegeben. - .
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In den nachfolgenden Darstellungen Fig. 1 bis Fig. 5 ist das Säurebindungsvermögen (nach K. Schaub) der Beispiele 1, 5 und sowie einer Vergleichsmischung dargestellt.
Fig. 1 zeigt das Säurebindungsvermögen des Produktes nach Beispiel 1 in einer Dosierung von 3 g und 4,5 g Trockensubstanz. Man erkennt, daß nach etwa 15 Minuten ein sehr flaches pH-Maximum von etwa pH 4,4 erreicht wird, das nach weiteren 15 Minuten praktisch in eine Gerade ausläuft. Ein deutlicher pH-Abfall ist erst nach etwa 130 bzw. 180 Minuten (Tabelle) erkennbar.
Fig. 2 zeigt eine Vergleichskurve des Produktes nach Beispiel 1, wobei erkennbar ist, daß ein 3 Monate gelagertes Produkt nur geringe AktivitätsVerluste aufweist.
Fig. 3 zeigt den Kurveriverlauf des Säurebindungsvermögens einer herkömmlichen Mischung, bestehend aus 5 mMol Magnesiumhydroxid und 20 mMol Aluminiumhydroxid-Gel. Man erkennt deutlich das unerwünschte pH-Maximum, wobei bei dem 24 Stunden alten Präparat bereits nach 5 Minuten der pH von 5 überschritten wird.
Es ist weiter ersichtlich, daß der pH-Wert in weniger als einer Stunde wieder unter 3 absinkt.
Fig. 4 zeigt das Säurebindungsvermögen des Produktes nach Beispiel 4 in einer Dosierung von 3,0 g Trockensubstanz.
Fig. 5 zeigt das Säurebindungsvermögen des Produktes nach Beispiel 5 in einer Dosierung von 2,5 g?Trockensubstanz.
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Claims (9)

Antacider Wirkstoff auf Magnesium-Aluminiumhydroxid-Basis, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung bei der Bekämpfung von Magenerkrankungen und der Hyperazidität Patentansprüche
1.) Verfahren zur Herstellung eines antaciden Wirkstoffs auf Magiiesium-Aluminium-hydroxid-Basis, dadurch gekennzeichnet ν daß man Magnesiumhydroxid und/oder Magnesium- ' oxid im Atomverhältnis 1 : 1 bis 3 : 1 (Mg : Al) mit der Lösung eines säuren Aluminiumsalzes umsetzt, bis der pH-Wert den Bereich zwischen 4,0 und 7,0 erreicht hat, worauf wasserlösliche Bestandteile in an sich bekannter Weise aus dem Gemisch entfernt werden und dieses isoliert und gewünschtenfalls getrocknet wird.
2.) Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man als saures Aluminiumsalz Aluminiumsulfat einsetzt.
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3.) Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als saures Aluminiumsalz Aluminiumchlorid einsetzt.
4.) Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Ausgangsprodukte im Atomverhältnis (Mg : Al), von 1,3 : 1 bis 2 : 1 eingesetzt werden.
5.) Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung beendet, wenn das Reaktionsgemischr einen pH-Wert zwischen 5,0 und 6,5 erreicht hat.
6.) Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet,
daß die Reaktion bei erhöhter Temperatur unterhalb ■ 60 °C durchgeführt wird. r
7.) Antacider Wirkstoff, hergestellt gemäß Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 6.
8.) Arzneimittel mit antacider Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß es einen nach Anspruch 1 bis 6 hergestellten Wirkstoff und übliche pharmazeutische Hilfsstoffe enthält.
9.) Verwendung eines nach Anspruch 1 bis 6 hergestellten antaciden Wirkstoffs bei der Bekämpfung von Magen- und Darmerkrankungen und der Hyperazidität-
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