DD158506A5

DD158506A5 - Verfahren zur herstellung eines antaciden wirkstoffes auf magnesium-aluminiumhydroxid-basis

Info

Publication number: DD158506A5
Application number: DD81229967A
Authority: DD
Inventors: Adolf Knecht; Michael Schneider
Original assignee: Goedecke Ag
Priority date: 1980-05-19
Filing date: 1981-05-14
Publication date: 1983-01-19
Also published as: FI72652C; JPH0341029A; US4482542A; YU125881A; JPH0352409B2; FI72652B; DE3160645D1; EP0040521A1; FI811542L; PH16895A; SU1056876A3; ES8203608A1; DK156197B; ATE4169T1; AU541114B2; ZA812986B; PH17413A; ES502318A0; DK156197C; DE3019032C2

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines antaciden Wirkstoffes auf Magnesium-Aluminiumhydroxid-Basis fuer die Behandlung von Magen- und Darmerkrankungen sowie von Hyperaziditaet. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines Wirkstoffes, welcher ausser Aluminium und Magnesium keine weiteren Kationen aufweist und im trockenen Zustand auch nach laengerer Lagerung seine saeurebindende Pufferkapazitaet nicht verliert und welcher eine aussergewoehnliche Langzeitwirkung hat, ohne dass waehrend irgend eines Zeitraumes der Behandlung die ideale Pufferzone zwischen etwa pH 3 und pH 5 verlassen wird. Erfindungsgemaess wird der neue Wirkstoff in der Weise hergestellt, dass man Magnesiumhydroxid und/oder Magnesiumoxid im Atomverhaeltnis 1:1 bis 3:1 (Mg:Al) mit der waessrigen Loesung von Aluminiumsulfat umsetzt, bis der pH-Wert den Bereich zwischen 4,0 und 8,0 erreicht hat, worauf wasserloesliche Bestandteile in an sich bekannter Weise aus dem Gemisch entfernt werden und dieses isoliert und gewuenschtenfalls getrocknet wird.

Description

AP A 61 K / 229

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines antaciden Wirkstoffes auf Magnesium-Aluminiumhydroxid-Basis< Die erfindungsgemäß hergestellten Wirkstoffe werden angewandt bei der Bekämpfung von Magen- und Darmerkrankungen sowie bei Hyperazidität, ... - —

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Aluminium- und Magnesiumhydroxide, insbesondere in Gelform, haben sich als wirksame Antacida bei der Behandlung von Magenübersäuerung und Ulcera erwiesen.

Die Herstellung eines praktisch brauchbaren Antacidums auf der Basis Aiuminium-Magnesiumhydrosid stößt jedoch auf erhebliche Schwierigkeiten, da sich die verschiedensten Einflüsse negativ auf die Wirksamkeit oder Verträglichkeit auswirken. Ein Überschuß (in physiologischem Sinne) von Magnesiumhydroxid verursacht zum Beispiel nicht nur ein rasches Ansteigen des pH-Wertes des Magensaftes über den Neutralpunkt und induziert so einen Reboundeffekt, d, h. erst recht übermäßige Säureprodukt.ion, sondern ist auch Ursache einer starken laxativen Wirkung, Ein Überschuß von Aluminiumhydroxid bewirkt hingegen meistens eine unerwünschte Obstipation,

Bei den üblichen Fällungsmethoden werden zudem Basen, wie z, B, Natriumhydroxid, angewandt, deren Kationen sich aus den voluminösen Gelen durch Auswaschen nicht vollständig entfernen lassen und demzufolge ebenfalls unerwünschte Eigenwirkungen entfalten»

9. 3- 1982 AP A 61 K / 229 967 ^ 59 200 18

Insbesondere Watriumionen dürfen beim Vorliegen von Bluthochdruck, Nieren- und Herzerkrankungen aber keinesfalls vorhanden sein.

Wegen, der Schädlichkeit der Hatriumionen ist in der US-PS 4 105 579 angestrebt worden, Aluminiumhydroxid-Gel durch Fällung von Aluminiumsalzen mit einer wäßrigen Magnesiumcarbonatlösung und anschließende Filtration in reiner Form zu gewinnen. Man erhält dadurch zwar ein latrium-freies Aluminiumhydroxid-Gel, jedoch ist dies aus den obengenannten Gründen nicht unmittelbar als Antacidum verwendbar, sondern muß noch mit einem Anteil an Magnesiumhydroxid vermischt werden.

In der DE-PS 2 327 768 wird als Fällungsmittel für Aluminiumhydroxid wäßriges Ammoniak verwendet. Das Verfahren löst das Problem jedoch nur scheinbar, da Ammoniumionen ebenfalls physiologisch unerwünscht sind und vom Gel ebenso wie Alkaliionen hartnäckig festgehalten werden.

Wie aus der DE-PS 1 617 277 (Spalte 2, Zeilen 55 - 63) weiter bekannt ist, ist es außerordentlich schwierig, Aluminium- und Magnesiumhydroxidgele zu trocknen, ohne daß sie einen wesentlichen Teil ihrer säurebindenden Aktivität verlieren, Für Aluminiumhydroxidgele wird dieser Nachteil sogar als charakteristisch bezeichnet.

Gemäß US-PS 3 239 416 ist bereits versucht worden, ein basisches Aluminiumchlorid Al₂(OH)₂Cl. bzw, Al₂(OH)₅ClJ mit entsprechenden untoxischen Erdalkaliverbindungen umzusetzen. Hierbei ist jedoch wegen der Besetzung des Aluminiumkomplexes mit Hydroxylgruppen eine Quervernetzung im Endprodukt nur noch partiell möglich,. Dementsprechend wird eine gel-

» um ιλλλ j.

9, 3. 1982

SAP A 61 K / 229

2-1 59 200 18

fi_||r ^₀, ^, w VV

artige Fällung, ein sogenanntes Gogel erhalten, das von den Eigenschaften des erfindungsgemäß erhaltenen Endproduktes erheblich abweicht und das außerdem durch mehrfaches Waschen uraständlich von den unerwünschten Chloridionen befreit v/erden muß. Im übrigen wird zur Erzielung eines geeigneten pH-Wertes zur Umsetzung bei diesem Verfahren meistens der

Zusatz von EapCO- bzw, IaHCO- erforderlich.

Ein ähnlicher, an der Aufgabenlösung vorbeigehender Vorschlag ist in CA 1975» 83, 84853e gemacht v/orden. Auch hier wird vorhydrolysiertes und in seiner Reaktionsfähigkeit eingeschränktes multibasisches Aluminiumsulfat mit Magnesiumhydroxid versetzt. Durch die Hydrolyse mit IJatriumhydrogencarbonat werden unerwünschte Eatriumionen eingeschleppt, die aus dem entstehenden Gel kaum mehr zu entfernen sind.

In der US-PS 4 105 579 wird ein Verfahren zur Herstellung eines mehr oder weniger reinen Aluminiumhydroxids durch Pällung aus Aluminiumchloridlösungen (alternativ auch Nitrat und ,Sulfat) mittels Erdalkalicarbonat beschrieben, wodurch unerwünschte Carbonatanteile ins Endprodukt gelangen;

Ziel der Erfindung

Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines antaciden Wirkstoffes, welcher außer Aluminium und Magnesium keine weiteren Kationen aufweist und im trockenen Zustand auch nach längerer Lagerung seine säurebindende Pufferkapazität nicht verliert und welcher eine außergewöhnliche ..Tja.ngzei,tv/irkung hat, ohne daß während irgend eines Zeitraumes der Behandlung die ideale Pufferzone zwischen etwa pH 3 und pH 5 verlassen wird*

9. 3. 1982

AP A 61 K / 229 967

^{59 20018}

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein geeignetes Fällungsmittel aufzufinden, das im Magnesium-Aluminiumhydroxid-Niederschlag keine störenden Kationen zurückläßt.

Die Aufgabe läßt sich, überraschend dadurch, lösen, daß man festes Magnesiumhydroxid und/oder Magnesiumoxid als .Pällungsmittel für Aluminiumhydroxid aus einer Lösung von Aluminiumsulfat /Al₂(SO-)„7 iⁿ Wasser verwendet und das erhaltene Produkt nach Entfernung wasserlöslicher Bestandteile in an sich, bekannter Weise isoliert und gewünschtenfalls trocknet. Die Ausgangsprodukte sollten hierbei im Atomverhältnis (Mg : Al) von 1 : 1 bis 3:1, bevorzugt 1,3 : 1 bis 2:1, eingesetzt v/erden. Die Fällungsreaktion ist dann beendet, v/enn das Reaktionsgemisch einen pH-Wert zwischen 4,0 und 8,0 erreicht hat. Bevorzugt ist der Bereich zwischen pH 5,0 und pH 7,0.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung eines antaciden Wirkstoffs auf Magne- -sium-Aluminiuiahydroxidbasis, dadurch gekennzeichnet, daß man Magnesiumhydroxid und/oder Magnesiumoxid im Atomverhältnis von 1 : 1 bis 3 : 1 (Mg : Al) mit der wäßrigen Lösung von Aluminiumsulfat umsetzt, bis der pH-Wert des Gemisches den Bereich zwischen 4,0 und 8,0 erreicht hat, . worauf wasserlösliche Bestandteile in an sich bekannter Weise aus dem Gemisch entfernt werden und dieses isoliert und gewünschtenfalls getrocknet wird.

Nach Abtrennung der leicht wasserlöslichen Bestandteile erhält man ein Produkt mit folgenden Eigenschaften:

.1982*9968

9. 3. 1982 AP A 61 K / 229 9 9 9 6 7 8 ^S 59 200 18

1. Das Atomverhältnis Aluminium : Magnesium liegt zwischen 0,5 : 1 und 7:1, bevorzugt zwisehen 1 : 1 und 6:1,

2. Der pH-Wert einer wäßrigen Suspension liegt zwischen 5,5 und 9,0, bevorzugt zwischen 6,0 und 8,5»

3» Eine Dosis des erfindungsgemäß hergestellten Produktes mit 20 mMol Aluminium erreicht bei-der Bestimmung des Säurebindungsvermögens nach K, Schaub (Pharm, Act. HeIv, 38 S, 16, 1963) bereits nach 1 Minute den pH-Wert von 3,5* In den allermeisten Fällen steigt der pH-Wert nicht über 4,5. In allen Fällen liegt er unterhalb 5,0 und bleibt trotz Zugabe von künstlichem Magensaft (nach Schaub) mindestens 120 Minuten, in vielen Fällen bis zu 160 Minuten oberhalb von pH 3»0„

4# Der erhaltene Wirkstoff enthält ausschließlich die in den Ausgangsprodukten enthaltenen physiologisch verträglichen Kationen und als Anionen ausschließlich Sulfat- und Hydroxylionen und eignet sich dadurch auch zur hochdosierten Antacida-Therapie,

Srfinduiigsgemäß ist es gelungen, mit einfachsten Mitteln und ohne fremde Zusätze einen antacid hochwirksamen Wirkstoff herzustellen, der nach heutiger Kenntnis ein ideales Wirkungsprofil aufweist,

Er besitzt insbesondere folgende, von einem idealen Antacidum heute zu fordernde Eigenschaften und ist daher dem bekannten Stand der Technik überlegen:

1» Die Wirkung setzt sofort ein, ohne daß es wegen Überschreitung der zulässigen Grenze von pH 5 zu einer erhöhten Magensäuresekretion und einem Rebound-Effekt kommt.

9. 3- 1982

AP A 61 K / 229 967

59 200 18

2. Die Pufferung des Magensaftes innerhalb des engen Ideal· bereiches von pH 3 bis pH 5 hält mindestens 2 Stunden a:

3· Das Antacidum vermindert die Pepsin-Aktivität, ohne die jedoch völlig zu inhibieren.

4« Das Antacidum hat keine schädlichen Nebenwirkungen, da Magnesium- und Aluminiumionen in einem ausgewogenen Ver hältnis zueinander stehen und unerwünschte Kationen wie Natrium, Calcium, Ammonium, Wismut etc, und Anionen wie Chlorid, Carbonat etc, nicht vorhanden sind,

5, Das Antacidum bindet auch Gallensäuren, die bei der Ent stehung der hämorrhagischen Gastritis und des Ulkus ein Rolle spielen.

6, Der Wirkstoff ist stabil, behält seine Pufferkapas.ität auch in getrockneter Form über lange Zeit und schmeckt völlig neutral.

7» In Antacida-Suspensionen dieses Wirkstoffs ist wegen de optimalen pH-Bereichs eine Konservierung zur Vermeidung mikrobiellen Wachstums sicher möglich.

'O-

8, Das Antacidum fällt, im Gegensatz zu den bekannten Gele als gut filtrier- oder sentrifugierbares Pulver an, das sich sehr gut weiterverarbeiten läßt.

Das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren führt zu einem Hydroxidgemisch bzw, Hydroxid/Oxidgemisch, bei dem die stg ke Basizität des Magnesiumhydroxid- bzw. Oxid-Anteils durc das aus der Lösung ausgefällte Aluminiumhydroxid-Gel zunäc verdeckt wird, so daß diese erst allmählich zur Wirkung kommt.

in Λ η ..,, l\ ä! f

229967

9. 3. 1982

AP A 61 K / 229

59 200 18

Dies führt zu einer bisher nicht erreichten Abflachung der pH-Kurve des Magensaftes, welche für die bekannten Hydroxidmischungen kurz nach der Applikation stets ein deutliches Maximum über pH 5 aufweist, im vorliegenden Pail jedoch sehr flach und durchweg unterhalb pH 5 verläuft.

Eine genaue chemische Analyse der Struktur des erfindungsgemäßen antaciden Wirkstoffs ist bisher nicht durchgeführt worden. Es wird aber davon ausgegangen, daß das Sulfation aufgrund seiner Zweiwertigkeit Brücken und somit möglicher- vrelse schwerer lösliche basische Mischsalze bildet, die einen mehr oder weniger großen Anteil des Sulfat-Anions fest gebunden enthalten, jedoch physiologisch völlig unbedenklich sind* Ob dieser Änionen-Anteil für die hervorragenden physiologischen Eigenschaften des erfindungsgemäß hergestellten Antacidums mitverantwortlich i3t oder ob diese vorwiegend auf der heterogenen Pällungsinethode und einer sich hierdurch möglicherweise ergebenden Abschirmung des basischen Magnesiumhydroxids durch Aluminiumhydroxid bzw. durch dessen Mischwalze beruhen, ist noch nicht geklärt. Es hat sich jedoch gezeigt, daß der Sulfatgehalt auch die physikalischen Eigenschaften, wie z, B., die gute Piltrierbarkeit, positiv beeinfluß"

Es muß beachtet werden, daß das ideale Atomverhältnis von Aluminium zu Magnesium von den Ausgangsmaterialien abhängt* Bei zu großem Aluminiumsalz-Überschuß kann das Magnesiumhydroxid völlig aufgelöst werden; zumindest ist dann die Ausbeute an antacidem Wirkstoff gering, und es bildet sich ein so feiner niederschlag, daß dessen Abtrennung schwierig wird. Bei zu großem Magnesiumhydroxid- bzw* -oxid-Überschuß erreicht man zwar eine gut abtrennbare Fällung, das Produkt nimmt aber dann mehr und mehr die unerwünschten Eigenschaften des reinen Magnesiumhydroxids an und

9. 3. 1982

AP A 61 K / 229

2 2 9 9 6 7 8 * ^{59 20018}

die Kinetik des Säurebindungsvermögens (nach. Schaub) verschlechtert sich, Bei Beginn der Behandlung tritt dann deutlich ein pH-Maximum oberhalb pH 5 auf, das für Magnesiumhydroxid bzw, -oxid typisch ist.

Das Atomverhältnis im antaciden Endprodukt wird von dem quantitativen Atomverhältnis Aluminium : Magnesium in den Ausgangsmaterialien bestimmt. Durch Wahl eines bestimmten Atomverhältnisses läßt sich im antaciden Endprodukt sehr einfach ein Atomverhältnis Aluminium : Magnesium innerhalb des bevorzugten B ere ich es., von 0,5 : 1 und 7 : 1 einstellen, Die Korngröße des eingesetzten Magnesiumhydroxids bzw. Magnesiumoxids liegt vorzugsweise zwischen 10 und 50 /tun,

Auch die verwendeten Wassermengen haben Einfluß auf die physikalischen Eigenschaften des antaciden Produktes» Hierbei ist darauf zu achten, daß die Konzentration der Aluminiumsulfat! ö sung und der Magnesiumhydroxid bzw* -oxid-Suspension nicht zu hoch ist, da das Produkt sonst nur schlecht abfiltriert werden kann, Bevorzugt werden eine 0,2-bis 0,3_molare wäßrige Aluminiumsulfatlösung und eine etwa 1„molare Magnesiumhydroxid-Suspension als Ausgangsmate rial ^

Für das Herstellungsverfahren ist es gleichgültig, ob man das Aluminiumsulfat in Lösung zu einer Aufschlämmung des Magnesiumhydroxids oder Magnesiumoxids gibt oder ob man umgekehrt verfährt und die Hydroxid- bzw. Oxidäufschlämmung in die Lösung des Aluminiumsulfats einträgt, Es ist jedoch wichtig, den pH-Wert des Gemisches nach dem Zusammengeben latifend zu kontrollieren und das Gemisch so lange zu rühren, .bis sidh der gewünschte pH-Wert eingestellt hat.

229967

9. 3- 1982 AP A 61 K / 229 967 g 59 200 18

Da im Endprodukt der Aluminiumgehalt mit steigender Rührdauer auf Kosten des Magnesiumgehaltes zunimmt^ ist es möglich, das Molverhältnis bis zu einem gewissen Grad auch über die Reaktionsdauer zu steuern. Die sauren pH-Werte im Reaktionsgemisch steigen zu Beginn der Umsetzung rasch an und nähern sich dann asymptotisch dem Endwert, Pur eine geeignete Qualität des antaciden V/irkstoffs sollten die Komponenten mindestens so lange miteinander reagieren, bis der pH-Bereich 4-8 erreicht ist. Die Reaktion kann durch.' Temperaturerhöhung ohne Veränderung des Endprodukts beschleunigt v/erden. Die Temperatur sollte jedoch 60 ⁰C nicht überschreiten.

Die wasserlöslichen Magnesium-Salze lassen sich nach Beendigung der Umsetzung durch Auswaschen sehr leicht entfernen« Bereits nach einmaligem Waschen des abfiltrierten antaciden Wirkstoffes befinden sich weniger als 2 % der gelösten Stoffe (bezogen auf das getrocknete Produkt) im ersten Waschwasser» Die löslichen und untoxischen Salze sind damit bereits so weit aus dem antaciden Wirkstoff ei3.tfarnt.._} daß dieser ;Unmittelbar verwendet werden kann,.

In der Praxis wird höchstens zweimal gewaschen. Der Sulfatgehalt des bei 110 ⁰C, 4 Stunden getrockneten, antaciden Produktes liegt im Bereich von 5 % bis 25 %, bevorzugt im Bereich von 10 % bis 20 %.

Zurr Ermittlung des optimalen molaren Atomverhältnisses (d, h. im Endprodukt möglichst lange Pufferze.it über pH = 3,0 und kein Anstieg des pH-Wertes über 5,0 bei der Bestimmung des SäurebindungsVermögens nach K. Schaub) von Magnesium zu Aluminium bei den Ausgangsmaterialien kann man eine Versuchsreihe durchführen. Dabei werden stets

229967

9, 3, 1982 AP A 61 K / 229 967 40 59 200 18

gleiche Mengen Mg(0H)p mit steigenden Mengen Aluminiumsulfat unter sonst konstanten Reaktionsbedingungen umgesetzt.

In der Tabelle sind die Ergebnisse dieser Versuchsreihe zusammengefaßt.

Die Versuche wurden wie folgt durchgeführt t

2 g Mg(OH)ρ werden in 18 g Wasser suspendiert, Al₂(SO_A)o»18HpO wird im molaren Verhältnis eingewogen und im Wasser ad 80 g gelöst, dann wird die Lösung unter Rühren zur Mg(OH)p-Suspension gegeben. Das Reaktionsgejnis-ch wird

3 Stunden gerührt; dabei wird der pH-Wert des Reaktionsgemisches laufend gemessen. Der Niederschlag wird mittels G3-Fritte unter vermindertem Druck abfil-t-riert und zweimal mit 50 ml Wasser gut ausgewaschen. Anschließend wird mittels durchströmender Luft gut getrocknet.

Schließlich wird das auf diese Weise gewonnene antacide Produkt auf sein Säureb.inaungsvermogen nach K. Sc.haub untersucht, {Pharmaceutics Acta Helvetica 19&3j Vol» 38. S, 16)

Das Ergebnis der Versuche ist in der Tabelle wiedergegeben:

TABELLE

Versuchsreihe Mg(OH)

mit Al₂(SO ) .

Atomverhältnis Mg : Al in den Ausgangs- materialien	0,60 Al	pH-V/ert des Reaktionsge rais ehe s nach Ende der Reaktion	Ausbeute nach Trocknen 110 °C/4 Std,	S äure b indung Puff e rung s ζ e i t über pH = 3,0	•sve rmögen pH-Wert-Spitze nach 20 Minuten
1 Mg	ι 0,65 Al	6,0	2,18 g	140.Min,	5,1
1 Mg	0,70 Al	6,0	2,59 g	150 Min,	5,0
1 Mg	0,75 Al	5,7	2,67g	150 Min.	4,1
1 Mg	0,80 Al	5,4	2,79 g	150 Min.	3,9
1 Mg .	0,85 Al	4,2	3,05 g	160 Min.	. 3,6
1 Mg	4,0	2,50 g	120 Min.	3,8

229967 8

9. 3. 1982

AP A 61 K / 229 96'

59 200 18

Das Atomverhältnis wurde wie folgt berechnet: 2 g Mg(OH)₂ = 0,03429 Mol Mg 8 g Al₂CSO₄)y18H₂O = 0_f01200 Mol Al_g(SO₄)y

= 0,02400 Mol Al

das entspricht einem Atomverhältnis ±1 den Ausgangsmaterialien Mg : Al = 1 : 0,7

Bei zu niedrigen Al-Sulfat-Mengen treten die nachteiligen Eigenschaften von Mg(OH)₂ bezüglich der Säurebindung auf (d. h. pH-Wert- Spitze über 5,0!).

Bei zu großem Überschuß an Aluminiumsulfat kann das Mg(OH)₂ völlig aufgelöst werden, nur Al(OH)-, als schwer filtrierbares Gel vorliegen oder im Extremfall sogar als klare Lösung.

Das günstigste Atomverhältnis läßt sich durch Auswertung der Werte für Ausbeute, Pufferungszeit und pH-Wert-Spitze "leicht ermitteln. Man wählt dasjenige Atomverhältnis innerhalb des bevorzugten pH-Bereichs (pH-Wert-Spitze)jdem bei günstiger Ausbeute die längste Pufferungszeit zugeordnet ist*

Durch Fällung hergestellte gelartige Aluminium- bzw. Magnesiumhydroxide sind aufgrund ihrer Struktur äußerst schwer filtrierbar. Es hat sich überraschend gezeigt, daß das erfindungsgemäße Verfahren diesen Nachteil nicht zeigt und insbesondere in den bevorzugten Verfahrensbereichen ein au gezeichnet filtrierbares und elutionsfähiges Produkt liefe; Dies ist ein weiterer erheblicher technischer Vorteil gege: •über dem Stand der Technik»

9. 3. 1982

AP A 61 K / 229 9β7

2 29 96 7 8 ⁴³ ^5S-²⁰⁰ ¹⁸

Das erfindungsgemäße antacide Produkt kann nach schonender Trocknung unmittelbar in an sich bekannter ?sfeise zu festen oralen Zubereitungsformen wie z. B. Kapseln, Dragees, Granulaten oder vorzugsweise Tabletten verarbeitet werden. Bei der Herstellung der festen oralen Zubereitungsformen werden in üblicher Weise Hilfs- und Trägerstoffe, wie z. B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, hochmolekulare Fettsäuren wie z, B. Stearinsäure und ihre Salze bzw. Ester, Gelatine Agar-Agar, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere wie z, B, Polyethylenglykol verwendet. Gewünschtenfalls können die Zubereitungen auch zusätzlich Geschmacks- und/oder Süßstoffe enthalten. Die Zubereitung wird vorzugsweise so dosiert, daß die Dosierungseinheit 0,3 bis 1,0 g antacides Produkt enthält. Man kann 1 bis 2 Einheiten dieser Zubereitung im Abstand von 1 bis 2 Stunden mehrmals täglich applizieren, da diese völlig untoxisch ist.

Das erfindungsgemäße antacide Produkt eignet sich in feuchtem oder trockenem Zustand auch hervorragend zur Herstellung von Suspensionen, wobei neben den obengenannten Hilfsmitteln -zusätzlich Verdickungsmittel und übliche Suspensionsstabilisatoren zugegeben werden. Suspensionen sind allgemein bevorzugte Darreichungsformen für Antacida, weshalb diese im Rahmen der Erfindung besonders beansprucht werden.

Die flüssigen Zubereitungsformen enthalten pro Milliliter etwa 0,1 bis 0,2 g antacides Produkt, Man erhält so günstig zu applizierende Dosiseinheiten von etwa 6 ml, die einem Teelöffel entsprechen. Auch hier werden, abhängig von der Schwere des Krankheitsbildes, im Abstand von 1 bis 2 Stunden mehrmals täglich 1 bis 2 Dosis-Einheiten appliziert.

9* 3. 1982 AP A 61 K / 229 W 59 200 18

229967 8 -«-

Das erfindungsgemäß antacide Produkt läßt sich auch im feuchten Zustand als flüssige Arzneifomi zubereiten, so daß Trocknungsmaßnahmen entfallen können.

Der erfindungsgemäße Wirkstoff besitzt außerdem den großen Vorteil, daß er sich mit den üblichen Konservierungsmitteln, die praktisch nur im schwach sauren bis neutralen pH-Bereich wirksam sind, konservieren läßt. Wie oben beschrieben, zeichnen sich wäßrige Suspensionen des Wirkstoffs gerade durch einen schwach sauren bis schwach, basischen pH-Bereich aus, während alle herkömmlichen Zubereitungen, soweit bekannt, einen deutlich basischen pH-Wert aufweisen. So kann man den erfindungsgemäßen Wirkstoff in wäßriger Suspension beispielsweise durch Sorbinsäure, Benzoesäure oder PHB-Ester konservieren, die im basischen Bereich ihre Wirksamkeit verlieren.

Für die Herstellung von festen Arzneiformen ist ein schonendes Trocknungsverfahren einzusetzen, d, h.j die thermische Belastung sollte möglichst gering sein,

Ausführungsbeispiel

Die folgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung, ohne Einsatzmöglichkeiten und Verfahrensparameter zu beschränken:

Beispiel 1

0,012 Mol Aluminiumsulfat mit variabler Menge Kristallwasser v/erden unter Rühren in 42 ml Wasser unter leichtem Erwärmen bis ca. 50 ⁰C gelöst. 0,034 Mol Magnesiumhydroxid, suspendiert in 30 ml Wasser, werden unter kräftigem Rühren

229967 8 -

S. 3. 1982 AP A 61 K / 229 967 /)5 59 200 18

zur Aluminiumsulfat!ösung langsam zugegeben» Nach vollständiger Zugabe der Suspension wird das Reaktionsgemisch so lange gerührt (etwa 1 Stunde), bis die wäßrige Suspension einen pH-Wert von 5>5 erreicht hat. Das Gemisch wird dann unter vermindertem Druck durch eine G_-Fritte filtriert und unter Resuspension zweimal mit 50 ml Wasser gewaschen. Nach dem Abfiltrieren wird der Niederschlag zuerst bei Raumtemperatur, dann 4 Stunden bei 60. ⁰C getrocknet,

Ausbeute: 3>0 g

Der pH—Wert einer wäßrigen Suspension beträgt 6,0,

Zusammensetzung: 0,02 Mol Aluminium .

0,005 Mol Magnesium

Säurebindungsvermögen nach K. Schaub:

Pufferungszeit (über pH = 3>0) : 150 Minuten pH-Wert nach 20 Minuten: 4,1 .

Der Verlauf des Säurebindungsvermögens ist unter verschiedenen Bedingungen in Pig. 1 und Fig. 2 .wiedergegeben,

Beispiel 2

1 kg Magnesiumhydroxid wird in 14 kg Wasser suspendiert. Zu dieser Suspension wird eine bei 60 ⁰C hergestellte Lösung von 4 kg Aluminiumsulfat (Al₂(SO₄K.18H₂O) in 21 Liter Wasser unter Rühren gegeben.

Nach 3 Stunden Rühren stellt sich im Reaktionsgemisch ein pH-Wert von '5 »'8 ein.

Das Reaktionsgemisch wird sodann unter vermindertem Druck abfiltriert und zweimal mit je 15 Liter Wasser unter

9. 3* 1982

AP A 61 K / 229 967

2 29 96 7 8 ' ^{ft 5920018}

Resuspendieren gewaschen und an der Luft getrocknet. Ausbeute: 3»5 kg

Beispiel 3

22,3 g Aluminiumsulfat (Al₉CS0_A)-.18H_o0) werden in 750 g

Wasser gelöst.

Anschließend wird unter Rühren 60 g Magnesiumhydroxid in pulverisierter Form eingestreut. Es wird solange gerührt, bis sich im Reaktionsgemisch ein pH-Wert von 4,7 eingestellt hat« Die Peilung wird über eine G~~Glasfritte unter vermindertem Druck abfiltriert, mit ca, 200 ml Wasser zweimal gut nachgewaschen und abschließend mit durchströmender Luft getrocknet.

Ausbeute: ca. 480 g

Beispiel 4

39 g Magnesiumoxid werden in 0,5 Liter Wasser suspendiert.

Parallel dazu werden 240 g Aluminiumsulfat (Al₂(SO₄)-,18H₂O) in 0,7 Liter Wasser gelöst und anschließend unter Rühren der Magnesiumoxid-Suspension zugesetzt.

Das Gemisch wird solange gerührt, bis ein pH-Wert von 4,3 erreicht ist.

Hach zweimaligem Waschen mit je 200 ml Wasser wird das Produkt abfiltriert und bei 30 ⁰C getrocknet,

Ausbeute: 3OO g

In den nachfolgenden Darstellungen Pig. 1 bis Pig. 3 ist das Säureb.indungsvermögen (nach K. Schaub) des Beispiels 1 und eine Vergleichsmischung dargestellt.

. _β „ 9. 3. 1932

_Α — a AP A 61 K / 229 967

2 29 9 6 7 8 ι? ₅₉ a» ie

Fig. 1 zeigt das Säurebindungsvermögen des Produktes nach Beispiel 1 in einer Dosierung von 3 g und 4,5 g Trockensubstanz. Man erkennt, daß nach etwa 15 Minuten ein sehr flaches pH-Maximum von etwa pH 4,4 erreicht wird, das nach v/eiteren 15 Minuten praktisch in eine Gerade ausläuft. Ein deutlicher pH-Abfall ist erst nach etwa 130 bzw» 180 Minuten (Tabelle) erkennbar.

Pig. 2 zeigt eine Vergleichskurve des Produktes nach Beispiel 1, wobei erkennbar ist, daß ein 3 Monate gelagertes Produkt nur geringe Aktivitätsverluste aufweist.

Fig. 3 zeigt ,den Kurvenverlauf des Säurebindungsverraögens einer herkömmlichen Mischung, bestehend aus 5 mMol Magnesiumhydroxid und 20 mMol Aluminiumhydroxid-Gel. Man erkennt deutlich das unerwünschte pH-Maximum, wobei bei dem 24 Stunden alten Präparat bereits nach 5 Minuten der pH von 5 überschritten wird,

"Es ist weiter ersichtlich, daß der pH-Wert in weniger als einer Stunde wieder unter 3 absinkt.

Claims

Erfindungsanspruch,

1· Verfahren zur Herstellung eines antaciden Wirkstoffs auf Magnesium-Aluminium-hydroxid-Basis, gekennzeichnet dadurch, daß man Magnesiumhydroxid und/oder Magnesiumoxid im Atomverhältnis 1 : 1 bis 3 : 1 (Mg : Al) mit der wäßrigen Lösung von Aluminiumsulfat umsetzt, bis der pH-Wert den Bereich zwischen 4,0 und 8,0 erreicht hat, worauf wasserlösliche Bestandteile in an sich bekannter Weise aus dem Gemisch entfernt werden und dieses isoliert und gewünschtenfalls getrocknet wird.
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Ausgangsprodukte im Atomverhältnis (Mg : Al) von 1,3 : 1 bis 2 : 1 eingesetzt v/erden.
3. Verfahren nach Punkt 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß man die Umsetzung beendet, wenn das Reaktionsgemisch einen pH-Wert zwischen 5,0 und 7,0 erreicht hat»

Hierzu 3 Blatt Zeichnungen