DE1936723A1 - Alkaloidsalze der Chinarinde und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Alkaloidsalze der Chinarinde und Verfahren zu ihrer Herstellung

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Description

10. JuH 1.959
u.Z.: E 482 (ho/Vo/we)
SGS-D-4
SOCIEOiE GENERALE DE RECHERCHES ET D»APPLICATIONS SCIENTIPIQUES (SOGERAS) S.A.
Paris, Frankreich
11 Alkaloidsalze der Chinarinde und Verfahren zu ihrer Herstellung "
Priorität: 18. Juli 1968, Großbritannien, Nr. 34 382
Die Erfindung betrifft neue Alkaloidsalze der Chinarinde von natürlichen oder synthetischen sulfonierten Polysacchariden. .
Die Verbindungen der Erfindung besitzen spasinolytische und entipyretische Wirkung und sind wirksam gegen Arrhythmie und Malaria« Ihre Wirkungsdauer ist gegenüber den gegenwärtig üblichen verwandten Verbindungen größer, so daß die Wirksamkeit gleiohmäßiger und der Effekt konstanter wird,, und die Verbindungen in größeren Abständen verabreicht werden können als es bisher möglich war. 009820/18 7 8
Bekanntlich läßt sich aus der Chinarinde eine große Anzahl von Alkaloiden herstellen, z.B. Chinin, Chinidin* Hydrochinidin, Chinicin, Cinchonicin, Hydroohinioin und Hydrooinehonicin. Diese Alkaloide besitzen sämtlich neben verschiedenen anderen Eigenschaften insbesondere antipyretische und spasraolytische Aktivität und sind wirksam gegen Malaria und Arrhythmie. Die Chinarinde wird daher schon seit langer Zeit in der Medizin verwendet. In neuerer Zeit werden die verschiedenen Alkaloide für speziellere Anwendungsbereiche verwendet. Sie sind jedoch in Wasser sehr gut löslich, so daß es zur Erzielung einer gleichmäßigen und langandauernden therapeutischen Wirksamkeit nötig war, den Blutspiegel durch wiederholte Gaben zu regulieren.
Es wurde Überraschenderweise festgestellt, daß die Salze von natürlichen oder synthetischen sulfonierten Polysacchariden mit diesen Alkaloiden praktisch wasserunlöslich sind. Dadurch wird bei oraler Verabreichung der Verbindungen der Wirkstoff naoh und nach während der Darmpassage freigesetzt und die Wirkungsdauer dadurch erhöht.
Gegenstand der Erfindung sind somit Alkaloidsalζθ der Chinarinde von natürlichen oder synthetischen sulfonierten Polysacchariden.
Beispiele für natürliche sulfonierte Polysaccharide sind Galactansulfat oder Carraghenat, das aus verschiedenen Algen der Familie der Florideen oder Carrageen isoliert wird, undGalaetoglucansulfat oder Furcellaran, dae aus dem dänischen Agar extrahiert wird.
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Beispiele für synthetische sulfonierte Polysaccharide sind Dextransulfonat, hergestellt durch Veresterung von hydrolysiertem Dextran und Arabogalactansulfonat, hergestellt durch Sulfonierung von "Stractan"9 d„h. eines Arabinogalactanso
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Alkaloidsalze, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in wässriger Lösung ein lösliches Polysaccharidalkalisulfonat mit einem löslichen Salz des Alkaloids zur Umsetzung bringt« Die verwendete Menge an Alkaloid hängt vom Gehalt an -SO,H-Gruppen ini PoIysaccharid ab„
Sämtliche Verbindungen der Erfindung besitzen gegenüber den als Ausgangsmaterial verwendeten Alkaloiden völlig verschiedene physiko-chemische Eigenschaften, insbesondere sind sie praktisch wasserunlösliche Auf die sich daraus ergebenden physiologischen Konsequenzen und die Bedeutung der Verbindungen soll nachfolgend anhand von Vergleichsversuchen noch eingegangen werden.
Die Beispiele 1 bis 6 erläutern die Herstellung der Galactansulfate der wichtigsten, vorstehend genannten Alkaloide der Chinarinde. Die Beispiele 10 bis 16 erläutern die Herstellung der Arabogalactansulfate derselben Alkaloide, und die Beispiele 8 und 9 erläutern die Herstellung von zwei weiteren Chinidinsalzen mit zwei weiteren Polysaccharidsulfonaten.
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Beispiel 1 . Herstellung von Chinidin-galactansulfat
20 g Carraghenat mit einem Sulfatgehalt von 25 bis 27 $■ werden in 60 ml Methanol suspendiert, mit 9»6 g einer auf ein Drittel verdünnten Schwefelsäure unter Rühren versetzt und 3 Stunden bei 50 bis 55°G gehalten. DasGalactansulfat wird zentrifugiert, hierauf erneut in 60 inl 80 ?i-igee Methanol suspendiert und zentrifugiert. Das Produkt wird dreimal mit 12 ml Methanol gewaschen, hierauf in 500 ml V/asser bei 600C unter Rühren gelöst und mit 1 η Natronlauge auf pH 6 eingestellt. Die Temperatur wird bei 600C gehalten, und .14,8 g Chinidin-sulfat, das 86,8 $ Chinidinbase enthält, werden langsam unter Rühren zugegeben« Danach wird die Lösung weitere 30 Minuten bei 60°C gerührt und auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Nach 12 Stunden wird das Produkt zentrifugiert, mit 100 ml Wasser gewaschen, erneut zentrifugiert und unter vermindertem Druck bei etwa 600C getrocknet. Das Produkt wird hierauf gemahlen und gesiebt, man erhält ein homogenes Pulver. Ausbeute 24 g. Der Gehalt an Chinidinbase des Produkts beträgt 46 i°% bezogen auf das getrocknete Produkt.
Beispiel 2 Herstellung von Ohinin-galactansulfat
Man arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel 1, jedoch werden anstelle des Chinidin-eulfats 15 g Chinin-=hydrochlorid«2H2O zugegeben, das vorher in 100 ml Wasser bei 600C gelöst wurde» Ausbeute 18 g. Der Gehalt an Chininbase des Produkts beträgt
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40j8 $, bezogen auf das erhaltene Produkt»
Beispiel 3 Herstellung von Chinioin-galactansulfat
Man arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel 1, jedoch werden anstelle von Chinidin-sulfat 13 »8 g Chinicin-hydrochlorid (das entspricht 1296 g der freien Base) zugegeben, die vorher in 50 ml Wässer bei 600G gelöst wurden. Ausbeute 25 g» Der Gehalt an Chinicinbase des Produkts beträgt 40,8 f°, bezogen auf das erhaltene Produkt.
Beispiel 4 Herstellung von Hydrochinidin-galactansulfat
Man arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel 1, jedoch werden anstelle von Chinidin-sulfat 13,6 g Hydrochinidin-hydroChlorid zugegeben (d.e. 12,3 g der freien Base), die vorher in 150 ml Wasser bei 6O0G gelöst wurden, Ausbeute 20 g. Der Gehalt an Hydrochinidinba.se des Produkts beträgt 38,4 $, bezogen auf das erhaltene Produkte
Beispiel 5 Herstellung von Cinchonicin-galactansulfat
Man arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel 1, jedoch werden anstelle von Chinidin-sulfat 12,4 g Cinchonicin-hydrochlorid (d.e. 11g der freien Base) zugegeben, die vorher in 60 ml Wasser gelöst wurden. Ausbeute 23 ge Der Gehalt an Cinchonicinbase des
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Produkts beträgt 41,4 #, bezogen auf das erhaltene Produkt»
Beispiel 6 Herstellung von Hydrocinchonioin-galactansulfat
Man arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel 1, jedoch werden anstelle von Chinidin-sulfat 12,4 g Hydrocinchonicin-hydrochlorid zugegeben (d.e, 11 g der freien Base), gelöst in 60 ml Wasser» Ausbeute 22 g. Der Gehalt an Hydrocinchonicinbase des Produkts beträgt 40,8 $, bezogen auf das erhaltene Produkt»
Beispiel 7 Herstellung von Hydrochinicin-galactansulfat
Man arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel 1, jedoch werden anstelle von Chinidin-sulfat 13,6 g Hydrochinicin-hydrochlorid (dee. 12,3 g d,er freien Base), gelöst in 70 ml Wasser, zugegeben ο Ausbeute 24 go Der Gehalt an Hydrochinicinbase des Produkts beträgt 39,6 #, bezogen auf das erhaltene Produkt»
Beispiel 8 Herstellung von Chinidin-galaotoglucansulfat
Man arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel 1, jedoch verwendet man anstelle von Carraghenat Furcellaran, dessen Sulfatgehalt 15 bis 20 $> beträgt, und gibt anstelle des Chinidin-sulfats 9 g Ohinidin-hydrochlorid zu (d.e. 8„10 g der freien Base), gelöst in 200 mr destilliertem Wasser. Ausbeute 14 g. Der Gehalt an Chinldinbase des Produkts beträgt 33t4 $f bezogen auf das
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erhaltene Produkte
Beispiel 9 Herstellung von Chinidin-dextransulfat
10 g Natriumdextransulfat mit einem Schwefelgehalt von 14,7 bis 17,4 ^S werden im Wasserbad bei 600C in 200 ml destilliertem Wasser gelöst und langsam und unter ständigem Rühren mit 19,5 g Chinidin-sulfat (d„ee 17 g der freien Base) versetzte Das Gemisch wird weitere 30 Minuten im Wasserbad gerührt und hierauf unter weiterem Rühren auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Das Gemisch wird über Facht bei 40C stehengelassen, zentrifugiert und hierauf mit 100 ml destilliertem Wasser gewaschen. Nach erneutem Zentrifugieren wird das Gemisch unter vermindertem Druck bei etwa 600C getrocknet, hierauf gemahlen und gesiebt. Man erhält ein homogenes Pulver. Ausbeute 23,30 g. Der Gehalt an Chinidinbase des Produkts beträgt 66 #, bezogen auf das erhaltene Produkt«
Beispiel 10 Herstellung von Chinin-arabogalactansulfat
10ρ8 g Calciumarabogalactansulfat mit einem Sulfatgehalt zwischen 46 und 48 $> werden im Wasserbad bei 600C in 30 ml Wasser gelöst,
wasser-
Außerdem werden.12,3 g Chinin-hydrochlorid (d.e. 10,1 g der/freien Base), das 2 Moleküle Wasser enthält, in 100 ml Wasser bei 60 bis 70°C gelöst» Die Chinin-hydrochloridlösung wird langsam und unter Rühren bei einer Temperatur von 600C in die Calciumarabogalactansulfatlösung gegossen. Das Gemisch wird ebenfalls bei
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60°C 30 Minuten gerührt und hierauf abkühlen gelassen. Das Gemisch wird über Nacht bei 40C stehen gelassen, danach zentrifugiert, mit 50 ml destilliertem Wasser gewaschen, erneut zentrifugiert und hierauf unter vermindertem Druck bei 600C getrocknet. Das Produkt wird gemahlen und gesiebt. Ausbeute 16 g. Der Gehalt an Chininbase des Produkts beträgt 54,6 $, bezogen auf das erhaltene Produkt (d.ee 58 <fot bezogen auf das getrocknete Produkt)„
Beispiel 11 Herstellung von Chinidin-arabogalactansulfat
Man arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel 1Oj, jedoch werden anstelle von Chinin-hydrοChlorid 11,1 g wasserfreies Chinidinhydrochlorid (d.e. 10 g der wasserfreien Base) zugegeben, die vorher in 250 ml destilliertem Wasser bei 600C gelöst wurden» Ausbeute 16,8 g„ Der Gehalt des Produkts an Chinidinbase beträgt 54 5», bezogen auf das erhaltene Produkt (dee0 58 ?£„ bezogen auf das getrocknete Produkt)„
Beispiel 12 Herstellung von Chinioin-arabogalactansulfat
Man arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel 10, jedoch werden anstelle von Chinin-hydrochlorid 11,3 g Chinicin-hydrochlorid (d„e. 10 g der wasserfreien Base) zügegeben, die in 50 ml destilliertem Wasser bei 600C gelöst wurden. Man erhält einen pastösen Niederschlag, der durch mehrmaliges Waschen mit Aceton entwässert und hierauf unter vermindertem Druck bei 600C ge-
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trocknet wird. Das Produkt wird gemahlen und gesiebt« Ausbeute 16 g. Der Gehalt an Chinieinbase des Produkts beträgt 47,9 #, bezogen auf das erhaltene Produkte
Beispiel 13 Herstellung von Hydrochinidin-arabogalactansulfat
Man arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel 10, jedoch werden anstelle von Chinin-hydroehlorid 11,3 g Hydrochinidin-hydrochlo« rid (doee 10g der wasserfreien Base) zugegeben, die in 300 ml destilliertem Wasser gelöst sind. Man erhält einen pastösen Niederschlag, der durch mehrmaliges Waschen mit Aceton entwässert und hierauf unter vermindertem Druck bei 600C getrocknet wird. Das Produkt wird gemahlen und gesiebt. Ausbeute 14,5 g· Der Gehalt an Hydrochinidinbase des Produkts beträgt 54 $, bezogen auf das erhaltene Produkte
Beispiel 14 Herstellung von Hydrochinicin-arabogalactansulfat
Man arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel 10, jedoch werden anstelle von Ghinin-hydrochlorid 56 ml einer 20 ?5~igen Hydrochinicin-hydrochloridlösung zugegeben, d»e. 10,1 g der wasserfreien Base. Man erhält ein pastöses Produkt, das unmittelbar unter vermindertem Druck bei 600C getrocknet wird. Ausbeute 16 g. Der Gehalt an Hydrochinicinbase des Produkts beträgt 47,6 $>, bezogen auf das erhaltene Produkte
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Beispiel 15 Herstellung von Cinchonicin-arabogalactansulfat
Man arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel 10, jedoch werden anstelle von Chinin-hydrochlorid 51 ml einer 20 $-igen Cinchonicin~hydrochloridlösung zugegeben, d.e. 9,10 g der wasserfreien Base. Das pastöse Produkt wird unmittelbar unter vermindertem Druck bei 60°C getrocknet. Ausbeute 13,5 g. Der Gehalt an Cinchonieinbase des Produkts beträgt 51,6 $, bezogen auf das erhaltene Produkte
Beispiel 16 Herstellung von Hydrocinchonicin-arabogalactansulfat
Man arbeitet nfech dem Verfahren von Beispiel 1O9 jedoch werden anstelle von Chinin-hydrochlorid 51 ml einer 20 $-igen Hydrocinchonicin-hydrochloridlösung zugegeben, d.e. 9,10 g der wasserfreien Base. Das Produkt wird unmittelbar unter vermindertem Druck bei 600C getrocknet. Ausbeute 14,5 g. Der Gehalt an Hydrocinchonicinbase des Produkts beträgt 52,4 #, bezogen auf das erhaltene Produkt.
In jedem Fall sind die erhaltenen Verbindungen in Wasser sehr schlecht lösliche Bei oraler Verabreichung liegen die erhaltenen Alkaloidblutkonzentrationen stets bei Verwendung der Verbindungen der Erfindung wesentlich höher als bei den Sulfaten derselben Alkaloide, wie aus den vier Kurvenpaaren der beigefügten Zeichnung ersichtlich ist.
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Figo 1 zeigt einen Vergleich des Ghinidinblutspiegels nach Verabreichung von gewichtsgleichen Dosen Chinidin-galactansulfat (Verbindung von Beispiel 1) und Chinidin-sulfat, wobei die Kurven den Verlauf des nachstehend geschilderten Versuchs A darstellen.
Figo 2 zeigt einen Vergleich des Chininblutspiegels nach Verabreichung von gewichtsgleichen Dosen von Chinin-galactansulfat (Verbindung von Beispiel 2) und Chinin-sulfat, wobei die Kurven den Verlauf des nachstehend geschilderten Versuchs B darstellen.
Pig. 3 zeigt einen Vergleich des Hydrochinidinblutspiegels nach Verabreichung von gewichtsgleichen Dosen von Hydrochiriidin-galactansulfat (Verbindung von Beispiel 4) und Hydrochinidin-sulfat, wobei die Kurven den Verlauf des nachstehend geschilderten Versuchs C darstellen.
Pig. 4 zeigt einen Vergleich des Chinidinblutspiegels nach Verabreichung von gewichtsgleichen Dosen von Chinidin-arabogalactan (Verbindung von Beispiel 10) und Chinidinsulfat, wobei die Kurven den Verlauf des Versuchs A darstellen.
Der in Figo 1 graphisch dargestellte Versuch A wird wie folgt durchgeführts Ratten mit einem durchschnittlichen Gewicht von 16O g werden die beiden Verbindungen oral in einer Dosis von 950 mg/kg Chinidin-galactansulfat bzw. 500 mg/kg Chinidinsulfat verabreicht, so daß in beiden Fällen die Menge der eingenommenen Chinidinbase 435 mg/kg beträgt„ Die Tiere werden nach 1/2, 1, 2P
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3, 4» 5t 6, 8t 10, 18 bzw. 24 Stunden getötet, und der Chinidinblutspiegel, in jig/ml, wird graphisch dargestellt. Die Kurven t und 2 geben den Chinidinblutspiegel in ug/ml als Funktion der Zeit (Std.) an, wobei die Kurve 1 sich auf die Tiere bezieht, denen Chinidin-galactansulfat, und die Kurve 2 auf die Tiere, denen Chinidin-sulfat verabreicht wurde. Der Chinidingehalt (gemessen an jeweils 10 Tieren) wird an der Gesamtmenge des Bluts gemessen. Zu diesem Zweck wird das Blut mit 0,1 56-igem Heparin versetzt. Es wird ein exaktes Volumen Blut abgemessen (2 bis 3 ml) und mit 0,2 ml 2 η Natronlauge versetzt. Die Versuchsprobe wird mit 10 g wasserfreiem Natriumsulfat gemischt und zerrieben» Man erhält ein homogenes Pulver, das mit 30 ml Chloroform extrahiert wird. Man zentrifugiert nach 15-minütigem Rühren, spült mit 10 ml Chloroform und gibt den Chloroformextrakt zu, den man mit 3 ml 2 η Schwefelsäure extrahiert· Nach 10-minütigem Rühren erhält man eine saure wässrige Lösung, deren Absorption bei 350 mji gemessen wird. Man stellt unter denselben Bedingungen eine Blindprobe her. Die Berechnungen werden anhand von Chinidinsulfatlösungen mit bekanntem SiteF durchgeführt. Die Ergebnisse sind ausgedrückt durch das Gewicht an Chinidin-sulfat pro ml Bluto
Der Vergleich der Kurven 1 und 2 zeigt sehr deutlich das unterschiedliche Löslichkeitsverhalten der beiden verabreichten Verbindungen: Die Einnahme von Chinidin-sulfat führt zu einem erhöhten Blutspiegel von kurzer Dauer, was sich durch ein Maximum nach 4 Stunden zeigt, während die Verabreichung von Chinidingalactansulfat einen erhöhten Blutspiegel bis zur 8. Stunde be-
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wirkt, was aus einer Abflachung der Kurve 1 ersichtlich ist. 8 Stunden nach Verabreichung des Chinidin-galactansulfats ist der Blutspiegel doppelt so hoch wie der des Chinidin-sulfats.
Die auf experimentellem Wege erhaltenen Ergebnisse werden durch klinische Versuche mit Chinidin-galactansulfat und Chinidinarabogalactan bestätigt. Versuche am Menschen zeigen, daß der Blutspiegel mindestens 8 Stunden nach Verabreichung dieser Produkte erhöht bleibt, während er bei Verabreichung von Chinidinsulf at rapide absinkt. Klinische Versuche, insbesondere an Patienten mit Herzrhythiausstörungen, zeigen, daß die Verbindungen der Erfindung großen Wert in der Therapie besitzen, da sie eine gleichmäßigere Wirkung haben und daher in größeren Abständen verabreicht werden können.
Der in Pig. 2 graphisch dargestellte Versuch B zur Bestimmung des Chininblutspiegels ähnelt dem Versuch A. Chinin und Chinidin zeigen beide ein Absorptionsmaximum bei Λ » 350 mu in Lösung mit 2 η Schwefelsäure. Bei diesem Versuch werden 980 mg/kg Chinin-galactansulfat bzw. 460 mg/kg Chinin-sulfat (das entspricht in beiden Fällen 400 mg der freien Base) verabreicht. Die Kurven 3 und 4 zeigen die Veränderung des Blutspiegels in pg/ml als Funktion der Zeit in Stunden bei Verabreichung von Chinin-galactansulfat (Kurve 3) bzw. Ghinin-sulfat (Kurve 4). Aus den Kurven ist klar ersichtlich, daß bei Chinin-sulfat der Blutspiegel nach dem nach 4 Stunden erreichten Maximum stark abfällt, während der Blutspiegel bei Verabreichung von Chiningalactansulfat noch nach 8 Stunden erhöht ist.
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Der in Fig. 3 graphisch dargestellte Versuch.C zur Bestimmung des Hydrochinidinblutspiegeis ähnelt wiederum dem Versuch A0 Die Dosierung wird wiederum so gewählt, daß sich ein Absorptionsmaximum bei A= 350 mu ergibt β In diesem Pail beträgt die orale Dosis 1,04 g/kg Hydrochinidin-galaotansulf at bzw. 0,459 g/kg Hydrochinidin-sulfat (das entspricht in beiden Fällen 400 mg der freien Base)» Die Kurve 5 zeigt die Veränderung des Hydrochinidinblutspiegels nach Verabreichung des GaTactansulfats, während die Kurve 6 den.Hydroehinidinblutspiegel nach Verabreichung des Sulfats erläuterte Aus einem Vergleich ist ersichtlich,, daß das Galactansulfat einen erhöhten Blutspiegel während einer lan« geren Zeit bewirkt0
Aus der Figo 4 ist schließlich ersichtlich, daS die Verabreichung von 766 mg/kg Chinidin-arabogalactansulfat einen erhöhten Blutspiegel über einen längeren Zeitraum (vgl. Kurve 7) bewirkt als,die Verabreichung von 500 mg Chinidin-sulfat (vgl. Kurve 8), In beiden Fällen entspricht die Dosierung 435 ng der freien Base«, .
Für die übrigen Alkaloidsalze der Chinarinde wurden ganz ähnliche Ergebnisse hinsichtlich des Retardeffektes erhalten, so daß dieser Effekt für alle Indikationen dieser verseliiedenen Alkaloide nutzbar gemacht werden kann.
Die Verbindungen der Erfindung können oral, z.B. in Form von Tabletten, Dragees oder Gelen verabreicht werden.
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ffechstehend ist ein Beispiel für die Zusammensetzung von Tabletten» die den Wirkstoff enthalten, angegeben:
Chinidln-galactansulfat 0,570 g
Rhodopas H 0,0114 g
Preeirol 0,0057 g
Der Wirkstoff wird nach herkömmlichen Verfahren zusammen mit Rhodopas M in 10 ^-iger Hethanollösung zu Granulaten verarbeitet. Die trockenen Granulate werden mit Preeirol versetzt und zu Tabletten verpreßto
Die Dosenbereiche, ausgedrückt in Alkaloidbase pro Einheitsdosis, entsprechen den üblichen Gebrauchsdosen·
Die Anzahl der Gaben innerhalb von 24 Stunden ist verringert, da der Blutspiegel des Produkts längere Zeit und gleichmäßiger oberhalb der effektiven Grenze bleibt. Die Anzahl der Gaben kann auf die Hälfte der gegenwärtig üblichen verringert werden*
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Claims (3)

Patentansprüche
1. Alkaloidsalze der Chinarinde von natürlichen oder synthetischen sulfonierten Polysacchariden.
2ο Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet» daß sie als Alkaloidkomponente Chinin, Chinidin, Hydrochinidin, Chinieint Cinchonidn, Hydrochiniein oder Hydrocinchonicin enthalten·
3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie als sulfoniertes Polysaccharid Galactansulfat oder Cärraghenat, Galaetoglucansulfat oder Furcellaran, Dextransulfat oder Arabogalactansulfat, das. durch Sulfonierung von Stractan erhalten wurde, enthalten.
4ο Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man in wässriger Lösung ein lösliches Polysacchaxidalkalisulfonat mit einem löslichen Salz eines Alkaloids der Chinarinde zur Umsetzung bringt»
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