DE1218457B

DE1218457B - Verfahren zur Herstellung von Dihydrochinidingalakturonat und Dihydrochinidinpolygalakturonat

Info

Publication number: DE1218457B
Application number: DEM54423A
Authority: DE
Inventors: Alfred Halpern; Great Neck
Original assignee: Mundipharma AG
Current assignee: Mundipharma AG
Priority date: 1961-10-10
Filing date: 1962-10-08
Publication date: 1966-06-08

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. α.:

C07d

Deutsche Kl.: 12 ρ-12

Nummer: 1218457

Aktenzeichen: M 54423IV d/12 ρ

Anmeldetag: 8. Oktober 1962

Auslegetag: 8. Juni 1966

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Dihydrochinidingalakturonat und Dihydrochinidinpolygalakturonat.

Das Verfahren gemäß der Erfindung zur Herstellung von Dihydrochinidingalakturonat und Dihydrochinidinpolygalakturonat ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Dihydrochinidin oder Salze des Dihydrochinidins mit Galakturonsäure oder Polygalakturonsäure oder ihren Metallsalzen in alkoholischem, wäßrig-alkoholischem oder wäßrigem ίο Mittel umsetzt.

Das Verfahren kann vorteilhaft durchgeführt werden, indem man das Dihydrochinidinsulfat, -chlorid, bromid oder -nitrat mit dem Natrium-, Kalium-, Lithium-, Kalzium- oder Aluminiumsalz der Galakturon- oder Polygalakturonsäure umsetzt.

Wenn das Produkt aus Dihydrochinidin und Polygalakturonsäure hergestellt wird, ist es zunächst notwendig, das Neutralisationsäquivalent der Säure zu bestimmen, damit deren Vermögen zur Verbindungsbildung mit der Dihydrochinidinbase bekannt ist. Dieses Neutralisationsäquivalent wird sich mit der Polymerkettenlänge ändern; letztere kann im Molekulargewichtsbereich von 20000 bis 80000 liegen. Das Polymerisat setzt sich aus Galakturonsäureeinheiten zusammen, und demgemäß besteht das Salz Dihydrochinidinpolygalakturonat aus Mehrfachen von Dihydrochinidingalakturonat; diese können im Bereich von 50 bis 400 Einheiten oder mehr liegen. Im Verlauf der Durchführung dieser Umsetzung werden die getrennten Bestandteile in gleichen Anteilen des inerten Lösungsmittels dispergiert oder gelöst. Beispiele für solche inerten Lösungsmittel, die verwendet werden können, sind Wasser, Alkanole mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Mischungen dieser Stoffe. Ein bevorzugtes inertes Medium ist Isopropylalkohol. Der alkalische Bestandteil wird langsam zu dem Säurebestandteil zugegeben, während die Mischung gerührt und milde erwärmt wird (nicht höher als 5O⁰C). Wenn der gesamte Basenanteil zugegeben worden ist, wird das Rühren fortgesetzt, bis der pH-Wert der Reaktionsmischung zwischen pH 4 und pH 71iegt. Das Lösungsmittel wird dann verdampft, und der Rückstand wird mit Chloroform extrahiert, getrocknet und mit Wasser gewaschen.

Dihydrochindinpolygalakturonat wird als lohfarbener bis cremeweißer Feststoff von charakteristischem Schmelzpunkt erhalten, dessen Analyse in guter Übereinstimmung mit den theoretischen Werten für Kohlenstoff, Wasserstoff und Stickstoff steht. Das Molekül ist etwas hygroskopisch und enthält 2 Moleküle Hydratationswasser. Das für diese Verbindung Verfahren zur Herstellung von
Dihydrochinidingalakturonat und
Dihydrochinidinpolygalakturonat

Anmelder:

Mundipharma Aktiengesellschaft,

Rheinfelden (Schweiz)

Vertreter:

Dr.-Ing. K. Boehmert

und Dipl.-Ing. A. Boehmert, Patentanwälte,

Bremen 1, Feldstr. 24

Als Erfinder benannt:

Alfred Halpern,

Great Neck, Village of Lake Success, N.Y.

(V. St. A.)

Beanspruchte Priorität:
V. St. ν. Amerika vom 10. Oktober 1961
(144263)

erhaltene Ultraviolettspektrum zeigt die Gegenwart des Dihydrochinidinanteils, und bei Behandlung mit wäßrigem Alkali zersetzt sich die Verbindung unter Bildung eines Niederschlags der unlöslichen Dihydrochinidinbase, während eine wäßrige Säurelösung aus einer Dispersion der Verbindung den Polygalakturonsäureanteil ausfällt. Dihydrochinidinpolygalakturonat ist schwach löslich in Wasser und unlöslich in Methanol, Äthanol, Chloroform und Äther. Der bittere Geschmack des Dihydrochinidins ist durch dessen Umsetzung mit Polygalakturonsäure abgewandelt. Die Verbindung ist für eine weitere pharmazeutische Verarbeitung beständig.

Dihydrochinidingalakturonat wird durch die Umsetzung von stöchiometrischen Anteilen Dihydrochinidinbase und Galakturonsäure in einem inerten Medium, z. B. Wasser, Alkanolen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Mischungen dieser Stoffe, erhalten. Die Reaktion wird in einem geeigneten Glasgefäß ausgeführt, in das zuerst eine Lösung der Galakturonsäure eingebracht wird, und mit Hilfe einer milden Erhitzung und unter Rühren werden kleine Anteile der Dihydrochinidinbase zugegeben. Wenn die Gesamtmenge der Dihydrochinidinbase zugesetzt worden

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ist, wird die Lösung auf Rückflußtemperatur erwärmt, oder Wirksamkeit beschrieben worden ist. Genauso

auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und zur können die klinischen Unterschiede zwischen Dihydro-

Kristallisation in einen Eiskasten abgestellt. chinidin und Chinidin nicht einer bevorzugten Löslich-

Obwohl Chinarinde mehr als zwanzig Alkaloide keit und Absorption des erstgenannten Arzneimittels enthält, ist Chinidin das wichtigste Glied dieser 5 zugeschrieben werden, da gefunden worden ist, daß Gruppe, das für die Behandlung von Herzstörungen die Löslichkeit und Absorption dieser beiden Verangezeigt ist, und der größte Teil des klinischen bindungen praktisch gleich sind. Demgemäß bildet Schrifttums über die Herzwirkung der Chinarinden- die Auffindung der ungewöhnlichen und wünschens-Alkaloide bezieht sich völlig auf Chinidin. Störungen werten antiarhythmischen Eigenschaft bzw. Wirkung des Herzrhythmus bilden die einzige therapeutische io dieser neuen Mittel, die bei jenen Patienten auftritt, Indikation für die Verwendung von Chinidin bei die sich als nicht ansprechend auf die herkömmlichen Erkrankungen des Herzens. Es hat keinen wesent- Salze des Chinidins erwiesen haben, ein erfinderisches liehen Platz in der Behandlung von Herzschmerzen Merkmal, das nicht auf Grund der bekannten Ver- oder Herzstillständen bzw. -lähmungen. Wenngleich haltensweise von Dihydrochinidin vorhergesagt werden Chinidin unter gewissen Bedingungen im Sinne einer 15 konnte.

Verhütung oder Beseitigung von Herzschmerzen Zur Prüfung der therapeutischen Eigenschaften

oder Herzstillständen bzw. -lähmungen wirken kann, sowie eventueller toxischer Nebenwirkungen wurde

sind solche Ergebnisse weder der direkten Erweiterung eine Reihe von an Herzarthythmien leidenden Personen

der Coronararterien noch der direkten Wirkung der einerseits mit Chinidinum hydrochloricum oder

Kontraktionskraft der Herzmuskeln zuzuschreiben, 20 Chinidinpolygalakturonat und jeweils anschließend

und Chinidin bleibt das bevorzugte Arzneimittel für mit Dihydrochininpolygalakturonat behandelt. Es

die Behandlung der abnormalen Schlagfolge des zeigte sich, daß die bei den bekannten Substanzen

Herzens. beobachteten Nebenerscheinungen (Überkeit und

Einige der innewohnenden Begrenzungen für die leichte Diarrhöen) bei Medikamentation von Dihydro-Verwendung von Chinidin in der Hinischen Herz- 25 chinidinpolygalakturonat nicht auftreten, daß hiervon therapie und die experimentellen Bemühungen zu bei gleichem oder besserem Wirkungseffekt eine deren Ausgleich sind allgemein bekannt. Das klinische niedrigere Dosierung möglich ist und daß sich überdies Schrifttum weist noch auf ein anderes Problem hin, ein ausgeprägterer Depoteffekt einstellt,
das mit der Verwendung von Chinidin zur Korrektion Dihydrochinidingalakturonat ist ein gelbbrauner des abnormalen Herzrhythmus zusammenhängt, und 30 bis weißer kristalliner Feststoff, der bei 134 bis 136⁰C dieses besteht darin, daß Chinidin nur in etwa 75% schmilzt. Es ist löslich in Wasser und Alkohol und der Erkrankungen mit arhythmischer Herzschlag- unlöslich in Äther und Chloroform. Obwohl die folge wirksam ist. Obwohl ein Teil dieser Patienten, wäßrige Lösung dunkler wird, wenn sie Luft und Licht die bei Verabreichung der älteren Chinidinverbindung ausgesetzt ist, ist die Verbindung beständig für keine Besserung zeigen, bei Verabreichnung der 35 Zwecke der pharmazeutischen Verarbeitung. Sie hat neueren Chinidinderivate in positiver Weise ansprechen, das kennzeichnende Ultraviolettspektrum von Dibleibt doch eine bedeutende Gruppe zurück, bei der hydrochinidin und wird bei Behandlung mit Alkali Chinidin keine therapeutische Wirkung auf die Herz- zersetzt, so daß die Dihydrochinidinbase ausfällt,
schlagfolgeerkrankungen zeigt. Diese Gruppe von Wenn eine Verwendung dieser neuen Verbindungen Patienten wird oft mit anderen starken Mitteln, wie 40 in der Therapie gewünscht wird, können sie zu Digitalispräparaten, Nebennierenrinden-Arzneimitteln Tabletten oder Kapseln für die orale Verabreichung und Procainamid, behandelt, jedoch gewöhnlich ohne verarbeitet werden. Die Dosierung dieser Verbindungen bedeutenden Erfolg, und die arhythmische Herz- beträgt 200 bis 800 mg auf einmal, um die Herzschlagfolge (arrhythmia) bleibt für den Rest des Lebens arhythmie umzusteuern bzw. zu beseitigen, mit einer dieser Patienten bestehen und verursacht unter- 45 mittleren Erhaltungsdosis von 200 bis 400 mg täglich, schiedliche Grade der Einschränkung und Leiden. Die Verbindungen werden leicht aufgenommen oder

Es wurde gefunden, daß Dihydrochinidinpoly- assimiliert und unverzüglich absorbiert,

galakturonat und Dihydrochinidingalakturonat her- Eine Lösung von Dihydrochinidingalakturonat

vorragend brauchbar sind, um arythmische Herz- kann für die parenterale Therapie benutzt werden,

schlagfolgen bei solchen Patienten zu korrigieren, die 50 und eine Dosis von 200 bis 400 mg wird durch intra-

nicht auf die herkömmlichen Formen von Chinidin muskuläre oder intravenöse Injektion verabreicht,

ansprechen und die sonst Herzinvaliden mit ernst- Wenngleich bei Anwendung von intravenöser In-

haften Bedrohung ihres Lebens bleiben würden. Diese jektion Vorsicht geübt werden muß, besitzt die

ungewöhnliche Eigenschaft der Glycosesäurederivate Verbindung genügend Freiheit von lokaler Toxizität,

von Dihydrochinidin steht im Gegensatz zu den 55 um in zufriedenstellender Weise auf intramuskulärem

berichteten Untersuchungsergebnissen mit Hydro- Wege verwendet zu werden.

chinidin, daß ihre pharmakologische Wirkung identisch Dihydrochinidinpolygalakturonat zeigt eine un-

mit der des Chinidinalkaloids ist und auch daß erwartet gesteigerte Löslichkeit in wäßrigen Medien.

Dihydrochinidin keine klinischen Vorteile über die Obwohl erwartet werden sollte, daß die Bildung einer

herkömmlichen Chinidinpräparate besitzt. Weiterhin 60 polymeren Verbindung das sich ergebende Produkt

ist diese ungewöhnliche und vorteilhafte Eigenschaft unlöslich in wäßrigen Medien machen würde, wurde

von Dihydrochinidinpolygalakturonat und Dihydro- ein entgegengesetztes Verhalten beobachtet, und zwar

chinidingalakturonat nicht irgendwelchen Änderungen wurde gefunden, daß die Löslichkeit höher als 5 °/o

in der Stärke oder Wirksamkeit des Dihydrochinidin- liegt und besonders etwa 8,5 % beträgt. Das Merkmal

anteils zuzuschreiben, da diese letztgenannte Ver- 65 der erhöhten Löslichkeit trägt zu der günstigeren

bindung von einigen Bearbeitern als nur wenig therapeutischen Wirkung bei, die mit dem Dihydro-

stärker oder wirksamer als Chinidin und von anderen chinidinpolygalakturonat im Vergleich zu den thera-

Bearbeitern als von gleicher oder geringerer Stärke peutischen Eigenschaften der älteren Dihydrochinidin-

salze beobachtet wurde. Diese verbesserte Löslichkeit erlaubt eine günstigere Absorption der Verbindung bei einer langsameren Dosierung und erleichtert hierdurch die verbesserte therapeutische Wirkung.

Die nachstehenden Beispiele veranschaulichen Methoden zur Herstellung der neuen Verbindungen und deren Identität.

Beispiel 1

Es wird das Neutralisationsäquivalent einer Probe von Polygalakturonsäure, Molgewicht 20 000 bis 80000, durch Titration mit n/10-Alkali bestimmt. In einen Dreihals-Rundkolben, der mit einem Rührer, einem Tropftrichter und einem Kühler ausgestattet ist, wird 11 einer 50%ig^en Mischung (Vol./Vol.) von Isopropylalkohol und Wasser eingebracht. Hierzu werden unter Rühren 100 g Polygalakturonsäure zugefügt, und wenn eine vollständige Dispersion erreicht worden ist, wird langsam das stöchiometrische Äquivalent an Dihydrochinidinalkaloid, gelöst in einer gerade ausreichenden Menge Isopropylalkohol, zugegeben. Der pH-Wert der Reaktionsmischung wird periodisch bestimmt, und die Mischung wird milde erwärmt (unter 50° C). Nach etwa 4 Stunden oder wenn der pH-Wert im Bereich zwischen pH 4 und pH 7 etwa beständig geworden ist wird das Rühren beendet und die Mischung auf 0⁰C gekühlt und filtriert. Dann wird das Lösungsmittel unter verringertem Druck (10 mm Hg) verdampft und der Rückstand mit 2 Volumen heißem Chloroform extrahiert und getrocknet. Das getrocknete Pulver wird dann in 2 Volumen 50%igern Wasser—Methanol suspendiert und filtriert. Das unlösliche Pulver wird getrocknet und ist Dihydrochinidinpolygalakturonat. Die Verbindung ist von lohfarbener bis weißer Farbe und schmilzt (unter Zersetzung) bei 205 bis 207⁰C; sie besitzt 2 Moleküle Hydratationswasser. Die empirische Formel für die Verbindung ist

C₂₆H₃₆N₂O₉ · H₂O,

40

mit einem berechneten Molekulargewicht von 556,54. Die Ausbeuten sind niemals geringer als 95 Gewichtsprozent. Die Verbindung ist unlöslich in Chloroform, Äther und Methanol und schwach löslich in Wasser. Sie besitzt ein charakteristisches Ultraviolettspektrum für Dihydrochinidin und ein charakteristisches Infrarotspektrum, das von dem ihrer Bestandteile oder einer Mischung derselben verschieden ist. Die Analyse steht in guter Übereinstimmung mit den theoretischen Werten für Kohlenstoff, Stickstoff und Sauerstoff.

Beispiel 2

An Stelle des im Beispiel 1 angegebenen Isopropylalkohols kann, ganz oder zum Teil, ein Reaktionsmedium verwendet werden, das aus Alkanolen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Wasser und Mischungen dieser Stoffe besteht; die übrigen Arbeitsstufen bleiben die gleichen, und die erhaltene Verbindung ist Dihydrochinidinpolygalakturonat, das in jeder Weise dem oben im Beispiel 1 beschriebenen Material entspricht.

Beispiel 3

Es wird eine Lösung, die 200 g Polygalakturonsäure in 21 einer 60%ig^en Mischung von Methanol—Wasser enthält, mit Hilfe eines genauen Neutralisationsäquivalents Natriumhydroxyd hergestellt. Die Lösung wird gerührt, und dazu wird eine Lösung zugesetzt, die aus einem genauen Äquivalent Dihydrochinidinsulfat (bezogen auf das für die Polygalakturonsäure bestimmte Neutralisationsäquivalent) besteht. Das Dihydrochinidinsulf at ist in einer gerade ausreichenden Menge einer 60°/₀igenMischung (Vol./Vol.) Methanol— Wasser gelöst.

Die Mischung wird auf 6O⁰C erwärmt, und nachdem der pH-Wert der Lösung im Bereich von pH 4 bis pH 6 etwa beständig geworden ist, wird ein weiterer Liter Methanol zugegeben. Die Mischung wird dann auf 0° C gekühlt und filtriert. Das Lösungsmittel wird bis zur Trockne abgedampft, der Rückstand wird mit zwei 50-ccm-Anteilen Wasser gewaschen und getrocknet. Das sich ergebende Produkt ist Dihydrochinidinpolygalakturonat, das bei 205 bis 207⁰C schmilzt und in jeder Weise dem im Beispiel 1 erhaltenen Material entspricht.

Beispiel 4

An Stelle des im Beispiel 3 verwendeten Dihydrochinidinsulfats können in äquimolaren MengenverhältnissenDihydrochinidinchloridjDihydrochinidinbromid und Dihydrochinidinnitrat eingesetzt werden.

An Stelle des im Beispiel 3 zur Neutralisierung der Polygalakturonsäure verwendeten Natriumhydroxyds kann, in äquimolaren Konzentrationen, ein Metallhydroxyd, -karbonat oder -bikarbonat eingesetzt werden, in welchem das Molekulargewicht des Metallions kleiner als 55 ist, wie z. B. bei Lithium, Kalium, Kalzium, Magnesium und Aluminium.

Beispiel 5

Zu einer Lösung von 0,1 Mol Galakturonsäure, gelöst in 500 ecm Isopropylalkohol, wird genau 0,1 Mol Dihydrochinidin zugegeben. Die Mischung wird gerührt und 2 Stunden lang auf Rückflußtemperatur erwärmt, und das Lösungsmittel wird unter verringertem Druck bis zur Trockne abgedampft. Der Rückstand wird mit Chloroform extrahiert und getrocknet. Das sich ergebende Produkt ist Dihydrochinidingalakturonat, welches bei 134 bis 136⁰C schmilzt und aus einer gelbbraunen bis weißen kristallinen Substanz besteht, die in Wasser, Methanol, Äthanol und Aceton löslich und in Chloroform und Äther unlöslich ist. Das Ultraviolettspektrum ist charakteristisch für Dihydrochinidin, und die Verbindung wird durch Alkali unter Bildung eines unlöslichen Niederschlags der Dihydrochinidinbase zersetzt.

Beispiel 6

An Stelle des verwendeten Isopropylalkohols kann ein Glied der Gruppe, die aus Alkanolen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Wasser und Mischungen dieser Stoffe besteht, eingesetzt werden. Die übrigen Stufen bleiben die gleichen, und das sich ergebende Produkt ist identisch zu dem im Beispiel 5 erhaltenen Material.

Beispiel 7

Zu einer Lösung von 1 Mol Natriumgalakturonat, gelöst in 11 Äthanol, werden 1 Mol Dihydrochinidinchlorid, gelöst in 11 Äthanol, und 500 mg Kupferpulver zugegeben. Die Mischung wird gerührt und auf etwa 6O⁰C erhitzt. Mit voranschreitender Reaktion bildet sich ein reichlicher Niederschlag, und nach 4 Stunden wird das Rühren beendet, die Mischung filtriert und das Lösungsmittel bis zur Trockne abgedampft. Der Rückstand wird mit 25 ecm Chloro-

form extrahiert, getrocknet und in einer gerade ausreichenden Menge heißen Isopropylalkohols gelöst. Die Lösung wird filtriert und zur Kristallisation in einen Eiskasten abgestellt. Die Kristalle werden auf einem Filter gesammelt und getrocknet; sie schmelzen bei 134 bis 136⁰C und entsprechen Dihydrochinidingalakturonat.

Beispiels

• An Stelle des im obigen Beispiel 7 verwendeten Natriumgalakturonats kann in äquimolaren Mengen ein Metallhydroxyd, -karbonat oder -bikarbonat eingesetzt werden, in welchem das Molekulargewicht des Metallions kleiner als 55 ist, wie z. B. bei Lithium, Kalium, Kalzium, Magnesium und Aluminium.

An Stelle des im. obigen Beispiel 7 verwendeten Dihydrochinidinchlorids können in äquimolaren Mengen Dihydrochinidinsulfat, Dihydrochinidinnitrat und Dihydrochinidinbromid eingesetzt werden.

Wenn eine Verwendung von Dihydrochinidinpolygalakturonat in der Therapie gewünscht ist, kann es in Form von Tabletten, Kapseln oder Suppositorien (Zäpfchen) mit einer Einheitsdosiskonzentration von 200 bis 800 mg Dihydrochinidinpolygalakturonat 1- bis 4mal je Tag, je nach den Bedürfnissen der Patienten, verabreicht werden.

Wenn Tabletten des Dihydrochinidinpolygalakturonats hergestellt werden sollen, wird die Verbindung z. B. mit einer gleichen Menge eines Verdünnungsmittels, beispielsweise Laktose, Rohrzucker, Kartoffel-, Mais- oder Getreidestärke, vermischt und durch ein Maschensieb von einer Maschenweite von 16 mit einer Granulierlösung, z. B. 5%iger Gelatinelösung, 0,5%iger Akazienlösung oder 0,5%ig^er Tragantlösung, granuliert. Nachdem das Granulat getrocknet ist, werden geeignete Schmier- oder Gleitmittel zugegeben, z. B. Magnesiumstearat, und das Ganze wird zu geeigneten Tabletten verpreßt, so daß jede Tablette 200 bis 400 mg Dihydrochinidinpolygalakturonat enthält. Es ist zu beachten, daß bei Herstellung von Tabletten, die 400 mg Dihydrochinidinpolygalakturonat enthalten sollen, eine proportionale Verringerung der Menge an zugesetztem Verdünnungsmittel zweckmäßig ist. So beträgt für eine 400-mg-Tablette von Dihydrochinidinpolygalakturonat die Menge des verwendeten Verdünnungsmittels zweckmäßig 1 Teil Verdünnungsmittel für je 4 Teile Dihydrochinidinpolygalakturonat.

Die granulierte Mischung kann zu einer kleineren Teilchengröße verarbeitet werden, die sich für eine Kapselherstellung eignet. In diesem Falle wird das befeuchtete Granulat nachverarbeitet, indem es durch ein Maschensieb mit Maschenweite 40 geführt wird und die Teilchen mit geeigneten Gleitmitteln, wie beispielsweise Magnesiumstearat, vermischt und in Kapseln geeigneter Größe und Form gefüllt werden, so daß jede Kapsel 200 bis 800 mg Dihydrochinidinpolygalakturonat enthält.

Wenn Suppositorien als therapeutische Dosierungsform gewünscht werden, können diese durch Dispergierung der Verbindung, Dihydrochinidinpolygalakturonat, in einem geeigneten Träger, wie beispielsweise Kakaobutter oder Polyäthylenglykolen

ίο (wie sie im Handel als »Carbowax« bekannt sind), hergestellt werden, so daß jedes Zäpfchen 200 bis 800 mg Dihydrochinidinpolygalakturonat enthält.

An Stelle des vorstehend genannten Dihydrochinidinpolygalakturonats kann in äquivalenten Mengen Dihydrochinidingalakturonat zur Herstellung von Tabletten, Kapseln oder Suppositorien eingesetzt werden.

Wenn eine wäßrige einspritzbare Lösung von Dihydrochinidingalakturonat gewünscht ist, wird die Lösung so hergestellt, daß die Konzentration an Dihydrochinidingalakturonat 200 bis 400 mg je 2 ecm Lösung beträgt. Unter Anwendung einer aseptischen Arbeitsweise wird die richtige Menge an Dihydrochinidingalakturonat in drei Viertel des benötigten Gesamtvolumens an Injektionswasser aufgelöst. Es kann milde Wärme angewendet werden, um Lösung zu erzielen, jedoch ist das nicht notwendig. Wenn sich das gesamte Dihydrochinidingalakturonat aufgelöst hat, wird die Lösung durch ein bakteriologisches Selasfilter filtriert, und es wird weiteres Injektionswasser zugegeben, so daß das endgültige Volumen 200 bis 400 mg Dihydrochinidingalakturonat je 2 ecm Lösung enthält. Die Lösung wird dann in bernsteinfarbige Glasampullen abgefüllt, und sie kann durch eine Autoklavenbehandlung sterilisiert werden.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Dihydrochinidingalakturonat und Dihydrochinidinpolygalakturonat, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Dihydrochinidin oder Salze des Dihydrochinidins mit Galakturonsäure oder Polygalakturonsäure oder ihren Metallsalzen in alkoholischem, wäßrigalkoholischem oder wäßrigem Mittel umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Dihydrochinidinsulfat, -chlorid, -bromid oder -nitrat mit dem Natrium-, Kaüum-, Lithium-, Kalzium- oder Aluminiumsalz der Galakturon- oder Polygalakturonsäure umsetzt.

In Betracht gezogene Druckschriften:
USA.-Patentschrift Nr. 2 878 252.