DE2725245C2 - Methylaminderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische oder veterinärmedizinische Zusammensetzungen - Google Patents

Methylaminderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische oder veterinärmedizinische Zusammensetzungen

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DE2725245C2
DE2725245C2 DE2725245A DE2725245A DE2725245C2 DE 2725245 C2 DE2725245 C2 DE 2725245C2 DE 2725245 A DE2725245 A DE 2725245A DE 2725245 A DE2725245 A DE 2725245A DE 2725245 C2 DE2725245 C2 DE 2725245C2
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Description

n—C3H7
10
-C-NH-CH3
n—C3H7
worin R für einen n-Propyl-, Isopropyl-, isobutyl- oder Allylrest steht
Erfindungsgemäß werden auch pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze der Verbinungen der Formel I geschaffen, wie die Säureadditionssalze, die mit einer anorganischen Säure, z. B. Chlorwasserstoffsäure, oder mit einer organischen Säure, worin die freie Carboxylgruppe an eine gesättigte oder ungesättigte aiiphatische Gruppe oder eine aromatische oder Aralkylgruppe gebunden ist, die gegebenenfalls eine zweite Carboxylgruppe enthalten kann, erhalten werden, z. B.
Fumarsäure.
Erfindungsgemäß wird auch eine pharmazeutische oder veterinärmedizinische Zusammensetzung geschaffen, die als Hauptwirkstoff wenigstens ein Methylaminderivat der Formel I oder ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz von dieser zusammen in Assoziation mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger enthält.
Erfindungsgemäß wird außerdem auch noch ein Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen oder veterinärmedizinischen Zusammensetzungen geschaffen, welches darin besteht, daß wenigstens ein Methylaminderivat der Formel I oder ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz von diesem mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger oder einem entsprechenden Grundmaterial zusammengebracht wird. Es wurde gefunden, daß die Methylaminderivate der Formel I und die pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze von diesen pharmakologische Eigenschaften besitzen, die sie zur Behandlung der Parkinsonschen Krankheit und zum Beheben von extrapyramidalen Störungen, die durch Neurolepti ka hervorgerufen werden, geeignet machen.
Mit den erfindungsgemäßen Verbindungen können daher die Parkinsonsche Krankheit behandelt sowie extrapyramidale Störungen, die durch Neuroleptika hervorgerufen sind, behoben werden, indem dem betroffenen Patenten eine wirksame Dosis wenigstens einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzes von dieser verabreicht wird.
Die tägliche Dosis beträgt vorzugsweise zwischen etwa 10 und 60 mg an Wirkstoff bei einem Menschen von 60 kg Körpergewicht.
Die Verbindungen der Formel I sind neue Verbindungen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können je nach ihrer chemischen Struktur nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden:
Die Verbindungen der Formel I, worin R die obige Bedeutung hat, können beispielsweise hergestellt werden, indem ein Amin der allgemeinen Formel:
η—C3H7
R-
Fi-C3H7
C-NH2
(Π)
worin R die gleiche Bedeutung wie in Formel 1 hat, oder ein Säureadditionssalz von dieser, wie das Hydrochlorid, in Anwesenheit eines alkalischen Mitttels, wie z. B. Natriumbicarbonat, mit einer geeigneten Menge eines Halogenids der allmeinen Formel:
CH3-X
n-R-
C-N=C=O
(IV)
n —C3H7
IO
(BT)
worin X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, erhitzt wird und zwar gegebenenfalls in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie z. B. Äthanol, um die gewünschte Verbindung der Formel I zu erhalten, welche dann mit eöer anorganischen Säure umgesetzt werden kann, um ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz dieser Verbindung zu erhalten.
Wenn man eine Verbindung der Formel I erhalten will, wird eine entsprechende Verbindung der Formel II, d. h. eine Verbindung der Formel II, worin R die gewünschte Bedeutung hat, so behandelt, daß 1 Mol-Äquivalent des Halogenids der Formel III mit 1 Mol-Äquivalent der Verbindung der Formel II umgesetzt wird.
Es ist bekannt, daß man, wenn eine Verbindung der Formel I gewünscht wird, welche am Stickstoffatom monosubstituiert ist, eine Mischung erhält, welche außer der gewünschten monosubsVituierten Verbindung einen bestimmten Anteil 6er entsprechenden Verbindung der Formel I enthält, weicht; am Stickstoffatom disubstituiert ist. selbst wenn die oben angegebenen Moläquivalente verwendet werden.
Solche Mischungen von mono- und di-substituierten Derivaten können nach bekannten Verfahren getrennt werden, beispielsweise durch fraktionierte Destillation der sie enthaltenden Reaktionsmischung oder durch fraktionierte Kristallisation ihrer Salze.
Zusätzlich zu dem oben beschriebenen allgemeinen Verfahren zur Herstellung aller erfindungsgemäßer Methylaminderivate ist auch das nachfolgend beschriebene Verfahren zur Herstellung einiger Verbindungen der Formel ! Teil der vorliegenden Erfindung.
Beispielsweise können die Verbindungen der Formel I, worin R die oben angegebene Bedeutung hat, auch hergestellt werden, indem ein Isocyanat der allgemeinen Formel:
50
55
worin R die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat, mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert wird, um das gewünschte Methylaminderivat der Formel I zu erhalten, welches dann weiter mit einer organischen oder anorganischen Säure behandelt werden kann, um ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz zu erhalten.
Die Reduktion kann in einem inerten und wasserfreien Medium, wie z. B. Äthyläther, vorgenommen wnrdr.n
Die Verbindungen der Formel IV sind bekannte Produkte, welche zusammen mit Verfahren zu ihrer Herstellung in der britischen Patentschrift Nr. 14 67 739 beschrieben worden sind.
Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Methylaminderivate wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen, die sie zur Behandlung von Menschen und Tieren geeignet machen.
Insbesondere wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen zentrale noradrenergische und zentrale dopaminergische Eigenschaften besitzen. Diese letzteren Eigenschaften zeigen sich in Form einer Inhibitionswirkung bei durch Reserpin und Neuroleptika hervorgerufener Katatonie und Katalepsie.
Außerdem wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in Dosen, durch welche eine durch Neuroleptika hervorgerufene Katatonie und Katalepsie vollständig unterdrückt wird, die Anti-Amphetaminwirkung von Neuroleptika bei Ratten und die Anti-Apomorphinwjrkung von Neuroleptika bei Hunden nicht beeinflussen. Außerdem haben die erfindungsgemäßen Verbindungen in keiner Dosis eine emetische Wirkung bei Hunden, und sie sind keine cholinolytischen Mittel.
Alle diese pharmakologischen Eigenschaften zusammen lassen die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I zur Behandlung-.der Parkinsonschen Krankheit und zum Korrigieren von durch Neuroleptika hervorgerufenen extra-pyramidalen Störungen geeignet erscheinen.
Von Verbindungen, die im Methylaminteil tri-substituiert, am Stickstoffatom jedoch nicht substituiert sind, ist bereits bekannt, daß sie zentrale noradrenergische und zentrale dopaminergische Eigenschaften besitzen, aufgrund derer sie zur Behandlung der Parkinsonschen Krankheit und zum Korrigieren von durch Neuroleptika hervorgerufenen extra-pyramidalen Störungen geeignet sind.
Diese Verbindungen sind in der br;«ischen Patentschrift Nr. 14 67 739 beschrieben worden.
Desgleichen wurde gefunden, daß auch Verbindungen, welche im Methylaminteil di-substituiert sind, am Stickstoffatom jedoch keine Substitution aufweisen, wie 1-n-Propyl-n-butylamin, die erforderlichen Eigenschaften besitzen, um zur Behandlung der Parkiinsonschen Krankheit verwendet zu werden.
Die di-substituierten und tri-substituierten Methylaminderivate, die am Stickstoffatom nicht substituiert sind, üben jedoch eine Inhibitionswirkung unterschiedlichen Grades auf die Monoaminoxydase aus.
Bei der medizinischen Verwendung kann diese Inhibitionswirkung zu unerwünschten Nebenwirkungen, wie Tachykardie, anfallartiger Hypotonie und Hypertension, führen.
Überraschenderweise wurde jedoch gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in den gleichen Konzentrationen eine viel schwächere Inhibitioinswirkung auf die Monoaminoxydase ausüben als die oben erwähnten di- und tri-substituierten Methylaminderivate; in einigen Fällen beträgt diese Inhibitionswirkung sogar 0.
Aufgrund dieses völlig unerwarteten Vorteils, den die erfindungsgemäßen N-substituierten Methylaminderivate gegenüber den di- und tri-substituierten Methylaminen, welche am Stickstoffatom nicht substituiert sind, aufweisen, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen besser zur Behandlung der genannten Krankheiten geeignet als die am Stickstoffatom nicht substituierten Derivate.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch vorteilhafter als Amantadin, d. h. 1-Aminoadamantan, ein Produkt, welches häufig zur Behandlung der Parkinsonschen Krankheit verwendet wird.
Obwohl das pharmakologische Spektrum der erfindungsgemäßen Verbindungen dem Spektrum von Amantadin sehr ähnlich ist, haben pharmakologische Versuche, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen durchgeführt wurden, deutliche Unterschiede im Vergleich zu Amantadin ergeben. Wenn beispielsweise die Dosen der erfindungsgemäßen Verbindungen und von Amaniadin, die einen bestimmten Wirkungsgrad haben, verglichen wurden, hat sich gezeigt, daß im Fall der erfindungsgemäßen Verbindungen die wirksame Dosis jedesmal proportional weiter von der toxischen Dosis entfernt ist als im Fall von Amantadin. In anderen Worten: die bei den erfindungsgemäßen Verbindungen vorhandene Sicherheitsspanne ist größer als bei Amantadin.
Die Suche nach neuen Mitteln gegen die Parkinsonsche Krankheit ist von größter Wichtigkeit, da die Behandlung von langer Dauer und die abwechselnde Verwendung verschiedener Produkte notwendig ist.
Unter diesem Gesichtspunkt stellen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine wertvolle Erweiterung der Mittel gegen die Parkinsonsche Krankheit dar, da es gegenwärtig, wie oben "öe/cits erläutert, kein ideales Mittel gegen diese Krankheit gibt.
Das erfindungsgemäße N-substituierte Derivat, weiches äußerst wertvolle Eigenschaften zur Behandlung der Parkinsonschen Krankheit besitzt, ist das folgende:
N-MethyI-l,J-di-n-propyl-n-butylamin
Diese Verbindung wird in Form ihrer freien Base oder in Form eines pharmazeutisch verwendbaren Säureaddiiionssaizes von dieser, wie z. B. des Hydrochiorids, verwendet.
Die zentrale dopaminergische Wirksamkeit, die bei den erfirdungsgemäßen Verbindungen gefunden wurde, wird im folgenden anhand einiger erfindungsgemäßer Verbindungen im Vergleich zu Amantadin illustriert. Diese Verbindungen wurden vorzugsweise in Form eines pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzes untersucht. Es handelt sich um die folgenden:
N-Methyl-l,l-di-n-propyl-n-butyIamin
(Verbindung 1)
N-Methyl-1-n-propyl-l-isopropyl-n-butylamin
(Verbindung 2) N-Methyl-l-n-propyl-l-isobutyl-n-butylamin
(Verbindung 3)
N-Methyl-1 -n-propyl-1 -allyl-n-butylamin
(Verbindung 4)
I. Inhibition von durch Reserpin hervorgerufener
und durch Neuroleptika hervorgerufener Katatonie
(Dopaminergische Eigenschaften)
1. Inhibition von durch Reserpin hervorgerufener
Katatonie
Der zu diesem Zweck durchgeführte Test entspricht dem Test, der in der britischen Patentschrift Nr. 14 67 739 beschrieben ist.
Die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen sowie mit Amantadin erhaitonen Ergebnisse sind in Tabelle I aufgeführt.
55
60
65 Diese Ergebnisse sind nach dem gleichen Bewertungssystem - von 0 bis 4 - ausgedrückt wie in der genannten britischen Patentschrift.
Tabelle I verabreichte
Dosis, mg/k°		 Inhibition von durch
Reserpin verursachte
Ka ta ton ii
Verbindung 6
6
6,5
5
100		 4
4
3
2
4
1
2
3
4
Amantadin
2. Inhibition von durch Neuroieptika
hervorgerufener Katatonie
Der zu diesem Zweck durchgeiViirte Test entspricht dem Test, der in der britischen i'atentschrift Nr. 14 67 739 beschrieben wird.
Die Ergebnisse, die mit den oben aufgeführten Verbindungen im Vergleich zu Amantadin erhalten wurden, :ind in der nachstehenden Tabelle II aufgeführt:
Es wurde das gleiche Bewertungssystem wie bei Tabelle I angewandt.
Tabelle II
Verbindung verabreichte
Dosis, mg/kg
Inhibition von durch Neuroleptika verursachter Katatonie
1
2
3
4
Amantadin
6
6
6,5
5
100
3 3
4 2 4
II. Akute Toxizität
Der akute Toxizitätswert LD50 wurde an Mäusen bei Verabreichung auf oralem Weg unter Verwendung des in der britischen Patentschrift Nr. 14 67 739 beschriebenen Verfahrens bestimmt.
Mit erfindungsgemäßen Verbindungen wurden im Vergleich zu Amantadin die folgenden Ergebnisse erhalten:
Verbindung
1
2
4
Amantadii!
LD50-Wert in ing/kg
100
>l50
170
1050
wurde ein Vergleich angestellt zwischen dem Index -rrr der erfindungsgemäßen Verbindungen
und dem Index von Amantadin.
Bei diesem Index stellt ED20-J0 die wirksame Dosis dar, mit welcher eine 20- bis 30%ige Inhibition der Katatonie erreicht wird, wobei dieser Wert in den Tabellen I und II durch die Zahl 1 dargestellt wird.
LD50
In ähnlicher Weise wurde der Index -
der erfin-
EDi00
dungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zu Amantadin bestimmt.
Man erhielt die folgenden Ergebnisse:
Verbindung Index
I 16,5
Tabelle
Amantadin
>25
10
ml des lnhi- 1-n-Propyl- 1,1-Di-n-pro- N-Methyl-1,1-
bitions- n-butylamin- pyl-n-butyl- di-n-propyl-n-
5 mittels hydrochlorid amin-hydio- butylamin-
chlorid hydrochlorid
Diese Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine größere Sicherheilsspanne als Amantadin bieten.
III. Bestimmung der Inhibition der
Monoaminoxydase
Zu diesem Zweck wurde der folgende Test durchgeführt:
Zwei Ratten mit einem Gewicht von 190 bzw. 200 g wurde der Kopf abgeschnitten. Dann wurde rasch die Leber entnommen, in einem hypertonischen Medium zerschnitten und zerstampft; die homogene Mischung wurde durch fraktioniertes Zentrifugieren gereinigt, und die Fraktion von Mitochondrien wurde gesammelt.
Die durch die zu untersuchende Verbindung verursachte Inhibition der Monoaminoxydase wurde durch Polarograph^ gemessen.
In die Meßzellen wurden die folgenden Lösungen gegeben:
a) 1,1 ml einer Phosphatpufferlösung, 0,1 molar (pH-Wert = 7,4), welcher eine Kaliumcyanidlösung (0,005 moiar) zugegeben wurde.
b) 0,01 ml (0,5 molar) einer wäßrigen Lösung der zu untersuchenden Verbindung. Die endgültige Konzentration dieses Produkts in der Zelle betrug 0,00333 Mol.
£\ η ι mj Aar- ^UVOf hsro5st£!!t£n Miiochondri?!!- Suspension, nämlich 12,5 mg Protein.
0,01
0,02
0,04
0,06
0,08
0,10
22
25
35,5
44
48
54
1,5
11,5
11,5
14,5
14,5
1,5
35
3 Minuten nach diesem Vorgang wurde durch Zugabe von 0,2 ml einer Serotonin-kreatin-sulfatlösung (0,05 molar) '.n einer Phosphatpufferlösung die Reaktion initiiert, wobei die endgültige Aminkonzentration in der Zelle 0,00666 Mo! betrug.
Der Titer in den Mitochondrien wurde nach dem BIURET-Verfahren berechnet, wobei Rinderalbumin als Vergleichsprotein verwendet wurde.
Ähnliche Tests wurden auch mit 0,02,0,04,0,06,0,08 und 0.10 ml der0,5molaren-Lösung der zu untersuchenden Verbindungen durchgeführt.
Die folgenden Ergebnisse zeigen den durch eine erfindungsgemäße Verbindung hervorgerufenen Prozentsatz der Inhibition der Monoaminoxydase im Vergleich zu der Inhibitionswirkung von zwei Methylaminderivaten, die an Stickstoffatom nicht substituiert sind und die unter den gleichen Bedingungen untersucht wurden:
60
65 Diese Ergebnisse zeigen, daß die Inhibitionswirkung auf die Monoaminoxydase im Fall von 1-n-Propyl-nbüt"!a!niri-h"droch!crid sehr stark im Fa!! von ! !-Din-propyl-butylamin-hydrochlorid schwach und im Fall von N-Methyl-l.l-di-n-propyl-n-butylamin-hydrochlorid praktisch = null ist.
Für therapeutische Zwecke werden die erfindungsgemäßen Verbindungen normalerweise in Form einer pharmazeutischen oder veterinärmedizinischen Zusammensetzung in einer für die gewünschte Verabreichungsart geeigneten Dosierungseinheit verwendet, wobei die „vusammensetzung eine erfindungsgemäße Verbindung als Wirkstoff in Assoziation mit einem pharmazeutischen Träger oder Grundmaterial umfaßt. Für die orale Verabreichung kann die Zusammensetzung beispielsweise als Dragee oder Tablette, Hart- oder Weichgelatinekapsel, Suspension oder Sirup vorliegen. Für die rektale Verabreichung kann die Zusammensetzung die Form eines Suppositoriums und für die parenterale Verabreichung die Form einer Lösung oder Suspension haben.
Die Dosierungseinheiten können etwa 5-50 mg, vorzugsweise etwa 5-20 mg, an Wirkstoff pro Einheit für die orale Verabreichung, etwa 5-100 mg an Wirkstoff pro Einheit für die rektale Verabreichung, und etwa 1-20 mg an Wirkstoff pro Einheit für die parenterale Verabreichung enthalten.
Die erfindungsgemäßen therapeutischen Zusammensetzungen werden hergestellt, indem wenigstens eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz von dieser mit wenigstens einem geeigneten Träger zusammengebracht wird. Beispiele für geeignete Träger sind: Talkum, Magnesiumstearat, Milchzucker, Saccharose, Carboxymethylzellulose, Stärken, Kaolin, Levilit und Kakaobutter.
Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der vorliegenden Erfindung.
Beispie! 1
Herstellung von N-Methy!-l,l-di-n-propyl-nbutylamin-hydrochlorid
a) N-Methyl-lJ-di-n-propyl-n-butylamin
Einer Suspension von 1,9 g (0,05 MoI) Lithiumaluminiumhydrid in 60 ml wasserfreiem Äther wurde eine Lösung von 3,66 g (0,02 Mol) 1,1-Di-n-propyl-n-butylisoeyanat in 20 ml trockenem Äther zugegeben.
Die Zugabe erfolgte im Verlauf von 30 Minuten bei Zimmertemperatur, wonach dann das Reaktionsmedium 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt wurde. Nach einer Hydrolyse, die zuerst mit Wasser gesät-
tigtem Äther und dann mit Wasser durchgeführt wurde, wurde die organische Fraktion abgetrennt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert.
Man erhielt 3,2 g N-Methyl-U-di-n-propyl-n-butylarnin in Form einer farblosen Flüssigkeit.
Siedepunkt: 84°C unter 17,3 mbar.
Ausbeute: 94%.
b) N-Methyl-lJ-di-n-propyl-n-butylamin-
hydrochlorid
Indem trockener, gasförmiger Chlorwasserstoffdurch die ätherische Lösung des zuvor erhaltenen Amins geblasen wurde, wurde N-Methyl-l.l-di-n-propyl-nbutylamin-hydrochlorid in Form von farblosen Kristallen ausgefällt.
Schmelzpunkt: 133 bis 1340C.
Aiisucüic! 90%.
Nach dem gleichen Verfahren, jedoch unter Verwendung des entsprechenden Ausgangsprodukts, wurde die folgende Verbindung hergestellt:
Verbindung
N-Mcthyl- 1-n-propy I-1 -isopropyl-n-butylaminhydrochlorid
(Ausbeute: 80%)
Beispiel 2
Schmelzpunkt 0C
144 bis 145
25
30
35
Herstellung von N-Methyl-lJ-di-n-propyl-nbutylamin-hydrochlorid
a) N-Methyl-l,l-di-n-propyl-n-butylamin
Eine Mischung von 9,5 (0,1 Mol) Methylbromid, 25 g Natriumbicarbonat, 250 ml Äthanol und !9,7 g (0,1 Mol) 1,1-Di-n-propyl-n-butylamin wurde 48 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Abfiltrieren der unlöslichen Fraktion und Abdampfen des Äthanols wurde die Mischung mit einer verdünnten Natriumhydroxydlösung behandelt. Die organische Phase wurde mit Äther extrahiert und unter Verwendung einer Drehbandkolonne destilliert.
Man erhielt N-Methyl-U-di-n-propyl-n-butylamin in Form einer blaßgelben Flüssigkeit.
b.l N-Methy 1-1,1 -di-n-propyl-n-butylaminhydrochlorid
50
Das gewünschte Hydrochlorid wurde ausgefällt, indem trockener, gasförmiger Chlorwasserstoff durch eine äthensche Lösung des zuvor hergestellten Amins geblasen wurde. Dieses Hydrochlorid wurde dann abfiltriert und getrocknet.
Man erhielt N-Methyl-lJ-di-n-propyl-n-butylaminhydrochlorid in Form von Kristallen. Schmelzpunkt: 133-134°C.
Beispiel 3
Nach bekannten pharmazeutischen Verfahren wurde eine Hart-Gelantinekapsel hergestellt, welche die folgenden Bestandteile enthielt:
&5 Bestandteile
N-Methyl-l.l-di-n-propyl-n-
butylamin-hydrochlorid
Milchzucker
mg
15 50 65

Claims (5)

Patentansprüche:
1. Methylaminderivate entsprechend der allgemeinen Formel
n—C3H7
R-
-C-NH-CH3
η—C3H7
und die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze derselben, worin R für einen n-Propyl-, Isopropyl-, Isobutyl- oder Allylrest steht
2. Methylaminderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet daß das pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalz das Hydrochlorid ist
3. Verfahren zur Herstellung von Methylaminderivaten gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
n—C3H7
R-
-C-NH2
n—C3H7
oder ein Säureadditionssalz derselben, worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, in Anwesenheit eines alkalischen Mittels mit Methylchlorid, -bromid oder-jodid und gegebenenfalls in Anwesenheit eines Lösungsmittels unter Bildung des gewünschten Methylaminderivates erhitzt, das dann gegebenenfalls mit einer organischen oder anorganischen Säure zu einem pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalz desselben umgesetzt wird.
4. Verfahren zur Herstellung der Methylaminderivate gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Isocyanat der allgemeinen Formel
n—C3H7
R-
-C-N = C = O
/ n —C3H7
worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit Lithiumaluminiumhydrid in einem wasserfreien und inerten Lösungsmittel zum gewünschten Methylaminderivat reduziert, das dann gegebenenfalls mit einer organischen oder anorganischen Sä'.ire zu einem pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalz desselben umgesetzt wird.
5. Pharmazeutische oder veterinärmedizinische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als wesentlichen aktiven Bestandteil mindestens ein Methylaminderivat gemäß Anspruch 1 bis 2 in Verbindung mit einem pharmazeutischen Träger oder Grundmaterial enthält.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf pharmakologisch wirksame Methylaminderivate und auf pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze von diesen sowie auf diese enthaltende Dharmazeutische und veterinärmedizinische Zusammensetzungen, ebenso wie auf Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Derivate und der diese enthaltenden Zusammensetzungen.
S Die erfindungsgemäßen pharmakologisch wirksamen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel:
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