CH624922A5 - Process for the preparation of new methylamine derivatives - Google Patents

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CH624922A5
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butylamine
methyl
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propargyl
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CH660677A
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Charles Pigerol
Jean-Claude Vernieres
Pierre Eymard
Madeleine Broll
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Labaz
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Description

L'invention se rapporte à la fois aux mélanges racémiques et aux isomères optiques des composés faisant un des objets de la présente invention et notamment aux mélanges racémiques et aux io isomères optiques des composés de formule I ci-dessus.
Comme on le décrira plus en détail par la suite, on a constaté que les dérivés N-substitués et N,N-disubstitués de méthylamine de formule I ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition non toxiques, sont doués de propriétés pharmacologiques susceptibles de les îs rendre efficaces, notamment dans le traitement de la maladie de Parkinson ainsi que pour la correction des troubles extrapyramidaux engendrés par les neuroleptiques. L'administration journalière sera de préférence de 15 à 60 mg de principe actif à un être humain de 60 kg.
2o Les composés de l'invention peuvent être préparés en chauffant, en présence d'un agent alcalin tel que par exemple le bicarbonate de sodium, une amine de formule générale:
La présente invention se rapporte, d'une manière générale, à la préparation de nouveaux dérivés de méthylamine doués d'activités pharmacologiques ainsi qu'à la préparation de leurs sels d'addition non toxiques. Les composés pharmacologiquement actifs préparés selon l'invention peuvent être représentés par la formule générale:
n-C,H-
n-C,H,
R:
R-C-N
\
R2
dans laquelle R représente n-propyle, isopropyle, isobutyle ou allyle, R, représente l'hydrogène, le méthyle ou le propargyle.
L'invention se rapporte également à la préparation des sels d'addition non toxiques des composés de formule I ci-dessus tels que les sels d'addition d'un acide inorganique, par exemple l'acide chlorhydrique. ou d'un acide organique dans lequel le radical carboxylique libre est attaché à un radical aliphatique saturé ou insaturé aromatique ou aralkyle pouvant éventuellement comprenn-C3H7N
R-C-NHRj
(II)
n-CJI,
(I)
dans laquelle R et Ri ont la même signification que précédemment, avec une quantité appropriée d'un halogénure de formule générale:
30
R2x (III)
dans laquelle R2 a la même signification que précédemment et X représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, cette réaction pouvant être effectuée en présence ou non d'un solvant tel que, par 35 exemple, l'éthanol pour obtenir le dérivé désiré de méthylamine de formule I que l'on peut, par la suite, faire réagir avec un acide organique ou inorganique pour obtenir un sel d'addition non toxique de ce dérivé.
Outre le composé de formule II sous forme de base libre, on 40 peut également utiliser dans le procédé ci-dessus, le dérivé approprié de formule II sous forme d'un sel d'addition tel que, par exemple, le chlorhydrate. Conformément aux techniques chimiques connues, lorsqu'il s'agit d'obtenir un composé de formule I tel qu'envisagé précédemment, comportant deux substituants identiques sur l'atome 45 d'azote, on traitera un composé de formule II dans laquelle R a la signification voulue et R, représente l'hydrogène de façon que deux équivalents molaires d'halogénure de formule III réagissent avec un équivalent molaire du composé de formule II.
De même, lorsqu'il s'agit d'obtenir un composé de formule I tel s» qu'envisagé précédemment, comportant un atome d'hydrogène non substitué sur l'atome d'azote, on traitera un composé de formule II dans laquelle R a la signification voulue et R] représente l'hydrogène de façon qu'un équivalent molaire de l'halogénure de formule III réagisse avec un équivalent molaire du composé de formule II. 55 II est bien connu cependant que malgré le respect des équivalents molaires mentionnés précédemment, le composé désiré de formule I lorsqu'il est monosubstitué sur l'azote, se trouvera en mélange avec une certaine proportion de composé correspondant de formule I disubstitué sur l'azote. De même, une certaine quantité de composé 60 de formule I monosubstitué sur l'azote sera formé lorsqu'il s'agira d'obtenir le composé correspondant disubstitué sur l'azote.
De tels mélanges de dérivés mono- et disubstitués pourront être séparés par des techniques connues, par exemple par distillation fractionnée du mélange rèactionnel les contenant ou par cristallisais tion fractionnée à partir de leurs sels.
Parmi les composés de formule II, ceux dans laquelle Rj représente l'hydrogène sont des produits connus ayant été décrits ainsi que leur procédé de préparation dans le brevet suisse
3
624 922
No 605606. Les autres composés de formule II, c'est-à-dire ceux dans laquelle R! représente le méthyle ou le propargyle sont en fait des composés de formule I pour lesquels plusieurs procédés de préparation ont été décrits précédemment.
On a découvert que les dérivés de méthylamine selon l'invention possèdent de remarquables propriétés pharmacoligiques susceptibles de les rendre utiles en médecine humaine et vétérinaire.
En particulier, on a trouvé que les composés selon l'invention présentent des propriétés noradrénergiques centrales et dopaminer-giques centrales, ces dernières se traduisant par une activité inhibitrice de la catatonie et de la catalepsie neuroleptique et réserpinique.
De plus, on a observé qu'aux doses où ils suppriment complètement les effets catatonigènes et cataleptigènes des neuroleptiques, les composés selon l'invention ne s'opposent en rien aux effets antiamphétamine des neuroleptiques chez le rat et à leurs effets antiapomorphine chez le chien. Par ailleurs, les composés selon l'invention n'ont pas d'action émétisante chez le chien quelle que soit la dose administrée et ne sont pas cholinolytiques.
L'ensemble de ces propriétés pharmacologiques est susceptible de rendre les composés de formule I utiles dans le traitement de la maladie de Parkinson ainsi que pour la correction des troubles extrapyramidaux engendrés par les neuroleptiques.
On connaît déjà des dérivés trisubstitués de méthylamine non substituée sur l'atome d'azote possédant des propriétés noradrénergiques centrales et dopaminergiques centrales susceptibles d'être utilisés dans le traitement de la maladie de Parkinson et pour la correction des troubles extra-pyramidaux engendrés par les neuroleptiques.
De tels composés ont été décrits dans le brevet suisse N° 605606.
Par ailleurs, on a trouvé que des dérivés disubstitués de méthylamine ne comportant aucune substitution sur l'atome d'azote tels que la n-propyl 1-n-butylamine possèdent également les qualités requises pour en faire des agents antiparkinsoniens.
Cependant les dérivés disubstitués et trisubstitués de méthylamine dont il est question précédemment possèdent, à des degrés divers, une action inhibitrice de la monoamine oxydase.
Cliniquement cette activité inhibitrice peut se traduire par des effets secondaires indésirables tels que tachycardie, hypotension et hypertension paroxystiques.
Or, on a découvert de façon surprenante qu'à des concentrations égales les composés selon la présente invention possèdent une activité inhibitrice de la monoamine oxydase beaucoup plus faible, voire nulle, que l'activité inhibitrice présentée par des dérivés di- et trisubstitués de méthylamine cités précédemment.
Cet avantage, totalement inattendu, présenté par les dérivés N-substitués de méthylamine, selon l'invention, par rapport aux dérivés di- et trisubstitués de méthylamine non substituée sur l'atome d'azote, est susceptible de rendre les composés selon l'invention plus avantageux que les dérivés non substitués sur l'azote.
Les composés selon l'invention sont également plus avantageux que l'amantadine ou amino-1-adamantane, produit largement utilisé dans la thérapeutique antiparkinsonienne.
Bien que le profil pharmacologique des composés selon l'invention soit très semblable à celui de l'amantadine, des tests pharmacologiques, pratiqués avec les composés selon l'invention, ont permis de mettre en évidence des différences appréciables par rapport à l'amantadine. Par exemple, en comparant les doses des composés, selon l'invention, et d'amantadine ayant une certaine valeur d'activité, on a constaté que l'éloignement entre la dose active en question et la dose toxique est toujours proportionnellement plus important dans le cas des composés selon l'invention que dans le cas de l'amantadine. En d'autres termes, la marge de sécurité offerte par les composés selon l'invention est supérieure à celle de l'amantadine.
Il est incontestable que la recherche de nouveaux agents antiparkinsoniens demeure d'un puissant intérêt étant donné que le traitement du parkinsonisme est long et que l'emploi alterné de différents produits s'impose.
Dans cette optique, les composés selon l'invention constituent un apport précieux à la thérapeutique antiparkinsonienne étant donné que, à l'heure actuelle, aucun agent ne représente le traitement de choix de cette maladie.
Les dérivés N-substitués et N,N-disubstitués selon la présente invention, qui se sont révélés particulièrement intéressants, sont:
— la N-méthyl di-n-propyl-1,1-n-butylamine,
— la N,N-diméthyl di-n-propyl-1,1-n-butylamine,
ces composés étant utilisés sous forme de base libre ou de sel d'addition non toxique tel que, par exemple, le chlorhydrate ou le fumarate.
A titre d'illustration de l'activité dopaminergique centrale mise en évidence chez les composés de la présente invention on trouvera, par la suite, les résultats obtenus avec quelques-uns d'entre eux, en comparaison avec l'amantadine. Ces composés sont étudiés, de préférence, sous forme d'un sel d'addition non toxique:
N-méthyl di-n-propyl-1,1-n-butylamine (Composé 1),
N,N-diméthyl di-n-propyl-1,1-n-butylamine (Composé 2),
N-méthyl n-propyl-1 isopropyl-1 n-butylamine (Composé 3), N-méthyl n-propyl-1 isobutyl-1 n-butylamine (Composé 4), N-méthyl n-propyl-1 allyl-1 n-butylamine (Composé 5), N-propargyl di-n-propyl-1,1-n-butylamine (Composé 6), N,N-diméthyl n-propyl-1 isobutyl-1 n-butylamine (Composé 7), N,N-dipropargyl di-n-propyl-1,1-n-butylamine (Composé 8).
I. Actions inhibitrices de la catatonìe réserpinique et neuroleptique (propriétés dopaminergiques)
1. Inhibition de la catatonie réserpinique
Le test pratiqué à cet effet est identique à celui décrit dans le brevet suisse N° 605606.
Les résultats obtenus avec les composés selon l'invention énumé-rés ci-dessus, ainsi qu'avec l'amantadine, sont consignés dans le tableau I suivant. Ces résultats ont été relevés suivant la même échelle arbitraire allant de 0 à 4 que celle mentionnée dans le brevet suisse en question.
Tableau I
Composé
Dose administrée
Inhibition de la en mg/kg (rat)
catatonie réserpinique
1
6
4
2
6
4
3
6
4
4
6,5
3
5
5
2
6
6
1
7
6,5
3
8
15
2
Amantadine
100
4
2. Inhibition de la catatonie neuroleptique
Le test pratiqué à cet effet est identique à celui décrit dans le brevet suisse No 605606.
Les résultats obtenus avec des composés énumérés précédemment ainsi qu'avec l'amantadine sont énumérés dans le tableau II suivant en utilisant la même échelle que celle employée dans le tableau I précédent.
( Tableau en tête de la colonne suivante)
Des tests complémentaires ont montré que le composé 2 à la dose de 3 mg/kg présente déjà un indice d'inhibition de la catatonie neuroleptique égal à 2.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
624 922
4
Tableau II
Composé
Dose administrée en mg/kg (rat)
Inhibition de la catatonie neuroleptique
1
6
3
2
6
4
3
6
3
4
6,5
4
5
5
2
6
6
4
7
6,5
2
Amantadine
100
4
II. Détermination de la toxicité aiguë
La toxicité aiguë DL50 a été déterminée chez la souris par voie orale de la même façon que dans le brevet suisse N° 605606.
On a enregistré les résultats suivants avec des composés de la présente invention en comparaison avec l'amantadine:
On a comparé le rapport des composés selon la
DE20-30
présente invention avec le rapport correspondant de l'amantadine.
La DE20-30 en question correspond dans les tableaux I et II précédents à un indice d'inhibition de la catatonie réserpinique ou neuroleptique égal à 1.
On a obtenu les résultats suivants:
Composé
Index
6
Amantadine
<25 21
Ces résultats montrent que les composés selon la présente invention sont plus avantageux que l'amantadine, car offrant une marge de sécurité plus grande.
DL5o
De même, on a effectué un rapport analogue ,
DE100
en comparaison avec l'amantadine.
On a obtenu les résultats suivants:
Composé
Index
1
3
Amantadine
16,5 <25 10
Ces résultats montrent à nouveau que les composés selon la présente invention offrent une meilleure marge de sécurité que l'amantadine.
III. Détermination de l'inhibition de la monoamine oxydase
On a pratiqué, à cet effet, le test suivant:
On sacrifie par décapitation, deux rats pesant respectivement 190 et 200 g. On prélève rapidement les foies, on les coupe dans une solution hypertonique et on les triture. On purifie l'homogénat par centrifugation fractionnelle et on recueille la fraction de mitochon-dries. On mesure alors, au moyen d'un polarographe, l'inhibition de la monoamine oxydase provoqué par un composé à étudier. Dans la cellule de mesure, on introduit les solutions suivantes:
5 a) 1,1 ml d'une solution de tampon phosphate 0,1 molaire (pH=7,4) à laquelle on ajoute une solution 0,005 molaire de cyanure de potassium;
b) 0,01 ml d'une solution aqueuse 0,5 molaire du composé à étudier. La concentration finale de ce produit dans la cellule est de
10 0,0333 mole;
c) 0,1 ml de la suspension de mitochondries préparée précédemment à savoir 12,5 mg de protéines.
Trois minutes après cette opération, on déclanche la réaction par ajout de 0,2 ml d'une solution 0,05 molaire de sulfate de sérotonine-15 créatine en milieu tampon phosphate, la concentration finale en amine étant 0,00666 mole.
On a calculé le titre en mitochondries selon la méthode de Biuret, l'albumine bovine étant prise comme protéine de référence.
Des tests semblables ont été également pratiqués avec 0,02, 20 0,04,0,06,0,08 et 0,10 ml de la solution 0,5 molaire du composé à étudier.
Les résultats ci-dessus illustrent l'activité inhibitrice de la monoamine oxydase d'un composé selon l'invention en comparaison avec l'activité inhibitrice de deux dérivés de méthylamine non 25 substituée sur l'azote, ces deux dérivés étant étudiés dans les mêmes conditions.
Tableau
Ces résultats montrent que l'inhibition de la monoamine oxydase est très importante dans le cas du chlorhydrate de n-propyl-1 n-45 butylamine, faible dans le cas du chlorhydrate de di-n-propyl-1,1 n-butylamine et pratiquement nulle dans le cas du chlorhydrate de N-méthyl di-n-propyl-1,1 n-butylamine.
Des compositions thérapeutiques contenant un ou plusieurs composés selon l'invention peuvent être présentées sous toute 50 forme convenant à l'administration en thérapie humaine ou vétérinaire. Pour ce qui concerne les unités d'administration, celles-ci peuvent prendre la forme, par exemple, d'un comprimé dragéifié ou non, d'une capsule, d'une suspension ou d'un sirop pour l'administration orale.
55 L'unité d'administration comprendra dans ce cas, par exemple, de 5 à 50 mg, de préférence de 5 à 20 mg de principe actif.
Les compositions thérapeutiques en question peuvent être présentées sous forme d'un suppositoire contenant, par exemple, de 5 à 100 mg de principe actif par unité d'administration pour l'adminis-60 tration rectale ou sous forme d'une solution ou d'une suspension injectable contenant, par exemple, de 1 à 20 mg de principe actif par unité d'administration pour l'administration parentérale.
Suivant la voie d'administration choisie, les compositions thérapeutiques en question seront préparées en mettant en association au 65 moins un des composés de formule I ci-dessus ou un sel d'addition non toxique de ce composé avec un excipient approprié, ce dernier pouvant être constitué, par exemple, d'au moins un ingrédient sélectionné parmi les substances suivantes: talc, stéarate de magné
Composé
DL50 en mg/kg
1
100
3
<150
5
170
6
<150
7
110
8
<150
Amantadine
1050
30
% d'inhibition de la monoamine oxydase par le:
35
Ml d'inhibiteur
Chlorhydrate de n-propyl-1 n-butylamine
Chlorhydrate de di-n-propyl-1,1 n-butylamine
Chlorhydrate de
N-méthyl di-n-propyl-1,1 n-butylamine
40
0,01 0,02 0,04 0,06 0,08 0,10
22
25
35,5
44
48
54
1,5 6,0 11,5 11,5 14,5 14,5
3,0
1,5
3,0
0
0
3,0
5
624 922
sium, lactose, saccharose, carboxyméthyl-cellulose, amidon de blé ou de maïs, kaolin, levulite, beurre de cacao.
La préparation des composés selon l'invention ainsi qu'une composition thérapeutique sont illustrées par les exemples non limitatifs suivants:
Exemple 1:
Préparation du chlorhydrate de N-propargyl di-n-propyl-1,1 n-butylamine.
A. N-propargyl di-n-propyl-1,1 n-butylamine
On porte au reflux pendant 48 h, 11,9 g (0,1 mol) de bromure de propargyle, 25 g de bicarbonate de sodium, 250 ml d'éthanol et 19,7 g (0,1 mol) de di-n-propyl-1,1 n-butylamine. Après filtration de la partie insoluble et évaporation de l'éthanol, on traite le mélange par une solution diluée d'hydroxyde de sodium. On extrait la partie organique avec de l'éther et on distille sur colonne à bande tournante.
De cette manière, on isole 10 g de N-propargyl di-n-propyl-1,1 n-butylamine sous forme d'un liquide jaune clair.
P.E.: 94-96°C sous 5 mm Hg.
Rendement : 51 %.
De la même manière que celle décrite précédemment, on a préparé les composés suivants:
Composé
P.E. °C
N-méthyl di-n-propyl-1,1 n-butylamine N-méthyl n-propyl-1 isobutyl-1 n-butylamine
84
(13 mm/Hg) 86
(12 mm/Hg)
B. Chlorhydrate de N-propargyl di-n-propyl-1,1 n-butylamine
Par barbotage d'un courant d'acide chlorhydrique gazeux et sec dans une solution éthérée de l'amine obtenue précédemment, on précipite le chlorhydrate désiré que l'on filtre puis que l'on sèche.
De cette manière, on obtient le chlorhydrate de N-propargyl di-n-propyl-1,1 n-butylamine sous forme de cristaux.
P.F.: 154-155°C.
Rendement: quantitatif.
De la même manière que celle décrite précédemment mais au départ des produits appropriés, on a préparé les composés suivants:
Composé
P.E. °C
Chlorhydrate de N-méthyl n-propyl-1 isopropyl-1 n-butylamine Chlorhydrate de N-méthyl di-n-propyl-1,1 n-butylamine
144-145 133-134
Exemple 2:
Préparation du fumarate de N-méthyl n-propyl-1 allyl-1
n-butylamine.
On porte au reflux durant 48 h, un mélange constitué de 9,5 g (0,1 mol) de bromure de méthyle, 25 g de bicarbonate de sodium, 250 ml d'éthanol et 15,5 g (0,1 mol) de n-propyl-1 allyl-1 n-butylamine. Après filtration de la fraction insoluble et évaporation de l'éthanol, on traite le mélange au moyen d'une solution diluée d'hydroxyde de sodium. On extrait la phase organique à l'éther et on distille pour obtenir la N-méthyl n-propyl-1 allyl-1 n-butylamine.
A une solution de 2,32 g (0,02 mol) d'acide fumarique dans 400 ml d'acétone, on ajoute sous agitation 3,38 g (0,02 mol) de l'amine préparée précédemment en solution dans 30 ml d'acétone. On poursuit l'agitation du mélange pendant une heure puis on sépare les cristaux incolores qui ont précipité. On les lave avec de l'acétone puis on les sèche.
De cette manière, on obtient 5,2 g de fumarate de N-méthyl n-propyl-1 allyl-1 n-butylamine.
P.F.: 149°C.
Rendement: 91%.
Exemple 3:
Préparation du chlorhydrate de N-méthyl n-propyl-1 isobutyl-1 n-butylamine.
On porte au reflux durant 48 h, un mélange constitué de 9,5 g de bromure de méthyle, 25 g de bicarbonate de sodium, 250 ml d'éthanol et 17,1 g (0,1 mol) de n-propyl-1 isobutyl-1 n-butylamine. Après filtration de la fraction insoluble et évaporation de l'éthanol, on traite le mélange au moyen d'une solution diluée d'hydroxyde de sodium.
On extrait la phase organique à l'éther et on distille pour obtenir la N-méthyl n-propyl-1 isobutyl-1 n-butylamine (P.E.: 86°C sous 12mm/Hg).
On dissout dans 150 ml d'éthanol absolu 10,4 g de l'amine préparée précédemment. On traite la solution au moyen de 5,6 ml d'acide chlorhydrique concentré puis on l'évaporé à sec. On reprend dans 50 ml d'hexane l'huile ainsi obtenue et le chlorhydrate désiré cristallise à froid. On le sépare puis on le recristallise dans l'éther isopropylique.
De cette manière, on obtient 7,5 g de chlorhydrate de N-méthyl n-propyl-1 isobutyl-1 n-butylamine.
P.F.: 139' C.
Rendement: 61%.
Exemple 4:
Préparation du chlorhydrate de N,N-dipropargyl di-n-propyl-1,1 n-butylamine.
A. N,N-dipropargyl di-n-propyl-1,1 n-butylamine
En poursuivant la distillation entreprise à l'exemple 1 A précédent en vue d'obtenir la N-propargyl di-n-propyl-1,1 n-butylamine, on isole le dérivé N,N-dipropargylé correspondant.
De cette manière, on obtient 3 g de N,N-dipropargyl-l,l n-butylamine sous forme d'un liquide incolore.
P.E.: 120°C sous 5 mm/Hg.
Rendement: 13%.
De la même manière que celle décrite précédemment mais au départ des produits appropriés, on a préparé les composés suivants:
Composé
P.E. C
N,N-diméthyl di-n-propyl-1,1 n-butylamine
N,N-diméthyl n-propyl-1 isobutyl-1 n-butylamine
96-97 (15 mm/Hg)
106-107 (17 mm/Hg)
B. Chlorhydrate de N,N-dipropargyl di-n-propyl-1,1 n-butylamine
Par barbotage d'un courant d'acide chlorhydrique gazeux et sec dans une solution éthérée de l'amine obtenue précédemment, on précipite le chlorhydrate désiré.
De cette manière, on obtient le chlorhydrate de N,N-dipropargyl di-n-propyl-1,1 n-butylamine sous forme de cristaux incolores.
P.F.: 177°C (décomposition).
De la même manière que celle décrite précédemment mais au départ des produits appropriés, on a préparé le composé suivant:
Composé
P.F. C
Chlorhydrate de N,N-diméthyl di-n-propyl-1,1 n-butylamine
228-229
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
R

Claims (6)

624 922 i REVENDICATIONS
1. Procédé de préparation de nouveaux dérivés de méthylamine correspondant à la formule générale:
n-C3H7
ainsi que de leurs sels d'addition non toxiques, dans laquelle R représente le n-propyle, l'isopropyle, l'isobutyle ou l'allyle, R] représente l'hydrogène, le méthyle ou le propargyle et R2 représente le méthyle ou le propargyle caractérisé en ce que l'on chauffe, en présence d'un agent alcalin, un composé de formule générale ou un sel d'addition de ce composé:
n-C3H7>
R-C-NHR,
n-C.H,
dans laquelle R et R] ont la même signification que précédemment, avec une quantité appropriée d'un halogénure de formule générale:
R2X
dans laquelle R2 a la même signification que précédemment et X représente un atome de chlore, de brome ou d'iode pour obtenir le dérivé désiré de méthylamine que l'on peut, par la suite, faire réagir avec un acide organique ou inorganique pour obtenir un sel d'addition non toxique de ce dérivé.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent alcalin est le bicarbonate de sodium.
3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le solvant est l'éthanol.
4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'acide organique est l'acide fumarique et l'acide inorganique est l'acide chlorhydrique.
5. Procédé selon les revendications 1 à 4 pour la préparation de la N-méthyl di-n-propyI-l,l-n-butylamine et de ses sels d'addition non toxiques, caractérisé en ce que l'on fait réagir la di-n-propyl-1,1-n-butylamine avec un halogénure de méthyle.
6. Procédé selon les revendications 1 à 4 pour la préparation de la N,N-diméthyl di-n-propyl-1,1-n-butylamine et de ses sels d'addition non toxiques, caractérisé en ce que l'on fait réagir la di-n-propyl-1,1 -n-butylamine avec un halogénure de méthyle.
dre un second groupement carboxylique tel que, par exemple, l'acide fumarique.
Les composés de la présente invention peuvent présenter, suivant leur configuration chimique, un ou plusieurs centres d'asy-5 métrie et peuvent donc se trouver sous la forme de mélanges racémiques ou d'isomères optiques individuels.
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