FR2607493A1 - Nouveaux composes pharmacologiquement actifs, leurs procedes de preparation et les compositions en contenant - Google Patents

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Abstract

DERIVES DE PYROCATECHOL PHARMACOLOGIQUEMENT ACTIFS DE FORMULE I : (CF DESSIN DANS BOPI) PROCEDES DE PREPARATION DESDITS COMPOSES. APPLICATION AU TRAITEMENT DE LA MALADIE DE PARKINSON, DE LA DEPRESSION, DE LA DEFAILLANCE CARDIAQUE ET DE L'HYPERTENSION.

Description

Nouveaux composés pharmacologiquement actifs, leurs procédés
de préparation et les compositions en contenant.
La présente invention se rapporte à de nouveaux dérivés pharmacologiquement actifs de pyrocatéchine, répondant à la formule I: R10-
R20 R3 I
X dans laquelle R1 et P2 représentent indépendamment de l'hydrogène, un aicoyle, acyle ou aroyle éventuellement substitué, un alcoylsuifonyle ou alcoylcarbamoyle inférieur ou, pris ensemble, ils forment un groupe alcoylidène inférieur ou cycloalcoylidène, X représentant un substituant électronégatif tel que de l'halogène, nitro, cyano, aicoylsulfonyle inférieur, aldéhyde, carboxyle, sulfonamide ou trifluorométhyle, R3 représentant de l'hydrogène, halogène, un groupe alcoyle substitué, hydroxyalcoyle, nitro, amino éventuellement substitué, trifluorométhyle, alcoylsulfonyle inférieur, cyano, sulfonamide, aldéhyde, alcoylcarbonyle, aralcoylidènecarbonyle ou carboxyle ou encore un groupe choisi parmi
R4 R4
I I
2-CH=C-R5, ou -CH2-CH-R5 ou R4 représente de l'hydrogène, alcoyle, amino, cyano, carboxyle ou acyle et R 5 représente de l'hydrogène, amino, cyano, carboxyle, alcoxycarbonyle, carboxyalcényle, nitro, acyle, hydroxyalcoyle, carboxyalcoyle ou un groupe éventuellement substitué choisi parmi carboxamido, carbamoyle, aroyle ou hétéroaroyle, ou bien R 4 et R forment ensemble
4 5
un noyau de cycloalcanone substituable pouvant comporter cinq à sept chaînons: - (CO)n(CH2)m-COR o n est 0-1, m est 0-7 et R représente un alcoyle, hydroxy, carboxyalcoyle, alcène éventuellement substitué, alcoxy ou amino substitué, R8 -CON/ R9 o R 8 et R 9 représentent indépendamment de l'hydrogène ou
8 9
un des groupes facultativement substitués alcoyle, alcényle, alcynyle, cycloalcoyle, aralcoyle ou, pris ensemble, ils forment un groupe pipéridyle éventuellement substitué,
-NH-CO-R10
o R 10 représente un groupe alcoyle substitué.
Le terme "alcoyle" tel qu'il est utilisé ici en tant que tel ou faisant partie d'un autre groupe comporte les radicaux ou restes droits et ramifiés pouvant comporter jusqu'à 18 atomes de carbone, de préférence 1 à 8 atomes de carbone et plus préférablement encore 1 à 4 atomes de carbone. Le terme "alcoyle inférieur" tel qu'utilisé ici en tant que tel ou faisant partie d'un autre groupe comprend les radicaux ou restes à chaîne droite ou ramifiée pouvant comporter 1 à 7, de préférence 1 à 4 et mieux encore 1 ou 2 atomes de carbone. Comme exemple de radicaux ou restes alcoyle ou alcoyle inférieur, on peut citer méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, t.-butyle, pentyle, hexyle, octyle, décyle et dodécyle en ce compris leurs
divers isomères ramifiés.
Les termes "alcényle" et "alcynyle" désignent un reste hydrocarboné tel que défini ci-dessus en relation avec le terme "alcoyle", comportant au moins une liaison, respectivement double ou triple, entre atomes de carbone. Les restes alcényle ou alcynyle peuvent contenir jusqu'à 12,
préférablement 1 à 8, et mieux encore 1 à 4 atomes de carbone.
Le terme "acyle" tel qu'utilisé ici en tant que tel ou faisant partie d'un autre groupe désigne un alcoylcarbonyle ou un alcénylcarbonyle dont la partie alcoyle
ou alcényle est telle que définie précédemment.
Le terme "aroyle" tel qu'utilisé ici en tant que tel ou faisant partie d'un autre groupe désigne un arylcarbonyle dont la partie aryle est monoou bicyclique et contient 6 à 10 atomes de carbone dans la partie cyclique. Les groupes aryle sont par exemple phényle, naphtyle etc. Le terme "alcoylidène inférieur" se rapporte à une chalne contenant 2 à 8, préférablement 2 à 4 atomes de carbone. Semblablement le terme "cycloalcoylidène" se rapporte à un hétérocycle hydrocarboné contenant 3 à 8, de préférence à 7 atomes de carbone. Le terme "alcoxy" tel qu'utilisé ici en tant que tel ou faisant partie d'un autre groupe englobe un reste
alcoyle, tel que défini ci-dessus, lié à un atome d'oxygène.
Le terme "cycloalcoyle" comprend les groupes hydocarbonés cycliques saturés contenant 3 à 8, de préférence à 7 atomes de carbone. Les groupes cyclopentyle, cyclohexyle,
cycloheptyle et adamantyle en sont des exemples spécifiques.
Le terme "aralcoyle" tel qu'utilisé ici se rapporte à des groupes alcoyle tel que définis ci-dessus comportant un substituant aryle. Le groupe benzyle en est un exemple spécifique. Le terme "halogène" tel qu'utilisé ici se rapporte au chlore, brome, fluor ou iode avec une préférence pour le chlore et le brome. Le terme "éventuellement (ou facultativement) substitué" tel qu'utilisé ici en rapport avec divers restes, désigne une substitution par les halogènes, tels que fluor, chlore, brome et iode, les groupes trifluorométhyle, alcoxy, aryle, alcoylaryle, halogénoaryle, cycloalcoyle, alcoylcycloalcoyle, hydroxy, alcoylamino, alcanoylamino, arylcarbonylamino, nitro, cyano, thiol, alcoylthio. Les groupes "éventuellement substitués" peuvent contenir 1 à 3, de préférence 1 ou 2 substituants et mieux encore 1 substituant
parmi ceux mentionnés.
Les termes "hétéroaroyle" ou "hétéroaryle" ou "hétéroalcoyle" tels qu'utilisés ici désignent un groupe monocyclique ou bicyclique contenant 1 à 3, de préférence 1 ou 2 hétéroatomes N et/ou 0 et/ou S. Les groupes morfolinyle, pipéridyle, pipéridinyle, pipérazinyle, pyridyle, pyrrolyle,
quinol(é)inyle et quinolyle en sont des exemples.
L'invention concerne également les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés de formule i. Conformément à la présente invention, on peut préparer les composés de formule I par exemple quand on condense une aldéhyde de formule II: dans laquelle R1, R 2 et X sont comme défini plus haut, avec un dérivé activé d'acide carboxylique de formule XIII:
Y-CO-R10 XIII
dans laquelle Y et R sont comme défini plus haut.
$. R10
RO- Q CHO T I
X dans laquelle R1, R2 et X sont comme défini i'3 plus haut, dans une réaction catalysée par une base ou un acide, avec un composé de formule III R4 } 5 CH2 R5 1- f avant un groupe actif méthyle ou méthylène et dans laquelle R4 et RB sont comme défini plus haut, ce qui donne les composés de formule Ia: 2 0 R-,c RA ?O 4 >, C.=-R_ Ta dans laauelle RI et Rz sont comme défini plus haut et dont la double liaison éventuellement peut être
réduite en une simple liaison.
Les composés conformesà la formule II, en plus d'être des médicaments de valeur conformément
à la présente invention, sont également des inter-
médiaires précieux pour la préparation d'autres pro-
duits de valeur qui sont conformes à l'invention.
Les composés de formule II dans laquelle X est un groupe cyano peuvent être préparés à partir des composés correspondants o X est de l'halogène,
de préférence du brome, en faisant réagir ces compo-
sés avec du cyanure cuivreux dans un solvant aproti-
aue polaire tel que de la pyridine, N-méthylpyrroli-
done ou N,N-dialcoylformamide, à température élevée
(!00-2000C).
En tant qu'alternative on peut préparer les composés de formule II o X est un groupe 5-cyano par formylation du 2,3-dihydroxybenzonitrile avec
de i'hexaméthylène tétramine.
Les composés de formule II o X est un 5-
trifluorométhyle peuvent être prépares au départ de 3mréthoxytrifluoroméhyvlbenzène, de formule X'.:
CH30 X
3
CF3 ccmpcse que l'on traite d'abcrd avec du buti--:ihium puis avec du borate de triméthyle, puis avec de l'acide performique cour donner le commosé Me -crmue Xj: CH3 Z\0 xv HO-.< Q XVl CF3 lequel composé est formylé avec de i'hexaméthylène
tétramine dans de l'acide trifluoracétique pour don-
ner un composé de formule XVI: CH30
HO- Q CHO XVI
CF3
lequel composé, si on le désire, est déméthylé par exemple avec du tribromure de bore pour donner le composé de formule XVII: HO Ho- X CHO XXv-I
CF3
Les composés de formule II, dans laquelle X représente un groupe 5méthylsulfonyle, peuvent être préparés à partir de 2,3diméthoxythioanisol de formule XV-Ii: CH30 CH3O XViI
CH3S
composé que l'on traite d'abord par exemple avec de l'acide peroxyacétique pour donner la sulfone correspondante de formule XIX: CH30 CH30 t > XIX
S02
CH3
lequel composé est alors formulé avec de l'hexaméthy-
lène têtramine dans de l'acide trifluoracétique pour donner le composé de formule XX:
CH30 XX
CH30- Q CHO
O2 CH3 ce composé, si on le désire, pouvant être déméthvyé (HBr ou BBr3) pour donner un composé de formule XXi: HO
HO CHO XX-
S02 CH3 Le composé de formule iI, dans laquelle X représente un sulfonamido, peut être préparé par formvlation d'une 2,3dihydroxybenzènesulfcnamidce de formule XXii: HO HO XXii Rj1 So2N R11 dans laquelle Rll signifie de l'hdyrogène ou un alccyle, pour donner le composé de formule XXIII: -9
HO XXIII
HO- Q CHO
SO2N R
Rll Comme variante on peut préparer des compcsés de formule I selon la présente invention à partir d'une cétone de formule IV: RiC HO c CO-CH2R6 X
dans laquelle RI, R2, X sont comme défini plus -ax-
et R6 représente de i'hydrogène ou un alcoyle, par concensation avec une aldéhyde de formule V -R7
OCH //7
R7
R7
o R7 représente de l'hydrogène, un alcoyle, alcoxy
ou dialccylamino, pour donner les corposés de form.u-
le Ib: RlO1-0 R6 R10 1 R7 Ib
R20 O-C =CH--OR
R7
X dans laquelle R1, R2, X, R6 et R7 sont comme défini
plus haut.
Ou encore on peut préparer des composés de formule I dans laquelle R3 représente un groupe alcoyle substitué par une réaction de Friedel-Craft au départ d'un ccmposé de formule VI
R VI
R20 dans laquelle R1 et R2 sont comme défini plus haut, 201 en faisant réagir le composé de formule VI en la
presence de chlorure d'aluminium soit avec un anhv-
dride d'acide cyvlicue de formule V_: CO Vii (CH2)m /O co dans laquelle m est 1-7, ou bien avec un chlorure d'ester d'acide dicarboxylique de formule VIII Hal-(CO)n-(CH2)m-COR VIII dans laquelle m est 0-7 et n est 01 et R est comme défini plus haut et Hal est un atome d'halogène, pour donner les composés de formule IX A4. RlO IX R20 (CO)n(CH2)m-COR dans laquelle le noyau aromatique sera substitué par le groupe X pour donner les composés de formule Ic: RiO Ic R20-\t X$/(CO)n(CH2)m-COR X x dans laquelle R, P', R2 et X sont comme défini plus haut. Dans les composés de formule Ic le groupe carbonyle peut être réduit en unn groupe méthylne par les méthodes conventionnelles (réduction de
Clemmensen. et de Wolff-Kishner) Dour donner les com-
posés de formule Id: R10 -,. (CH2)n(CH2?m,-CR Les composés conformes à la présente invention dans lesquels R3 représente un groupe
carbamido substitué peuvent être préparés en fai-
sant réagir un dérivé activé d'acide benzoique de formule X: i2-. R10O R20Q COY x x X dans laquelle R1, R2 et X comme défini plus haut et Y représente de l'halogène ou tout autre grcupe activé, avec une amine de formule XI: Rq
-HN"R XI
Rg dans laquelle R8 et R9 sont comme défini plus haut, pour donner des composés de formule Ie: R-0!a R8
R20-\. ' CON
R9 X x dans laquelle R, R2, X, R8 et R9 sont comme défini
plus haut.
Les comDosés de formule I dans lacuell'=e R3 est un croupe amino acvlé avant la formuLe f: -R0
R2C /< NH-CO-R!0
X dans laquelle R!, R2, X et Ro10 sont comme défini 3Q0 plus haut, peuvent être préparés en faisant réagir un dérivé d'aniline de formule XI!:
R10 XII
R20 NH2
L'invention se rapporte aussi à des compositions dans lesquelles les composés de formule I peuvent être utilisés comme principe médicamenteux actif. Les compositions peuvent contenir les composés de formule I seu.s ou combinés à d'autres médicaments. Pour le traitement de la maladie de Parkinson, les composés de formule I sont administrés avec du lévodopa,
sous les mêmes ou sous des formes galéniques différentes.
Elles peuvent inclure également des inhibiteurs dopa décarboxylase (DDC) périphériques comme le carbidopa ou
la benzerazide quoique leur présence ne sont pas obligatoire.
Les composés selon la présente invention peuvent être administrés sous diverses formes galéniques convenant pour leur administration par une quelconque voie entérique ou parentérale appropriée. Les formes galéniques telles que comprimés, dragées, pilules, liquides injectables etc peuvent être préparées selon les principes connus et l'on peut y ajouter tous excipients pharmaceutiquement acceptables appropriés tels que lubrifiants, charges etc. pour modifier l'une ou l'autre
propriété ou forme galénique.
La catéchine-O-méthyltransférase (COMT) catalyse le transfert du groupe méthyle de la s-adénosyl-L-méthionine à un certain nombre de composés à structure de catéchine. Cette enzyme est importante dans l'inactivation extraneuronale des
catécholamines et des médicaments à structures de catéchine.
La COMT est *une des enzymes les plus importantes intervenant dans le métabolisme des catécholamines. Elle est présente dans la plupart des tissus, dans le système nerveux tant périphérique que central. On rencontre les activités les plus élevées dans le foie, l'intestin et le rein. La COMT est probablement présente dans les formes solubles et liées à la membrane. Le caractère
exact des deux formes n'a pas été établi.
Dans la maladie de Parkinson les neurones dopamiergiques, principalement les neurones nigrostriataux, sont endommagés, en causant une déficience en dopamine dans les ganglions cérébraux basaux. Cette déficience peut être compensée par le lévodopa qui est converti en dopamine dans
le système nerveux central sous l'influence de la DDC.
Actuellement, le traitement au lévodopa est supplémenté invariablement avec un inhibiteur DDC périphérique pour inhiber une formation trop précoce de dopamine et augmenter ainsi la concentration de lévodopa cérébral et diminuer les
effets secondaires périphériques de la dopamine.
En plus de la DDC, la COMT métabolise le lévodopa, en convertissant celuici en 3-0-méthyldopa (3-OMD). Le 3-OMD pénètre facilement la barrière sang-cerveau via un système de transport actif. Isolément il est thérapeutiquement inefficace et nuisible dans la compétition avec le lévodopa. Le 3-OMD s'accumule dans les tissus à cause de sa longue demivie (environ
heures) comparativement au lévodopa (environ 1 heure).
L'activité élevée de la COMT est clairement en corrélation avec l'efficacité médiocre du lévodopa, en dépit de la présence
de l'inhibiteur DDC périphérique.
En plus de la monoamine oxydase (MAO), la COMT
est une enzyme majeure participant au métabolisme des amines.
En inhibant le métabolisme des amines endogènes (dopamine, noradrénaline, adrénaline) dans le cerveau, les inhibiteurs de COMT diminuent la décomposition de ces composés. Ils peuvent
donc être utiles dans le traitement de la dépression.
En inhibant efficacement la COMT périphérique, les inhibiteurs de COMT dirigent la route métabolique du lévodopa vers une décarboxylation, en formant ainsi davantage de dopamine, laquelle est importante dans le traitement de l'hypertension
et de la défaillance cardiaque.
On a fait l'observation inattendue que les composés conformes à l'invention sont des inhibiteurs de COMT extrêmement efficaces. Ils apportent de nouvelles possibilités, antérieurement inconnues, dans le traitement de la maladie de Parkinson. De
plus les nouveaux composés peuvent être utiles éga-
lement dans le traitement de la dépression et de
la défaillance cardiaque, de même que de l'hyper-
tension. Les nouveaux inhibiteurs de COMT, qui inhibent la formation du 3OMD, peuvent diminuer les effets
défavorables de l'utilisation à long terme de lévodopca.
En outre, les doses de lévodopa peuvent être diminuées.
Il s'est avéré que la dose de lévodopa peut être réduite de moitié ou à un tiers de la dose utilisée sans inhibiteur de COMT. Comme le dosage de lévodopa est individuel, il est difficile d'indiquer un dosage absclu; mais, des doses quotidiennes aussi basses que 25 à 50 mg ont été considérées suffisantes por débuter. Une épreuve clinique préliminaire sur le gallate de n-butyle, qui est un inhibiteur de COMT connu, montre que des patients atteints de la maladie de Parkinson bénéficient nettement du gailate de n-butvle. L'étude a toutefois été interrompue à cause
de la toxicité trop élevée du gallate de n-butyve.
L'efficacité inhibitrice de COMT des comoseés conformes à ''invention a été testée en ut san
les modes opératoires expérimentaux suivants.
Détermination de l'activité de COMT in vitro L'activité in vitro de la COMT est déterminée dans des préparations enzymatiques isolées à partir du cerveau et du foie de rats femelles Han:WIST, d'un poids d'environ 100 g. Les rats sont tués au dioxyde de carbone et les tissus sont enlevés et stockés à -80 C jusqu'à la détermination de l'activité enzymatique. On prépare la préparation enzymatique en
homogénéisant les tissus dans 10 mM de tampon phos-
phate, pH 7,4 (1:10 poids g/ml), qui contient 0,5 mM de dithiotreitol. On centrifuge l'homogénat à 15.000 x G pendant 60 minutes. On recentrifuge la partie surnageante à 100.000 x G pendant 60 minutes.
Tous les modes opératoires sont exécutés à +4 C.
On utilise la partie surnageante de la dernière centrifugation (à 100.000 x G) pour déterminer
l'activité de l'enzyme COMT soluble.
Détermination de i'IC50 Elle est exécutée en mesurant l'activité COMT à diverses concentrations médicamenteuses du mélange de réaction qui contient
la préparation enzymatique, 0,4 n! d'acide dihydrc-
xybenzoique (substrat), 5 mM de chlorure de magnesSum, 0,2 mM de Sadénosvl-LT-méthionine et l'inhibiteur de COMT dans du tampon phosphate 0, 1 M, pH 7,4. Cn n'ajoute pas d'inhibiteur de COMT au témoin. On fait incuber le mélange durant 30 minutes à 37 C, après
quoi la réaction est stoppée avec de l'acide erch!c-
rique et les protéines précipitées sont élimi.nées
par centrifugation (4000 x G pendant 10 minutes;.
L'activité de l'enzyme est mesurée par détermina-cr.n
de la concentration en acide 3-méthoxL-4-..drx;'en-
zoinue formé à partir du substrat de COMT (acide
dihydroxybenzoique) par le HPLC en utilisant un détec-
teur électrochimique. La chromatographie est exécutée en injectant 20 /ul de l'échantillon dans une colonne
Spherisorb ODS de 4,6 mm x 150 mm (dimension de parti-
cule 5 /um). Les produits de réaction sont élués
de la colonne avec 20% de méthanol contenant du phos-
phate 0,1 M, 20 mM d'acide citrique et 0,15 mM d'EDTA, pH 3,2, à un débit de 1,5 ml/minute. Le
détecteur électrochimique est réglé à 0,9 V par rap-
port à une électrode Ag/AgCl. La concentration du 17.
produit de réaction, l'acide 3-méthoxy-4-hydroxy-
benzoique, est comparée aux échantillons témoins
et aux échantillons contenant l'inhibiteur de COMT.
La valeur IC50 est la concentration qui provoque une diminution de 50% dans l'activité de COMT. Effet des inhibiteurs de comt in vivo Des rats mâles Han:WIST, d'un poids de 200 - 250 g, sont utilisés dans l'expérience. Le groupe témoin reçoit 50 mg/kg de carbidopa avant le lévodopa (50 mg/kg).Le groupe d'essai reçoit également du carbidopa 50 mg/kg 30 minutes avant lévodcpa + inhibiteur de COMT. Les médicaments sont adminsitrés oralement. Echantillonage On retire environ 0,5 ml de sang de l'artère de la queue. On fait coaguler l'échantillon dans
de la glace. Par la suite on centrifuge l'échantil-
lon et l'on sépare le sérum. On stocke le sérum- à -80'C jusqu'à détermination des concentrations de
lévodoca et de son métabolite 3-OMD.
Détermination des ccncentra-ions en l:cdca e en 3-OMD dans le sérum Au sérum (par exemple 100/um), on ajoute un volume égal d'acide perchlorique 0,4 M, 0,1% de sulfate de sodium, 0,01% d'EDTA, qui contient de la dihydroxybenzylamine comme standard interne. On mélange l'échantillon et on le conserve dans de la
glace, après quoi on élimine les protéines par centri-
fugation (4000 x G pendant 10 minutes) et détermine les concentrations de lévodopa et de 3-OMD par HLPC
avec utilisation d'un détecteur électrochimique.
On sépare les composés dans une colonne Ultrasphere ODS de 4,6 mm x 150 mm dans un éluant contenant 4% d'acétonitrile, 0,1 M de tampon phosphate, 20 mM d'acide citrique, 0,15 mM d'EDTA, 2 mM d'acide octylsulfoniq:.e et 0,2% de tétrahydropholane, pH 2,8. Le débit est de 2 ml/minute. On règle le détec- teur électrochimique à +0,8 V par rapport à une électrode Ag/AgCl.-On détermine les concentrations des composés d'essai en comparant les hauteurs des pics à celui du standard interne. On utilise le iO0 rapport pour calculer les concentrations du sérum en lévodopa et en 3-OMD dans les rats témoins et
dans ceux ayant reçu l'inhibiteur de C MT.
Résultats Les meilleurs inhibiteurs de COMT conformes à l'invention sont plus aue mille fois luss puissants in vitro que le composé connu le plus puissant U-0521 (tableau I). Les inhibiteurs de CCMT administrés oralement s'avèrent également inhiber la formation de sérum 3-OMD plus significativement que l'U-0521 (tableau If). Le composé de référence U0521 de plus péenetre la barrière sang-cerveau et inhibe l'actifié de la thyrcsine hydroxylase, en blocuant ainsi 'a
biosynthèse des catécholamines d'importance vitale.
Par contre les composés conformes à l'invention sont COMT spécifiques et ils ne pénètrent pas de manière
significative la barrière sang-cerveau.
{g. Résultats in vitro
TABLEAU I
R10
R20 Q R3
I X
INHIBITION DE
COMT DANS LE
TISSU CERV'I-
Exemple R R2 X R3 CAL E le(IC50 (riM) composé (<CH2) p OH
79 H H 5-NO2 CH CH
0 1X NO2
2 0 OCH3
il HH 5-NOo CH=CH-C- O/ OCH3
0-'4 OCH3
0E ND ZON-S H HT
, SU13 ZON-9 H H ú
0E b Z H-3 EZON-S H H 111
HO úHD
EZ EHD HD - H - ON-S H H 91
OZHDE3-HD-NOD HD H3OHH3ZON-S H HL
EúHj HG
O ZX D=HDZON-SH H S
H3 ZON ZON-5 HDz (ZH3)úEHD 0Eú51 Il O
91 EH3D-H ZON-S H H 60
O El 7 ON ZON-S H H 0I 0 EHD El EHD-3 - 3=HDrON-S H H 9 z 9 e D-HD-HDZONS H H 8 úHI X Z l eaIdmax3 ú6909Zoz
OSL ( Q9OD \,N-OD ZON-9 ODEHD ODEHD L9 SE
00 b (9 HNOD 1i-5 H H PS 0E
0QE HOOD HD HD"HD ZHD ON-9 H H T
GZE ZON zON- H D-DúE( EH) TE1 o SZ 0i H 'ON-S H H 601 G6 HOOD HDLHDrHDZHD ON-S H H Z OZ
C ON ZON-S D-EH3 D-EHD LZT
_IIi 11 li O o ST 09 zON zON-S DZHDEHD DZHDEHD 8ZI o O
LE HOOD-HD=HD ZON- H H E
-HD EEú HD-HNOD zHDZHDZHDzHD ZON-S H H Z EHD/ LZ <( FHNODzHD'HDzHDZHD ZONE H H EH X Zx Ii a dmx3
ú6 109Z
2'9L CH3
U-0521 H H 5-H COCH 6000
CH3
TABLEAU 2
Résultats in vivo Concentration de 3-OMD % du témoin Dose orale Composé 1 h 5 h 3 mg/kg Exemple 110 - 97 - 80 4,3 mg/kg Exemple 127 - 67 - 76 4,7 mg/kg Exemple 128 - 70 - 77 4,3 mg/kg Exemple 131 - 92 - 83 4,1 mg/kg ExemDle 130 - 98 - 92 mg/kg Exemple 19 - 99 - 76 mg/kg Exemple 111 - 100 65 mg/kg Exemple 5 - 96 - 89 mg/kg Exemple 6 - 84 - 49 30 mg/kg ExemDle Il - 63 - 26 mg/kg Exemple 8 - 58 - 34 mg/kg Exemple 24 - a6 - 41 00 mg/kg U-0521 - 34 - 14 Les résultats indiquent que les composés conformes à l'invention sont même plus que mille fois plus puissants in vitro (tableau 1) que le composé de référence (U-0521). Les nouveaux composés administrés oralement inhibent le COMT également in vivo, beaucoup mieux que le composé de référence, ce qui se traduit par une moindre concentration de
3-OMD dans le sérum (tableau 2); Le composé de réfé-
rence U-0521 de plus pénètre la barrière sang-cerveau et inhibe non spécifiquement la thyrosine hydroxylase, laquelle est essentielle pour la biosynthèse des catécholamines. La figure 1 montre les concentrations de 3-OMD dans le sérum pour le nouveau composé (par exemple selon l'exemple 5) et pour le composé témoin qui ne contient pas d'inhibiteur de COMT. La concecp-
tion de l'expérience est la même que pour les expé-
riences ci-dessus in vivo. La figure 2 montre les concentrations de lévodopa dans le sérum après les
mêmes traitements. Ces figures montrent que les com-
posés conformes à l'invention augmentent la biodis-
penibilité du lévodopa et diminuent le niveau du métabolite nuisible 3OMD. Le changement observé dans le sérum est reflété dans les concentrations
dans le cerveau de 3-OMD et de lévodopa.
Spécificité de l'inhibition de COMT Les nouveaux composés sont spécifiquement
des inhibiteurs de COMT et non des inhibiteurs d'au-
tres enzymes essentielles. Ceci est prouvé par les expériences in vitro qui ont été exécutées de la
manière décrite plus haut.
IC50 (nM) Composé COMT TH DBH DDC L:%O-A MAC-B Exemple 87 3 38.000 >50. 000 >50.000 >50.000 >5C.000 Exemple 11 5 18.000 >50.000 >50.000 >50.000 > 50.000 Exemple 8 6 21.000 >50.000 >50.000 >50.000 >50.000 Exemple 6 12 50. 000 >50.000 >50.000 >50.000 >50.000 Exemple 110 12 14.000 >50.000 >50.000 >50.000 >50.000 Exemple 19 16 17.500 >50.000 >50.000 >50.000 >50.000 Exemple 5 20 21.000 >50.000 >50.000 >50.000 >50.000 Exemple 111 24 50.000 >50.000 >50.000 >50.000 >50.000
U-0521 6000 24.000 >50.000 >50.000 >50.000 >50.000
TH = Thyrosine hydroxylase, DBH= Dopamine-I-hydroxylase
MAO-A et -B = Monoamine oxidase-A et -B.
24.
Les inhibiteurs de COMT conformes à l'inven-
tion sont extrêmement spécifiques. Ils inhibent le COMT efficacement à de basses concentrations, alors que l'inhibition d'autres enzymes qui interviennent dans le métabclisme des catécholamines exige une
concentration 100 à 10.000 fois plus élevée. La dif-
férence entre l'inhibition de TH et de COMT dans
le composé de référence U-0521 n'est que de 4 fois.
L'IC50 est la concentration qui inhibe 50%
de leactivité del'enzyme.
Toxicité Les nouveaux inhibiteurs de COMT sont non toxiques. Par exemple la LDs50 de la
3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)-l-(3,4,5-trim.- é.hox;-
phénvl)prop-2-ène-l-one (exemple 11) administrée en suspension orale à des rats est supérieure à
*2500 mg/kg.
25.
Exemple 1
3-nitro-5-( 2-(4-pyridyl)vinyl_7catéchol
On chauffe à reflux pendant 1 heure une solu-
tion contenant 2,0 g (0,011 moie) de 3,4-dihydroxy- -nitrobenzaldéhyde et 2,23 g (0,024 mole) de 4-picoline dans 9,0 ml d'anhydride acétique. On ajoute alors environ 15 ml d'isopropanol et l'on refroidit la solution à 0 C, suite à quoi le dérivé diacétylé du produit désiré cristallise. Après filtration on met le produit en suspension dans 100 ml d'acide chlorhydrique 0,5 N et l'on fait bouillir à reflux pendant 1,5 heure. Après refroidissement on filtre le précipité, on le lave avec de l'eau et de l'acétcne et on le sèche. Rendement 1,89 g (67%), P.F. supérieur
à 350 C.
Exemole 2 3-nitro-5-r 2-(4-quinoléyl)viny! catéchol 2 0 On répète le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 1 en utilisant 2,0 g (0,011 mcle) de 3,4-dihydrcxy-5-nitrobenzaldéhyde et 3,44 g (0,024 mole) de 4quinaldine. Rendement 1,7 g (5%),
P.F. 250 C (décomposition). ExemDle 3 Acide 4-hydroxy-3-méthoxy-5-nitrocinnamique On chauffe pendant
50 heures à 80 C une solution de 1,0 g de 5-nitrovanilline et de 4,0 g d'acide malonique dans 10 ml de pyridine. On dilue le mélange de réaction avec de l'eau, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique, on filtre, on lave
avec de l'eau et l'on sèche. Rendement 0,44 g (36%).
24e 2607493 bUf si 2.
Le spectre iH-NMR concorde avec la structure prévue.
Exemple 4
3,4-dihydroxy-5, OJ-dinitrostyrène On chauffe à reflux pendant 6 heures une
solution contenant 3,66 g (0,02 mole) de 3,4-dihydroxy-
-nitro-benzaldéhyde, 3,66 g (0,06 mole) de nitro- méthane et 3,31 g d'acétate d'ammonium dans 10 ml d'éthanol absolu. On ajoute de l'eau au mélange de réaction. On acidifie le mélange avec de l'acide
chlorhydrique et on extrait au chlorure de méthylène.
On lave l'extrait de chlorure de méthylène avec de l'eau et l'on évapcre le solvant sous vide. On fait
cristalliser le résidu à partir d'iscprocpranol, rende-
ment 1,9 g (40%), P.F. 258-260 C.
Exemple 5
3,4-dihydroxy-5-nitro- W,U -dicyanostyrène On reproduit le même mode opératoire qu'à
l'exemple 4 en utilisant 3,0 g de 3,4-dihydrcxv-5-
nitrobenzaldéhyde et 3,0 g de malonodini-ri!e. On fait cristalliser à partir de méthancl-eau, rendement
1,9 g (50%-), P.F. 205-209 C.
ExemDle 6 4-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)-3-méthylbut-3-êne-2-one On sature d'acide chlorhydrique gazeux une
solution contenant 0,5 g de 3,4-dihydroxy-5-nitro-
benzaldéhyde dans 2,0 ml de butanone. Après repos d'une nuit on ajoute de l'éther à la solution et on filtre. On fait cristalliser le produit à partir
d'isopropanol, rendement 0,2 g (30%), P.F. 139-141 C.
27.
Exemple 7
3-(3,4-dihydroxy-5-nitrobenzylidène)-2,4-pentane dione On sature d'acide chlorhydrique gazeux une
solution contenant 1,83 g de 3,4-dihydroxy-5-
nitrobenzaldéhyde et 1,00 g de 2,4-pentane dione dans 10 ml de tétrahydrofuranne. Après repos d'une
nuit à 5 C on filtre le produit et on le lave à l'éther.
Rendement 1,2 g (50%), P.F. 175-178 C.
Exemple 8
3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)-l-phényiprop-2-ène-
-one On sature d'acide chlorhydrique gazeux une
solution contenant 0,55 g de 3,4-dihydroxy-5-nitro-
benzaldéhyde et 0,36 g d'acétophénone dans 10 mil de méthanol. Après repos d'une nuit à 5 C on filtre
le produit et on le lave avec du méthanoi.
Rendemenz 0,55 a (68%), P.F. 192-195cC.
Exemmle 9
3-(3,4-dihydroxy-5-nitroDhényl) -I-( 4-mézhox,;vér..)',-
prop-2-ène-l-one On reproduit le mode opératoire décrit à
l'exemple 8 en utilisant 1,8 g de 3,4-dihydroxy-5-
nitrobenzaldéhyde et 1,5 g de 4'-inéthoxyacétophénone dans 20 ml de tétrahydrofuranne. Rendement 1,88 g
(60%), P.F. 222-228 C.
Exemple 10
3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)-1-(3,4-diméthoxyphényvl) prop-2-ène-l-one 28. On reproduit le mode opératoire décrit à
l'exemple 8 en utilisant 1,8 g de 3,4-dihydroxy-5-
nitrobenzaldéhyde et 1,8 g de 3',4'-diméthoxyacétophé-
none dans 20 mi de méthanol. Rendement 1,7 g (50%),
P.F. 206-208 C.
Exemple 11
3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)-1-(3,4,5-triméthoxy-
phényl)-prop-2-ène-1-one On reproduit le mode opératoire décrit à
l'exemple 8 en utilisant 0,55 g de 3,4-dihydroxy-
-nitrobenzaldéhyde et 0,63 g de 3',4',5'-triméthoxy-
acétophénone. Rendement 0,50 g (44%), P.F. 213-216 C.
ExemDle 12 3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)-i-(2-hydroxyphényl) prop-2-ènel-one On reproduit le mode opératoire décrit à
l'exemple 8 en utilisant 1,0 g de 3,4-dihydroxy-5-
nitrobenzaldéhyde et 0,74 g de 2Lhydroxyacézopnhénone.
Rendement 0,2 g (12%), P.F. 231-234 C.
Exemple 13
3-(3,4-diacétoxy-5-nitrophényl)-l-phénylprcp-2-ène-
1-one On chauffe à reflux pendant 2 heures une solution contenant 1,0 g du produit obtenu à l'exemple
8 dans 5,0 ml d'anhydride acétique. Après refroidisse-
ment on filtre le produit et on le lave à l'éther.
Rendement 0,73 g (68%), P.F. 183-1850C.
29.
Exemple 14
3-(3,4-dibenzoyloxy-5-nitrophényl)-l-phénylprop-
2-éne-one On dissout 1,0 gduproduit obtenu à l'exemple 8 et 2,0 ml de chlorure de benzoyle dans 5 ml de tétrahydrofuranne. On chasse en grande partie le tétrahydrofuranne par distillation et l'on chauffe
à reflux le résidu pendant 2 heures. Après refroi-
dissement on ajoute de l'éther au mélange et l'on
filtre le produit et le triture avec de l'éthylméthyl-
cétone. Rendement 0,50 g (29%), P.F. 206 - 2100C.
ExemD!e 15
3-(3-pivaloyloxy-4-hydroxy-5-nitrophényl)-l-phényl-
prop-2-ène-l-one On dissout 1,0 g du produit obtenu à l'exemple 8 dans 5 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 4,7 ml de chlorure de pivalovie et l'on chauffe à reflux le mélange pendant 16 heures. On évapore le solvant sous vide et l'on purifie le résidu dans une colonne de silicagel en utilisant comme éluant un mélange (18:1:1) de toluène-acide acétique- dioxanne. On
fait cristalliser le produit à partir d'éther, P.F.
148 - 150 C.
ExemDle 16
4-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)-3-méthylbut-3-êne-
2-ol
On dissout 1,8 g du produit obtenu à l'exem-
ple 6 dans 20 mi de solution de NaOH 1N et l'on ajoute 4,0 g de borohydrure de sodium dans une petite quantité d'eau. On agite le mélange durant une nuit à la température ordinaire, on acidifie avec de
l'acide chlorhydrique et l'on extrait à l'éther.
On évapore le solvant sous vide et l'on purifie le résidu dans une colonne de silicagel en utilisant du toluène-acide acétique-dioxanne (18:1:1). On fait
cristalliser le produit à partir de dichlorométhane-
éther de pétrole. Rendement 0,80 g (44%), P.F. 102-
104 C.
Exemple 17
Acide 7-(3,4-dihydroxy-5-nitrobenzylidène)-8-cétonona-
noique On reproduit le mode opératoire décrit a
l'exemple 9 en utilisant 1,83 g de 3,4-dihydrcx;-
-nitrobenzaldéhyde et 1,72 g d'acide 8-cétononanci-
que. Rendement 185 g (55%), huile jaune visqueuse.
Exemple 18
4'-hydroxy-3'-méthoxy-5'-nitrcacétonhénone
A une solution contenant 40 ml d'acide nitri-
que (d = 1,41) et 40 mi d'eau on ajoute gradueliement tout en refroidissant (au-dessous de 7:C) et teut
en agitant 25,0 g de 4'-hydroxy-3'-méthoxyacétcchéncne.
Après agitation pendant 0,5 heure à 0:C on filtre
le produit, on le lave d'abord avec de l'acide nitri-
que dilué (1:1) puis avec de l'eau. Rendement 24,0 g (75%). Le spectre 1HNMR du produit concorde avec
la structure présumée.
Exemple 19
3',4'-dihydroxy-5'-nitroacétophénone On chauffe à reflux pendant 5 heures une 3,.
solution contenant 19,9 g du produit obtenu à l'exem-
ple 18 dans 200 ml d'acide acétique et 200 ml d'acide bromhydrique à 48%. On ajoute 500 ml d'une solution saturée de sulfate de sodium au mélange de réaction et on laisse reposer ce dernier durant une nuit à C. On extrait la solution à l'éther. On lave la phase étherée avec 200 ml d'eau, on la sèche et on évapore le solvant sous vide. On fait cristalliser le résidu à partir d'isopropanol. Rendement 10,2 g
(55%), P.F. 155 - 159 C.
Exemcile 20
i-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)-3-(4-diméthylamino-
chényl)-prop-2-ène-1-one i5 On sature d'acide chlorhydrique gazeux une solution contenant 0,5 g du produit obtenu à l'exemnle 19 et 0,38 g de 4diméthylamrinobenzaLdéhvde dans ml de méthanol. On chauffe à reflux la solution pendant 1 heure. Après refroidissement or. filtre le produit et on le lave avec du méthanol. Rendement
0,26 g (70%), décomposition par chauffage.
Exemple 2;
Acide 54-benzyloxv-3-méthoxyphénvl)-2,4-centadi noi-
que
A une solution contenant 260 g de 4-benzyloxy-
3-méthoxybenzaldéhyde et 200 ml de crotonate d'éthyle
dans 1200 ml de N-méthylpyrrolidone, on ajoute graduel-
lement tout en agitant et en refroidissant à 0 C
149,6 g de t-butylate de potassium. On agite la solu-
tion pendant 0,5 heure, après quoi on ajoute 200 ml de solution de NaOH 10 N et l'on agite pendant 0,5 heure de plus à 0 C. On ajoute le mélange de réaction à un mélange d'acide chlorhydrique et de glace. On sépare le produit semi-solide et on l'utilise sans
purification au stade suivant.
Exemple 22 Acide 5-(4-hydroxy-3-méthoxyphényl)pentancique On dissout le produit brut obtenu à l'exemple 21 dans 500 ml de N,N-diméthylformamide et l'on ajoute
22 g de catalyseur à 10% de palladium sur charbon.
On hydrogène le mélange à 60 C sous la pression nor-
male jusqu'à consommation de la quantité théorique (3 moles) d'hydrogène. Après filtration on évapore le solvant sous vide dans une large proportion et
l'on dissout le résidu dans 1 litre de dichloromé-
thane puis lavage à l'aide de 2 litres d'eau. On extrait le produit avec 1,5 litre de solution de NaHCO3 saturée. Après acidification de la phase aqueuse avec de l'acide chlorhydrique, on extrait
le produit avec i litre de dichlorométhane. On distil-
le le solvant sous vide et l'on utilise le rêscidu
semi-solide (180 g) au stade suivant.
Exemo!e 23
Acide 5-(4-hydroxy-3-méthoxy-5-nitrophénvl)penta-
no;que On dissout le produit ci-dessus (180 g) dans
1 litre de dichlorométhane et l'on ajoute graduelle-
ment tout en.agitant et en refroidissant (0-5:C)
820 ml d'une solution molaire HNO3-dichlorométhane.
On agite la solution pendant 10 minutes de plus à 0 C, après quoi on ajoute de l'eau. On sépare la phase organique et on la lave à l'eau. On évapore le solvant sous vide et l'on utilise le résidu 33.
semi-solide tel quel pour le stade suivant.
Exemple 24
Acide 5-(3,4-dihydroxy-5-nitrochényl)pentanoique On dissout le produit obtenu ci-dessus à l'exemple 23 dans un mélange contenant 500 ml d'acide acétique et 500 ml d'acide bromhydrique à 48% et l'on chauffe à reflux pendant 4 heures. On ajoute I litre de solution saturée de Na2SO4 au mélange de réaction et on laisse reposer la solution durant une nuit à 5 C. On filtre le produit cristallisé et on le lave avec de l'acide acétique à 50%. On recristallise ce produit à partir d'acétate d'êthvie'
Rendement 32 g (16%), P.F. 135 - 138 C.
Exemple 25
Chlorhydrate de l-benzyl-4-J 5-(3,4-dihvdroxy-5-
nitrophényl)pentanoyl 7-oipérazine Cn chauffe à reflux pendant 10 minutes une
solution ccntenant 3,0 g du produit obtenu à l'exem-
ple 24 dans 18 ml de chlorure de thionyle. On évapcre sous vide l'excès de chlorure de thionyle et l'on
dissout le chlorure d'acide formé dans 20 mil de dichic-
rométhane. A cette solution on ajoute sous agitation
2,1 g de l-benzylpipérazine dans 20 ml de dichloromné-
thane, en agitant encore pendant 0,5 heure de plus.
On ajoute de l'éther au mélange de réaction et l'on
filtre les cristaux. Rendement 3,55 g (73%), P.F.
-89 C.
3+
Exemple 26
N-isopropylamide d'acide 5-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl) -pentanoique On chauffe à reflux pendant 10 minutes une solution contenant 0,5 g du produit obtenu à l'exemple 24 dans 2,5 ml de chlorure de thionyle. On évapore sous vide l'excès de chlorure de thionyle et l'on
dissout le résidu dans 25 ml de dichlorométhane.
A cette solution on ajoute 0,47 g d'isopropylamine
et l'on agite le mélange pendant 1 heure à 20 C.
On lave la phase de dichlorométhane avec de l'acide chlorhydrique 1 N et l'on évapore sous vide. On fait cristalliser le résidu à partir de toluène. Rendement
0,44 g (75%), P.F. 113 - 1150C.
-xeinmDle 27
N-méthyl-N-propargylamide d'acide 5-(3,4-dihvdroxy-
-nitrophényl)-pentanoique On reproduit le mode opératoire décrit à
l'exemple 26 en utilisant 0,5 g de méthyl-propargy-
lamine au lieu d'isopropylamir.e. Rendement 0,5 g
83%), P.F. 133 6!35 C.
xemDle 28
N-(l-adamantyl)amide d'acide 5-(3,4-dihydroxy-5-
nitrophényl)pentanoique On reproduit le mode opératoire décrit à l'exemple 26 en utilisant 1,5 g de 1-aminoadamantane au lieu d'isopropylamine. Rendement 0,61 g (80%),
P.F. 157 - 160 C.
3S.
Exemple 29
-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)pentanoate de tétradécyle On reproduit le mode opératoire décrit à l'exemple 26 en utilisant 1,26 g de 1tétradécanol
au lieu d'isopropylamine. On lave le mélange de réac-
tion avec de l'eau et l'on évapore le solvant sous
vide. Rendement 0,44 g (50%), P.F. 46 - 47 C.
Exemple 30
-(3,4-diacétoxy-5-nitrophénvl)pentanoate de tétra- décyle On chauffe à reflux pendant 20 minutes une solution contenant 0,1 g du produit obtenu à l'exemple 29 dans 2 ml d'anhydride acétique. On évapore le solvant sous vide et l'on fait cristalliser le résidu à partir d'éther de pétrole (P. Eb. 40 C), P.F. 52
- 540C.
Exemp!e 31 -!4-hydroxv-3-pivaloyloxv-5-nitrophényl)-pen:ancate de tétradécyle On reproduit le mode opératoire décrit à l'exemple 30 en utilisant 2 ml de chlorure de -ivalcvle au lieu d'anhydride acétique. Le produit est une
huile visqueuse.
ExemDle 32
Acide 5q-3,4-dimêthoxy-5-chlorophényl)-2,4-pentadié-
noique
A une solution contenant 10,0 g de diméthoxy-
3' -chloro-benzaldéhyde et 8,3 ml de crotonate d'éthy- le dans 65 ml de Nméthylpyrrolidone on ajoute sous agitation 6,7 g de t-butylate de potassium. On agite la solution pendant 0,5 heure de plus à 20 C et l'on verse la solution ensuite sur un mélange de glace et d'acide chlorhydrique, avec extraction consécutive à l'éther. On lave l'extrait étheré avec de l'eau
et l'on extrait alors avec une solution de NaHCO3.
On acidifie la phase aqueuse avec de l'acide chlorhy-
drique, on sépare le produit semi-solide et on le
lave à l'eau. Rendement 7,3 g (55%).
Exemple 33
Acide 5-(3,5-dimnéthoxy-5-chlorophényl)-pentanoique On dissout une solution contenant 6,2 g du produit ci-dessus obtenu à l'exemple 32 dans un mélance
de 30 ml d'acide acétique et de 3 ml d'acide chlorhy-
driaue concentré. On ajoute un catalyseur de palla-
dium sur charbon (à 10% de Pd) et l'on hydrogène le mélange sous la pression normale à la température ordinaire. Après filtration on évapore les solvants
sous vide. Pendement 3,2 g (55%), huile visqueuse.
Exemole 34 Acide 5-(3,4-dihydroxy-5-chlorophényl)-pentanoique On chauffe à reflux pendant 3 heures une solution contenant 3,2 g du produit ci- dessus dans 8 ml d'acide acétique et 10 ml d'acide bromhydrique à 48%. On ajoute une solution saturée de Na2SO4 dans de l'eau au mélange de réaction. On filtre le produit cristallisé, on le lave à l'eau et on le recristallise
à partir de toluène, P.F. 99 - 101 C.
Exemple 35
Acide 5-(3,4-diméthoxy-6-chlorophényl)-2,4-pentadiè-
noique A une solution contenant 10,0 g de 3,4-dimé- thoxy-6chlorobenzaldéhyde et 8 ml de crotonate d'éthyle dans 60 ml de Nméthylpyrrolidone, on ajoute
tout en agitant 6,0 g de t-butylate de potassium.
On agite la solution pendant 0,5 heure de plus à 20 C et on la verse alors sur un mélange de glace et d'acide chlorhydrique. On extrait la solution avec de l'éther. On lave la solution étherée avec de l'eau et on l'extrait avec une solution 2,5 N de NaOH. On acidifie la phase aqueuse avec de l'acide
chlorhydrique et l'on sépare le produit semi-sc!ide.
Rendement 10,8 g (81%).
Exemple 36
Acide 5-(3,4-dihvdroxy-6-chlorophénvl)-2,4-
pentadiènoique A une solution contenant 0,54 g du produit cbtenu à l'exemple 35 dans 6 ml de dichlorométhane, on ajoute 6 ml d'une solution molaire de tr-ibrcmure de bore-dichiorométhane et l'on agite durant 24 heures à 200C. On évapore le solvant sous vide et l'on ajoute au résidu de l'acide chlorhydrique 2N. On filtre le produit et on le lave à l'eau. La recrista!lisation à partir d'isopropanol-eau fournit 0,22 g (46%) du
produit désiré, P.F. 203 - 206 C.
Exemple 37
3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)-1-(4-méthylphényl)-
propane-2-ène-1-one 38.
A une solution contenant 5,49 g de 3,4-dihy-
droxy-5-nitrobenzaldéhyde et 5,37 g de 4'-méthylacé-
tophénone dans 50 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute une quantité catalytique d'acide chlorhdyrique gazeux et l'on chauffe à reflux pendant 4,5 heures. On évapore le solvant sous vide et l'on recristallise le résidu à partir d'éther-éther de pétrole,
rendement 1,85 g (21%), P.F. 184 - 186 C.
Exemple 38 Acide 5-(3,4-diméthoxyphényl)5-cétopentanoique On ajoute graduellement tout en agitant et en refroidissant à 0 C une solution contenant 36 g de vératrol et 30 g d'anhydride glutarique dans 120 ml de nitrobenzène à un mélange de 72 g de chlorure
d'aluminium anhydre et de 240 mi de nitrobenzène.
On agite le mélange pendant 1 heure à 0 C et ensuite pendant 18 heures à 20 C. On ajoute de la glace et
de l'acide chlorhydrique au mélange de réaction.
On sécare la couche de nitrobenzène, on ajoute à celle-ci de l'acétate d'êthyle, suite à quoi le produit cristallise. Après filtration les cristaux sont lavés
avec de l'acétate d'éthyle. Rendem.ent 42,3 g '64%.
Exemple 39
Acide 5-(3,4-diméthoxyvhényl)-centanoique On chauffe à reflux pendant 1 heure un
mélange contenant 37,6 g du produit obtenu à l'exem-
ple 38 et 64 g de tournures de zinc (traitées avec une solution de HgCl2), 55 ml de toluène et 220 ml d'acide chlorhydrique concentré. On sépare la phase
de toluène et on l'évapore sous vide. On fait cris-
talliser le résidu à partir de toluène-éther de pétrole,
rendement 11,5 g (32%).
Exemple 40
Acide 5-(3,4-diméthoxy-6-nitrophényl)pentanoique On ajoute graduellement 15,0 g du produit décrit à l'exemple 39 à 75 ml d'acide nitrique (d = 1, 41) à 20 C. On agite le mélange pendant 20 minutes de plus. On ajoute de la glace-eau et l'on
extrait la solution avec du dichlorométhane. On eva-
pore le solvant sous vide, ce qui donne 14,0 g
(79%) du produit désiré.
Exemole 41 Acide 5-(3,4-dihydroxy-6-nitrophényl)pentancicue On chauffe à reflux pendant 10 heures une
solution contenant 42,0 g du produit obtenu à i'exem-
ple 40 dans 100 ml d'acide acétique et 150 mil d'acide bromhydrique à 48%. On ajoute 1 litre de solution saturée de Na2SO4 au mélange de réaction et on extrait à l'éther. On évapore le solvant sous vide et on
* recristaliise le résidu à partir d'acétate d' é-:le-
éther de pétrole.
Rendement 7,9 g (19%), P.F. 111 - 114 C.
Exeml!e 42
3-(3,4-dimésyloxy-5-nitrophényl)-l-phênylprop-2-ène-
1-one On chauffe pendant 1,5 heure à 1000C une solution contenant 2,0 g du produit décrit à l'exemple
2 et 5 ml de chlorure de mésyle dans 20 ml de N-méthyl-
pyrrolidone. Après refroidissement on ajoute de l'eau et extrait la solution à l'éther. On évapore le solvant
2607493
sous vide et l'on fait cristalliser le résidu à partir
de 1-propanol. Rendement 0,14 g, P.F. 181 - 184 C.
Exemple 43
N-l-adamantyl)-3,4-diacétoxy-5-nitrobenzamide
On chauffe pendant 1 heure à 80 C une solu-
tion contenant 0,85 g d'acide 3,4-diacétoxy-5-nitro-
benzoique et 0,32 ml de chlorure de thionyle et une quantité catalytique de N,N-diméthylformamide dans ml de toluène. On évapore le solvant sous vide et l'on dissout le résidu dans 5 ml de dichlorométhane, on ajoute celui-ci à un mélange contenant 0,56 g de
chlorhydrate de i-aminoadamantane et 0,94 mi de tridthy-
lamine dans 10 mI de dichlorométhane, puis on agite pendant 15 minutes à 0:C et ensuite pendant 15 minutes à 20 C- On ajoute de l'eau au mélange de réaction et l'on sépare la phase de dichlorométhane. On évapore le solvant sous vide, ce qui donne une huile jaune visqueuse 1,2 g (100%) Exemtle 44 N-'l-adamantyl)-3,4-dihvdroxy-5-nitrobenzamide On chauffe à reflux pendant 3 heures une
solution contenant 1,2 g du produit obtenu à l'exem-
ple 43 et une quantité catalytique d'acide sulfurique dans 10 ml de méthanol. On ajoute 20 ml d'eau et au refroidissement il y a cristallisation de 0,85 g
(89,5%) du produit désiré, P.F. 207 - 208:C.
Exemple 45
4-cyclchexylcarbonyl-l-(3,4-diacétoxy-5-nitrobenzoyl)-
pipéridine
/Y 2607493
On reproduit le mode opératoire décrit à
l'exemple 43 en utilisant 0,58 g de cyclohexylcarbonyl-
pipéridine et 0,38 ml de 2,6-lutidine au lieu du chlorhydrate de 1aminoadamantane et respectivement de triéthylamine. Rendement 1,2 g (87%) d'une huile
jaune visqueuse.
Exemple 46
4-cyclohexylcarbonyl-l-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)-
pipéridine On reproduit le mode opératoire de l'exemple 44 en utilisant 1, 2 g du produit obtenu à l'exemple
45. Rendement 0,5 g (50%), P.F. 155 - 165 C.
Exempie 47 N-benzyl-3,4-diacétoxy-5-nitrobenzamide
On convertit 0,75 g d'acide 3,4-diacétoxy-
5-nitrobenziciue en le chlorure d'acide correspondant comme décrit à l'exemple 43. On le dissout dans 5 ml
de dichlorométhane et l'ajoute à une solution ccnte-
nant 0,27 m' de benzylamine et 0,5 ml de 2,5-lutidie dans 7 mil de dichlorométhane. Rendement 0,95 g
(96%) d'une huile visqueuse.
Exemple 48
N-benzyl-3,4-dihydroxy-5-nitrobenzamide On reproduit le mode opératoire décrit à l'exemple 44 en utilisant 0,95 g du produit obtenu
à l'exemple 47. Rendement 0,5 g (68%), P.F. 185 -
189 C.
Exemple 49
N-(l-adamantyl)-3,4-cyclohexylidènedioxy-6-nitro-
benzamide On convertit 2 g de 3,4-cyclohexylidènedioxy-
6-nitrobenzoique en le chlorure d'acide correspon-
dant comme décrit à l'exemple 43. On l'ajoute à une solution contenant 1, 1 g de i-aminoadamantane et
1,1 ml de triéthylamine dans 15 ml de dichlorométhane.
Rendement 2,9 g (98%), huile visqueuse.
ExemDle 50 N-(1-adamantyl)-3,4-dihydroxy-6-nitrobenzamide On chauffe pendant 15 minutes à 60VC une
solution contenant 0,5 g du produit obtenu à l'exem-
ple 49 et 0,09 ml d'acide méthane-sulfonique dans 8 ml d'acide formique à 98%. On évapore le solvant sous vide et l'on ajoute de l'eau au résidu. Rendement
0,35 g (88%), P.F. 250 - 255 C.
Exemole 51
N-(4-morpholinoéthvl)-3,4-cyclohexylidènedioxy-6-
nitrobenzamide
On convertit 2,0 g d'acide 3,4-cyclohexy-
lidènedioxy-6-nitrobenzoique en le chlorure d'acide correspondant comme décrit à l'exemple 43. On l'ajoute à une solution contenant 0,9 ml de 4(2-aminoéthyl) morpholine et 1,1 ml de triéthylamine dans 15 ml de dichlorométhane. Rendement 2,5 g (89%), huile visqueuse.
0 2607493
Exemple 52
Hydromésylate de N-(4-morpholinoéthyl)-3,4-dihydroxy-
6-nitrobenzamide On reproduit le mode opératoire décrit à l'exemple 50 en utilisant 1,95 g du produit obtenu
à l'exemple 51. Rendement 0,8 g (40%), huile vis-
queuse. Le spectre 1H-NMR concorde avec la structure prévue.
Exemple 53
N-(l-adamantyl)-3,4-diacétoxy-5-chlorobenzamide
On convertit 0,7 g d'acide 3,4-diactoxy-
5-chlorobenzoique en le chlorure d'acide correspon-
dant et l'on reproduit le mode opératoire décrit
à l'exemple 43.
Rendement 1,0 g (95%), huile visqueuse.
Exemole 54 N-(l-adamantyl)-3,4-dihydroxy-5-chlorobenzamide Cn désacétyle le produit de l'exempce 53 comme décrit à l'exemple 44. Rendement 0,6 c '78%),
P.F. 244 - 247 C.
Exemole 55
N-(l-adamantyl)-3,4-cyclohexylidènedioxy-6-chloro-
benzamide
On convertit 0,8 g d'acide 3,4-cyclohexyli-
dènedioxy-6-chlorobenzoique en le chlorure d'acide correspondant et l'on reproduit le mode opératoire
décrit à l'exemple 43.
Rendement 1,0 g (83%), huile visqueuse.
Exemple 56
N-(l-adamantyl)-3,4-dihydroxy-6-chlorobenzamide On traite 1,0 g du produit obtenu à l'exemple 55 avec de l'acide méthanesulfonique comme décrit à l'exemple 50. Rendement 0,65 g (81%), P.F. 225
- 230 C.
Exemple 57
N-(1-adamantyl)-3,4-diacétoxy-5-cyanobenzamide
On convertit 0,6 g d'acide 3,4-diacétoxy-
-cyanobenzoique en le chlorure d'acide correscondant
et l'on reproduit le mode opératoire décrit à l'exem-
ple 43.
Rendement 0,75 g (88%), huile visqueuse.
Exemple 58
N-(l-adamantyl)-3,4-dihydroxy-5-cyanobenzamide On désacétyle 0,75 g du produit ci-dessus comme décrit à l'exemple 44. Rendement 0,5 g (89U,
P.F. 253 - 255 C.
ExemDle 59 3,4-dihydroxy-5-cyanobenzoate de!-butyle On sature d'acide chlorhydrique gazeux à
O C une solution contenant 0,5 g d'acide 3,4-dihydroxy-
5-cyanobenzoique dans 10 ml de 1-butanol. On chauffe alors la solution pendant 3 heures à 100 C. On évapore le solvant sous vide et l'on ajoute du dichlorométhane au résidu. Les cristaux formés sont filtrés. Rendement
0,19 (30%), P.F. 135 - 140 C.
Exemple 60
O$-(2-méthylpipéridyl)-3,4-diméthoxy-6-cyanopropio-
nanilide On chauffe pendant 18 neures à 100 C un mélange
contenant 2,68 g d'UJ-chloro-3,4-diméthoxy-6-cyano-
propionanilide, 1,5 g de 2-méthylpipéridine, 1,4 g
de CaO et une quantité catalytique d'iodure de potas-
sium dans 15 ml de toluène. On filtre la solution, on la lave à l'eau et on l'évapore sous vide. On traite le résidu avec de l'éther de pétrole et l'on
filtre. Rendement 2,79 g (84%), P.F. 126 - 127 C.
Exemmle 61
(-)-(l-adaman.tylamino)-3,4-diméthoxy-6-cyanopropicna-
nilide On chauffe tout en agitant pendant 6 heures
à 100 C un mélange contenant 3,0 g d' Ut-chloro-3,4-
diméthoxy-6-cyanopropionanilide, 2,3 g de ch!orhydrate de 1aminoadamantane, 4,6 g de carbonate de potassium et une quantité catalytique d'iodure de potassium
dans 15 ml de toluène. On filtre la solution et l'cn.
évapore le solvant sous vide. On ajoute de l'eau
au résidu et l'on filtre le produit.
Rendement 3,4 g (74%), P.F. 137 - 1400C.
Exemple 62
1-(3,4-cyclohexylidènedioxy-6-nitrobenzoyl)-4-cyclo-
hexylcarbonylpipéridine
On convertit 0,5 g d'acide 3,4-cyclohexyli-
dènedioxy-6-nitrobenzoique en le chlorure d'acide correspondant comme décrit à l'exemple 43. On l'ajoute
à une solution contenant 0,35 g de 4-cyclohexylcarbo-
4' nylpipéridine et 0,2 g de triéthylamine dans 30 ml
de dichlorométhane. Rendement 0,7 g (85%), P.F.
270eC. Exemple 63
1-(3,4-dihydroxy-6-nitrobenzyl)-4-cyclohexylcar-
bonylpipéridine On traite 0,48 g du produit ci-dessus avec de l'acide méthane-sulfonique dans de l'acide formique comme décrit à l'exemple 50. Rendement 0,3 g (75%),
P.F. 240 C.
Exem.t!e 64
1-(3,4-cyclohexvlidènedioxy-6-nitrobenzovi)-4-
(1-pipéridyl)-pipéridine On reproduit le mode opératoire décrit à l'exemple 62 en utilisant 0,3 g de 4-(!-oipéridyl)
pipéridine au lieu de 4-cyclohexvlcarbonvlDipéridine.
Rendement 0,57 g (74%), P.F. 200 C.
ExemD!e 65
Cyclchexyl-4-, 1-(3, 4-cyclohexylidènedicxy-,--ntrc-
benzovl)pipéridyl 7carbinol A une solution contenant 0,5 g du produit obtenu à l'exemple 62 et de 1,1 mi de NaOH 1N dans ml de méthanol on ajoute 0,1 g de borohydrure de sodium à la température ordinaire. On acidifie la solution avec de l'acide acétique et on extrait avec du dichlorométhane. On élimine le solvant sous pression réduite et on traitele résidu avec de
l'éther de pétrole. Rendement 0,45 g (90%), P.F.
155:C.
Exemple 66
Hydromésylate de l-(3,4-dihydroxy-6-nitrobenzoyl)-
4-(1-pipéridyl)pipéridine On traite 0,3 g du produit obtenu à l'exemple 64 avec de l'acide méthanesulfonique dans de l'acide formique comme décrit à l'exemple 50. Rendement 0,26 g
(84%), P.F. 290 C.
ExemDle 67
1-(3,4-diacétoxy-6-nitrobenzoyl)-4-cyclohexylcar-
bonylpipéridine On chauffe à 40 C 0,5 g du produit obtenu à l'exemple 63 dans 10 ml d'anhydride acétique pendant 1 heure. On ajoute de la glaceeau et l'on filtre
le produit. Rendement 0,5 g (87%), P.F. 160 - 165 C.
Exemple 68
N-méthyl-N-propargyl-3,4-cyclohexylidènedicxy-6-
nitrobenzamide
On convertit 0,5 g d'acide 3,4-cvclc-exvyi-
dènedioxy-6-nitrobenzolaue en le chlorure d'acide
correspondant et on l'ajoute à une solution contenan-
0,12 g de méthylpropargylamine et 0,18 g de triéthy-
lamine dans 20 ml de dichlorométhane.
Rendement 0,3 g (50%), P.F. 50 - 550C.
ExemDle 69
1-(3,4-diméthoxy-6-nitrobenzoyl)-4-cyclohexylcarbonyl-
pipéridine
On convertit 10,3 g d'acide 3,4-diméthoxy-
6-nitrobenzoique en le chlorure d'acide correspondant
comme décrit à l'exemple 43. On l'ajoute à une solu-
tion contenant 8,83 g de 4-cyclohexylcarbonylpipéri-
dine et 4,58 g de triéthylamine dans 300 ml de dichlo-
rométhane. Rendement 16,4 g (90%), P.F. 120 - 125 C.
Exemple 70
1-(3,4-dihydroxy-6-nitrobenzoyl)-4-cyclohexylcarbo-
nylpipéridine On agite durant une nuit à 20 C une solution contenant 0,81 g du composé ci-dessus dans 12 ml de BBr3-CH2C12 1 molaire. On ajoute de l'eau et on
filtre le produit. Rendement 0,5 g (67%), P.F.
240 C.
Exemole 71 Cyclohexyl-4- 1--(3,4-diméthoxy-6-nitrobenzoyl) piperidyl_7carbinol On réduit 2,03 g du produit obtenu à l'exemple 69 avec du borohydrure de sodium comme décrit à
l'exemple 65. Rendement 1,89 g (93%), P.F. 145 -
1500 C.
ExemDle 72
3-(3-éthoxycarbonylrméthylecarbamoyloxy-4-hydroxy-
-nitrophényl)-l-phényiprop-2-ène-l-one On ajoute 1,5 g d'isocyanatoacézate d'éthyle à une solution contenant 0,54 g du produit obtenu à l'exemple 8 dans 10 ml de tétrahydrofuranne et l'on agite la solution durant 3 jours à 200C. On évapore le solvant sous pression réduite et l'on purifie le produit brut dans une colonne de silica
gel en utilisant en tant qu'éluant du toluèrne-dioxanne-
X^ 2607493
acide acétique (8:1:1). La cristallisation à partir d'acétone-éther de pétrole fournit 0,13 g (17%) du
produit désiré, P.F. 155 - 158 C.
Exemple 73
3-(3,4-méthylènedioxy-6-nitrophényl)-l-phénylprop-
2-ène-l-one On reproduit le mode opératoire décrit
à l'exemple 8 en utilisant 1,95 g de 6-nitropipéro-
nal et 2,10 g de 3',4',5'-triméthoxyacétophénone dans 30 mi de méthanol. Rendement 0,88 g (24%),
P.F. 157 - 159 C.
Exemmle 74
3-(4-hydroxy-3-méthoxy-5-nitrophényl)-'-(3,4,5-trimé-
thcxyphényl)prop-2-ène-l-one On reproduit le mode opératoire décrit
à l'exemple 8 en utilisant 2,0 g de 4-hydroxy-3-
méthoxy-5-nitrcbenzaldéhyde et 2,1 g de 3',4',5'-
triméthoxyacétophénone. Rendement 2,2 g f57%), P.F.
123 - 125:C.
ExemDle 75 3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)-1-(2-carboxyphényl,) prop-2ène-l-one. On reproduit le mode opératoire décrit à
l'exemple 8 en utilisant 1,83 g de 3,4-dihydroxy-
-nitrobenzaldéhyde et 1,6' g de 2'-carboxyacétophé-
none. Rendement 0,36 g (11%), P.F. 178 - 1800C.
Exemple 76
3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)-1-(4-nitrophényl)-
prop-2-ène-l-one On reproduit le mode opératoire décrit
à l'exemple 8 en utilisant 1,83 g de 3,4-dihydroxy-
-nitrobenzaldéhyde et 1,65 g de 4'-nitroacétophénone.
Rendement 1,25 g (38%), P.F. 255 - 2560C.
Exemple 77
3-(3-méthoxy-4-hydroxy-5-trifluorométhylphényl)-1-
(3,4,5-triméthoxyphényl)prop-2-ène-1-one On reproduit le mode opératoire décrit à
l'exemple 8 en utilisant 2,2 g de 3-méthoxy-4-hydroxy-
-trifluorométhvlbenzaldéhyde et 2,1 g de 3',4',5'triméthoxyacétopnhénone.
Rendement 2,6 g (61%), P.F. 190 - 192 C.
ExemDle 78
4-(3,4-diméthoxy-5-méthylsulfonylphényl)-3-méthv'l-
but-3-ène-2-one On reproduit le mode opératoire décrit à
l'exemple 8 en utilisant 2,44 g de 3,4-diméthoxy-
-méthylsulfonylbenzaldéhyde et 1,0 g de 2-butanone.
Rendement 2,0 g (63%), huile visqueuse.
Exemple 79
2,5-bis-(3,4-dihydroxy-5-nitrobenzvylidène)cyclo-
pentanone On reproduit le mode opératoire décrit à
l'exemple 8 en utilisant 5,0 g de 3,4-dihydroxy-5-
nitrobenzaldéhyde et 2;0 g de cyclopentanone.
Rendement 4,4 g (78%), P.F. 300CC (décomp.).
Exemple 80
l-phényl-3-(3-stéaroyloxy-4-hydroxy-5-nitrophényl) prop-2-ène-l-one On agite et on chauffe pendant 18 heures à 90 C une solution contenant 2,0 g du produit obtenu à l'exemple 8 et 10,0 g de chlorure de stéaroyle dans 10 ml de dioxanne. Après refroidissement on
ajoute de l'éther de pétrole et on filtre le produit.
La recristallisation à oartir de dichlorométhane-
éther de pétrole fournit 0,64 g (17%) du produit
désiré, P.F. 112 - 1180C.
Exemple 81
2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)acrylate d'éthyle On reproduit le mode opératoire décri a
l'exemcle 4 en utilisant 1,0 g de 3,4-dihydroxy-5-
nitrobenzaidéhyde, 0,9 g de cyanoacétate d'éthvle
et 0,i5 g d'acétate d'amonium dans 10 mi d'é.hacl.
Rendement 0,87 g (57%), P.F. 205-210 C.
ExemDle 82 3-(3,4-dihydroxy-5-nitrobenzylidène)-4-cétopentancate de méthyle On sature d'acide chlorhydrique gazeux une
solution contenant 1,83 g de 3,4-dihydroxy-5-nitro-
benzaldéhvde et 1,1 g d'acide lévulinique dans 10 ml de méthanol. On chauffe à reflux le mélange pendant heures, apres quoi on ajoute de l'eau et l'on extrait la solution à l'éther. On évapore le solvant
E 2607493
sous pression réduite et on fait cristalliser le résidu à partir d'étheréther de pétrole. Rendement
0,54 g (20%), P.F. 142 - 150 C.
Exemple 83 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzylmalononitrile On ajoute 1,5 g de borohydrure de sodium à une suspension contenant 3,7 g du produit obtenu à l'exemple 5 dans 10 ml d'eau à la température ambiante. On agite la solution pendant 2 heures de plus, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique et on extrait avec de l'éther. On évapore le solvant sous vide et l'on fait cristalliser le résidu à nartr de méthanol-isopropanol. Rendement i,1 g (30%),
P.F. 211 - 215 C.
Exemple 84
3,4-dihydroxy-5-nitrobenzylcyanoacétate d'éthyle On reproduit le mode opératoire décrit à l'exemple 83 en utilisant 2,7 8 g du prcduit obtenu à l'exemple 81. Rendement 0,98 g (35%), huile Saune visqueuse. ExemDle 85
l-phényl-3-(3-méthoxy-4-hydroxy-5-trifluorométhyi-
phényl)prop-2-ène-l-one On reproduit le mode opératoire décrit à
l'exemple 8 en utilisant 1,7 g de 3-méthoxy-4-hydroxy-
-trifluorométhylbenzaldéhvde et 1,0 g d'acétophénone.
Rendement 1,1 g (45%), P.F. 166 - 168 C.
*D3
Exemple 86
l-phényl-3-(3,4-dihydroxy-5-trifluorométhylphényl)-
prop-2-ène-l-one A une solution contenant 0,32 g du produit
ci-dessus obtenu à l'exemple 85 dans 10 ml de dichlo-
rométhane, on ajoute 3 ml de BBr3-CH2Cl2 1 molaire.
On agite le mélange pendant 20 minutes à la températu-
re ambiante, on acidifie avec 10 ml d'acide chlorhy-
drique 2 N et l'on extrait avec du dichlorométhane.
On évapore le solvant sous pression réduite et l'on
fait cristalliser le résidu à partir d'acétone-
dichlorométhane. Rendement 0,07 g (23%), P.F. 196
- 2010C.
exemDle 87 3,4-dihydroxy-5-sulfonamidobenzaldéhyde On chauffe à reflux pendant 2 heures une
solution contenant 1,89 g de 2,3-dihydroxybenzène-
sulfonamide et 1,4 g d'hexaméthylène tétramine dans mI d'acide trifluoracétique. On évapore le solvant sous vide, on ajoute de l'eau au résidu et 'cn filtre
le produit. Rendement 0,78 g (35%).
Exemple 88
2-méthoxy-6-trifluorométhylphénol On refroidit à -78cC une solution contenant 160 ml de butyl-lithium 1,6 molaire dans de l'hexane,
300 ml de tétrahydrofuranne et 40 ml de N,N,N', N'-
têtraméthyléthylène diamine et on ajoute tout en
agitant 43,3 g de 3-trifluorométhylanisol en atmos-
phère d'azote. On laisse revenir la solution jusqu'à la température ordinaire et on la refroidit alors de nouveau à -78 C après avoir ajouté 35 ml de borate de triméthyle. On chauffe la solution à 20 C et l'on
ajoute 50 ml de solution d'ammoniaque concentrée.
On évapore les solvants sous pression réduite et l'on ajoute au résidu 60 ml d'acide formique à 98 - 100%, puis 25 ml de peroxyde d'hydrogène à 35%. On extrait
la solution avec de l'éther-éther de pétrole (1: 1).
On sépare la phase organqiue et l'on extrait le pro-
duit avec une solution 2,5 N de NaOH. On acidifie la phase aqueuse avec de l'acide chlorhydrique et
l'on extrait le produit dans du dichlorométhane.
On élimine le solvant en grande partie sous vide, après quoi on ajoute de l'éther de pétrole. On filtre
le produit cristallin, rendement 8,5 g (18%), P.F.
51 - 53 C.
Exemrle 89 4-hydroxy-3-méthcxy-5-trifluorométhvlbenza!déhvde
On chauffe à reflux pendant 1 heure une solu-
tion contenant 1,9 g de 2-méthoxy-6-trifluorciéthyl-
phénol et 1,4 g d'hexaméthvyène têtramine dans 20 ml d'acide trifluoracétique. On élimine le solvant seous
pression réduite, on ajoute 50 mi d'acide chlorhydri-
que I N au résidu et l'on extrait la solution avec du dichlorométhane. On évapore la majeure partie du solvant sous vide et l'on ajoute de l'éther de
pétrole, suite à quoi le produit cristallise. Rende-
ment 0,7 g (32%), P.F. 151 - 152 C.
-
Exemple 90
3,4-diméthoxy-5-cyanobenzaldéhyde
On chauffe à reflux pendant 2 heures un mé-
lange contenant 2,5 g de 3,4-diméthoxy-5-bromobenzal-
déhyde et 1,0 g de cyanure cuivreux dans de la N-
méthylpyrrolidone. On ajoute de l'eau et l'on extrait la solution avec du dichlorométhane. On évapore le solvant sous vide. Rendement 1,55 g (81%), P.F. 109
- 112 C.
Exemple 91
3,4-dihydroxy-5-cyanobenzaldéhyde On agite pendant 4 heures à la température ordinaire sous azote une solution contenant 0,96 g du produit ci-dessus dans 15 ml de solution
BBr3-CH2C12 1 molaire. On ajoute 15 ml d'acide chlo-
rhydrique 1 N et l'on sépare la phase de dichloromé-
thane. On évapore le solvant sous vide. Rendement
0,61 g (75%), P.F. 210 - 215 C.
Exemple 92
1,2-diméthoxy-3-méthylsulfonylbenzène
A une solution contenant 3,68 g de 2,3-dimé-
thoxythioanisol dans 50 ml de dichlorométhane, on ajoute 3,6 g d'acide 3chloroperoxybenzoique tout en agitant. On poursuit l'agitation pendant 18 heures de plus à la température ambiante. On ajoute 30 ml de solution de NaOH 1 N, on sépare la phase de
dichlorométhane et l'on évapore le solvant sous vide.
Rendement 4,51 g (91%), huile visqueuse.
Exemple 93
3,4-diméthoxy-5-méthylsulfonylbenzaldéhyde On reproduit le mode opératoire décrit à
l'exemple 80 en utilisant 2,16 g de 2,3-diméthoxy-
3-méthylsulfonylbenzéne et 1,4 g d'hexaméthylène
tétramine. Rendement 0,97 g (45%), huile visqueuse.
Exemple 94
3,4-dihydroxy-5-méthylsulfonylbenzaldéhyde On chauffe à reflux pendant 8 heures une solution contenant 0,5 g du produit ci-dessus et ml d'acide bromhydrique à 48% dans 5 ml d'acide
acétique. On ajoute de l'eau et l'on extrait la solu-
tion avec du dichlorométhane. On évapore le solvant
sous vide. Rendement 0,3 g (68%), huile visqueuse.
ExemDle 95 3,4-dihydroxy-5-cyanobenzaldéhyde On chauffe à reflux pendant 1,5 heure une solution contenant 1,35 g de 2,3-dihydroxybenzonitrile et 1, 4 g d'hexaméthylène tétramine dans 20 ml d'acide trifluoracètique. On ajoute de l'eau et on filtre
le produit. Rendement 0,9 g (55%), P.F. 211 - 215 C.
ExemDle 96
3-(3,4-dihydrcx-y-5-trif-luorométhylphényl)-l-phényl-
Frop-2-ène-l-or.e. On reproduit le mode opératoire décrit à
l'exemple 8 en utilisant 2,06 g de 3,4-dihydroxy-
-trifluorométhylbenzaldéhyde et 1,20 g d'acétophé-
none. Rendement 2,19 g (71%), P.F. 196 - 210:C.
Exemple 97
3,4-dihydroxy-5-trifluorométhylbenzaldéhyde On agite pendant 2 heures à la température ordinaire une solution contenant 2,2 g de 4-hydroxy-3méthoxy-5-trifluorométhylbenzaldéhyde
dans 65 ml de BBr3 1 fois molaire dans du dichloro-
méthane. On ajoute de l'acide chlorhydrique et l'on sépare la phase organique. On évapore le solvant sous vide. Rendement 1,4 g (68%), P.F. 188 - 192 C.
Exemple 98
2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)acrylamide On chauffe à reflux pendant une nuit une
solution contenant 1,3 g de 3,4-dihydroxy-5-nitroben-
zaldéhyde, 0,73 g de cyanoacétamide et une quantité
catalytique d'acétate de pipéridine dans 40 ml d'étha-
nol sec. On évapore le solvant sous vide et l'on recristallise le résidu à partir d'eau-DMF. Rendement
0,84 g (48%), P.F. 296 - 298 C.
Exemmle 99 N,N-diméthyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxv-5-nitrophénvl) acrvyamide On chauffe à reflux durant une nuit une
solution contenant 1,83 g de 3,4-dihydroxy-5-nitrc-
benzaldéhyde, 1,2 g de N,N-diméthylcyanoacétamide et une quantité catalytique d'acétate de pipéridine dans 40 ml d'éthanol sec. Rendement 1, 1 g (40%),
P.F. 183 - 185 C.
Exemple 100
N,N-diéthyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophênyl)-
acrylamide On reproduit le mode opératoire décrit à
l'exemple 99 en utilisant 1,83 g de 3,4-dihydroxy-
5-nitrobenzaldéhyde et 1,5 g de N,N-diéthylcyano-
acétamide. Rendement 2,23 g (73%), P.F. 153 - 156 C.
Exemple 101
N-isopropyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)-
acrylamide On reproduit le mode opératoire décrit à
l'exemple 99 en utilisant 1,83 g de 3,4-dihydroxy-
-nitrobenzaldéhyde et 1,3 g de N-isopropylcyano-
acétamide. Rendement 1,46 g (50%), P.F. 243 - 245:C.
ExemDle 102
N'-méthyl-N"-E 2-cvano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)-
acryljpipérazine On reproduit le mode opératoire décrit à
l'exemple 99 en utilisant 1,83 g de 3,4-dihydrcxy-
-nitrobenzaldéhyde et 1,7 g de N'-méthyl-N"-cvano- acétylpipérazine. Rendement 2,16 g (65%), P.F. 265 C
(décomp.).
Exemmle 103
3-(3,4-dihydroxy-5-trifluorométhylbenzy'idène)-
2,4-Dentane dione On reproduit le mode opératoire décrit à
l'exemple 7 en utilisant 2,06 g de 3,4-dihvydrcxy-5-
trifluorométhyl-benzaldéhyde et 1,00 g de 2,4-centane
dione. Rendement 1,39 g (45%), P.F. 198 - 205 C.
Exemple 104
Alcool 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzylique
A une solution contenant 6,0 g de borohy-
drure de sodium dans 50 ml d'eau on ajoute
B3 2607493
graduellement tout en agitant à la température ordi-
naire 9,15 g de 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldéhyde.
On continue à agiter le mélange pendant 1 heure,
lequel est acidifié avec de l'acide chlorhydrique.
On filtre la solution pour éliminer les impuretés goudronneuses et on l'extrait quatre fois avec de l'éther. On sèche l'extrait étheré sur du sulfate de sodium anhydre, on le filtre et le concentre à
un volume d'environ 100 ml.
On filtre le solide cristallin. Rendement
6,0 g (65%), P.F. 100 C (déccmp.).
Exemple 105
3,4-dihydroxy-5-nitrobenzyl-2-méthoxyéthyl-ézher
On chauffe à reflux pendant 1 heure une solu-
tion de 1,0 g d'alcool 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzy-
lique dans 5,0 ml de 2-méthoxyéthanol. On évapore le solvant sous vide et l'on triture le résidu avec de l'isopropanol. Rendement 0,4 g (30%), P.F. 154
- 157 C.
Exemple 106
Acide 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzy!thioacétique
On agite pendant 1,5 heure à 120 C une solu-
tion contenant 1,0 g d'alcool 3,4-dihydroxy-5-nitro-
benzylique dans 5,0 g d'acide thioglycolique. On ajoute 25 ml d'eau, on filtre le produit et on le
lave avec de l'eau. Rendement 0,25 g (19%),P.F.
91 - 93 C.
> 2607493
Exemple 107
2-(3,4-dihydroxy-5-nitrobenzyl)pyrrol
On chauffe pendant 5 heures à 100 C une solu-
tion contenant 1,0 g d'alcool 3,4-dihydroxy-5-nitro-
benzylique et 5,0 ml de pyrrol dans 3,0 ml de dioxan-
ne. On ajoute de l'eau et on extrait la solution avec du dichlorométhane. On évapore le solvant et l'on purifie le résidu dans une colonne de silica
gel en utilisant comme éluant du toluène-acide acéti-
que-dioxanne (18:1:1). Rendement 0,42 g (33%), P.F.
- 118 C.
Exemole 108 2-cyano-3-(3,4-dihydrcxy-5-nitrophênvl)propanol
A une solution contenant 0,85 g de 2-cyanc-
3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)-acrylate d'éthyle (exemple 81) dans 70 ml d'éthanol sec on ajoute graduellement 0,3 g de borohydrure de sodium. On agite la solution pendant 0,5 heure à la température ordinaire, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On éva-cre le solvant, ce qui donne 0,55 g (75%) de cristaux
jaunes, P.F. 149 - 152 C.
Exemple 109
3-nitrocatéchoi A une solution contenant 2,5 g de catéchol dans 125 ml d'éther on ajoute graduellement 1,0 ml d'acide nitrique concentré (d = 1, 52). On agite la solution pendant une nuit à la température ordinaire et on la lave avec de l'eau. On évapore le solvant et on traite le résidu avec de l'éther de pétrole bouillant (P.Eb. 60-80 C). On filtre le 4nitrocatéchol
insoluble et l'on concentre le filtrat sous vide.
Après refroidissement on filtre le 3-nitrocatéchol.
Rendement 0,85 g (24%), P.F. 82 - 85 C.
Exemple 110
3,5-dinitrocatéchol A une solution contenant 50,0 g de diacétate de catéchol dans 250 ml d'acide acétique on ajoute graduellement à 500C 125 ml d'acide nitrique (d = 1,42). On agite la solution pendant 1,5 heure de plus à 50 C et on la verse ensuite sur de la glace concassée. On filtre le produit, on le lave avec de l'eau et on le dissout dans 500 ml de méthanol contenant 1,0 ml d'acide sulfurique concentré. Cn
chauffe la solution à reflux,Dendant 2,5 heures.
On sépare en grande partie le méthanol par distil!a-
tion et l'on ajoute 100 ml d'eau. On évapore le res-
tant du méthaneol sous vide, suite à quoi le prcduit
cristallise. Rencement 20,9 g (40,5%), P.F. 168 -
C. Exem le 111 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldéhvde On chauffe à reflux pendant 20 heures une solution contenant 8,0 kg de 5-nitrcvanilline et
8,7 kg d'acide acétique dans 35 kg d'acide bromhydri-
que concentré. On ajoute 0,6 kg de charbon et on filtre le mélange. On ajoute 32 kg d'eau tout en agitant et l'on refroidit la solution à -10 C, en poursuivant ensuite l'agitation pendant 2 heures de plus. On filtre le produit cristallin et on le lave avec de l'eau. Rendement 5,66 kg (80 %),
62 2607493
P.F. 135 - 137 C.
Exemple 112
3,4-dihydroxy-5-nitrobenzonitrile On chauffe à reflux pendant 1 heure une
solution contenant 0,92 g de 3,4-dihydroxy-5-nitro-
benzaldéhyde et 0,49 g de chlorhydrate d'hydroxy-
lamine dans 5,0 ml d'acide formique. On ajoute 50 mi d'eau, on filtre le produit et on le lave avec de
l'eau. Rendement 0,3 g (33%), P.F. 175 - 178 C.
Exemmle 113 4-chloro-6-nitrocatéchol
On chauffe à reflux pendant 2 heures un mélan-
ge contenant 1,0 g de 4-chloro-3-méthoxy-6-nitrophéncl dans 20 mi d'acide bromhydrique concentré. Après refroidissement on filtre le produit et on le lave
avec de l'eau. Rendement 0,6 g (65%), P.F. 108 -
iliC. ExemDle 114 4,5-dihydroxyisophtalaldéhyde A une suspension contenant 1,8 g de 4-hydroxy-5-méthoxy-isophtalaldéhyde dans 20 ml de dichlorométhane on ajoute 35 ml de BBr3 1 fois molaire dans du dichlorométhane. On laisse reposer le mélange durant une nuit à la température ambiante et on le
verse sur de la glace-eau. On évapore le dichloro-
méthane sous vide. Après refroidissement on filtre le produit et le lave avec de l'eau. Rendement
0,94 g (57%), P.F. 192 - 195 C.
63_ 2607493
ExemDle 115 Acide 3,4-dihydroxy-5-cyanobenzoique A une solution contenant 2,3 g d'acide 4-acétoxy-3-cyano-5-méthoxybenzoique dans 10 ml de dichlorométhane on ajoute 40 ml de solution molaire BBr3 dans du dichlorométhane. On agite le mélange durant une nuit à la température ambiante. On évapore le solvant sous vide et on ajoute au résidu de la glace-eau. On filtre le produit et on le lave avec
de l'eau. Rendement 1,25 g (74%), P.F. 269 - 27!C.
Exemple 116
Bromhydrate de 3,4-dihydroxy-5-nitrophény1alanine On chauffe à reflux pendant 2 heures une
solution contenant 1,2 g d'hydrosulfate de 4-hydroxy-
3-méthoxy-5-nitrophénylalanine dans 10 ml d'acide bromhvdricue concentré. On concentre la solution sous vide-et on laisse reposer durant une nuit en réfrigérateur. On filtre le produit, on le lave avec de l'acide brcmhydrique, puis on le sèche. Rendement
0,25 g, P.F. 170 C (décomp.).
Exemole 117 On chauffe à reflux pendant 16 heures une solution contenant 0,83 g de 3,5-diformylcatéchol et 0,90 g de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 30 mIl d'acide formique. On évapore l'acide formique sous vide et l'on ajoute de l'eau au résidu. On extrait la solution avec de l'éther. On évapore le solvant
et l'on cristallise le résidu à partir d'éthanol-
eau. Rendement 0,28 g (43%), P.F. 300 C (décomp.).
Exemple 118
N,N-diéthyl-5-chloro-2,3-dihydroxybenzènesulfonamide
A une solution contenant 0,7 g de N,N-diéthyl-
5-chloro-3,4-diméthoxybenzènesulfonamide dans 10 ml de dichlorométhane on ajoute 9,0 ml d'une solution molaire de BBr3 dans du dichlorométhane. On agite
la solution pendant une nuit à la température ordi-
naire. On ajoute de l'eau et de l'acide chlorhdyrique
et l'on extrait le mélange avec du dichlorométhane.
On évapore le solvant. Rendement 0,3 g (47%), P.F.
62 - 64 C.
ExemDle 119 4-chloro-6-méthylsulfonylcatêchol On reproduit le mode opératoire décrit à
l'exemple 118 en utilisant du 4-chloro-2-méthoxy-
6-méthylsulfonylphénol. Rendement 50%, P.F. 142
- l45 C.
Exemole 120 4-nitrc-6-méthyisulfonylcatéchol On reproduit le mode opératoire décrit à
l'exemple 118 en utilisant du 2-mêthoxy-4-nitro-6-
méthylsulfonylphénol. Rendement 21%, P.F. 221 - 224 C.
ExemDle 121 3,4-dihydroxy-5-méthylsulfonylbenzaldéhyde On reproduit le mode opératoire décrit à
l'exemple 118 en utilisant de la 4-hydroxy-3-méthoxy-
-méthylsulfonylbenzaldéhyde. Rendement 17%, P.F.
169 - 171 C
Cs, 2607493
Exemple 122
N-(3-hydroxypropyl)-3,4-dihydroxy-5-nitrobenzamide On reproduit les modes opératoires décrits aux exemples 43 et 44 en utilisant de l'acide 3,4-
diacétoxy-5-nitrobenzoique et du 3-aminopropane-l1-ol.
Rendement 85%, P.F. 160 - 163 C.
Exemple 123
2-cvano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl) acrylate de néopentyle On reproduit le mode opératoire décrit à
l'exemple 4 en utilisant de la 3,4-dihydroxy-5-nitro-
benza!déhyde et du cyanacétate de néopentyle.
Rendement 67%, P.F. 173 - 179 C.
Exemple 124
N-(3-hvdroxypropyl)-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitro-
phényl)acrylamide On reproduit le mode opératoire décrit à
l'exemple 99 en utilisant de la N-(3-hydroxvprocyv)-
cyanacétamide et de la 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzal-
déhyde. Rendement 52%, P.F. 223 - 228 C.
ExemDle 125 2,3-dihydroxy-5-nitrobenzonitrile On reproduit le mode opératoire décrit à
l'exemple 118 en utilisant du 2-hydroxy-3-méthoxy-
-nitrobenzonitrile. Rendement 45%.
Exemple 126
3,5-dicyanocatéchol
A une solution contenant du 2,4-dicyano-
6-méthoxyphénol dans 20 ml de dichlorométhane on
ajoute 20 ml d'une solution 1 molaire de BBr3.
On agite la solution durant une nuit à la température
ambiante. On ajoute de l'eau et de l'acide chiorhydri-
que et on extrait le mélange avec du dichlorométhane.
* On évapore le solvant. Rendement 0,8 g (50%), P.F.
300 C (décomp.).
Exemple 127
1,2-diacétoxy-3,5-dinitrobenzène On ajoute une quantité catalytique d'acide sulfurique concentré à une solution contenant 2,0 g de 3,5dinitrocatéchol dans 15 ml d'anhydride acétique et l'on mélange la solution pendant 1/2 heure à 50
- 60 C. On ajoute de la glace-eau au mélange de réac-
tion et l'on mélange la solution à 0 C, suite à quoi le produit cristallise. On filtre le produit, on
le lave avec de l'eau et on le sèche.
Rendement 2,75 g (97%), P.F. 115 - 1170C.
Exemple 128
1,2-dipropionyloxy-3,5-dinitrobenzène On reproduit le mode opératoire de l'exemple 127 en utilisant de l'anhydride propionique au lieu d'anhydride acétique. Rendement 2,8 g (90%),
P.F. 72 - 73 C.
Exemple 129
1,2-dibutyryloxy-3,5-dinitrobenzène On reproduit le mode opératoire décrit à l'exemple 127 en utilisant de l'anhydride butyrique
au lieu d'anhydride acétique. Rendement 70%, P.F.
- 60 C.
Exemple 130
2-butyryloxy-4,6-dinitrophénol
On ajoute tout en agitant et en refroidis-
sant 8,7 ml d'acide nitrique (d =1,42) à une solution contenant 2,4 g de dibutyrate de catéchcl dans 25 ml d'acide acétique. On agite la solution pendant 1/2
heure de plus et l'on y ajoute de la glace-eau.
On filtre le produit et on le lave avec de l'eau.
Rendement 1,85 g (53%), P.F. 65 - 70 C.
Exemmle 131 2-pivaloylcxy-4,6-dinitrophénol On ajoute tout en agitant et en refrocidissant (à 20 - 25 C) 6,7 ml d'acide nitrique (d= 1,42) à une solution contenant 1,94 g de monopivalate de catéchol dans 20 ml d'acide acétique. On agite la solution pendant 1/2 heure à 50 C. On ajoute de la glace-eau, on filtre le produit et on le lave avec
de l'eau. Rendement 1,75 g (62,5%), P.F. 132 - 135 C.
Exemple 132
2-benzoyloxy-4,6-dinitrophénol On fait bouillir pendant 4 heures à 100 C un mélange contenant 2,0 g de 3,5-dinitrocatéchol
dans 5 ml de chlorure de benzoyle. Après refroidisse-
ment on ajoute de l'éther de pétrole (P.Eb. 40 C), on filtre le produit et on le lave avec de l'éther de pétrole. On fait cristalliser le produit brut à partir d'éthanol. Rendement 2,5 g (82%), P.F. 150
- 1520C.
Exemple 133
3-(4-hydroxy-5-nitro-3-pivaloyloxybenzylidène)-2,4-
pentane dione On chauffe pendant 4 heures à 1000C un mélange contenant 2, 0 g du produit obtenu selon l'exemple 7 dans 5 ml de chlorure de pivaloyle. On chasse l'excès de chlorure de pivaloyle sous pression réduite et l'on ajoute de l'éther au résidu. On filtre le produit et on le lave avec de l'éther. Rendement
1,41 g (58%), P.F. 143 - 1450C.
ExemDle 134 2-(2,6-diméthylbenzoyloxy)-4,6-dinitrophénol On chauffe pendant 20 heures à i00:C un mélange contenant 2,0 g de 3,5dinitrocatéchcl --ans 5 ml de chlorure de 2,6-diméthylbenzoyle. On élimine l'excès de chlorure de 2,6-diméthylbenzoyle sous vide poussé. On purifie le résidu dans une colonne de silica gel. Rendement 1,5 g (45%), huilejaune visqueuse, que l'on fait cristalliser à partir d'éther
de pétrole, P.F. 163 - 165 C.
Exemple 135
2-(2,6-diméthoxybenzoyloxy)-4,6-dinitrophénol On reproduit le mode opératoire de l'exemple
134 en utilisant du chlorure de 2,6-diméthoxybenzoyle.
Rendement 1,3 g (36%), P.F. 217 è'218 C.
Exemple 136
2-(1-méthylcyclohexylcarbonyloxy)-4,6-dinitrophénol On reproduit le mode opératoire de l'exemple
134 en utilisant du chlorure d'acide 1-méthylcyclo-
hexylcarboxylique. Rendement 1,6 g (49%), huile jaune
visqueuse.
ExemDle 137 1,2-bis(2,6-diméthylbenzoyloxy)-3,5-dinitrobenzène On reproduit le mode opératoire de l'exemple 134 en utilisant une température de 134 C. On fait
cristalliser le produit à partir d'éthanol à 50%.
P.F. 175 - 178 C. Rendement 60%.
Exemmle 138
1,2-bis(3-éthoxycarbonylpropionyloxy)-3,5-dinitroben-
zène
On chauffe pendant 3 heures à CO0C un.e sclu-
tion contenant 1 g de 3,5-dinitrocatéchol dans 2,5 m1
de chlorure d'ester éthylique d'acide succinique.
On purifie le produit en colonne de silica gel.
P.F. 60 - 63 C.
Dans le présent mémoire les termes catéchine
ou catéchol doivent s'entendre dans le sens de pyrc-
catéchine ou pyrocatéchol pour désigner les dérivés d'orthodihydroxybenzène.
-2607493

Claims (33)

REVENDICATIONS
1. Dérivés de pyrocatéchol pharmacologiquement actifs, de formule I: x R100
R20- R3I
X dans laquelle R1 et R 2 représentent indépendamment de l'hydrogène, un alcoyle, acyle ou aroyle éventuellement substitué, alcoylsulfonyle ou alcoylcarbamoyle inférieur, ou bien, pris ensemble, ils forment un alcoylidène inférieur ou cycloalcoylidène, X représente un substituant électronégatif tel que de l'halogène, nitro, cyano, alcoylsulfonyle inférieur, aldéhyde, carboxyle, sulfonamido ou trifluorométhyle et R3 représente de l'hydrogène, halogène, alcoyle substitué, hydroxyalcoyle, amino éventuellement substitué, cyano, nitro, trifluorométhyle, alcoylsulfonyle inférieur, sulfonamide, aldéhyde, alcoylcarbonyle, aralcoylidènecarbonyle ou carboxyle, ou bien un groupe choisi parmi R4 au -CH=C-R5 ou -CH2-CW-R5 dans laquelle R4 représente de l'hydrogène, alcoyle, amino, cyano, carboxyle ou acyle et R5 représente de l'hydrogène, amino, cyano, carboxyle, alcoxycarbonyle, carboxyalcényle, nitro, acyle, hydroxyalcoyle, carboxylalcoyle ou un groupe éventuellement substitué choisi parmi carboxamido, carbamoyle, aroyle ou hétéroaroyle, ou bien R4 et R5 forment ensemble un noyau de cycloalcanone substituable pouvant comporter cinq à sept chaînons:
-(CO) (CH2) -COR
n m o n est 0-1 et m est 0-7 tandis que R représente un hydroxy, alcoyle, carboxyalcoyle, alcène éventuellement substitué, alcoxy ou amino éventuellement substitué; R8
-CON
R9 o R8 et R9 représentent indépendamment de l'hydrogène ou un des groupes éventuellement substitués alcoyle, alcényle, alcynyle, cycloalcoyle, aralcoyle, ou bien ils forment ensemble un groupe pipéridyle éventuellement substitué;
-NH-CO-R1
o R10 représente un groupe alcoyle substitué.
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé est du 3,4-dihydroxy-5-nitro-LAJ
WJ-dicyanostyrène.
3. Composé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que le composé est de la 4-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)-
3-méthylbut-3-ène-2-one.
4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé est de la
3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)-l-(3,4,5-
triméthoxyphényi.)-prop-2-ène-l-one.
5. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé est de la
3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)-l-phénylprop-2-ène-
1-one.
6. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé est de la
N-méthyl-N-propargylamide d'acide 5-(3,4-dihydroxy-
-nitrophényl)pentanoique. _
7. Composé selon la revendication 1,
caractérisé en ce que le composé est du 4-(3,4-dihvdroxy-
-nitrophényl)-3-méthylbut-3-ène-2-ol.
8. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé est de la
N-(l-adamantyl)-amide d'acide 5-(3,4-dihvdroxv--5-
nitroprérnyl)pentanoique.
9. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé est de la N-isopropylamide d'acide 5-(3, 4-dihydroxy-5-nitrophénvl) -pentanoique.
10. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé est de l'acide 4hydroxy-3-méthoxy-5-nitrocinnamique.
11. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé est de l'acide h3. -(3,4-dihydroxy-5nitrophényl)pentanoique.
12. Composé selon la revendication 1,
caractérisé en ce que le composé est de la 2,5-bis-
(3,4-dihydroxy-5-nitrobenzylidène)-cyclopentanone.
13. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé est du 2-propionyloxy-6nitrophénol.
14. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé est du 1,2-diacétox -3,5-dinitrobenzène.
15. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé est de la
3,4 -dihydroxy-5 -nitroacétophénone.
16. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé est de la 3,4-dihydroxv-5-nitrobenzaldéhyde.
17. Composé selon la revendication 1, caraczerisé en ce que le composé est du
3,4-dihydroxy-5-nitrobenzonitrile.
18. Composé selon la revendication 1,
caractérisé en ce que le composé est du 4-chloro-
6-nitrocatéchol.
19. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé est du 1,2-dipropionyloxy-3,5-dinitrobenzène.
20. Composé selon la revendication 1, %.
caractérisé en ce que le composé est du 2-pivaloyloxy-4,6-
dinitrophénol.
21. Procédé de préparation de nouveaux dérivés de pyrocatéchol pharmacologiquement actifs, de formule: R10
R20 Q R3 I
x dans laquelle R 1 et R 2 représentent indépendamment de l'hydrogène, un alcoyle, acyle ou aroyle éventuellement substitué, alcoylsulfonyle ou aleoylcarbamoyle inférieur ou bien, pris ensemble, forment un alcoylidène inférieur ou cycloalcoylidène, X représente un substituant électronégatif tel que de l'halogène, nitro, cyano, alcoylsulfonyle inférieur, aldéhyde, carboxyle, sulfonamido ou trifluorométhyle et R3 représente de l'hydrogène, halogène, alcoyle substitué, hydroxyalcoyle, amino éventuellement substitué, cyano, nitro, trifluorométhyle, alcoylsulfonyle inférieur, sulfonamide, aldéhyde, alcoylcarbonyle, aralcoylidènecarbonyle ou carboxyle, ou bien un groupe choisi parmi
R4 R 4
-CH=C-R5 ou -CH2-CH-R5 dans laquelle R4 représente de l'hydrogène, alcoyle, amino, cyano, carboxyle ou acyle et R5 représente de l'hydrogène, amino, cyano, carboxyle, alcoxycarbonyle, carboxyalcényle, nitro, acyle, hydroxyalcoyle, carboxyalcoyle ou un groupe éventuellement substitué choisi parmi carboxamido, carbamnoyle, aroyle ou hétéroaroyle; ou bien R4 et R5 forment ensemble un noyau de cycloalcanone substituable pouvant comporter cinq à sept chaînons
- (CO) (CH2) -COR
n 2 m o n est 0-1 et m est 0-7 et R représente un hydroxy, alcoyle, carboxyalcoyle, alcène éventuellement substitué, alcoxy ou amino éventuellement substitué; R / R8 -CON R8 o R8 et R9 indépendamment représentent de l'hydrogène ou un des groupes éventuellement substitués alcoyle, alcényle, alcynyle, cycloalcoyle, aralcoyle, ou forment ensemble un groupe pipéridyle éventuellement substitué: -NH-CO-Ro10 o R10 représente un groupe alcoyle substitué; caractérisé en ce que le procédé comprend une réaction de condensation catalysée avec un acide ou une base d'un composé de formule II: R10O RlO CHO I
X
dans laquelle R 1,R 2 et X sont comme défini plus haut, avec un composé de formule III
CH2-R5 III
ayant un groupe méthyle ou méthylène actif et dans laquelle R4 et R5 sont tels que définis plus haut, pour obtenir les composés de formule I a: Ro>R4 RO 0 CH=C-R5 Ia X dans laquelle les substituants sont tels que définis plus haut et dont la double liaison peut éventuel lement être réduite en une liaison simple; ou une cétone de formule IV R10
YI-V
2R20 \R20 CO-CH2-R6
X x dans laquelle R1, R2 et X sont tels que définis plus haut et R6 est de l'hydrogène ou un alcoyle, est condensée avec une aldéhyde de formule V
C_ 0 R7
OH V
OHC Q V
R7
R7 dans laquelleR7 représente de l'hydrogène, alcoyle, alcoxy ou dialcoylamino pour obtenir des composés de formule ib
772 = 2607493
R10 R 7 Ib
R20- CO-C ---CHR7
X R7
dans laquelle R1, R2, X, R6 et R7 sont tels que définis plus haut; ou un composé de formule (VI) R10
R20- 13 VI
dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis plus haut, est mis à réagir avec un anhydride d'acide cyclique de formule VII 0 s
(CH2)M VII
CO/ dans laquelle m est 1-7, ou avec un chlorure d'ester d'acide dicarboxylique de formule VIII: Hal-(CO)n-(CH2)mCOR VIII dans laquelle m est 0-7 et n est 0-1 et R est tel que défini plus haut et Hal est un atome d'halogène, pour obtenir les composés de formule IX R10 R2O-Y (CO) n(CH2)mCOR IX dans laquelle le noyau aromatique sera substitué avec le groupe X pour donner-des composés de formule Ic RjO R20 (CO)n(CH2)m-COR c X ces composés pouvant être réduits pour donner des composés de formule Id: R10O R20- (CH2)n(CH2)m-COR X ou en faisant réagir un composé de formule X R1 R20-/ COY x X x dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis plus haut et Y représente de l'halogène ou un autre groupe activé, avec une amine de formule XI R
-NH / XI
R9 dans laquelle R8 et R9 sont tels que définis plus haut, pour obtenir des composés de formule Ie:
R10 / R8
R20 Q CON/ le R9 X dans laquelle R1, R2, X, R8 et R9 sont tels que définis plus haut; ou en faisant réagir le dérivé d'aniline de formule XII R10
R20 NH2 X
x dans laquelle R1, R2 et X sont tels que définis plus haut, avec un dérivé d'acide carbcxyvlicue activé de formule XIII:
Y-CO-R10 XIII
dans laquelle Y et Ro10 sont tels que définis plus haut, pour obtenir des composés de formule If R10 R2C NH-CO-R10 If X dans laquelle les substituants sont tels que définis plus haut; ou en faisant réagir le composé de formule II R10
R210 O O.-CHO
X
dans laquelle R1 et R2 sonttels que définis plus haut et X représente un atome d'halocène, avec du cyanure cuivreux dans un solvant aprotique polaire à une température élevée ou facultativement en formylant du 2,3dihydroxybenzonitrile avec de - l'hexaméthylène têtramine pour obtenir les compcsés de formule II, o X représente u-n groupe cyanc; ou en faisant réagir un composé de formule XZ' CH30O
/ XIV
CF3
séquentieliement avec du butyl-lithium, du borate de triméthyle et de l'acide peroxyformique pour obtenir le composé de formule XV CH3yk
éF 3
HO-'C.) XV
composé qui peut être formylé avec de l'hexaméthylène tétramine dans de l'acide fluoracétique pour obtenir un composé de formule XVI CH30
HOCHO XVICHO
CF3 composé qui peut être déméthylé en composé de formule XVII; HO X aCHO XVII CF3 ou er. traizant le composé de formule XVIII CH3O
CH3O O XVIII
CH3S avec de l'acide peroxyacétique pour obtenir le composé sulfone de formule XIX CH30
CH3 XIX
S02 I CH3 lequel composé est formylé pour obtenir le composé de formule XX CH30
1ï5 CH30- CHO XX
$O2 CH3 composé qui peut être déméthylé pour obtenir le composé hydroxylé correspondant de formule XXI HO
HO Q CHO XXI
S02 CH3 ou par formylation du composé de formule XXII
93 2607493
HO
HO- XXII
R1 HO-i
SO2N \
R11 dans laquelle Rll représente de l'hydrogène ou un alcoyle, en composé de formule XXIII HO
HO CHO XXIII
R
S0
Rll
22. Procédé selon la revendication 21, caractérisé en ce qu'on fait réagir les composés de formule VI et de formule VIII en la présence de
chlorure d'aluminium.
23. Procédé selon la revendication 21, caractérisé en ce qu'on réduit le composé de formule Ic en un composé de formule Id par réduction de
Clemmensen ou de Wolff-Kishner.
24. Composition dans une forme pharmaceutiquement accep-
table, comprenant au moins un composé de formule I tel que défini par
l'une quelconque des revendications 1 à 20 en tant qu'ingrédient
actif.
25. Composition suivant la revendication 24, caractéri-
sée en ce que le composé de formule I est combiné à au moins un
autre ingrédient actif.
26. Composition suivant l'une quelconque des revendi-
cations 24 et 25, caractérisée en ce que le composé de formule I est
présent avec du lévodopa.
27. Composition suivant l'une quelconque des revendi-
cations 24 à 26,caractérisée en ce que le composé de formule I est
présent avec un inhibiteur de décarboxylase périphérique.
28. Composition suivant la revendication 27, caractéri-
sée en ce que l'inhibiteur de décarboxylase périphérique est le carbidopa.
29. Composition suivant la revendication 27, caractéri-
sée en ce que l'inhibiteur de décarboxylase périphérique est la benzerazide.
30. Composition suivant l'une quelconque des revendi-
cations 24 à 29 utilisable pour le traitement de la maladie de Parkinson.
31. Composition suivant l'une quelconque des revendi-
cations 24 à 29 utilisable pour le traitement de la dépression.
32. Composition suivant l'une quelconque des revendi-
cations 24 à 29 utilisable pour le traitement de la défaillance cardiaque.
33. Composition suivant l'une quelconque des revendi-
cations 24 à 29 utilisable pour le traitement de l'hypertension.
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YU (3) YU213587A (fr)

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0339671A2 (fr) * 1988-04-28 1989-11-02 Suntory Limited Dérivés de l'acide caféinique et compositions pharmaceutiques les contenant
EP0323162A3 (en) * 1987-12-24 1990-11-14 Orion Yhtymae Oy New use of catechol-o-methyl transferase (comt) inhibitors and their physiologically acceptable salts and esters
EP0426468A2 (fr) * 1989-11-03 1991-05-08 Orion-Yhtymä Oy Forme polymorphe stable de (E)-N,N-diéthyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl) acrylamide et procédé pour sa préparation
EP0440324A2 (fr) * 1990-02-02 1991-08-07 Orion-Yhtymà„ Oy Béta-dicétones disubstitués et leur utilisation
EP0444899A2 (fr) * 1990-02-27 1991-09-04 Orion-Yhtymà„ Oy Dérivés du catéchol, ses sels, esters physiologiquement acceptables et leur utilisation pour le traitement du dammage du tissu induit par la peroxidation de la graisse
US5288750A (en) * 1988-09-01 1994-02-22 Orion-Yhtyma Oy Substituted β-diketones
US5292771A (en) * 1988-09-01 1994-03-08 Orion-Yhtyma Oy Substituted β-diketones and their use
WO1996037456A1 (fr) * 1995-05-24 1996-11-28 Orion-Yhtymä Oy Nouveaux derives de catechol
GB2316944A (en) * 1995-05-24 1998-03-11 Orion Yhtymae Oy New catechol derivatives
EP1010688A1 (fr) * 1998-12-18 2000-06-21 Portela &amp; Ca., S.A. 2-Phenyl-1-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-1-ethanones, leur utilisation pour le traitement de troubles du système nerveux central et périphérique et compositions pharmaceutiques les contenant
EP2711419A1 (fr) * 2011-05-19 2014-03-26 The University of Tokushima Inducteur de la différenciation cellulaire et procédé d'induction de la différenciation

Families Citing this family (127)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5236952A (en) * 1986-03-11 1993-08-17 Hoffmann-La Roche Inc. Catechol derivatives
US5283352A (en) * 1986-11-28 1994-02-01 Orion-Yhtyma Oy Pharmacologically active compounds, methods for the preparation thereof and compositions containing the same
AU632992B2 (en) * 1987-12-24 1993-01-21 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Pharmaceutical compositions comprising benzylidene- and cinnamylidene-malononitrile derivatives for the inhibition of proliferative processes in mammalian cells, certain such novel compounds and their preparation
US5232923A (en) * 1988-03-18 1993-08-03 Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated Catechol derivatives and pharmaceutical preparations containing same
JPH085780B2 (ja) * 1989-04-28 1996-01-24 呉羽化学工業株式会社 変形性関節症治療剤
GB9113431D0 (en) * 1991-06-20 1991-08-07 Orion Yhytma Oy Method for the preparation of 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde
JPH05301838A (ja) * 1991-10-15 1993-11-16 Mitsubishi Kasei Corp スチレン誘導体
DE69430861T2 (de) * 1993-04-07 2003-01-23 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. N-acylierte 4-aminopiperidin derivate als aktive bestandteile von peripher gefässerweiternden wikstoffen
GB9419274D0 (en) * 1994-09-23 1994-11-09 Orion Yhtymae Oy New method for the preparation of 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde
GB9626472D0 (en) 1996-12-20 1997-02-05 Aperia Anita C New use of comt inhibitors
FI981521A0 (fi) 1998-07-01 1998-07-01 Orion Corp Substituoidut beta-diketonit ja niiden käyttö
US6599530B2 (en) * 1998-09-14 2003-07-29 Orion Corporation Oral compacted composition comprising catechol derivatives
FI20000635A0 (fi) * 2000-03-17 2000-03-17 Orion Yhtymae Oyj COMT-inhibiittoreiden käyttö analgeettina
US6486210B2 (en) * 2000-04-14 2002-11-26 Temple University—Of the Commonwealth System of Higher Education Substituted styryl benzylsulfones for treating proliferative disorders
FI20012242A0 (fi) * 2001-11-19 2001-11-19 Orion Corp Uudet farmaseuttiset yhdisteet
US7094427B2 (en) * 2002-05-29 2006-08-22 Impax Laboratories, Inc. Combination immediate release controlled release levodopa/carbidopa dosage forms
US20060013875A1 (en) * 2002-05-29 2006-01-19 Impax Laboratories, Inc. Combination immediate release controlled release levodopa/carbidopa dosage forms
US8158149B2 (en) 2004-05-12 2012-04-17 Chelsea Therapeutics, Inc. Threo-DOPS controlled release formulation
WO2004100929A1 (fr) 2003-05-12 2004-11-25 Synergia Pharma, Inc. Formulation de threo-dops a liberation regulee
US20070010584A1 (en) * 2003-09-04 2007-01-11 Peroutka Stephen J Compositions and methods for orthostatic intolerance
WO2005070881A1 (fr) * 2003-12-24 2005-08-04 Wockhardt Limited Procede efficace de production de forme a polymorphe de (e)-entacapone
EP1699753B1 (fr) * 2003-12-29 2014-11-26 Suven Life Sciences Limited Procede ameliore de preparation de l'entacapone
AU2003292465A1 (en) * 2003-12-29 2005-08-12 Siddiqui Mohammed Jaweed Mukarram Stable polymorphs of (e)-n,n-diethyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)acrylamide
MY142362A (en) 2004-01-29 2010-11-30 Otsuka Pharma Co Ltd Pharmaceutical composition for promoting angiogenesis
AU2005244167A1 (en) * 2004-05-04 2005-11-24 Beth Israel Deaconess Medical Center Methods and compositions for treatment of preeclampsia
US8138342B2 (en) * 2004-10-12 2012-03-20 High Point Pharmacueticals, LLC 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active spiro compounds
IL169855A (en) * 2005-07-25 2014-05-28 Elta Systems Ltd A system and method for locating a receiver location
NZ565460A (en) 2005-07-26 2011-06-30 Bial Portela & Ca Sa Nitrocatechol derivatives as COMT inhibitors
CA2627306A1 (fr) * 2005-11-01 2007-05-10 Transtech Pharma, Inc. Utilisation pharmaceutique d'amides substitues
WO2007051811A2 (fr) * 2005-11-01 2007-05-10 Transtech Pharma Utilisation pharmaceutique d'amides substitues
DE602005017204D1 (de) * 2005-11-09 2009-11-26 Usv Ltd Verfahren zur herstellung von hochreinem (e)-n,n-diethyl-2-cyano-3-(3,4-dihydro-5-nitrophenyl)acrylamid (entacapon)
WO2007077572A1 (fr) * 2006-01-02 2007-07-12 Actavis Group Ptc Ehf Procede de preparation de la forme a de l’entacapone
ES2382896T3 (es) * 2006-02-06 2012-06-14 Orion Corporation Proceso para la fabricación de entacapona
EP2007722A1 (fr) * 2006-03-21 2008-12-31 High Point Pharmaceuticals, LLC Dérivés d'adamantane pour le traitement du syndrome métabolique
WO2007113845A1 (fr) * 2006-04-03 2007-10-11 Alembic Limited Procédé de préparation de (e)-2-cyano-3-(3, 4-dihydroxy-5-nitrophényl)-n, n-diéthyl-2-propénamide (entacapone)
CA2648074A1 (fr) 2006-04-07 2007-10-18 High Point Pharmaceuticals, Llc Composes actifs de 11.beta.-hydroxysteroide deshydrogenase de type 1
EP1845097A1 (fr) * 2006-04-10 2007-10-17 Portela &amp; Ca., S.A. Derives de oxadiazole en tant qu' inhibiteurs de l'enzyme COMT
WO2007144394A2 (fr) * 2006-06-16 2007-12-21 High Point Pharmaceuticals, Llc. Utilisation pharmaceutique de carboxamides de pipéridine substitués
EP2363123A1 (fr) 2006-06-28 2011-09-07 Chelsea Therapeutics, Inc. Compositions pharmaceutiques comprenant du droxidopa
US20080004343A1 (en) * 2006-06-29 2008-01-03 Wockhardt Limited Stable polymorphs of (E)-N,N-diethyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)acrylamide
WO2008006702A1 (fr) * 2006-07-13 2008-01-17 High Point Pharmaceuticals, Llc. Composés actifs de 11bêta-hydroxystéroïde déshydrogénase de type 1
EP1878721A1 (fr) * 2006-07-13 2008-01-16 Novo Nordisk A/S 4-Piperidylbenzamides en tant qu'inhibiteurs de la 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1
WO2008103202A2 (fr) 2006-11-21 2008-08-28 Beth Israel Deaconess Medical Center Protéines et gènes associés à l'hypoxie et permettant le diagnostic et le traitement des complications liées à la grossesse
US8524746B2 (en) 2007-01-31 2013-09-03 Bial-Portela & Ca., S.A. Dosage regimen for COMT inhibitors
ES2319024B1 (es) 2007-02-13 2009-12-11 Quimica Sintetica, S.A. Procedimiento para la obtencion de entacapona sustancialmente libre de isomero z, sus intermedios de sintesis y nueva forma cristalina.
US8334305B2 (en) * 2007-02-23 2012-12-18 High Point Pharmaceuticals, Llc N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-β-hydroxysteroid dehydrogenase
AU2008219326B2 (en) * 2007-02-23 2012-12-13 Vtv Therapeutics Llc N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
US20110003852A1 (en) * 2007-02-23 2011-01-06 Soren Ebdrup N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
US20110003856A1 (en) * 2007-02-23 2011-01-06 Soren Ebdrup N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
WO2008112562A1 (fr) 2007-03-09 2008-09-18 Chelsea Therapeutics, Inc. Droxidopa et composition pharmaceutique de celle-ci pour le traitement de la fibromyalgie
US8153798B2 (en) * 2007-03-09 2012-04-10 High Point Pharmaceuticals, Llc Indole- and benzimidazole amides as hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
WO2008119017A1 (fr) * 2007-03-28 2008-10-02 High Point Pharmaceuticals, Llc Composés actifs sur 11bêta-hsd1
EP1978014A1 (fr) * 2007-04-02 2008-10-08 Esteve Quimica, S.A. Procédé de préparation d'entacapone et intermédiaires correspondants
WO2008127924A1 (fr) * 2007-04-11 2008-10-23 High Point Pharmaceuticals, Llc. Nouveaux composés
WO2008134221A1 (fr) * 2007-04-24 2008-11-06 High Point Pharmaceuticals, Llc Utilisation pharmaceutique d'amides substitués
WO2008137923A2 (fr) * 2007-05-07 2008-11-13 Chelsea Therapeutics, Inc. Droxidopa et composition pharmaceutique de celle-ci pour le traitement des troubles de l'humeur, des troubles du sommeil, ou de troubles déficitaires de l'attention
WO2009084031A2 (fr) * 2007-12-03 2009-07-09 Neuland Laboratories Ltd Procédé amélioré de préparation de la forme polymorphe a du (2e)-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl)-n,n-diéthyl-2-propènamide
WO2009105140A2 (fr) 2007-12-11 2009-08-27 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Inhibiteurs de métalloenzymes utilisant des fractions de liaison à un métal en combinaison avec des fractions de ciblage
RU2459812C2 (ru) 2007-12-25 2012-08-27 Киссеи Фармасьютикал Ко., Лтд. Новое производное катехина, фармацевтическая композиция, содержащая производное катехина, применение производного катехина и применение фармацевтической композиции
CA2715802A1 (fr) * 2008-02-28 2009-09-03 Bial - Portela & C.A., S.A. Composition pharmaceutique destinee a des medicaments peu solubles
AR070907A1 (es) 2008-03-17 2010-05-12 Bial Portela & Ca Sa Formas cristalinas de derivado de nitrocatecol
CA2729405C (fr) 2008-07-04 2016-08-02 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveau derive du catechol, composition pharmaceutique contenant celui-ci, utilisation du derive du catechol et utilisation de la composition pharmaceutique
US8927549B2 (en) * 2008-11-21 2015-01-06 High Point Pharmaceuticals, Llc Adamantyl benzamide derivatives
ES2915698T3 (es) * 2009-04-01 2022-06-24 Bial Portela & Ca Sa Formulaciones farmacéuticas que comprenden derivados de nitrocatecol y métodos para preparar las mismas
ES2730678T3 (es) 2009-04-01 2019-11-12 Bial Portela & Ca Sa Formulaciones farmacéuticas que comprenden derivados de nitrocatecol y métodos para fabricarlas
CN101817761B (zh) * 2010-01-29 2014-06-25 浙江大学 苯甲酸酯类衍生物及制备方法和应用
CN102816082B (zh) * 2010-01-29 2015-03-11 浙江大学 苯甲酰胺类衍生物及制备方法和应用
BR112012025343A2 (pt) * 2010-04-15 2016-06-28 Merck Patent Gmbh processo para a preparação de hidroquinonas
US20140045900A1 (en) 2011-02-11 2014-02-13 Bial-Portela & Ca, S.A. Administration regime for nitrocatechols
JP5880913B2 (ja) 2011-05-17 2016-03-09 三郎 佐古田 パーキンソン病の体幹症状（姿勢反射異常）の治療剤
WO2014037832A2 (fr) 2012-09-06 2014-03-13 Mahesh Kandula Compositions et méthodes de traitement de l'épilepsie et de maladies neurologiques
HUE047856T2 (hu) 2011-12-13 2020-05-28 Bial Portela & Ca Sa Kémiai vegyület, amely köztitermékként használható katechol-O-metil-transzferáz inhibitor elõállításához
US20130197090A1 (en) 2012-01-31 2013-08-01 Chelsea Therapeutics, Inc. Postural stability and incident functions in patients
CA2872975A1 (fr) 2012-05-07 2013-11-14 Cellixbio Private Limited Compositions et methodes de traitement de troubles neurologiques
EP2847158A4 (fr) 2012-05-07 2015-12-30 Cellix Bio Private Ltd Compositions et méthodes pour le traitement des troubles neuromusculaires et des troubles neurodégénératifs
US9399634B2 (en) 2012-05-07 2016-07-26 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of depression
WO2013168025A1 (fr) 2012-05-08 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions et méthodes de traitement des maladies de coagulation du sang
US9403826B2 (en) 2012-05-08 2016-08-02 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammatory disorders
US9266823B2 (en) 2012-05-08 2016-02-23 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of parkinson's disease
US9434704B2 (en) 2012-05-08 2016-09-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological degenerative disorders
US9522884B2 (en) 2012-05-08 2016-12-20 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of metabolic disorders
SG11201407318UA (en) 2012-05-10 2014-12-30 Cellix Bio Private Ltd Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
WO2013167997A2 (fr) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions et méthodes de traitement du syndrome métabolique
US9339484B2 (en) 2012-05-10 2016-05-17 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of restless leg syndrome and fibromyalgia
WO2013168015A1 (fr) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions et méthodes pour le traitement de l'asthme et de l'allergie
WO2013168011A1 (fr) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions et méthodes de traitement de la douleur chronique
WO2013168012A1 (fr) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions et méthodes de traitement de troubles respiratoires
US9233161B2 (en) 2012-05-10 2016-01-12 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological conditions
WO2013168001A1 (fr) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions et méthodes de traitement de la douleur modérée à sévère
US9346742B2 (en) 2012-05-10 2016-05-24 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of fibromyalgia pain
US9499527B2 (en) 2012-05-10 2016-11-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of familial amyloid polyneuropathy
US9315461B2 (en) 2012-05-10 2016-04-19 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurologic diseases
WO2013168000A1 (fr) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions et méthodes de traitement de la douleur sévère
WO2013168033A1 (fr) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions et methodes pour le traitement de maladies neurologiques
US9434729B2 (en) 2012-05-23 2016-09-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of periodontitis and rheumatoid arthritis
WO2013175347A2 (fr) 2012-05-23 2013-11-28 Mahesh Kandula Compositions et méthodes pour le traitement de troubles respiratoires
JP6202287B2 (ja) 2012-05-23 2017-09-27 セリックスビオ プライヴェート リミテッド 炎症性腸疾患の治療のための組成物及び方法
JP2015518855A (ja) 2012-05-23 2015-07-06 セリックスビオ プライヴェート リミテッド 粘膜炎の治療のための組成物および方法
US9492409B2 (en) 2012-05-23 2016-11-15 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of local pain
JP2015518854A (ja) 2012-05-23 2015-07-06 セリックスビオ プライヴェート リミテッド 多発性硬化症の治療のための組成物および方法
TWI638802B (zh) * 2012-05-24 2018-10-21 芬蘭商奧利安公司 兒茶酚ｏ－甲基轉移酶活性抑制化合物
US9108942B1 (en) 2014-11-05 2015-08-18 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain
WO2014020480A2 (fr) 2012-08-03 2014-02-06 Mahesh Kandula Compositions et méthodes pour le traitement de la migraine et de maladies neurologiques
US9624168B2 (en) 2012-09-06 2017-04-18 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment inflammation and lipid disorders
SG11201407325YA (en) 2012-09-08 2014-12-30 Cellix Bio Private Ltd Compositions and methods for treatment of inflammation and lipid disorders
US9333187B1 (en) 2013-05-15 2016-05-10 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammatory bowel disease
EP3004049B1 (fr) 2013-06-04 2018-09-05 Cellixbio Private Limited Compositions et procédés de traitement du diabète et du pré-diabète
EP3054929B1 (fr) 2013-10-07 2020-08-05 Impax Laboratories, LLC Formulations mucoadhésives à libération contrôlée de lévodopa et/ou d'esters de lévodopa et leurs utilisations
US9096537B1 (en) 2014-12-31 2015-08-04 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of mucositis
EP3240779B1 (fr) 2014-09-26 2020-10-28 Cellixbio Private Limited Compositions et méthodes de traitement de l'épilepsie et de troubles neurologiques
EP3201168B1 (fr) 2014-09-29 2020-03-18 Cellix Bio Private Limited Composés et compositions pour le traitement de la sclérose en plaques
CN104311426A (zh) * 2014-10-27 2015-01-28 厦门大学 芳香硝基乙烯化合物的新用途
CA2965449C (fr) 2014-10-27 2020-11-10 Cellix Bio Private Limited Sels ternaires d'ester monomethylique d'acide fumarique associes a la piperazine ou a l'ethylenediamine pour le traitement de la sclerose en plaques
US9321716B1 (en) 2014-11-05 2016-04-26 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
US9290486B1 (en) 2014-11-05 2016-03-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of epilepsy
US9173877B1 (en) 2014-11-05 2015-11-03 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of local pain
US9175008B1 (en) 2014-11-05 2015-11-03 Cellix Bio Private Limited Prodrugs of anti-platelet agents
US9284287B1 (en) 2014-11-05 2016-03-15 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the suppression of carbonic anhydrase activity
US10208014B2 (en) 2014-11-05 2019-02-19 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological disorders
US9150557B1 (en) 2014-11-05 2015-10-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of hyperglycemia
WO2016083863A1 (fr) 2014-11-28 2016-06-02 Bial - Portela & Ca, S.A. Médicaments destinés au ralentissement de la progresssion de la maladie de parkinson
US9932294B2 (en) 2014-12-01 2018-04-03 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of multiple sclerosis
US9206111B1 (en) 2014-12-17 2015-12-08 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological diseases
EP3242869B1 (fr) 2015-01-06 2021-10-27 Cellixbio Private Limited Compositions et méthodes pour le traitement d'une inflammation et de la douleur
US10532976B2 (en) * 2015-06-23 2020-01-14 National Institute Of Biological Sciences, Beijing FTO inhibitors
CN107922316B (zh) * 2015-06-23 2022-04-08 北京生命科学研究所 Fto抑制剂
EA036784B1 (ru) 2016-08-18 2020-12-21 Илько Илач Санайи Ве Тиджарет Аноним Ширкети Таблетированный состав с улучшенным профилем растворения для лечения болезни паркинсона

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2116579A1 (fr) * 1970-12-07 1972-07-13 Reckitt & Colmann Prod Ltd

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB902586A (en) * 1960-01-01 1962-08-01 Shell Res Ltd Herbicidal compositions and novel compounds for use therein
GB1188364A (en) * 1967-05-02 1970-04-15 May & Baker Ltd Quinoline Derivatives
BE759266A (fr) * 1969-11-24 1971-05-24 Hoffmann La Roche Procede pour la preparation de derives de l'indole
CA1190223A (fr) * 1977-11-01 1985-07-09 Anthony C. Richardson Substrats pour enzymes
JPS5890534A (ja) * 1981-11-25 1983-05-30 Ono Pharmaceut Co Ltd ２−アミノフエノ−ル誘導体、その製造方法およびその誘導体を有効成分として含有する治療剤
ES521195A0 (es) * 1982-04-03 1984-06-01 Beecham Group Plc Un procedimiento para la preparacion de derivados de b-lactama.
SU1424729A3 (ru) * 1983-05-13 1988-09-15 Яманоути Фармасьютикал Ко,Лтд (Фирма) Способ получени производных катехина
FR2557098B1 (fr) * 1983-12-22 1986-06-13 Rhone Poulenc Spec Chim Procede de preparation de bromobenzaldehydes hydroxy et/ou alkoxy substitues
FR2557097B1 (fr) * 1983-12-22 1986-06-13 Rhone Poulenc Spec Chim Procede de preparation de bromobenzaldehydes hydroxy et/ou alkoxy substitues
EP0155335A1 (fr) * 1984-03-21 1985-09-25 LUDWIG HEUMANN &amp; CO GMBH Procédé de préparation de 3,5-diméthoxy-4-alkoxy-benzaldéhydes
DK175069B1 (da) * 1986-03-11 2004-05-24 Hoffmann La Roche Pyrocatecholderivater
CH676845A5 (fr) * 1986-11-07 1991-03-15 Oreal

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2116579A1 (fr) * 1970-12-07 1972-07-13 Reckitt & Colmann Prod Ltd

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 25, no. 3, mars 1982, pages 258-263, American Chemical Society; J.W. DALY: "Adenosine receptors: targets for future drugs" *

Cited By (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0323162A3 (en) * 1987-12-24 1990-11-14 Orion Yhtymae Oy New use of catechol-o-methyl transferase (comt) inhibitors and their physiologically acceptable salts and esters
BE1003759A5 (fr) * 1987-12-24 1992-06-09 Orion Yhtymae Oy Nouvelle utilisation d'inhibiteurs de catechol-0-methyl transferase (comt) et de leur esters et sels physiologiquement acceptables.
EP0339671A3 (fr) * 1988-04-28 1991-05-15 Suntory Limited Dérivés de l'acide caféinique et compositions pharmaceutiques les contenant
EP0339671A2 (fr) * 1988-04-28 1989-11-02 Suntory Limited Dérivés de l'acide caféinique et compositions pharmaceutiques les contenant
US5288750A (en) * 1988-09-01 1994-02-22 Orion-Yhtyma Oy Substituted β-diketones
US5292771A (en) * 1988-09-01 1994-03-08 Orion-Yhtyma Oy Substituted β-diketones and their use
EP0426468A2 (fr) * 1989-11-03 1991-05-08 Orion-Yhtymä Oy Forme polymorphe stable de (E)-N,N-diéthyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophényl) acrylamide et procédé pour sa préparation
EP0426468A3 (en) * 1989-11-03 1992-05-06 Orion-Yhtymae Oy Stabile polymorphic form of (e)-n,n-diethyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl) acrylamide and the process for its preparation
EP0440324A2 (fr) * 1990-02-02 1991-08-07 Orion-Yhtymà„ Oy Béta-dicétones disubstitués et leur utilisation
EP0440324A3 (en) * 1990-02-02 1993-06-16 Orion-Yhtymae Oy Substituted beta-diketones and their use
EP0444899A2 (fr) * 1990-02-27 1991-09-04 Orion-Yhtymà„ Oy Dérivés du catéchol, ses sels, esters physiologiquement acceptables et leur utilisation pour le traitement du dammage du tissu induit par la peroxidation de la graisse
EP0444899A3 (en) * 1990-02-27 1992-11-25 Orion-Yhtymae Oy Catechol derivatives, their physiologically acceptable salts, esters and their use in the treatment of tissue damage induced by lipid peroxidation
WO1996037456A1 (fr) * 1995-05-24 1996-11-28 Orion-Yhtymä Oy Nouveaux derives de catechol
GB2316944A (en) * 1995-05-24 1998-03-11 Orion Yhtymae Oy New catechol derivatives
GB2316944B (en) * 1995-05-24 1999-01-20 Orion Yhtymae Oy New catechol derivatives
US6150412A (en) * 1995-05-24 2000-11-21 Orion-Yhtyma Oy Catechol derivatives
EP1010688A1 (fr) * 1998-12-18 2000-06-21 Portela &amp; Ca., S.A. 2-Phenyl-1-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-1-ethanones, leur utilisation pour le traitement de troubles du système nerveux central et périphérique et compositions pharmaceutiques les contenant
WO2000037423A1 (fr) * 1998-12-18 2000-06-29 Portela & C.A., S.A. 2-phenyl-1-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-1-ethanones substituees, utilisation desdites ethanones dans le traitement de certains troubles du systeme nerveux central et peripherique et compositions pharmaceutiques contenant lesdites ethanones
US6512136B1 (en) 1998-12-18 2003-01-28 Portela & C.A., S.A. Substituted 2-phenyl-1-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-1-ethanones, their use in the treatment of some central and peripheral nervous system disorders and pharmaceutical compositions containing them
CZ297919B6 (cs) * 1998-12-18 2007-04-25 Portela & C. A., S. A. 2-Aryl-1-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-1-ethanony,jejich pouzití a farmaceutický prostredek s jejich obsahem
EP2711419A1 (fr) * 2011-05-19 2014-03-26 The University of Tokushima Inducteur de la différenciation cellulaire et procédé d'induction de la différenciation
EP2711419A4 (fr) * 2011-05-19 2014-12-31 Univ Tokushima Inducteur de la différenciation cellulaire et procédé d'induction de la différenciation

Also Published As

Publication number Publication date
NL8702857A (nl) 1988-06-16
EG18338A (en) 1992-09-30
NL194821C (nl) 2003-04-03
JPH085781B2 (ja) 1996-01-24
NZ222729A (en) 1990-04-26
FR2607493B1 (fr) 1994-08-12
BG60407B2 (bg) 1995-02-28
AU8187987A (en) 1988-06-02
IS1753B (is) 2000-07-21
CS844088A3 (en) 1992-05-13
ES2008359A6 (es) 1989-07-16
GB2200109B (en) 1991-07-03
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IS3290A7 (is) 1988-05-29
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MTP1012B (en) 1988-10-18
YU48020B (sh) 1996-10-09
LV10236A (lv) 1994-10-20
AR243491A1 (es) 1993-08-31
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NL300136I1 (nl) 2003-12-01
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YU213587A (en) 1989-06-30
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PT86236A (en) 1987-12-01
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NL300136I2 (nl) 2004-02-02
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CN1040062C (zh) 1998-10-07
CA1334967C (fr) 1995-03-28
JPS63150237A (ja) 1988-06-22
DK623087A (da) 1988-05-29

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