NL8702857A - Farmacologisch actieve catecholderivaten, werkwijzen en tussenverbindingen voor de bereiding daarvan, preparaten die deze derivaten bevatten, alsmede de toepassing van deze derivaten voor geneeskundige doeleinden. - Google Patents

Farmacologisch actieve catecholderivaten, werkwijzen en tussenverbindingen voor de bereiding daarvan, preparaten die deze derivaten bevatten, alsmede de toepassing van deze derivaten voor geneeskundige doeleinden. Download PDF

Info

Publication number
NL8702857A
NL8702857A NL8702857A NL8702857A NL8702857A NL 8702857 A NL8702857 A NL 8702857A NL 8702857 A NL8702857 A NL 8702857A NL 8702857 A NL8702857 A NL 8702857A NL 8702857 A NL8702857 A NL 8702857A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
formula
compound
dihydroxy
alkyl
acid
Prior art date
Application number
NL8702857A
Other languages
English (en)
Other versions
NL194821C (nl
NL194821B (nl
Original Assignee
Orion Yhtymae Oy
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26158050&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NL8702857(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from FI864875A external-priority patent/FI864875A0/fi
Application filed by Orion Yhtymae Oy filed Critical Orion Yhtymae Oy
Publication of NL8702857A publication Critical patent/NL8702857A/nl
Publication of NL194821B publication Critical patent/NL194821B/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL194821C publication Critical patent/NL194821C/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/13—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
    • C07C205/20—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C205/21—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C205/22—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having one nitro groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/13—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
    • C07C205/20—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C205/21—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C205/23—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having two nitro groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/13—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
    • C07C205/26—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups and being further substituted by halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/34—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and etherified hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/36—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C07C205/37—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/39—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups
    • C07C205/42—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups having nitro groups or esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/43—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups having nitro groups or esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/562—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with nitrogen as the only hetero atom
    • C07C45/565—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with nitrogen as the only hetero atom by reaction with hexamethylene-tetramine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/56—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups
    • C07C47/565—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups all hydroxy groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/835—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups having unsaturation outside an aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/56—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/24—[b,e]-condensed with two six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Description

i =*· - 1 -
Korte aanduiding: Farmacologisch actieve catecholderivaten, werkwijzen en tussenverbindingen voor de bereiding daarvan, preparaten die deze derivaten bevatten, alsmede de toepassing van deze derivaten voor geneeskundige doeleinden
De uitvinding heeft betrekking op nieuwe farmacologisch actieve catecholderivaten van formule 1 van het formuleblad, waarin R-j en R2 onafhankelijk van elkaar waterstof, alkyl, eventueel gesubstitueerd acyl of aroyl, lager alkylsulfonyl of alkylcarbamoyl omvatten of tezamen genomen 5 een lagere alkylideen- of cycloalkylideengroep vormen, X een elektronega-tieve substituent zoals halogeen, nitro, cyaan, lager alkylsulfonyl, sulfonamide, aldehyde, carboxyl of trifluormethyl omvat en waterstof, halogeen, gesubstitueerd alkyl, hydroxyalkyl, nitro, cyaan, eventueel gesubstitueerd amino, trifluormethyl, lager alkylsulfonyl, sulfonamide, 10 aldehyde, alkyl- of aralkylideencarbonyl of carboxyl of een groep gekozen uit één van de formules 24-28 omvat, waarbij: in formule 24 en 25 R^ waterstof, alkyl, amino, cyaan, carboxyl of acyl omvat en R^ waterstof, amino, cyaan, carboxyl, alkoxycarbonyl, earboxyalkenyl, nitro, acyl, hydroxyalkyl, carboxyalkyl of één van de 15 eventueel gesubstitueerde groepen carboxamido, carbamoyl, aroyl of hete-roaroyl omvat of R^ en R^ tezamen een 5- tot 7-ledige gesubstitueerde cycloalkanonring vormen; in formule 26 n 0-1 is, m 0-7 is en R alkyl, hydroxy, carboxyalkyl, eventueel gesubstitueerd alkeen, alkoxy of gesubstitueerd amino omvat; 20 in formule 27 Rg en Eg onafhankelijk van elkaar waterstof of één van de volgende eventueel gesubstitueerde groepen alkyl, alkenyl, alky-nyl, cycloalkyl of aralkyl omvatten of tezamen genomen een eventueel gesubstitueerde piperidylgroep vormen; en in formule 28 R-jq een gesubstitueerde alkylgroep omvat; 25 alsmede op farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan.
De term "alkyl" als hier gebruikt, als zodanig of als deel van een andere groep, omvat zowel rechte als vertakte radicalen met maximaal 18 koolstof atomen, bij voorkeur 1-8 en liefst 1-4 koolstofatomen. De term "lager alkyl" als hier gebruikt, als zodanig of als deel van een andere 30 groep, omvat zowel rechte als vertakte radicalen met 1-7 koolstofatomen, bij voorkeur 1-4 en liefst 1 of 2 koolstofatomen. Specifieke voorbeelden voor de alkyl- en lager alkylresten zijn methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, t.butyl, pentyl, hexyl, octyl, decyl en dodecyl, met inbegrip ,8702857 r * - 2 - van de diverse vertakte isomeren daarvan.
De termen "alkenyl" en "alkynyl" duiden een koolwaterstofgroep aan als hierboven met betrekking tot de term "alkyl" omschreven met respectievelijk ten minste één dubbele of drievoudige koolstof-koolstof-bin-5 ding. De alkenyl- en alkynylresten kunnen maximaal 12, bij voorkeur 2-8 en liefst 2-4 koolstofatomen bevatten.
De term "acyl" als hier gebruikt, als zodanig of als deel van een andere groep, heeft betrekking op een alkylcarbonyl- of alkenylcarbonyl-groep, waarbij de alkyl- en de alkenylgroep zijn als hierboven omschre-10 ven.
De term "aroyl" als hier gebruikt, als zodanig of als deel van een andere groep, heeft betrekking op een arylcarbonylgroep, waarbij de arylgroep een mono- of bicyclische groep is die 6-10 koolstofatomen in het ringgedeelte bevat. Specifieke voorbeelden voor arylgroepen zijn 15 fenyl, naftyl en dergelijke.
De term "lager alkylideen" heeft betrekking op een keten met 2-8, bij voorkeur 2-4 koolstofatomen. Op soortgelijke wijze heeft de term "cycloalkylideen" betrekking op een cyclische koolwaterstofgroep met 3-8, bij voorkeur 5-7 koolstofatomen.
20 De term "alkoxy" als hier gebruikt, als zodanig of als deel van een andere groep, omvat een alkylrest als hierboven omschrevèn, gekoppeld met een zuurstofatoom.
De term "cycloalkyl" omvat verzadigde cyclische koolwaterstofgroepen die 3-8, bij voorkeur 5-7 koolstofatomen bevatten. Specifieke voorbeelden 25 zijn cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl en adamantyl.
De term "aralkyl" als hier gebruikt heeft betrekking op alkylgroepen als hierboven omschreven met een arylsubstituent. Een specifiek voorbeeld is de benzylgroep.
De term "halogeen" als hier gebruikt heeft betrekking op chloor, 30 broom, fluor of jood, waarbij de voorkeur wordt gegeven aan chloor en broom.
De term "eventueel gesubstitueerd" als hier gebruikt in verband met diverse resten heeft betrekking op substitutie met halogeen, zoals fluor, chloor, broom, jood of trifluormethyl, alkoxy, aryl, alkylaryl, halogeen-35 aryl, cycloalkyl, alkylcycloalkyl, hydroxy, alkylamino, alkanoylamino, arylcarbonylamino, nitro, cyaan, thiol of alkylthio. De "eventueel gesubstitueerde" groepen kunnen 1-3, bij voorkeur 1 of 2, liefst 1 van de hierboven genoemde substituenten bevatten.
De term "heteroaroyl" of "heteroaryl" of "heteroalkyl" als hier .6702857 * é - - 3 - gebruikt heeft betrekking op mono- of bicyclische groepen die 1-3, bij voorkeur 1 of 2 heteroatomen N en/of 0 en/of S bevatten. Specifieke voorbeelden zijn morfolinyl, piperidyl, piperidinyl, piperazinyl, pyri-dyl, pyrrolyl, chinolinyl en chinolyl.
5 De uitvinding heeft tevens betrekking op werkwijzen voor de berei ding van verbindingen van formule 1. Volgens de uitvinding kunnen verbindingen van formule 1 bijvoorbeeld aldus worden bereid dat een aldehyde van formule 2, waarin R-j, R2 en X zijn als hierboven omschreven, in een base- of zuur-gekatalyseerde reactie wordt gecondenseerd met een verbin-10 ding van formule 3 met een actieve methyl- of methyleengroep, waarin R^ en Rg zijn als hierboven omschreven, ter verschaffing van de verbindingen van formule la, waarin R^ en R^ zijn als hierboven omschreven, de dubbele binding waarvan eventueel kan worden gereduceerd tot een enkelvoudige binding.
15 De verbindingen van formule 2 zijn tevens, behalve dat het waarde- volle geneesmiddelen volgens de uitvinding zijn, nieuwe waardevolle tussenverbindingen voor de bereiding van andere waardevolle produkten volgens de uitvinding.
Verbindingen van formule 2 waarin X cyaan is kunnen worden bereid 20 uit de overeenkomstige verbindingen waarin X halogeen, bij voorkeur broom, is, door deze verbindingen bij verhoogde temperatuur (100-200°C) in een polair, aprotisch oplosmiddel, zoals pyridine, N-methylpyrrolidon of Ν,Ν-dialkylformamide te laten reageren met cuprocyanide.
Alternatief kunnen de verbindingen van formule 2 waarin X een 5-25 cyaangroep is worden bereid door formyleren van 2,3-dihydroxybenzonitril met hexamethyleentetramine.
Verbindingen van formule 2 waarin X 5-trifluormethyl is kunnen worden bereid uitgaande van 3-methoxytrifluormethylbenzeen van formule 14, welke verbinding eerst wordt behandeld met butyllithium en daarna met 30 trimethylboraat en verder met permierezuur ter verschaffing van de verbinding van formule 15, welke verbinding wordt geformyleerd met hexamethyleentetramine in trifluorazijnzuur ter verschaffing van een verbinding van formule 16, welke verbinding desgewenst wordt gedemethyleerd, bijvoorbeeld met boriumtribromide, ter verschaffing van de verbinding van 35 formule 17.
Verbindingen van formule 2 waarin X een 5-methylsulfonylgroep omvat kunnen worden bereid uit 2,3-dimethoxythioanisool van formule 18, welke verbinding eerst bijvoorbeeld wordt behandeld met peroxyazijnzuur ter ^r^c^ffing ψη het overeenkomstige sulfon van formule 19, welke verbin 4f * - 4 - ding vervolgens wordt geformyleerd met hexamethyleentetramine in triflu-orazijnzuur ter verschaffing van de verbinding van formule 20, welke verbinding desgewenst kan worden gedemethyleerd (HBr of BBr^) ter verschaffing van een verbinding van formule 21.
5 De verbinding van formule 2 waarin X sulfonamido omvat kan worden bereid door formylering van 2,3-dihydroxybenzeensulfonamide van formule 22, waarin waterstof of alkyl voorstelt, ter verschaffing van de verbinding van formule 23.
Alternatief kunnen verbindingen van formule 1 volgens de uitvinding 10 worden bereid uit een keton van formule 4, waarin R-|, R2 en X zijn als hierboven omschreven en Rg waterstof of alkyl omvat, door condensatie met een aldehyde van formule 5, waarin Ry waterstof, alkyl, alkoxy of dialkylamino omvat, ter verschaffing van de verbindingen van formule 1b, waarin R-j, R2, X, Rg en Ry zijn als hierboven omschreven.
15 Alternatief kunnen verbindingen van formule 1 waarin Rg een gesub stitueerde alkylgroep omvat door Friedel-Crafts-reactie worden bereid uit een verbinding van formule 6, waarin en R2 zijn als hierboven omschreven, door de verbinding van formule 6 in aanwezigheid van aluminiumchlo-ride te laten reageren hetzij met een cyclisch zuuranhydride van formule 20 7, waarin m 1-7 is, hetzij alternatief met een dicarbonzuuresterhalogeni- de (chloride) van formule 8 waarin m 1-7 is, R is als hierboven omschreven en Hal een halogeenatoom is, ter verschaffing van de verbindingen van formule 9, waarin de aromatische ring zal worden gesubstitueerd met de groep X ter verschaffing van de verbindingen van formule 1c, waarin R, 25 R-|> R2 en X zijn als hierboven omschreven.
In de verbindingen van formule 1c kan de carbonylgroep door conventionele methoden (Clemmensen- en Wolff-Kischner-reductie) worden gereduceerd ter verschaffing van verbindingen van formule 1d.
De verbindingen volgens de uitvinding waarin Rg een gesubstitueerde 30 carbamidogroep omvat kunnen worden bereid door een geactiveerd benzoë-zuurderivaat van formule 10, waarin R-j, R2 en X zijn als hierboven omschreven en ï halogeen of een andere geactiveerde groep omvat, te laten reageren met een amine van formule 11 waarin Rg en Rg zijn als hierboven omschreven, ter verschaffing van verbindingen van formule 1e, waarin R-j, 35 R2, X, R8 en Rg zijn als hierboven omschreven.
De verbindingen van formule 1 waarin Rg een geacyleerde aminogroep is, van formule 1f, waarin R^, R2, X en R^g zijn als hierboven omschreven, kunnen worden bereid door een anilinederivaat van formule 12, waarin R., R, en X zijn als hierboven omschreven, te laten reageren met een ge- . 87* 0 ^ B 5 7 * * - 5 - activeerd carbonzuurderivaat van formule 13, waarin Y en R-jq z;Un als hierboven omschreven.
De uitvinding heeft tevens betrekking op preparaten waarin de verbindingen van formule 1 kunnen worden gebruikt als actief bestanddeel.
5 De preparaten kunnen de verbindingen van formule 1 alleen of in combinatie met andere actieve bestanddelen bevatten. Voor de behandeling van de ziekte van Parkinson worden de verbindingen van formule 1 gegeven met levodopa, elk in zijn eigen preparaat of gecombineerd tot één preparaat.
Ook kunnen perifere dopa-decarboxylase- (DDC-) inhibitoren aanwezig zijn, 10 zoals carbidopa of benserazide, maar deze zijn niet verplicht.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen worden verschaft in verschillende doseringsvormen voor toediening langs elke geschikte ente-rale of parenterale weg. De doseringsvormen kunnen volgens bekende principes worden gefabriceerd. Alle farmaceutisch aanvaarde toevoegsels, 15 smeermiddelen, vulstoffen, enz., kunnen worden gebruikt om verschillende eigenschappen van de doseringsvormen te modificeren.
Catechol-O-methyltransferase (COMT) katalyseert de overdracht van de methylgroep van S-adenosyl-L-methionine naar een aantal verbindingen met catecholstructuren. Dit enzym is belangrijk bij de extraneuronale 20 desactivering van catecholaminen en geneesmiddelen met catecholstructuren. COMT is één van de belangrijkste enzymen die een rol spelen bij het metabolisme van catecholaminen. Het is aanwezig in de meeste weefsels, zowel in de periferie als in het centrale zenuwstelsel. De hoogste activiteiten worden aangetroffen in de lever, de darmen en de nieren. COMT is 25 waarschijnlijk aanwezig in oplosbare en membraan-gebonden vormen. De exacte aard van de beide vormen is niet vastgesteld.
Bij de ziekte van Parkinson zijn de dopaminerge neuronen, op de eerste plaats de nigrostriatale neuronen, beschadigd, hetgeen een dopami-ne-tekort veroorzaakt in de cerebrale basale ganglia. Dit tekort kan wor-30 den gecompenseerd door levodopa dat in het centrale zenuwstelsel in dopamine wordt omgezet onder de invloed van DDC.
Tegenwoordig wordt de levodopa-behandeling bijna altijd gesupplemen-teerd met een perifere DDC-inhibitor om te vroege dopamine-vorming te in-hibiteren en zo de cerebrale levodopa-concentratie te verhogen en de pe-35 rifere neveneffecten van dopamine te verminderen.
Behalve door DDC wordt levodopa gemetaboliseerd door COMT, dat dit omzet in 3-0-methyldopa (3-OMD). 3-OMD dringt gemakkelijk door de bloed-hersenen-barriere heen via een actief transportsysteem. Alleen is het therapeutisch ineffectief en bij concurrentie met levodopa is het nade- . 8 7 C 2 ? 5 7 r * - 6 - lig. 3-OMD wordt in weefsels opgeslagen in verband met de lange halfwaar-deduur daarvan (ca. 15 uur) in vergelijking met levodopa (ca 1 uur). Een hoge activiteit van COMT correleert duidelijk met een geringe effectiviteit van levodopa ondanks de aanwezigheid van periferale DDC-inhibitor.
5 Naast monoamine-oxidase (MAO) is COMT een belangrijk enzym dat par ticipeert in het amine-metabolisme. Door inhibiteren van het metabolisme van endogene aminen (dopamine, noradrenaline, adrenaline) in de hersenen verminderen de COMT-inhibitoren de ontleding van deze verbindingen. Derhalve kunnen deze bruikbaar zijn bij de behandeling van depressie.
10 Door effectieve inhibitie van perifeer COMT leiden COMT-inhibitoren de metabolische route van levodopa in de richting van decarboxylering, waardoor meer dopamine wordt gevormd, hetgeen belangrijk is bij de behandeling van hypertensie en hartfalen.
Onverwacht is waargenomen dat de verbindingen volgens de uitvinding 15 uiterst effectieve COMT-inhibitoren zijn. Zij openen nieuwe, tot nu toe onbekende mogelijkheden voor de behandeling van de ziekte van Parkinson. Voorts kunnen de verbindingen volgens de uitvinding ook bruikbaar zijn voor de behandeling van depressie en hartfalen, alsmede hypertensie.
De nieuwe COMT-inhibitoren, die de vorming van 3-OMD inhibiteren, 20 kunnen de nadelige effecten van langdurig gebruik van levodopa verminderen. Voorts kunnen de levodopa-doses worden verminderd. Aangetoond is dat de levodopa-dosis kan worden verminderd met de helft tot een derde van de dosis gebruikt zonder COMT-inhibitor. Daar de dosering van levodopa individueel is is het moeilijk een absolute dosering te geven, maar dagdoses 25 van slechts 25-50 mg zijn als voldoende beschouwd om mee te beginnen.
Een voorlopige klinische proef met n-butylgallaat, een bekende COMT-inhibitor, liet zien dat patiënten met de ziekte van Parkinson duidelijk baat hadden bij n-butylgallaat. De studie werd echter niet voortgezet in verband met de te hoge toxiciteit van n-butylgallaat.
30 Het COMT-inhibiterende effect van de verbindingen volgens de uit vinding werd getest onder toepassing van de volgende experimentele procedures.
Bepaling van de COMT-activiteit in vitro
De in vitro activiteit van COMT werd bepaald in enzym-preparaten 35 geïsoleerd uit de hersenen en de lever van vrouwelijke HansWIST ratten met een gewicht van ca 100 g. De ratten werden met kooldioxide gedood en de weefsels werden verwijderd en bij -80°C opgeslagen voorafgaand aan het bepalen van de enzymactiviteit.
Het enzympreparaat werd bereid door homogeniseren van de weefsels .87 0 2 8 5 7 * * - 7 - in 10 mM fosfaatbuffer, pH 7,4 U g/10 ml), welke 0,5 mM dithiotreitol bevatte. Het homogenaat werd 20 min gecentrifugeerd bij 15.000 G. De bovendrijvende vloeistof werd opnieuw gecentrifugeerd gedurende 60 min bij 100.000 G. Alle procedures werden uitgevoerd bij +4°C. De bovendrijvende 5 vloeistof van de laatste centrifugering (100.000 G) werd gebruikt voor het bepalen van de activiteit van oplosbaar COMT-enzym.
De bepaling van IC^q werd uitgevoerd door meting van de COMT-activi-teit in diverse geneesmiddelconcentraties van een reactiemengsel dat het enzympreparaat, 0,4 mM dihydroxybenzoëzuur (substraat), 5 mM magnesium-10 chloride, 0,2 mM S-adenosyl-L-methionine en COMT-inhibitor bevatte in 0,1 M fosfaatbuffer, pH 7,4. Aan de controle werd geen COMT-inhibitor toegevoegd. Het mengsel werd 30 min bij 37°C geïncubeerd, waarna de reactie werd stopgezet door perchloorzuur en de geprecipiteerde eiwitten werden verwijderd door centrifugeren (4000 G gedurende 10 min). De activiteit 15 van het enzym werd gemeten door bepaling van de concentratie van 3-me-thoxy-4-hydroxybenzoëzuur, gevormd uit het substraat van C0MT (dihydroxybenzoëzuur) door HPLC onder toepassing van een elektrochemische detector. Chromatografie werd uitgevoerd door injecteren van 20 ul van het monster in een Spherisorb 0DS kolom van 4,6 mm x 150 mm (deeltjesgrootte 5 um).
20 De reactieprodukten werden uit de kolom geëlueerd met 20% methanol die 0,1 M fosfaat, 20 mM citroenzuur en 0,15 mM EDTA bevatte, pH 3,2, met een stroomsnelheid van 1,5 ml/min. De elektrochemische detector werd ingesteld op 0,9 V tegen een Ag/AgCl-elektrode. De concentratie van het reac-tieprodukt, 3-methoxy-4-hydroxybenzoëzuur, werd vergeleken met de contro-25 lemonsters en de monsters die COMT-inhibitor bevatten. De IC^g-waarde is de concentratie die 50% vermindering in COMT-activiteit veroorzaakt.
Effect van COMT-inhibitoren in vivo
Mannelijke Han:WIST ratten, gewicht 200-250 g, werden in het experiment gebruikt. De controlegroep kreeg 50 mg/kg carbidopa 30 min voor le-30 vodopa (50 mg/kg). De testgroep kreeg eveneens 50 mg/kg carbidopa 30 min voor levodopa + COMT-inhibitor. De geneesmiddelen werden oraal toegediend.
Bemonstering
Ongeveer 0,5 ml bloed werd genomen uit de staartslagader. Men liet het monster stollen in ijs. Daarna werd het monster gecentrifugeerd en 35 werd serum afgescheiden. Serum werd bij -80°C opgeslagen tot aan de bepaling van de concentraties aan levodopa en aan metaboliet daarvan 3-OMD.
Bepaling van levodopa- en 3-OMD-serumconcentraties
Aan serum (bijvoorbeeld 100 ul) werd een gelijk volume 0,4 M per-chloorzuur, 0,1% natriumsulfaat, 0,01% EDTA, dat dihydroxybenzylamine als .8702857 * * - 8 - interne standaard bevatte, toegevoegd. Het monster werd gemengd en in ijs gehouden, waarna de eiwitten werden verwijderd door centrifugeren (4000 G gedurende 10 min) en de concentraties aan levodopa en 3-OMD werden bepaald door HPLC onder toepassing van een elektrochemische detector. De 5 verbindingen werden gescheiden in een Ultrasphere ODS kolom van 4,6 mm x 150 mm in een elueermiddel dat 4% acetonitril, 0,1 M fosfaatbuffer, 20 mM citroenzuur, 0,15 mM EDTA, 2 mM octylsulfonzuur en 0,2% tetrahydrofolan bevat, pH 2,8. De stroomsnelheid was 2 ml/min. De elektrochemische detector werd ingesteld op +0,8 V tegen een Ag/AgCl-elektrode. De concentra- 10 ties van de testverbindingen werden bepaald door vergelijken van de hoogte van de pieken met die van de interne standaard. De verhouding werd gebruikt voor het berekenen van de serumconcentraties aan levodopa en 3-0MD bij controleratten en bij die welke COMT-inhibitor hadden ontvangen.
Resultaten 15 De beste COMT-inhibitoren volgens de uitvinding waren in vitro meer dan 1000 maal zo potent als de meest potente bekende referentieverbinding U-0521 (Tabel A). Ook bleek dat de oraal toegediende COMT-inhibitoren de vorming van serum-3-0MD significant meer inhibiteerden dan U-0521 (Tabel B). Voorts drong de referentieverbinding U-0521 door de bloed-hersenen- 20 barrière heen en inhibiteerde de thyrosine-hydroxylase-activiteit waardoor de biosynthese van vitaal belangrijke catecholaminen werd geblokkeerd. De verbindingen volgens de uitvinding daarentegen zijn COMT-spe-cifiek en dringen niet significant door de bloed-hersenen-barriere heen.
TABEL A
25 Resultaten in vitro met verbindingen van formule 1, waarin R^, R2, X en de onderstaande betekenis hebben
Vprhi ndino· C0MT- inhibitie verbinding in hersenweefsel van Voorbeeld R-| R2 X R3 (IC^q 30 LXXIX Η H 5-N02 formule 29 3 XI Η H 5-N02 formule 30 5 VIII Η H 5-N02 formule 31 6 VI Η H 5-NOo CH = C - C - CH-, 12
2 , ,, J
ch3 0 CX Η H 5-N02 N02 12 0
II
35 XIX Η H 5-N02 C-CH3 . 16 .8702857
* A
- 9 - TABEL Α (vervolg) „ COMT-inhibitie
Verbinding jn hersenweefsel van Voorbeeld R-j R2 X R3 (IC^q ^)) 0 11 5 CXXX CH3(CH2)2C H 5-N02 N02 18
/CN
V Η H 5-NOn CH=CC 20
2 CN
ch3 XXVII Η H 5-N02 (CH2)4C0N-CH2C=CH 20 XVI Η H 5-N02 CH = C - C - CH3 23
ch3 OH
0
II
CXI Η H 5-N02 C-H 24 10 CXI II Η H 5-N02 Cl 25 CXII Η H 5-N02 CN 30 XXVIII Η H 5-N02 formule 32 27 .CH2 XXVI Η H 5-N0p (CH?)»C0NH-CH(f J 33 2 24 CH3 III Η H 5-N02 CH=CH-COOH 37 0 0 II [i 15 CXXVIII ch3ch2c CH3CH2C 5-N02 N02 60 0 0
ll II
CXXVII CH3-C CH3-C 5-N02 N02 75 XXIV Η H 5-N02 (CH2)4C00H 90 CIX Η H 5-NQ2 H 140 0
It CXXXI (CH3)3C-C H 5-N02 N02 220 20 XLI Η H 6-N02 (CH2)4C00H 380 · LIV Η H 5-C1 formule 33 400 LXVII CH3CO CH3C0 6-N02 formule 34 750
CH
U-0521 Η Η 5-H COCH CT* 3 6000 ch3 .8702857 - 10 -
TABEL B
In vivo resultaten 3-OMD-concentratie
Orale dosis % van de controle 5 (mg/kg) Verbinding 1 uur 5 uur 3 Voorbeeld CX -97 -80 4.3 Voorbeeld CXXVII -67 -76 4,7 Voorbeeld CXXVIII -70 -77 4.3 . Voorbeeld CXXXI -92 -83 10 4,1 Voorbeeld CXXX -98 -92 30 Voorbeeld XIX -99 -76 30 Voorbeeld CXI -100 -65 30 Voorbeeld V -96 -89 30 Voorbeeld VI -84 -49 15 30 Voorbeeld XI -63 -26 30 Voorbeeld VIII -58 -34 100 Voorbeeld XXIV -86 -41 100 U—0521 -34 -14
De resultaten geven aan dat de verbindingen volgens de uitvinding 20 in vitro meer dan 1000 maal zo potent zijn als de referentieverbinding U-0521 (Tabel A). De oraal toegediende nieuwe verbindingen inhibiteren COMT ook in vivo significant beter dan de referentieverbinding, hetgeen tot uiting komt in een verlaagde serum-3-0MD-concentratie (Tabel B). Voorts drong de referentieverbinding U-0521 door de bloed-hersenen-bar-25 riere heen en inhibiteerde op niet-specifieke wijze thyrosine-hydroxylase dat essentieel is voor de biosynthese van catecholaminen.
Fig. 1 toont de 3-OMD-serum-concentraties voor de nieuwe verbinding (bijvoorbeeld volgens Voorbeeld V) en voor de controleverbinding die geen COMT-inhibitor bevat. Het proefopzet is dezelfde als voor de bovengenoem-30 de in vivo experimenten. Fig. 2 toont de levodopa-serum-concentraties na dezelfde behandelingen. Deze figuren laten zien dat de verbindingen volgens de uitvinding de biologische beschikbaarheid van levodopa verhogen en de spiegel van de schadelijke metaboliet 3-0MD verlagen. De in serum waargenomen verandering komt tot uiting in de hersenconcentraties aan 3-35 0MD en levodopa.
Specificiteit van de COMT-ïnhibitie
De nieuwe verbindingen zijn specifiek COMT-inhibitoren en geen in-hibitoren van andere essentiële enzymen. Dit werd aangetoond in in vitro . 8 7 0 2 8 0/ 4 a - 11 - experimenten die werden uitgevoerd als hierboven beschreven.
IC50 (nM)
Verbinding COMT TH dbh me „AO-A mao-B
Voorbeeld LXXXVII 3 38.000 >50.000 >50.000 >50.000 >50.000
5 Voorbeeld XI 5 18.000 >50.000 >50.000 >50.000 >5o!oOO
Voorbeeld VIII 6 21.000 >50.000 >50.000 >50.000 >50.000
Voorbeeld VI 12 50.000 >50.000 >50.000 >50.000 >50.000
Voorbeeld CX 12 14.000 >50.000 >50.000 >50.000 >50.000
Voorbeeld XIX 16 17.500 >50.000 >50.000 >50.000 >50.000 10 voorbeeld V 20 21.000 >50.000 >50.000 >50.000 >50.000
Voorbeeld CXI 24 50.000 >50.000 >50.000 >50.000 >50.000 0-0521 6000 24.000 >50.000 >50.000 >50.000 >50.000 TH = thyrosine-hydroxylase; DBH = dopamine-y3 -hydroxylase;
ΜΑ0-Α en -B = monoamine-oxidase-A en -B
15 De COMT-inhibitoren volgens de uitvinding zijn uiterst specifiek.
Zij inhibiteren COMT effectief bij lage concentratie, terwijl de inhibitie van andere enzymen die een rol spelen in het metabolisme van cate-cholaminen een 1000 tot 10000 maal zo hoge concentratie vereist. Het verschil in inhibitie van TH en COMT bij de referentieverbinding U-0521 is 20 slechts een factor 4.
IC50 is de concentratie die 50% van de enzymactiviteit inhibiteert. Toxiciteit
De nieuwe COMT-inhibitoren zijn niet-toxisch. Bijvoorbeeld de LD5q van 3-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-1-(3,4,5-trimethoxyfenyl)prop-2-een-1-25 on (Voorbeeld XI) dat in de vorm van een orale suspensie werd toegediend aan ratten, was meer dan 2500 mg/kg.
Voorbeeld I
3-Nitro-5-[2-(4-pyridyl)vinyl]catechol
Een oplossing die 2,0 g (0,011 mol) 3,4-dihydroxy-5~nitrobenzalde-30 hyde en 2,23 g (0,024 mol) 4-picoline in 9,0 ml azijnzuuranhydride bevatte werd 1 uur verwarmd onder terugvloeiing. Vervolgens werd ca 15 ml iso-propanol toegevoegd en werd de oplossing gekoeld tot 0°C waarna het di-acetylderivaat van het gewenste product uitkristalliseerde. Na filtratie werd het produkt gesuspendeerd in 100 ml 0,5 N zoutzuur en werd er 1,5 35 uur onder terugvloeiing verwarmd. Na afkoeling werd het neerslag afgefiltreerd, gewassen met water en aceton en gedroogd. Opbrengst 1,89 g (67%), .8702857 - 12 - smeltpunt 350°C.
Voorbeeld II
3- Nitro-5-[2-(4-chinolyl)vinyl]catechol
Dezelfde procedure als beschreven in Voorbeeld I werd herhaald 5 onder toepassing van 2,0 g (0,011 mol) 3,A-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde en 3,44 g (0,024 mol) 4-chinaldine. Opbrengst 1,7 g (50%), smeltpunt 250°C (ontl.).
Voorbeeld III
4- Hydroxy-3-methoxy-5-nitrokaneelzuur 10 Een oplossing van 1,0 g 5-nitrovanilline en 4,0 g malonzuur in 10 ml pyridine werd gedurende 50 uur op 80°C verwarmd. Het reactiemengsel werd met water verdund, met zoutzuur aangezuurd, gefiltreerd, met water gewas- sen en gedroogd. Opbrengst 0,44 g (36%). Het H-NMR-spectrum was in overeenstemming met de gestelde structuur.
15 Voorbeeld IV
3.4- Dihydroxy-5,ίθ-dinitrostyreen
Een oplossing die 3,66 g (0,02 mol) 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzalde-hyde, 3,66 g (0,06 mol) nitromethaan en 3,31 g ammoniumacetaat in 10 ral absolute ethanol bevatte werd 6 uur verwarmd onder terugvloeiing. Water 20 werd toegevoegd aan het reactiemengsel. Het mengsel werd met zoutzuur aangezuurd en met methyleenchloride geëxtraheerd. Het methyleenchloride-extract werd met water gewassen en het oplosmiddel werd onder vacuum verdampt. Het residu werd gekristalliseerd uit isopropanol, opbrengst 1,9 g (40%), smeltpunt 258-260°C.
25 Voorbeeld V
3.4- Dihydroxy-5-nitro-ib,<tf-dicyaanstyreen
Dezelfde procedure als beschreven in Voorbeeld IV werd herhaald onder toepassing van 3,0 g 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde en 3,0 g malonodinitril. Het produkt werd gekristalliseerd uit methanol/water, 30 opbrengst 1,9 g (50%), smeltpunt 205-209°C.
Voorbeeld VI
4-(3,4-Dihydroxy-5-nitrofenyl)-3-methylbut-3-een-2-on Een oplossing die 0,5 g 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde in 2,0 ml butanon bevatte werd verzadigd met gasvormig waterstofchloride. Na een 35 nacht staan werd ether aan de oplossing toegevoegd en werd deze gefiltreerd. Het produkt werd gekristalliseerd uit isopropanol, opbrengst 0,2 g (30%), smeltpunt 139—141°C.
.8702857 « ί - 13 -
Voorbeeld VII
3-(3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzylideen)-2,4-pentaandion
Een oplossing die 1,83 g 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde en 1,00 g 2,4-pentaandion in 10 ml tetrahydrofuran bevatte werd verzadigd met gas-5 vormig waterstofchloride. Na een nacht staan bij 5°C werd het produkt afgefiltreerd en gewassen met ether. Opbrengst 1,2 g (50%), smeltpunt 175— 178°C.
Voorbeeld VIII
3-(3,4-Dihydroxy-5-nitrofenyl)-1-fenylprop-2-een-1-on 10 Een oplossing die 0,55 g 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde en 0,36 g acetofenon in 10 ml methanol bevatte werd verzadigd met gasvormig waterstof chloride . Na een nacht staan bij 5°C werd het produkt afgefiltreerd en gewassen met methanol. Opbrengst 0,55 g (68%), smeltpunt 192-195°C.
Voorbeeld IX
15 3-(3,4-Dihydroxy-5-nitrofenyl)-1-(4-methoxyfenyl)-prop-2-een-1-on
De in Voorbeeld VIII beschreven procedure werd herhaald onder toepassing van 1,8 g 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde en 1,5 g 4’-methoxy-acetofenon in 20 ml tetrahydrofuran. Opbrengst 1,88 g (60%), smeltpunt 222-228°C.
20 Voorbeeld X
3-(3,4-Dihydroxy-5-nitrofenyl)-1-(3,4-dimethoxyfenyl)-prop-2-een-1-on
De in Voorbeeld VIII beschreven procedure werd herhaald onder toepassing van 1,8 g 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde en 1,8 g 3r,4’-dime-thoxyacetofenon in 20 ml methanol. Opbrengst 1,7 g (50%), smeltpunt 206-25 208°C.
Voorbeeld XI
3-(3,4-Dihydroxy-5-nitrofenyl)-1-(3,4,5-fcrimethoxyfenyl)-prop-2-een- 1-on
De in Voorbeeld VIII beschreven procedure werd herhaald onder toe-30 passing van 0,55 g 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde en 0,63 g ,5'-trimethoxyacetofenon. Opbrengst 0,50 g (44%), smeltpunt 213-216°C.
Voorbeeld XII
3-(3,4-Dihydroxy-5-nitrofenyl)-1-(2-hydroxyfenyl)-prop-2-een-1-on
De in Voorbeeld VIII beschreven procedure werd herhaald onder toe-35 passing van 1,0 g 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde en 0,74 g 2'-hydroxy-acetofenon. Opbrengst 0,2 g (12%), smeltpunt 231-234°C.
Voorbeeld XIII
3-(3,4-Diacetoxy-5-nitrofenyl)-1-fenylprop-2-een-1-on
Een oplossing die 1,0 g van het in Voorbeeld VIII verkregen produkt .6702(57 - 14.- in 5,0 ral azijnzuuranhydride bevatte werd 2 uur onder terugvloeiing verwarmd. Na afkoeling werd het produkt afgefiltreerd en met ether gewassen. Opbrengst 0,73 g (68%), smeltpunt 183-185°C.
Voorbeeld XIV
5 3-(3,4-Dibenzoyloxy-5-nitrofenyl)-1-fenylprop-2-een-1-on 1.0 g Van het in Voorbeeld VIII verkregen produkt en 2,0 ml benzo-ylchloride werden opgelost in 5 ml tetrahydrofuran. Tetrahydrofuran werd in grote mate afgedestilleerd en het residu werd 2 uur onder terugvloeiing verwarmd. Na afkoeling werd ether aan het mengsel toegevoegd en het 10 produkt werd afgefiltreerd en getritureerd met ethylmethylketon. Opbrengst 0,50 g (29%), smeltpunt 206-210°C.
Voorbeeld XV
3-(3-Pivaloyloxy-4-hydroxy-5-nitrofenyl)-1-fenylprop-2-een-1-on 1.0 g Van het in Voorbeeld VIII verkregen produkt werd opgelost in 5 15 ml tetrahydrofuran, 4,7 ml pivaloylchloride werd toegevoegd en het mengsel werd 16 uur onder terugvloeiing verwarmd. Het oplosmiddel werd onder vacuum afgedampt en het residu werd gezuiverd in een silicagelkolom onder toepassing van een mengsel van tolueen, azijnzuur en dioxan (18:1:1) als elueermiddel. Het produkt werd uit ether gekristalliseerd, smeltpunt 148- 20 150°C.
Voorbeeld XVI
4-(3,4-Dihydroxy-5-nitrofenyl)-3-methylbut-3-een-2-ol 1,8 g Van het in Voorbeeld VI verkregen product werd opgelost in 20 ml 1N NaOH-oplossing en 4,0 g natriumboorhydride in een kleine hoeveel-25 heid water werd toegevoegd. Het mengsel werd een nacht bij kamertemperatuur geroerd, met zoutzuur aangezuurd en met ether geëxtraheerd.
Het oplosmiddel werd onder vacuum verdampt en het residu werd gezuiverd in een silicagelkolom onder toepassing van tolueen/azijnzuur/dioxan (18:1:1). Het produkt werd gekristalliseerd uit dichloormethaan/petrole-30 umether. Opbrengst 0,80 g (44%), smeltpunt 102-104°C.
Voorbeeld XVII
7-(3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzylideen)-8-ketononaanzuur
De in Voorbeeld IX beschreven procedure werd herhaald onder toepassing van 1,83 g 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde en 1,72 g 8-ketononaan-35 zuur. Opbrengst 1,85 g (55%), gele viskeuze olie.
Voorbeeld XVIII
4'-Hydroxy-3'-methoxy-5'-nitroacetofenon
Aan een oplossing die 40 ml salpeterzuur (d = 1,41) en 40 ml water bevatte werd geleidelijk onder koelen (beneden 7°C) en roeren 25,0 g 4'- .8702857 * .· - 15 - hydroxy-3'-methoxyacetofenon toegevoegd. Na | uur roeren bij 0°C werd het produkt afgefiltreerd, eerst gewassen met verdund salpeterzuur (1:1) en vervolgens met water. Opbrengst 24,0 g (75%). Het 1H-NMR-spectrum van het produkt was in overeenstemming met de gestelde structuur.
5 Voorbeeld XIX
31,4’-Dihydroxy-5'-nitroacetofenon
Een oplossing die 19,9 g van het in Voorbeeld XVIII verkregen produkt in 200 ml azijnzuur en 200 ml 48%'ig broomwaterstofzuur bevatte werd 5 uur onder terugvloeiing verwarmd. 500 ml Van een verzadigde oplossing 10 van natriumsulfaat werd aan het reactiemengsel toegevoegd, dat men vervolgens een nacht bij 5°C liet staan. De oplossing werd met ether geëxtraheerd. De etherfase werd gewassen met 200 ml water, gedroogd en het oplosmiddel werd onder vacuum verdampt. Het residu werd gekristalliseerd uit isopropanol. Opbrengst 10,2 g (55%), smeltpunt 155-159°C.
15 Voorbeeld XX
1-(3,4-Dihydroxy-5-nitrofenyl)-3-(4-dimethylaminofenyl)-prop-2-een- 1-on
Een oplossing die 0,5 g van het in Voorbeeld XIX verkregen product en 0,38 g 4-dimethylaminobenzaldehyde in 5 ml methanol bevatte werd ver-20 zadigd met gasvormig waterstofchloride. De oplossing werd 1 uur verwarmd onder terugvloeiing. Na afkoeling werd het produkt afgefiltreerd en gewassen met methanol. Opbrengst 0,26 g (70%), ontleding bij verwarming.
Voorbeeld XXI
5-(4-Benzyloxy-3-methoxyf eny1)-2,4-pentadieenzuur 25 Aan een oplossing die 260 g 4-benzyloxy-3-methoxybenzaldehyde en 200 ml ethylcrotonaat in 1200 ml N-methylpyrrolïdon bevatte werd geleidelijk onder roeren en koelen bij 0°C 149,6 g kalium-t.butoxide toegevoegd. De oplossing werd ? uur geroerd, waarna 200 ml 10N NaOH-oplossing werd toegevoegd en er nog een half uur bij 0°C werd geroerd. Het reactiemengsel 30 werd toegevoegd aan een mengsel van zoutzuur en ijs. Het halfvaste produkt werd afgescheiden en zonder zuivering in de volgende stap gebruikt.
Voorbeeld XXII
5-(4-Hydroxy-3-methoxyfenyl)pentaanzuur
Het in Voorbeeld XXI verkregen ruwe produkt werd opgelost in 500 ml 35 Ν,Ν-dimethylformamide en 22 g 10% palladium-op-koolstof-katalysator werd toegevoegd. Het mengsel werd bij 60°C en normale druk gehydrogeneerd tot de theoretische hoeveelheid (3 mol) waterstof was verbruikt. Na filtreren werd het oplosmiddel in grote mate onder vacuum verdampt en het residu werd opgelost in 1 1 dïchloormethaan en gewassen met 2 1 water. Het pro- .87 0 2 9 s 7 * * - 16 - dukt werd geëxtraheerd met 1,5 1 verzadigde NaHCO^-oplossing. Na aanzuren van de waterige fase met zoutzuur werd het produkt geëxtraheerd met 1 1 dichloormethaan. Het oplosmiddel werd onder vacuum afgedestilleerd en het halfvaste residu (180 g) werd in de volgende stap gebruikt.
5 Voorbeeld XXIII
5-(4-Hydroxy-3-methoxy-5-nitrofenyl)pentaanzuur
Het bovenstaande produkt (180 g) werd opgelost in 1 1 dichloormethaan en 820 ml 1M HNO^-dichloormethaan-oplossing werd onder roeren en koelen (0-5°C) geleidelijk toegevoegd. De oplossing werd nog 10 min bij 10 0°C geroerd, waarna water werd toegevoegd. De organische fase afgeschei den en met water gewassen. Het oplosmiddel werd onder vacuum verdampt en het halfvaste residu werd als zodanig in de volgende stap gebruikt.
Voorbeeld XXIV
5-(3,4-Dihydroxy-5-nitrofenyl)pentaanzuur 15 Het hierboven in Voorbeeld XXIII verkregen produkt werd opgelost in een mengsel dat 500 ml azijnzuur en 500 ml 48%'ig broomwaterstofzuur bevatte en er werd 4 uur onder terugvloeiing verwarmd. 1 1 Verzadigde Na2S04-oplossing werd aan het reactiemengsel toegevoegd, waarna men de oplossing een nacht bij 5°C liet staan. Het gekristalliseerde produkt 20 werd afgefiltreerd en gewassen met 50%'ig azijnzuur. Dit produkt werd geherkristalliseerd uit ethylacetaat. Opbrengst 32 g (16%), smeltpunt 135-138°C.
Voorbeeld XXV
1-Benzyl-4-5-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)pentanoyl-piperazine-hydro-25 chloride
Een oplossing die 3,0 g van het in Voorbeeld XXIV verkregen product in 18 ml thionylchloride bevatte werd 10 min onder terugvloeiing verwarmd. De overmaat thionylchloride werd onder vacuum afgedampt en het gevormde zuurchloride werd opgelost in 20 ml dichloormethaan. Aan deze 30 oplossing werd onder roeren 2,1 g 1-benzylpiperazine in 20 ml dichloormethaan toegevoegd, waarna nog \ uur werd geroerd. Ether werd aan het reactiemengsel toegevoegd, en de kristallen werden afgefiltreerd. Opbrengst 3,55 g (73%), smeltpunt 85-89°C.
Voorbeeld XXVI
35 N-Isopropyl-5-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)pentaanamide
Een oplossing die 0,5 g van het in Voorbeeld XXIV verkregen product in 2,5 ml thionylchloride bevatte werd 10 min onder terugvloeiing verwarmd. De overmaat thionylchloride werd onder vacuum afgedampt en het residu werd opgelost in 25 ml dichloormethaan. Aan deze oplossing werd .8702657 f v - 17 - 0,47 g isopropylamine toegevoegd en het mengsel werd een uur bij 20°C geroerd. De dichloormethaanfase werd gewassen met IN zoutzuur en onder vacuum ingedampt. Het residu werd uit tolueen gekristalliseerd. Opbrengst 0,44 g (75%), smeltpunt 113-115°C.
5 Voorbeeld XXVII
N-Methyl-(N-propargyl-5-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)pentaanamide
De in Voorbeeld XXVI beschreven procedure werd herhaald onder toepassing van 0,5 g methylpropargylamine in plaats van isopropylamine.
Opbrengst 0,5 g (83%), smeltpunt 133-135°C.
10 Voorbeeld XXVIII
N-(1-Adamantyl)-5-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)pentaanamide
De in Voorbeeld XXVI beschreven procedure werd herhaald onder toepassing van 1,5 g 1-aminoadamantaan in plaats van isopropylamine. Opbrengst 0,61 g (80%), smeltpunt 157-160°C.
15 Voorbeeld XXIX
Tetradecyl-5-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)pentanoaat
De in Voorbeeld XXVI beschreven procedure werd herhaald onder toepassing van 1,26 g 1-tetradecanol in plaats van isopropylamine. Het reac-tiemengsel werd met water gewassen en het oplosmiddel werd onder vacuum 20 verdampt. Opbrengst 0,44 g (50%), smeltpunt 46-47°C.
Voorbeeld XXX
Tetradecyl-5-(3,4-diacetoxy-5-nitrofenyl)pentanoaat
Een oplossing die 0,1 g van het in Voorbeeld XXIX verkregen product in 2 ml azijnzuuranhydride bevatte werd 20 min onder terugvloeiing ver-25 warmd. Het oplosmiddel werd onder vacuum verdampt en het residu werd uit petroleumether (kookpunt 40°C) gekristalliseerd, smeltpunt 52-54°C.
Voorbeeld XXXI
Tetradecyl-5-(4-hydroxy-3-pivaloyloxy-5-nitrofenyl)pentanoaat
De in Voorbeeld XXX beschreven procedure werd herhaald onder toepas-30 sing van 2 ml pivaloylchloride in plaats van azijnzuuranhydride. Het pro-dukt was een viskeuze olie.
Voorbeeld XXXII
5-(3,4-Dimethoxy-5-chloorfenyl)-2,4-pentadieenzuur
Aan een oplossing die 10,0 g dimethoxy-5-chloorbenzaldehyde en 8,3 35 ml ethylcrotonaat in 65 ml N-methylpyrrolidon bevatte werd onder roeren 6,7 g kalium-t.butoxide toegevoegd. De oplossing werd nog \ uur bij 20°C geroerd, waarna de oplossing werd uitgegoten op een mengsel van ijs en zoutzuur en geëxtraheerd met ether. Het etherextract werd gewassen met water en vervolgens geëxtraheerd met NaHCO^-oplossing. De waterige fase . 8 7 G 2 C' 5 ? - 18 - werd aangezuurd met zoutzuur en het halfvaste produkt werd afgescheiden en met water gewassen. Opbrengst 7,3 g (55%).
Voorbeeld XXXIII
5-(3,5-Dimethoxy-5-chloorfenyl)pentaanzuur 5 Een oplossing die 6,2 g van het hierboven in Voorbeeld XXXII ver kregen product bevatte werd opgelost in een mengsel van 3.0 ml azijnzuur en 3 ml geconcentreerd zoutzuur. Palladium-op-koolstof-katalysator (10%
Pd) werd toegevoegd en het mengsel werd bij normale druk en kamertemperatuur gehydrogeneerd. Na filtratie werden de oplosmiddelen onder vacuum 10 verdampt. Opbrengst 3,2 g (55%), een viskeuze olie.
Voorbeeld XXXIV
5-(3,4-Dihydroxy-5-chloorfenyl)pentaanzuur
Een oplossing die 3,2 g van het hierboven verkregen product in 8 ml azijnzuur en 10 ml 48%'ig broomwaterstofzuur bevatte werd 3 uur on-15 der terugvloeiing verwarmd. Een verzadigde oplossing van Na2S0Z( in water werd aan het reactiemengsel toegevoegd. Het gekristalliseerde produkt werd afgefiltreerd, gewassen met water en geherkristalliseerd uit tolueen, smeltpunt 99-101°C.
Voorbeeld XXXV
20 5-(3,4-Dimethoxy-6-chloorfenyl)-2,4-pentadieenzuur
Aan een oplossing die 10,0 g 3,4-dimethoxy-6-chloorbenzaldehyde en 8 ml ethylcrotonaat in 60 ml N-methylpyrrolidon bevatte werd onder roeren 6,0 g kalium-t.butoxide toegevoegd. De oplossing werd \ uur bij 20°C geroerd en vervolgens uitgegoten op een mengsel van ijs en zoutzuur. De op-25 lossing werd geëxtraheerd met ether. De etheroplossing werd gewassen met water en geëxtraheerd met 2,5N NaOH-oplossing. De waterige fase werd aangezuurd met zoutzuur en het halfvaste produkt werd afgescheiden. Opbrengst 10,8 g (81%).
Voorbeeld XXXVI
30 5-(3,4-Dihydroxy-6-chloorfenyl)-2,4-pentadieenzuur
Aan een oplossing die 0,54 g van het in Voorbeeld XXXV verkregen product in 6 ml dichloormethaan bevatte werd 6 ml 1M boriumtribromide/ dichloormethaan-oplossing toegevoegd, waarna men 24 uur bij 20°C roerde. Het oplosmiddel werd onder vacuum verdampt en 2N zoutzuur werd aan het 35 residu toegevoegd. Het produkt werd gefiltreerd en met water gewassen. Herkristallisatie uit isopropanol/water verschafte 0,22 g (46%) van het gewenste produkt, smeltpunt 203-206°C.
.870285? - 19 -
Voorbeeld XXXVII
3-(3,4-Dihydroxy-5-nitrofenyl)-1-(4-methylfenyl)prop-2-een-1-on
Aan een oplossing die 5,49 g 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde en 5,37 g 4'-methylacetofenon in 50 ml tetrahydrofuran bevatte werd een 5 katalytische hoeveelheid gasvormig waterstofchloride toegevoegd en men verwarmde 4,5 uur onder terugvloeiing. Het oplosmiddel werd onder vacuum verdampt en het residu werd gekristalliseerd ether/petroleumether, opbrengst 1,85 g (21%), smeltpunt 184-186°C.
Voorbeeld XXXVIII
10 5-(3,4-Dimethoxyfeny1)-5-ketopentaanzuur
Een oplossing die 36 g veratrool en 30 g glutaarzuuranhydride in 120 ml nitrobenzeen bevatte werd geleidelijk onder roeren en koelen bij 0°C toegevoegd aan een mengsel van 72 g watervrij aluminiumchloride en 240 ml nitrobenzeen. Het mengsel werd een uur bij 0°C geroerd en vervol- 15 gens 18 uur bij 20°C. Ijs en zoutzuur werden aan het reactiemengsel toegevoegd. De nitrobenzeenlaag werd afgescheiden en hieraan werd ethylaee-taat toegevoegd, waarop het produkt uitkristalliseerde. Na filtreren werden de kristallen gewassen met ethylacetaat. Opbrengst 42,3 g (64%).
Voorbeeld XXXIX
20 5-(3,4-DimethoxyfenylJpentaanzuur
Een mengsel dat 37,6 g van het in Voorbeeld XXXVIII verkregen product en 64 g zinkkrullen (behandeld met een oplossing van HgClp), 55 ml tolueen en 220 ml geconcentreerd zoutzuur bevatte werd een uur onder te-rugvloeiing verwarmd. De tolueenfase werd afgescheiden en onder vacuum 25 ingedampt. Het residu werd gekristalliseerd uit tolueen/petroleumether, opbrengst 11,5 g (32%).
Voorbeeld XL
5-(3,4-Dimethoxy-6-nitrofenyl)pentaanzuur
15,0 g van het in Voorbeeld XXXIX beschreven produkt werd bij 20°C
30 geleidelijk toegevoegd aan 75 ml salpeterzuur (d = 1,41). Het mengsel werd nog 20 min geroerd. Ijswater werd toegevoegd en de oplossing werd geëxtraheerd met dichloormethaan. Het olosmiddel werd onder vacuum verdampt ter verschaffing van 14,0 g (79%) van het gewenste produkt.
Voorbeeld XLI
35 5-(3,4-Dihydroxy-6-nxtrofenyl)pentaanzuur
Een oplossing die 42,0 g van het in Voorbeeld XL verkregen produkt in 100 ml azijnzuur en 150 ml 48%’ig broomwaterstofzuur bevatte werd 10 uur onder terugvloeiing verwarmd. 11 Verzadigde Na2S0^-oplossing werd aan het reactiemengsel toegevoegd en men extraheerde met ether. Het oplosmid- .8702057 - 20 - del werd onder vacuum ingedampt en het residu werd gekristalliseerd uit ethylacetaat/petroleumether. Opbrengst 7,9 g (19%), smeltpunt 111—114°C.
Voorbeeld XLII
3- (3,4-Dimesyloxy-5-nitrofenyl)-1-fenylprop-2-een-1-on 5 Een oplossing die 2,0 g van het in Voorbeeld II beschreven produkt en 5 ml mesylchloride in 20 ml N-methylpyrrolidon bevatte werd 1? uur op 100°C verwarmd. Na afkoeling werd water toegevoegd en werd de oplossing met ether geëxtraheerd. Het oplosmiddel werd onder vacuum ingedampt en het residu werd uit 1-propanol gekristalliseerd. Opbrengst 0,14 g, smelt-10 punt 181-184°C.
Voorbeeld XLIII
N-(1-Adamantyl)-3,4-diacetoxy-5-nitrobenzamide
Een oplossing die 0,85 g 3,4-diacetoxy-5-nitrobenzoëzuur en 0,32 ml thionylchloride en een katalytische hoeveelheid Ν,Ν-dimethylformamide in 15 10 ml tolueen bevatte werd een uur op 80°C verwarmd. Het oplosmiddel werd onder vacuum verdampt en het residu werd opgelost in 5 ml dichloormethaan en toegevoegd aan een mengsel dat 0,56 g 1-aminoadamantaan-hydrochloride en 0,94 ml triëthylamine in 10 ml dichloormethaan bevatte en men roerde 15 min op 0°C en vervolgens 15 min op 20°C. Water werd aan het reactie-20 mengsel toegevoegd en de dichloormethaanfase werd afgescheiden. Het oplosmiddel werd onder vacuum verdampt ter verschaffing van een gele viskeuze olie, 1,2 g (100%).
Voorbeeld XLIV
N-(1-Adamantyl)-3,4-dihydroxy-5-nitrobenzamide 25 Een oplossing die 1,2 g van het in Voorbeeld XLIII verkregen produkt en een katalytische hoeveelheid zwavelzuur in 10 ml methanol bevatte werd 3 uur verwarmd onder terugvloeiing. 20 ml Water werd toegevoegd en bij afkoeling werd 0,85 g (89,5%) van het gewenste produkt gekristalliseerd, smeltpunt 207-208°C.
30 Voorbeeld XLV
4- Cyclohexylcarbonyl-1-(3,4-diacetoxy-5-nitrobenzoyl) piperidine
De in Voorbeeld XLIII beschreven procedure werd herhaald onder toepassing van 0,58 g cyclohexylcarbonylpiperidine en 0,38 ml 2,6-lutidine in plaats van resp. 1-aminoadamantaan-hydrochloride en triëthylamine.
35 Opbrengst 1,2 g (87%), een viskeuze gele olie.
Voorbeeld XLVI
4-Cyclohexylcarbonyl-1-(3,4-dihydroxy-5-nitrobenzoyl) piperidine
De in Voorbeeld XLIV beschreven procedure werd herhaald onder toepassing van 1,2 g van het in Voorbeeld XLV verkregen produkt. Opbrengst .8702857 - 21 - 0,5 g (50¾}, smeltpunt 155-165°C.
Voorbeeld XLVXI
N-Benzyl-3,4-diacetoxy-5-nitrobenzamide 0,75 g 3,4-Diacetoxy-5-nitrobenzoëzuur werd in het overeenkomstige 5 zuurchloride omgezet als beschreven in Voorbeeld XLIII. Dit werd opgelost in 5 ml dichloormethaan en toegevoegd aan een oplossing die 0,27 ml benzylamine en 0,5 ml 2,6-lutidine in 7 ml dichloormethaan bevatte. Opbrengst 0,95 g (96%), een viskeuze olie.
Voorbeeld XLVIII
10 N-Benzyl-3,4-dihydroxy-5-nitrobenzamide
De in Voorbeeld XLIV beschreven procedure werd herhaald onder toepassing van 0,95 g van het in Voorbeeld XLVII verkregen produkt. Opbrengst 0,5 g (68%), smeltpunt 185-189°C.
Voorbeeld XLIX
15 N-(1-Adamantyl)-3,4-cyclohexylideendioxy-6-nitrobenzamide 2 g 3,4-Cyclohexylideendioxy-6-nitrobenzoëzuur werd omgezet in het overeenkomstige zuurchloride als beschreven in Voorbeeld XLIII. Dit werd toegevoegd aan een oplossing die 1,1 g 1-aminoadamantaan en 1,1 ml trië-thylamine in 15 ml dichloormethaan bevatte. Opbrengst 2,9 g (98%), een 20 viskeuze olie.
Voorbeeld L
N-(1-Adamantyl)—3,4-dihydroxy-6-nitrobenzamide
Een oplossing die 0,5 g van het in Voorbeeld XLIX verkregen produkt en 0,09 ral methaansulfonzuur in 8 ml 98fig mierezuur bevatte werd 15 min 25 op 60°C verwarmd. Het oplosmiddel werd onder vacuum verdampt en water werd aan het residu toegevoegd. Opbrengst 0,35 g (88%), sm.p. 250-255°C.
Voorbeeld LI
N-(4-Morfolinoëthyl}-3,4-cyclohexylideendioxy-6-nitrobenzamide 2 g 3,4-Cyclohexylideendioxy-6-nitrobenzoëzuur werd omgezet in het 30 overeenkomstige zuurchloride als beschreven in Voorbeeld XLIII. Dit werd toegevoegd aan een oplossing die 0,9 ml 4-(2-aminoëthyl)morfoline en 1,1 ml triëthylamine in 15 ml dichloormethaan bevatte. Opbrengst 2,5 g (89%), een viskeuze olie.
Voorbeeld Lil 35 N“(4-Morfolinoëthyl)-3,4-dihydroxy-6-nitrobenzamide-hydromesylaat
De in Voorbeeld L beschreven procedure werd herhaald onder toepassing van 1,95 g van het in Voorbeeld LI verkregen produkt. Opbrengst 0,8 g (40%), een viskeuze olie. Het ^H-NMR-spectrum was in overeenstemming met de gestelde structuur.
. 87 0 2 1·.)/ - 22 - a ^
Voorbeeld LUI
N-(1-Adamantyl)-3,4-diacetoxy-5-chloorbenzamide 0,7 g 3,4-Diacetoxy-5-chloorbenzoëzuur werd omgezet in het overeenkomstige zuurchloride en de in Voorbeeld XLIII beschreven procedure werd 5 herhaald. Opbrengst 1,0 g (95%), een viskeuze olie.
Voorbeeld LIV
N-(1-Adamantyl)-3,4-dihydroxy-5-chloorbenzamide
Het produkt van Voorbeeld LUI werd gedeacetyleerd als beschreven in Voorbeeld XLIV. Opbrengst 0,6 g (78%), smeltpunt 244-247°C.
10 Voorbeeld LV
N-(1-Adamantyl)-3,4-cyclohexylideendioxy-6-chloorbenzamide 0,8 g 3,4-Cyclohexylideendioxy-6-chloorbenzoëzuur werd omgezet in het overeenkomstige zuurchloride en de in Voorbeeld XLIII beschreven procedure werd herhaald. Opbrengst 1,0 g (83%), viskeuze olie.
15 Voorbeeld LVI
N-(1-Adamantyl)-3,4-dihydroxy-6-chloorbenzamide 1,0 g Van het in Voorbeeld LV verkregen produkt werd behandeld met methaansulfonzuur in mierezuur als beschreven in Voorbeeld L. Opbrengst 0,65 g (81%), smeltpunt 225-230°C.
20 Voorbeeld LVII
N-(1-Adamantyl)-3,4-dïacetoxy-5-cyaanbenzamide 0,6 g 3,4-Diacetoxy-5-cyaanbenzoëzuur werd omgezet in het overeenkomstige zuurchloride en de procedure, beschreven in Voorbeeld XLIII, werd herhaald. Opbrengst 0,75 g (88%), viskeuze olie.
25 Voorbeeld LVIII
N-(1-Adamantyl)-3,4-dihydroxy-5-cyaanbenzamide 0,75 g Van het bovenstaande produkt werd gedeacetyleerd als beschreven in Voorbeeld XLIV. Opbrengst 0,5 g (89%), smeltpunt 253-255°C.
Voorbeeld LIX
30 1-Butyl-3,4-dihydroxy-5-cyaanbenzoaat
Een oplossing die 0,5 g 3,4-dihydroxy-5-cyaanbenzoëzuur in 10 ml 1-butanol bevatte werd verzadigd met gasvormig waterstofchloride op 0°C. De oplossing werd vervolgens 3 uur verwarmd op 100°C. Het oplosmiddel werd onder vacuum verdampt en dichloormethaan werd aan het residu toege- 35 voegd. De gevormde kristallen werden afgefiltreerd. Opbrengst 0,19 g (30%), smeltpunt 135-140°C.
Voorbeeld LX
te-(2-Methylpiperidyl)-3,4-dimethoxy-6-cyaanpropionanilide
Een mengsel dat 2,68 g 0-chloor-3,4-dimethoxy-6-cyaanpropionanilide, .870285? - 23 - 1,5 g 2-methylpiperidine, 1,4 g CaO en een katalytische hoeveelheid kalium jodide in 15 ml tolueen bevatte werd 18 uur verwarmd op 100°C. De oplossing werd gefiltreerd, gewassen met water en onder vacuum ingedampt. Het residu werd behandeld met petroleumether en gefiltreerd. Opbrengst 5 2,79 g (84%), smeltpunt 126-127°C.
Voorbeeld LXI
tij- (1-Adamantylamino)-3,4-dimethoxy-6-cyaanpropionanilide
Een mengsel dat 3,0 g 4J-chloor-3,4-dimethoxy-6-cyaanpropïonanilide, 2,3 g 1-aminoadamantaan-hydrochloride, 4,6 g kaliumcarbonaat en een kata- 10 lytische hoeveelheid kaliumjodide in 15 ml tolueen bevatte werd onder roeren 6 uur verwarmd op 100°C. De oplossing werd gefiltreerd en het oplosmiddel werd onder vacuum afgedampt. Water werd aan het residu toegevoegd en het produkt werd afgefiltreerd. Opbrengst 3,4 g (74%), smeltpunt 137-140°C.
15 Voorbeeld LXII
1-(3,4-Cyclohexylideendioxy-6-nitrobenzoyl)-4-cyclohexylcarbonyl-piperidine 0,5 g 3,4-cyclohexylideendioxy-6-nitrobenzoëzuur werd in het overeenkomstige zuurchloride omgezet als beschreven in Voorbeeld XLIII. Het 20 werd toegevoegd aan een oplossing die 0,35 g 4-cyclohexylcarbonylpiperi-dine en 0,2 g triëthylamine in 30 ml dichloormethaan bevatte. Opbrengst Gj7 g (85%), smeltpunt 270°C.
Voorbeeld LXIII
1-(3,4-Dihydroxy-6-nitrobenzoyl)-4-cyclohexylcarbonylpiperïdine 25 0,48 g Van het bovenstaande produkt werd behandeld met methaan- sulfonzuur in mierezuur als beschreven in Voorbeeld L. Opbrengst 0,3 g (75%)j smeltpunt 240°C.
Voorbeeld LXIV
1-(3,4-Cyclohexylideendioxy-6-nitrobenzoyl)-4-(1-pïperidyl)piperidi- 30 ne
De in Voorbeeld LXII beschreven procedure werd herhaald onder toepassing van 0,3 g 4-(1-pïperidyl)piperidine in plaats van 4-cyclohexyl-carbonylpiperidine. Opbrengst 0,57 g (74%), smeltpunt 200°C.
Voorbeeld LXV
35 Cyclohexyl-4-[1-(3,4-cyclohexylideendioxy-6-nitrobenzoyl)pïperidyl]- carbinol
Aan een oplossing die 0,5 g van het in Voorbeeld LXII verkregen product en 1,1 ml 1N NaOH in 20 ml methanol bevatte werd bij kamertemperatuur 0,1 g natriumboorhydride toegevoegd. De oplossing werd aangezuurd δ ? r ?-·:1; · i - 24 - met azijnzuur en geëxtraheerd met dichloormethaan. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk verwijderd en het residu werd met petroleumether behandeld. Opbrengst 0,45 g (90%), smeltpunt 155°C.
Voorbeeld LXVI
5 1-(3,4-Dihydroxy-6-nitrobenzoyl)-4-(1-piperidyl]piperidine-hydro- mesylaat 0,3 g Van het in Voorbeeld LXIV verkregen product werd behandeld met methaansulfonzuur in mierezuur als beschreven in Voorbeeld L. Opbrengst 0,26 g (84%), smeltpunt 290°C.
10 Voorbeeld LXVII
1-(3,4-Diacetoxy-6-nitrobenzoyl)-4-cyclohexylcarbonylpiperidine 0,5 g Van het in Voorbeeld LXIII verkregen product werd 1 uur bij 40°C verwarmd in 10 ml azijnzuuranhydride. Ijswater werd toegevoegd en het produkt werd gefiltreerd. Opbrengst 0,5 g (87%), smeltpunt 160-165°C.
15 Voorbeeld LXVIII
N-Methyl-N-propargyl-3,4-cyclohexylideendioxy-6-nitrobenzamide 0,5 g 3,4-Cyclohexylideendioxy-6-nitrobenzoëzuur werd omgezet in het overeenkomstige zuurchloride en toegevoegd aan een oplossing die 0,12 g methylpropargylamine en 0,18 g triëthylamine in 20 ml dichloormethaan 20 bevatte. Opbrengst 0,3 g (50%), smeltpunt 50-55°C.
Voorbeeld LXIX
1-(3,4-Dimethoxy-6-nitrobenzoyl)-4-cyclohexylcarbonylpiperidine 10.3 g 3,4-Dimethoxy-6-nitrobenzoëzuur werd omgezet in het overeenkomstige zuurchloride als beschreven in Voorbeeld XLIII. Het werd toe- 25 gevoegd aan een oplossing die 8,83 g 4-cyclohexylcarbonylpiperidine en 4,58 g triëthylamine in 300 ml dichloormethaan bevatte. Opbrengst 16,4 g (90%), smeltpunt 120-125°C.
Voorbeeld LXX
1-(3,4-Dihydroxy-6-nitrobenzoyl)-4-cyclohexylcarbonylpiperidine 30 Een oplossing die 0,81 g van de bovengenoemde verbinding in 12 ml 1M BBr^-C^C^ bevatte werd een nacht bij 20°C geroerd. Water werd toegevoegd en het produkt werd afgefiltreerd. Opbrengst 0,5 g (67%), smeltpunt 240°C.
Voorbeeld LXXI
35 Cyclohexyl-4-[1-(3,4-dimethoxy-6-nitrobenzoyl)piperidyl]carbinol 2.03 g Van het in Voorbeeld LXIX verkregen produkt werd met natrium-boorhydride gereduceerd als beschreven in Voorbeeld LXV. Opbrengst 1,89 g (93%), smeltpunt 145-150°C.
. 67 0 ?. 8 5? «, * - 25 -
Voorbeeld LXXII
3-(3-Ethoxycarbonylmethylcarbamoyloxy-4-hydroxy-5-nitrofenyl)-1-fenylprop-2-een-1-on 1,5 g Ethylisocyanatoacetaat werd toegevoegd aan een oplossing die 5 0,54 van het in Voorbeeld VIII verkregen produkt in 10 ml tetrahydrofuran en de oplossing werd 3 dagen bij 20°C geroerd. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk verdampt en het ruwe produkt werd gezuiverd in een sili-cagelkolom onder toepassing van tolueen/dioxan/azijnzuur (8:1:1) als elu-eermiddel. Kristallisatie uit aceton/petroleumether verschafte 0,13 g 10 (17%) van het gewenste produkt, smeltpunt T55-158°C.
Voorbeeld LXXIII
3-(3,4-Me thyleendioxy-6-ni trofenyl)-1-fenylprop-2-een-1-on
De in Voorbeeld VIII beschreven procedure werd herhaald onder toepassing van 1,95 g 6-nitropiperonal en 2,10 g l'^'^'-trimethoxyaceto-15 fenon in 30 ml methanol. Opbrengst 0,88 g (24%), smeltpunt 157-159°C.
Voorbeeld LXXIV
3-(4-Hydroxy-3-methoxy-5-nitrofenyl)-1-(3,4,5-trimethoxyfenyl)prop-2-een-1-on
De in Voorbeeld VIII beschreven procedure werd herhaald onder 20 toepassing van 2,0 g 4-hydroxy-3-methoxy-4-nitrobenzaldehyde en 2,1 g 3r,4’,5'-trimethoxyacetofenon. Opbrengst 2,2 g (57%), smeltpunt 123-125°C.
Voorbeeld LXXV
3-(3,4-Dihydroxy-5-nitrofenyl)-1-(2-carbonylfenyl)prop-2-een-1-on 25 De in Voorbeeld VIII beschreven procedure werd herhaald onder toe passing van 1,83 g 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde en 1,64 g 2'-car-boxyacetofenon. Opbrengst 0,36 g (11%), smeltpunt 178-180°C.
Voorbeeld LXXVI
3-(3,4-Dihydroxy-5-nitrofenyl)-1-(4-ni trofenyl}prop-2-een-1-on 30 De in Voorbeeld VIII beschreven procedure werd herhaald onder toe passing van 1,83 g 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde en 1,65 g 4*-nitro-acetofenon. Opbrengst 1,25 g (38%), smeltpunt 255-2560C.
Voorbeeld LXXVII
3-(3-Methoxy-4-hydroxy-5-tri fluormethylfenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-35 fenyl)prop-2-een-1-on
De in Voorbeeld VIII beschreven procedure werd herhaald onder toepassing van 2,2 g 3-methoxy-4-hydroxy-5-trifluormethylbenzaldehyde en 2,1 g 3’,4',5'-trimethoxyacetofenon. Opbrengst 2,6 g (61%), smeltpunt 190-192°C.
.670*857 - 26 -
Voorbeeld LXXVIII
4-(3,4-Dimethoxy-5-methylsulfonylfenyl)-3-methyl-but-3-een-2-on
De in Voorbeeld VIII beschreven procedure werd herhaald onder toepassing van 2,44 g 3,4-dimethoxy-5-methylsulfonylbenzaldehyde en 1,0 g 5 2-butanon. Opbrengst 2,0 g (63%), viskeuze olie.
Voorbeeld LXXIX
2,5-Bïs-(3,4-dihydroxy-5-nitrobenzylideen)cyclopentanon
De in Voorbeeld VIII beschreven procedure werd herhaald onder toepassing van 5,0 g 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde en 2,0 g cyclopenta- 10 non. Opbrengst 4,4 g (78%), smeltpunt 300°C (ontl.).
Voorbeeld LXXX
1-Fenyl-3-(3-stearoyloxy-4-hydroxy-5-nitrofenyl)prop-2-een-1-on
Een oplossing die 2,0 g van het in Voorbeeld VIII verkregen produkt en 10,0 g stearoylchloride in 10 ml dioxan bevatte werd 18 uur bij 90°C
15 geroerd en verwarmd. Na afkoeling werd petroleumether toegevoegd en werd het produkt afgefiltreerd. Herkristallisatie uit dichloormethaan/petrole-umether verschafte 0,64 g (17%) van het gewenste produkt, smeltpunt 112-118°C.
Voorbeeld LXXXI
20 Ethyl-2-cyaan-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)acrylaat
De in Voorbeeld IV beschreven procedure werd herhaald onder toepassing 1,0 g 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde, 0,9 g ethylcyaanacetaat en 0,15 g ammoniumacetaat in 10 ml ethanol. Opbrengst 0,87 g (57%), smeltpunt 205-210°C.
25 Voorbeeld LXXXII
Methyl-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrobenzylidine)-4-ketopentanoaat
Een oplossing die 1,83 g 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde en 1,1 g levulinezuur in 10 ml methanol bevatte werd verzadigd met gasvormig waterstof chloride. Het mengsel werd 20 uur verwarmd onder terugvloeiing, 30 waarna water werd toegevoegd en de oplossing met ether werd geëxtraheerd. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk verdampt en het residu werd gekristalliseerd uit ether/petroleumether. Opbrengst 0,54 g (20%), smeltpunt 142-150°C.
Voorbeeld LXXXIII
35 3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzylmalonitril 1,5 g Natriumboorhydride werd toegevoegd aan een suspensie die 3,7 g van het in Voorbeeld V verkregen product in 10 ml water bevatte op kamertemperatuur. De oplossing werd nog 2 uur geroerd, aangezuurd met zoutzuur en geëxtraheerd met ether. Het oplosmiddel werd onder vacuum .8702857 - 27 - 4 4 verdampt en het residu werd gekristalliseerd uit methanol/isopropanol. Opbrengst 1,1 g (30%), smeltpunt 211-215°C.
Voorbeeld LXXXIV
Ethyl-3,4-dihydroxy-5-nitrobenzylcyaanacetaat 5 De in Voorbeeld LXXXIII beschreven procedure werd herhaald onder toepassing van 2,78 g van het in Voorbeeld LXXXI verkregen product. Opbrengst 0,98 g (35%), gele viskeuze olie.
Voorbeeld LXXXV
1-Fenyl-3-(3-methoxy-4-hydroxy-5-trifluormethylfenyl)prop-2-een-1-on 10 De in Voorbeeld VIII beschreven procedure werd herhaald onder toe passing van 1,7 g 3-methoxy-4-hydroxy-5-trifluormethylbenzaldehyde en 1,0 g acetofenon. Opbrengst 1,1 g (45%), smeltpunt 166-168°C.
Voorbeeld LXXXVI
1-Fenyl-3-(3,4-dihydroxy-5-tri fluormethylfenyl)prop-2-een-1-on 15 Aan een oplossing die 0,32 g van het hierboven in Voorbeeld LXXXV
verkregen product in 10 ml dichloormethaan bevatte werd 3 ml 1M BBr2-CH2C12 toegevoegd. Het mengsel werd 20 min bij kamertemperatuur geroerd, aangezuurd met 10 ml 2N zoutzuur en geëxtraheerd met dichloormethaan. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk verdampt en het residu werd ge-20 kristalliseerd uit aceton/dichloormethaan. Opbrengst 0,07 g (23%), smeltpunt 196-201°C.
Voorbeeld LXXXVII
3,4-Dihydroxy-5-sulfonamidobenzaldehyde
Een oplossing die 1,89 g 2,3-dihydroxybenzeensulfonamide en 1,4 g 25 hexamethyleentetramine in 20 ml trifluorazijnzuur bevatte werd 2 uur verwarmd onder terugvloeiing. Het oplosmiddel werd onder vacuum verdampt, water werd aan het residu toegevoegd en het produkt werd afgefiltreerd. Opbrengst 0,78 g (35%).
Voorbeeld LXXXVIII
30 2-Methoxy-6-tri f1uormethylfenol
Een oplossing die 160 ml 1,6M butyllithium in hexaan, 300 ml tetra-hydrofuran en 40 ml N,N,N',N'-tetramethylethyleendiamine bevatte werd gekoeld tot -78°C en 43,3 g 3-trifluormethylanisool werd onder roeren onder een stikstofatmosfeer toegevoegd. Men liet de oplossing opwarmen 35 tot kamertemperatuur en koelde vervolgens weer af tot -78°C waarna 35 ml trimethylboraat werd toegevoegd. De oplossing werd opgewarmd tot 20°C en 50 ml geconcentreerde ammonia werd toegevoegd. De oplosmiddelen werden onder verminderde druk verdampt en aan het residu werd 60 ml 98-100 %'ig mierezuur toegevoegd, gevolgd door 25 ml 35 %'ig waterstofperoxide. De .8702857 - 28 - oplossing werd geëxtraheerd met ether/petroleumether (1:1). De organische fase werd afgescheiden en het produkt werd geëxtraheerd met 2,5 N NaOH-oplossing. De waterige fase werd aangezuurd met zoutzuur en het produkt werd geëxtraheerd met dichloormethaan. Het oplosmiddel werd onder vacuum 5 grotendeels verwijderd, waarna petroleumether werd toegevoegd. Het kris-tallijne produkt werd afgefiltreerd. Opbrengst 8,5 g (18%), smeltpunt 51-53°C.
Voorbeeld LXXXIX
4-Hydroxy-3-methoxy-5-trifluormethylbenzaldehyde 10 Een oplossing die 1,9 g 2-methoxy-6-trifluormethylfenol en 1,4 g hexamethyleentetramine in 20 ml trifluorazijnzuur bevatte werd 1 uur verwarmd onder terugvloeiing. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk verwijderd, 50 ml 1N zoutzuur werd aan het residu toegevoegd en de oplossing werd geëxtraheerd met dichloormethaan. Het grootste deel van het 15 oplosmiddel werd onder vacuum verdampt en petroleumether werd toegevoegd, waarna het produkt kristalliseerde. Opbrengst 0,7 g (32%), smeltpunt 151— 152°C.
Voorbeeld XC
3.4- Dimethoxy-5-cyaanbenzaldehyde 20 Een mengsel dat 2,5 g 3,4-dimethoxy-5-broombenzaldehyde en 1,0 g cuprocyanide in N-methylpyrrolidon bevatte werd 2 uur verwarmd onder terugvloeiing. Water werd toegevoegd en de oplossing werd geëxtraheerd met dichloormethaan. Het oplosmiddel werd onder vacuum verdampt. Opbrengst 1,55 g (81%), smeltpunt 109-112°C.
25 Voorbeeld XCI
3.4- Dihydroxy-5-cyaanbenzaldehyde
Een oplossing die 0,96 g van het bovenstaande produkt in 15 ml 1M BB^-C^Clp-oplossing bevatte werd 4 uur bij kamertemperatuur onder stikstof geroerd. 15 ml 1N Zoutzuur werd toegevoegd en de dichloormethaanfase 30 werd afgescheiden. Het oplosmiddel werd onder vacuum verdampt. Opbrengst 0,61 g (75%), smeltpunt 210-215°C.
Voorbeeld XCII
1,2-Dimethoxy-3-methylsulfonylbenzeen
Aan een oplossing die 3,68 g 2,3-dimethoxythioanisool in 50 ml 35 dichloormethaan bevatte werd onder roeren 3,6 g 3-chloorperoxybenzoëzuur toegevoegd. Het roeren werd nog 18 uur bij kamertemperatuur voortgezet.
30 ml 1N NaOH-oplossing werd toegevoegd, de dichloormethaanfase werd afgescheiden en het oplosmiddel werd onder vacuum verdampt. Opbrengst 4,51 g (91%), een viskeuze olie.
. 8 7 0 1 c / 4 i - 29 -
Voorbeeld XCIII
3.4- Dimethoxy-5-methylsulfonylbenzaldehyde
De in Voorbeeld LXXX beschreven procedure werd herhaald onder toepassing van 2,16 g 2,3-dimethoxy-3-methylsulfonylbenzeen en 1,4 g hexa-5 methyleentetramine. Opbrengst 0,97 g (45%), een viskeuze olie.
Voorbeeld XCIV
3.4- Dihydroxy-5-methy1sulfonylbenzaldehyde
Een oplossing die 0,5 g van het bovenstaande produkt en 5 ml 48%'ig broomwaterstofzuur in 5 ml azijnzuur bevatte werd 8 uur onder terugvloei- 10 ing verwarmd. Water werd toegevoegd en de oplossing werd geëxtraheerd met dichloormethaan. Het oplosmiddel werd onder vacuum verdampt. Opbrengst 0,3 g (68%), een viskeuze olie.
Voorbeeld XCV
3.4- Dihydroxy-5-cyaanbenzaldehyde 15 Een oplossing die 1,35 g 2,3-dihydroxybenzonitril en 1,4 g hexa- methyleentetramine in 20 ml trifluorazijnzuur bevatte werd 1,5 uur onder terugvloeiing verwarmd. Water werd toegevoegd en het produkt werd gefiltreerd. Opbrengst 0,9 g (55%), smeltpunt 211-215°C.
Voorbeeld XCVI
20 3-(3,4-Dihydroxy-5-trifluormethylfenyl)-1-fenylprop-2-een-1-on
De in Voorbeeld VIII beschreven procedure werd herhaald onder toepassing van 2,06 g 3,4-dihydroxy-5-trifluormethylbenzaldehyde en 1,20 g acetofenon. Opbrengst 2,19 g (71%), smeltpunt 196-210°C.
Voorbeeld XCVII
25 3,4-Dihydroxy-5-trifluormethylbenzaldehyde
Een oplossing die 2,2 g 4-hydroxy-3-methoxy-5-trifluormethylbenzal-dehyde in 65 ml 1M BBr^ in dichloormethaan bevatte werd 2 uur bij kamertemperatuur geroerd. Zoutzuur werd toegevoegd en de organische fase werd afgescheiden. Het oplosmiddel werd onder vacuum verdampt. Opbrengst 1,4 g 30 (68%), smeltpunt 188-192°C.
Voorbeeld XCVIII
2-Cyaan-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)acrylamide
Een oplossing die 1,3 g 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde, 0,73 g cyaanaceetamide en een katalytische hoeveelheid piperidineacetaat in 40 35 ml droge ethanol bevatte werd een nacht onder terugvloeiing verwarmd. Het oplosmiddel werd onder vacuum verdampt en het residu werd geherkristalli-seerd uit water/DMF. Opbrengst 0,84 g (48%), smeltpunt 296-298°C.
.87 Qkiö7 - 30 -
Voorbeeld XCIX
N,N-Dimethyl-2-cyaan-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrof enyl)acrylamide
Een oplossing die 1,83 g 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde, 1,2 g Ν,Ν-dimethylcyaanaceetamide en een katalytische hoeveelheid piperidine-5 acetaat in 40 ml droge ethanol bevatte werd een nacht onder terugvloeiing verwarmd. Opbrengst 1,1 g (40%), smeltpunt 183-185°C.
Voorbeeld C
N,N-Diëthyl-2-cyaan-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)acrylamide
De in Voorbeeld XCIX beschreven procedure werd herhaald onder toe-10 passing van 1,83 g 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde en 1,5 g N,N-dië-thylcyaanaceetamide. Opbrengst 2,23 g (73%), smeltpunt 153-156°C.
Voorbeeld Cl N-Isopropyl-2-cyaan-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)acrylamide
De in Voorbeeld XCIX beschreven procedure werd herhaald onder toe-15 passing van 1,83 g 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde en 1,3 g N-isopro-pylcyaanaceetamide. Opbrengst 1,46 g (50%), smeltpunt 243-245°C.
Voorbeeld CII
N'-Methyl-N"-[2-cyaan-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)acryl]piperazine
De in Voorbeeld XCIX beschreven procedure werd herhaald onder toe-20 passing van 1,83 g 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde en 1,7 g N'-methyl-N"-cyaanacetylpiperazine. Opbrengst 2,16 g (65%), smeltp. 265°C (ontl.).
Voorbeeld CIII
3—(3,4-Dihydroxy-5-trifluormethylbenzylideenj-2,4-pentaandion
De in Voorbeeld VII beschreven procedure werd herhaald onder toe-25 passing van 2,06 g 3,4-dihydroxy-5-trifluormethylbenzaldehyde en 1,00 g 2,4-pentaandion. Opbrengst 1,39 g (45%), smeltpunt 198-205°C.
Voorbeeld CIV
3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzylalcohol
Aan een oplossing die 6,0 g natriumboorhydride in 50 ml water 30 bevatte werd geleidelijk onder roeren bij kamertemperatuur 9,15 g 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde toegevoegd. Het mengsel werd nog een uur geroerd waarna het met zoutzuur werd aangezuurd. De oplossing werd gefiltreerd om teerachtige verontreinigingen te verwijderen en 4 maal met ether geëxtraheerd. Het etherextract werd gedroogd boven watervrij na-35 triumsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd tot een volume van ongeveer 100 ml.
De kristallijne vaste stof werd afgefiltreerd. Opbrengst 6,0 g (65%), smeltpunt 100°C (ontl.).
, 8 7 0 'L l 7 -31-
Voorbeeld CV
3.4- Dihydroxy-5-nitrobenzyl-2-methoxyethylether
Een oplossing van 1,0 g 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzylalcohol in 5,0 ml 2-methoxyethanol werd 1 uur onder terugvloeiing verwarmd. Het oplosmiddel 5 werd onder vacuum verdampt en het residu werd getritureerd met isopropa-nol. Opbrengst 0,4 g (30%), smeltpunt 154-157°C.
Voorbeeld CVI
3.4- Dihydroxy-5-nitrobenzylthioazijnzuur
Een oplossing die 1,0 g 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzylalcohol in 5,0 ml 10 thioglycolzuur bevatte werd 1,5 uur geroerd bij 120°C. 25 ml Water werd toegevoegd en het produkt werd afgefiltreerd en met water gewassen. Opbrengst 0,25 g (19%), smeltpunt 91-93°C.
Voorbeeld CVII
2-(3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzyl)pyrrool 15 Een oplossing die 1,0 g 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzylalcohol en 5,0 ml pyrrool in 3,0 ml dioxan bevatte werd 5 uur op 100°C verwarmd. Water werd toegevoegd en de oplossing werd geëxtraheerd met dichloormethaan. Het oplosmiddel werd verdampt en het residu werd gezuiverd in een silicagel-kolom onder toepassing van een mengsel van tolueen, azijnzuur en dioxan 20 (18:1:1) als elueermiddel. Opbrengst 0,42 g (33%), smeltpunt 115-118°G.
Voorbeeld CVIII
2-Cyaan-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)propanol
Aan een oplossing die 0,85 g ethyl-2-cyaan-3-(3,4-dihydroxy-5-nitro-fenyDacrylaat (Voorbeeld LXXXI) in 70 ml droge ethanol bevatte werd ge-25 leidelijk 0,3 g natriumboorhydride toegevoegd. De oplossing werd 0,5 uur bij kamertemperatuur verwarmd, aangezuurd met zoutzuur en geëxtraheerd met ethylacetaat. Het oplosmiddel werd verdampt, ter verschaffing van 0,55 g (75%) gele kristallen, smeltpunt 149-152°C.
Voorbeeld CIX 30 3-Nitrocatechol
Aan een oplossing die 2,5 g catechol in 125 ml ether bevatte werd geleidelijk 1,0 ml geconcentreerd salpeterzuur (d = 1,52) toegevoegd. De oplossing werd een nacht bij kamertemperatuur geroerd en met water gewassen. Het oplosmiddel werd verdampt en het residu werd behandeld met 35 kokende petroleumether (kookp. 60-80°C). Het onoplosbare 4-nitrocatechol werd afgefiltreerd en het filtraat werd onder vacuum geconcentreerd. Na afkoeling werd het 3-nitrocatechol afgefiltreerd. Opbrengst 0,85 g (24%), smeltpunt 82-85°C.
. 87 0 2;;s7 - 32 -
Voorbeeld CX
3,5-Dinitrocatechol
Aan een oplossing die 50,0 g catecholdiacetaat in 250 ml azijnzuur bevatte werd geleidelijk bij 50°C 125 ml salpeterzuur (d = 1,42) toege-5 voegd. De oplossing werd nog 1¾ uur bij 50°C geroerd en vervolgens op gestampt ijs uitgegoten. Het produkt werd gefiltreerd, gewassen met water en opgelost in 500 ml methanol die 1,0 ml geconcentreerd zwavelzuur bevatte. De oplossing werd 2,5 uur onder terugvloeiing verwarmd. Methanol werd in grote mate afgedestilleerd en 100 ml water werd toegevoegd. De 10 resterende methanol werd onder vacuum verdampt waarna het produkt werd gekristalliseerd. Opbrengst 20,9 g (40,4%), smeltpunt 168-170°C.
Voorbeeld CXI
3.4- Dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde
Een oplossing die 8,0 kg 5-nitrovanilline en 8,7 kg azijnzuur in 15 35 kg geconcentreerd broomwaterstofzuur werd 20 uur onder terugvloeiing verwarmd. 0,6 kg Houtskool werd toegevoegd en het mengsel werd gefiltreerd. 32 kg Water werd onder roeren toegevoegd en de oplossing werd tot -10°C gekoeld en het roeren werd nog 2 uur voortgezet. Het kristal-lijne produkt werd afgefiltreerd en met water gewassen. Opbrengst 5,66 kg 20 (80%), smeltpunt 135-137°C.
Voorbeeld CXII
3.4- Dihydroxy-5-nitrobenzonitril
Een oplossing die 0,92 g 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde en 0,49 g hydroxylamine-hydrochloride in 5,0 ml mierezuur bevatte werd 1 uur onder 25 terugvloeiing verwarmd. 50 ml Water werd toegevoegd en het produkt werd gefiltreerd en gewassen met water. Opbrengst 0,3 g (33%), smeltpunt 175— 178°C.
Voorbeeld CXIII
4-Chloor-6-nitrocatechol 30 Een mengsel dat 1,0 g 4-chloor-3-methoxy-6-nitrofenol in 20 ml geconcentreerd broomwaterstofzuur bevatte werd 2 uur onder terugvloeiing verwarmd. Na afkoeling werd het produkt afgefiltreerd en met water gewassen. Opbrengst 0,6 g (65%), smeltpunt 108-111°G.
Voorbeeld CXIV
35 4,5-Dihydroxyisoftaalaldehyde
Aan een suspensie die 1,8 g 4-hydroxy-5-methoxyisoftaalaldehyde in 20 ml dichloormethaan bevatte werd 35 ml 1 M PBr^ in dichloormethaan toegevoegd. Men liet het mengsel een nacht bij kamertemperatuur staan en goot het uit in ijswater. Dichloormethaan werd onder vacuum afgedampt. Na . 8 7 0 k i ‘ 7 * $ - 33 - afkoeling werd het produkt gefiltreerd en met water gewassen. Opbrengst 0,94 g (57%), smeltpunt 192-195°C.
Voorbeeld CXV
3.4- Dihydroxy-5-cyaanbenzoëzuur 5 Aan een oplossing die 2,3 g 4-acetoxy-3-cyaan-5-methoxybenzoëzuur in 10 ml dichloormethaan bevatte werd 40 ml 1 M PBr^ in dichloormethaan toegevoegd. Het mengsel werd een nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het oplosmiddel werd onder vacuum verdampt en aan het residu werd ijswater toegevoegd. Het produkt werd afgefiltreerd en gewassen met water. Opbrengst 10 1,25 g (74%), smeltpunt 269-271°C.
Voorbeeld CXVI
3.4- Dihydroxy-5-nitrofenylalanine-hydrobromide
Een oplossing die 1,2 g 4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrofenylalanine-hydrosulfaat in 10 ml geconcentreerd broomwaterstofzuur bevatte werd 15 2 uur onder terugvloeiing verwarmd. De oplossing werd onder vacuum geconcentreerd waarna men deze een nacht in een koelkast liet staan. Het produkt werd afgefiltreerd en gewassen met broomwaterstofzuur en gedroogd. Opbrengst 0,25 g, smeltpunt 17Ö°C (ontl.).
Voorbeeld CXVII 20 3,5-Dicyaancatechol
Een oplossing die 0,83 g 3,5-diformylcatechol en 0,90 g hydroxylami-ne-hydrochloride in 30 ml mierezuur bevatte werd 16 uur onder terugvloeiing verwarmd. Mierezuur werd onder vacuum afgedampt en water werd aan het residu toegevoegd. De oplossing werd met ether geëxtraheerd. Het oplos-25 middel werd verdampt en het residu werd gekristalliseerd uit ethanol/wa-ter. Opbrengst 0,28 g (43%), smeltpunt 300°C (ontl.).
Voorbeeld CXVIII
N,N-Diëthyl-5-chloor-2,3-dihydroxybenzeensulfonamide
Aan een oplossing die 0,7 g N,N-diëthyl~5-chloor-3,4-dimethoxyben-30 zeensulfonamide in 10 ml dichloormethaan bevatte werd 9,0 ml 1 M BBr-j in dichloormethaan toegevoegd. De oplossing werd een nacht bij kamertemperatuur geroerd. Water en zoutzuur werden toegevoegd en het mengsel werd met dichloormethaan geëxtraheerd. Het oplosmiddel werd verdampt. Opbrengst 0,3 g (47%), smeltpunt 62-64°C.
35 Voorbeeld CXIX
4-Chloor-6-methylsulfonylcatechol
De in Voorbeeld CXVIII beschreven procedure werd herhaald onder toepassing van 4-chloor-2-methoxy-6-methylsulfonylfenol. Opbrengst 50%, smeltpunt 142-145°C.
. 8 ƒ G L
- 34 -
Voorbeeld CXX
4-Nitro-6-methylsulfonylcatechol
De in Voorbeeld CXVIII beschreven procedure werd herhaald onder toepassing van 2-methoxy-4-nitro-6-methylsulfonylfenol. Opbrengst 21%, 5 smeltpunt 221-224°C.
Voorbeeld CXXI
3.4- Dihydroxy-5-methylsulfonylbenzaldehyde
De in Voorbeeld CXVIII beschreven procedure werd herhaald onder toepassing van 4-hydroxy-3-methoxy-5-methylsulfonylbenzaldehyde. Op-10 brengst 17%, smeltpunt 169—171°C.
Voorbeeld CXXII
N-(3-Hydroxypropyl)-3,4-dihydroxy-5-nitrobenzamide
De in Voorbeeld XLIII en XLIV beschreven procedures werden herhaald onder toepassing van 3,4-diacetoxy-5-nitrobenzoëzuur en 3-aminopropaan-15 1-ol. Opbrengst 85%, smeltpunt 160-163°C.
Voorbeeld CXXIII
Neopentyl-2-cyaan-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)acrylaat
De in Voorbeeld IV beschreven procedure werd herhaald onder toepassing van 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde en neopentylcyaanacetaat. Op-20 brengst 67%, smeltpunt 173-179°C.
Voorbeeld CXXIV
N-(3-Hydroxypropyl)-2-cyaan-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)acrylamide
De in Voorbeeld XCIX beschreven procedure werd herhaald onder toepassing van N-(3-hydroxypropyl)cyaanaceetamide en 3,4-dihydroxy-5-nitro-25 benzaldehyde. Opbrengst 52%, smeltpunt 223-228°C.
Voorbeeld CXXV
2,3-Dihydroxy-5-nitrobenzonitril
De in Voorbeeld CXVIII beschreven procedure werd herhaald onder toepassing van 2-hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzonitril. Opbrengst 45%.
30 Voorbeeld CXXVI
3.5- Dicyaancatechol
Aan een oplossing die 2,4-dicyaan-6-methoxyfenol in 20 ml dichloor-methaan bevatte werd 20 ml 1 Μ BB^ in dichloormethaan toegevoegd. De oplossing werd een nacht bij kamertemperatuur geroerd. Water en zoutzuur 35 werden toegevoegd en het mengsel werd met dichloormethaan geëxtraheerd. Het oplosmiddel werd verdampt. Opbrengst 0,8 g (50%), smeltpunt 300°C (ontl.).
. 8 7 0 ^6/ - 35 -
Voorbeeld CXXVII
1,2-Diacetoxy-3,5-dinitrobenzeen
Een katalytische hoeveelheid geconcentreerd zwavelzuur werd toegevoegd aan een oplossing die 2,0 g 3,5-dinitrocatechol in 15 ml azijnzuuranhydride bevatte en de oplossing werd \ uur gemengd bij 50-60°C.
5 Ijswater werd aan het reactieraengsel toegevoegd en de oplossing werd bij 0°C gemengd, waarbij het produkt kristalliseerde. Het produkt werd afgefiltreerd, met water gewassen en gedroogd. Opbrengst 2,75 g (97%), smeltpunt 115-117°C.
Voorbeeld CXXVIII
10 1,2-Dipropionyloxy-3,5-dinitrobenzeen
De procedure van Voorbeeld CXXVII werd herhaald onder toepassing van propionzuuranhydride in plaats van azijnzuuranhydride. Opbrengst 2,8 g (90%), smeltpunt 72-73°C.
Voorbeeld CXXIX
15 1,2-Dibutyryloxy-3,5-dinitrobenzeen
De in Voorbeeld CXXVII beschreven procedure werd herhaald onder toepassing van boterzuuranhydride in plaats van azijnzuuranhydride. Opbrengst 70%, smeltpunt 55-60^0.
Voorbeeld CXXX
20 2-Butyryloxy-A,6-dinitrofenol 8.7 ml Salpeterzuur (d = 1,42) werd onder roeren en koelen toegevoegd aan een oplossing die 2,4 g catecholdibutyraat in 25 ml azijnzuur bevatte. De oplossing werd nog \ uur geroerd en ijswater werd eraan toegevoegd. Het produkt werd afgefiltreerd en met water gewassen. Op- 25 brengst 1,85 g (53%), smeltpunt 65-70°C.
Voorbeeld CXXXI
2-Pivaloyloxy-4,6-dinitrofenol 6.7 ml Salpeterzuur (d = 1,42) werd onder roeren en koelen (op 20-25°C) toegevoegd aan een oplossing die 1,94 g catecholmonopivaloaat in 20 30 ml azijnzuur bevatte. De oplossing werd £ uur geroerd bij 50°C. Ijswater werd toegevoegd en het produkt werd afgefiltreerd en met water gewassen. Opbrengst 1,75 g (62,5%), smeltpunt 132-135°C.
Voorbeeld CXXXII
2-Benzoyloxy-4,6-dinitrofenol 35 Een mengsel dat 2,0 g 3,5-dinitrocatechol in 5 ml benzoylchloride bevatte werd 4 uur op 100°C verwarmd. Na afkoeling werd petroleumether (kookp. 40°C) toegevoegd en het produkt werd afgefiltreerd en met petroleumether gewassen. Het ruwe produkt werd uit ethanol gekristalliseerd.
.εκ. .
- 36 -
Opbrengst 2,5 g (82%), smeltpunt 150-152°C.
Voorbeeld CXXXIII
3-(4-Hydroxy-5-nitro-3-pivaloyloxybenzylideen)-2,4-pentaandion
Een mengsel dat 2,0 g van het volgens Voorbeeld VII verkregen pro-5 dukt in 5 ml pivaloylchloride bevatte werd 4 uur op 100°C verwarmd. De overmaat pivaloylchloride werd onder verminderde druk afgedampt en aan het residu werd ether toegevoegd. Het produkt werd afgefiltreerd en met ether gewassen. Opbrengst 1,41 g (58%), smeltpunt 143-145°C.
Voorbeeld CXXXIV
10 2-(2,6-Dimethylbenzoyloxy)-4,6-dinitrofenol
Een mengsel dat 2,0 g 3,5-dinitrocatechol in 5 ml 2,6-dimethylben-zoylchloride bevatte werd 20 uur op 100°C verwarmd. De overmaat 2,6-di-methylbenzoylchloride werd onder hoogvacuum verwijderd. Het residu werd gezuiverd in een silicagelkolom. Opbrengst 1,5 g (45%), gele viskeuze 15 olie, die werd gekristalliseerd uit petroleumether, smeltpunt 163-165°C.
Voorbeeld CXXXV
2-(2,6-Dimethoxybenzoyloxy)-4,6-dinitrofenol
De procedure van Voorbeeld CXXXIV werd herhaald onder toepassing van 2,6-dimethoxybenzoylchloride. Opbrengst 1,3 g (36%), smeltpunt 217-20 218°C.
Voorbeeld CXXXVI
2-(1-Methylcyclohexylcarbonyloxy)-4,6-dinitrofenol
De procedure van Voorbeeld CXXXIV werd herhaald onder toepassing van 1-methylcyclohexylcarbonzuurchloride. Opbrengst 1,6 g (49%), gele viskeu-25 ze olie.
Voorbeeld CXXXVII
1.2- Bis(2,6-dimethylbenzoyloxy)-3,5-dinitrobenzeen
De procedure van Voorbeeld CXXXIV werd herhaald onder toepassing van een temperatuur van 134°C. Het produkt werd gekristalliseerd uit 50% 30 ethanol. Smeltpunt 175—178°C. Opbrengst 60%.
Voorbeeld CXXXVIII
1.2- Bis(3-ethoxycarbonylpropionyloxy)-3,5-dinitrobenzeen
Een oplossing die 1 g 3,5-dinitrocatechol in 2,5 ml ethylesterchlo-ride van barnsteenzuur bevatte werd 3 uur op 100°C verwarmd. Het produkt 35 werd gezuiverd in een silicagelkolom. Smeltpunt 60-63°C.
.8702857

Claims (30)

1. Farmacologisch actieve catecholderivaten van formule 1 van het formuleblad, waarin R-| en R2 onafhankelijk van elkaar waterstof, alkyl, eventueel gesubstitueerd acyl of aroyl, lager alkylsulfonyl of alkylcar-5 bamoyl omvatten of tezamen genomen een lagere alkylideen- of cycloalkyli-deengroep vormen, X een elektronegatieve substituent zoals halogeen, nitro, cyaan, lager alkylsulfonyl, sulfonamido, aldehyde, carboxyl of trifluormethyl omvat en R3 waterstof, halogeen, gesubstitueerd alkyl, hydroxyalkyl, eventueel gesubstitueerd amino, nitro, cyaan, trifluor-10 methyl, lager alkylsulfonyl, sulfonamide, aldehyde, alkyl- of aralkyli-deencarbonyl of carboxyl of een groep gekozen uit één van de formules 24-28 omvat, waarbij: in formule 24 en 25 R^ waterstof, alkyl, amino, cyaan, carboxyl of acyl omvat en R^ waterstof, amino, cyaan, carboxyl, alkoxycarbonyl, 15 carboxyalkenyl, nitro, acyl, hydroxyalkyl, carboxyalkyl of één van de eventueel gesubstitueerde groepen carboxamido, carbamoyl, aroyl of hete-roaroyl omvat of R^ en R^ tezamen een 5- tot 7-ledige gesubstitueerde cycloalkanonring vormen; in formule 26 n 0-1 is, m 0-7 is en R hydroxy, alkyl, carboxyalkyl, 20 eventueel gesubstitueerd alkeen, alkoxy of eventueel gesubstitueerd amino omvat; in formule 27 Rg en Rg onafhankelijk van elkaar waterstof of één van de volgende eventueel gesubstitueerde groepen: alkyl, alkenyl, alky-nyl, cycloalkyl of aralkyl omvatten of tezamen een eventueel gesubstitu-25 eerde piperidylgroep vormen; en in formule 28 R1f} een gesubstitueerde alkylgroep omvat; alsmede farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan.
2. Verbinding volgens conclusie 1, zijnde 3,4-dihydroxy-5-nitro-£>,A?-dicyaanstyreen.
3. Verbinding volgens conclusie 1, zijnde 4-(3,4-dihydroxy-5-nitro- fenyl}-3-methylbut-3-een-2-on.
4. Verbinding volgens conclusie 1, zijnde 3-(3,4-dihydroxy-5-nitro-fenyl)-1-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-prop-2-een-1-on.
5. Verbinding volgens conclusie 1, zijnde 3-(3,4-dihydroxy-5-nitro-35 fenyl}-1-fenylprop-2-een-1-on.
6. Verbinding volgens conclusie 1, zijnde N-methyl-N-propargyl- 5-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-pentaanzuuramide.
7. Verbinding volgens conclusie *1, zijnde 4-(3,4-dihydroxy-5-nitro-fenyl)-3-methylbut-3-een-2-ol. . 87 0 20.; -38 -
8. Verbinding volgens conclusie 1, zijnde N-(1-adamantyl)-5-(3,4-dihydroxy-5-nitrofenyl)-pentaanzuuramide.
9- Verbinding volgens conclusie 1, zijnde N-isopropyl-5-(3,4-dihy-droxy-5-nitrofenyl)-pentaanzuuramide.
10. Verbinding volgens conclusie 1, zijnde 4-hydroxy-3-methoxy- 5-nitrokaneelzuur.
11. Verbinding volgens conclusie 1, zijnde 5—(3,4-dihydroxy-5-nitro-fenyl)-pentaanzuur.
12. Verbinding volgens conclusie 1, zijnde 2,5-bis(3,4-dihydroxy-10 5-nitrobenzylideen)cyclopentanon.
13. Verbinding volgens conclusie 1, zijnde 2-propionyloxy-6-nitro-fenol.
14. Verbinding volgens conclusie 1, zijnde 1,2-diacetoxy-3,5-di-nitrobenzeen.
15. Verbinding volgens conclusie 1, zijnde 3',4'-dihydroxy- 5'-nitroacetofenon.
16. Verbinding volgens conclusie 1, zijnde 3,4-dihydroxy-5-nitro-benzaldehyde.
17· Verbinding volgens conclusie 1, zijnde 3,4-dihydroxy-5-nitro-20 benzonitril.
18. Verbinding volgens conclusie 1, zijnde 4-chloor-6-nïtrocatechol.
19· Verbinding volgens conclusie 1, zijnde 1,2-dipropionyloxy-3,5-dinitrobenzeen.
20. Verbinding volgens conclusie 1, zijnde 2-pivaloyloxy-4,6-di-25 nitrofenol.
21. Werkwijze voor de bereiding van nieuwe farmacologisch actieve catecholderivaten van formule 1, waarin R-j en R2 onafhankelijk van elkaar waterstof, alkyl, eventueel gesubstitueerd acyl of aroyl, lager alkylsul-fonyl of alkylcarbamoyl omvatten of tezamen genomen een lagere alkyli- 30 deen- of cycloalkylideengroep vormen, X een elektronegatieve substituent zoals halogeen, nitro, cyaan, lager alkylsulfonyl, sulfonamido, aldehyde, carboxyl of trifluormethyl omvat en R^ waterstof, halogeen, gesubstitueerd alkyl, hydroxyalkyl, eventueel gesubstitueerd amino, nitro, cyaan, trifluormethyl, lager alkylsulfonyl, sulfonamide, aldehyde, alkyl- of 35 aralkylideencarbonyl of carboxyl of een groep gekozen uit één van de formules 24-28 omvat, waarbij: in formule 24 en 25 R^ waterstof, alkyl, amino, cyaan, carboxyl of acyl omvat en R^ waterstof, amino, cyaan, carboxyl, alkoxycarbonyl, carboxyalkenyl, nitro, acyl, hydroxyalkyl, carboxyalkyl of één van de . 8 ? e ?. r *5 7 -3j- eventueel gesubstitueerde groepen carboxamido, carbamoyl, aroyl of hete-roaroyl omvat of R^ en Rg tezamen een 5- tot 7-ledige gesubstitueerde cycloalkanonring vormen; in formule 26 n 0-1 is, m 0-7 is en R hydroxy, alkyl, carboxyalkyl, 5 eventueel gesubstitueerd alkeen, alkoxy of eventueel gesubstitueerd amino omvat; in formule 27 Rg en Rg onafhankelijk van elkaar waterstof of één van de volgende eventueel gesubstitueerde groepen: alkyl, alkenyl, alky-nyl, cycloalkyl of aralkyl omvatten of tezamen een eventueel gesubstitu-10 eerde piperidylgroep vormen; en in formule 28 R-|q een gesubstitueerde alkylgroep omvat, welke werkwijze omvat een zuur- of base-gekatalyseerde condensatie-reactie van een verbinding van formule 2, waarin R-j, R2 en X zijn als hierboven omschreven, met een verbinding van formule 3 met een actieve 15 methyl- of methyleengroep, waarin R^ en Rg zijn als hierboven omschreven, ter verschaffing van de verbindingen van formule 1a, waarin de substitu-enten zijn als hierboven omschreven, de dubbele binding waarvan eventueel kan worden gereduceerd tot een enkelvoudige binding; of men condenseert een keton van formule 4, waarin R·,, R2 en X zijn 20 als hierboven omschreven en Rg waterstof of alkyl is, met een aldehyde van formule 5, waarin Ry waterstof, alkyl, alkoxy of dialkylamino omvat, ter verschaffing van verbindingen van formule 1b, waarin R-|, R2, X, Rg en Ry zijn als hierboven omschreven; of men laat een verbinding van formule 6, waarin R-j en R2 zijn als 25 hierboven omschreven, reageren met een cyclisch zuuranhydride van formule 7, waarin m 1-7 is, of met een dicarbonzuuresterhalogenide van formule 8, waarin m 1-7 is, R is als hierboven omschreven en Hal een halogeenatoom is, ter verschaffing van de verbindingen van formule 9, waarin de aromatische ring zal worden gesubstitueerd met de groep X ter verschaffing van 30 verbindingen van formule 1c, welke verbinding kan worden gereduceerd ter verschaffing van verbindingen van formule ld; of men laat een verbinding van formule 10, waarin R-| en R2 zijn als hierboven omschreven en Y halogeen of een andere geactiveerde groep omvat reageren met een amine van formule 11 waarin Rg en Rg zijn als hierboven 35 omschreven, ter verschaffing van verbindingen van formule 1e, waarin R|, R2, X, Rg en Rg zijn als hierboven omschreven; of men laat het anilinederivaat van formule 12, waarin Ry, R2 en X zijn als hierboven omschreven, reageren met een geactiveerd carbonzuur-derivaat van formule 13, waarin Y en Ryq zijn als hierboven omschreven, f 5 ' <:'·> * v - - - · ^ - 40- -» ί ter verschaffing van verbindingen van formule If, waarin de substituenten zijn als hierboven omschreven; of men laat de verbinding van formule 2 waarin R-] en R2 zijn als hierboven omschreven en X een halogeenatoom omvat in een polair, apro-5 tisch oplosmiddel bij verhoogde temperatuur reageren met cuprocyanide, of eventueel formyleert men 2,3-dihydroxybenzonitril met hexamethy-leentetramine ter verschaffing van verbindingen van formule 2 waarin X een cyaangroep omvat; of men laat een verbinding van formule 14 achtereenvolgens reageren 10 met butyllithium, trimethylboraat en peroxymierezuur ter verschaffing van de verbinding van formule 15, welke verbinding kan worden geformyleerd met hexamethyleentetramine in fluorazijnzuur ter verschaffing van een verbinding van formule 16, welke verbinding kan worden gedemethyleerd tot de verbinding van formule 17; 15 of men behandelt de verbinding van formule 18 met peroxyazijnzuur ter verschaffing van de sulfonverbinding van formule 19, welke verbinding wordt geformyleerd ter verschaffing van de verbinding van formule 20, welke verbinding kan worden gedemethyleerd ter verschaffing van de overeenkomstige hydroxyverbinding van formule 21; 20 of men formyleert de verbinding van formule 22, waarin R^ waterstof of alkyl omvat, tot de verbinding van formule 23.
22. Werkwijze volgens conclusie 21, met het kenmerk dat men de verbindingen van formule 6 en 8 laat reageren in aanwezigheid van aluminium-chloride.
23. Werkwijze volgens conclusie 21, met het kenmerk dat de verbin ding van formule 1c wordt gereduceerd tot een verbinding van formule 1d door Clemmensen- of Wolff-Kischner-reductie.
24. Farmaceutisch preparaat, dat een verbinding als beschreven in één van de conclusies 1-20, levodopa en eventueel een perifere decarboxy- 30 lase-inhibitor omvat, in combinatie met één of meer gebruikelijke dragers en eventueel één of meer gebruikelijke toevoegingen.
25. Preparaat volgens conclusie 24, met het kenmerk dat de perifere decarboxylase-inhibitor carbidopa is.
26. Preparaat volgens conclusie 24, met het kenmerk dat de perifere 35 decarboxylase-inhibitor benzerazide is.
27. Farmaceutisch preparaat, dat een verbinding als beschreven in één van de conclusies 1-20 en eventueel een perifere decarboxylase-inhibitor omvat, in combinatie met één of meer gebruikelijke dragers en eventueel één of meer gebruikelijke toevoegingen. V -if -
28. Set van twee farmaceutische preparaten, omvattende een farmaceutisch preparaat dat levodopa bevat en een farmaceutisch preparaat dat een verbinding als beschreven in één van de conclusies 1-20 bevat, waarbij één of beide van de genoemde preparaten eventueel tevens een perifere 5 decarboxylase-inhibitor omvat.
29. Toepassing van de verbindingen als beschreven in één van de conclusies 1-20 in de behandeling van de ziekte van Parkinson, depressie, hartfalen en/of hypertensie.
30. Verbinding volgens conclusie 2, waarin Ri, R2 en X de in 10 conclusie 1 omschreven betekenis hebben, geschikt als tussenprodukt voor de bereiding van verbindingen van formule 1, waarin R-p R2, R3 en X de in conclusie 1 omschreven betekenis hebben, met de uitzondering dat R^ geen aldehyde is. f* ' ' - 7 • V ^ £
NL8702857A 1986-11-28 1987-11-27 Farmacologisch actieve catecholderivaten en samenstellingen ervan. NL194821C (nl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI864875 1986-11-28
FI864875A FI864875A0 (fi) 1986-11-28 1986-11-28 Nya farmakologiskt aktiva foereningar, dessa innehaollande kompositioner samt foerfarande och mellanprodukter foer anvaendning vid framstaellning av dessa.
GB878712437A GB8712437D0 (en) 1986-11-28 1987-05-27 Pharmacologically active compounds
GB8712437 1987-05-28

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NL8702857A true NL8702857A (nl) 1988-06-16
NL194821B NL194821B (nl) 2002-12-02
NL194821C NL194821C (nl) 2003-04-03

Family

ID=26158050

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8702857A NL194821C (nl) 1986-11-28 1987-11-27 Farmacologisch actieve catecholderivaten en samenstellingen ervan.
NL300136C NL300136I2 (nl) 1986-11-28 2003-09-26 Farmacologisch actieve catecholderivaten en samenstellingen ervan.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL300136C NL300136I2 (nl) 1986-11-28 2003-09-26 Farmacologisch actieve catecholderivaten en samenstellingen ervan.

Country Status (36)

Country Link
US (1) US4963590A (nl)
JP (2) JPH085781B2 (nl)
CN (1) CN1040062C (nl)
AR (1) AR243491A1 (nl)
AT (1) AT401053B (nl)
AU (1) AU621036B2 (nl)
BE (1) BE1003279A5 (nl)
BG (1) BG60407B2 (nl)
CA (2) CA1334967C (nl)
CH (1) CH685436A5 (nl)
CS (4) CS276263B6 (nl)
DE (2) DE3740383C2 (nl)
DK (1) DK175394B1 (nl)
EG (1) EG18338A (nl)
ES (1) ES2008359A6 (nl)
FR (1) FR2607493B1 (nl)
GB (1) GB2200109B (nl)
GR (1) GR871817B (nl)
HK (1) HK75594A (nl)
HU (1) HU206073B (nl)
IE (1) IE60320B1 (nl)
IS (1) IS1753B (nl)
IT (1) IT1225762B (nl)
LU (1) LU87050A1 (nl)
LV (1) LV10236B (nl)
MA (1) MA21120A1 (nl)
MT (1) MTP1012B (nl)
NL (2) NL194821C (nl)
NO (1) NO171450C (nl)
NZ (1) NZ222729A (nl)
PH (1) PH26145A (nl)
PL (1) PL152642B1 (nl)
PT (1) PT86236B (nl)
RU (1) RU2014319C1 (nl)
SE (1) SE503434C2 (nl)
YU (3) YU213587A (nl)

Families Citing this family (138)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5236952A (en) * 1986-03-11 1993-08-17 Hoffmann-La Roche Inc. Catechol derivatives
US5283352A (en) * 1986-11-28 1994-02-01 Orion-Yhtyma Oy Pharmacologically active compounds, methods for the preparation thereof and compositions containing the same
GB9004348D0 (en) * 1990-02-27 1990-04-25 Orion Yhtymae Oy New use of catechol derivatives and their physiologically acceptable salts and esters
AU632992B2 (en) * 1987-12-24 1993-01-21 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Pharmaceutical compositions comprising benzylidene- and cinnamylidene-malononitrile derivatives for the inhibition of proliferative processes in mammalian cells, certain such novel compounds and their preparation
MTP1031B (en) * 1987-12-24 1990-10-04 Orion Yhtymae Oy New use of cathecol-o-methyl transferase (comt) inhibitors and their physiologically acceptable salts and esters
US5232923A (en) * 1988-03-18 1993-08-03 Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated Catechol derivatives and pharmaceutical preparations containing same
DE68917357T2 (de) * 1988-04-28 1995-01-26 Suntory Ltd Derivate der Coffeinsäure und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten.
GB9002337D0 (en) * 1990-02-02 1990-04-04 Orion Yhtymae Oy Compounds useful in treating inflammatory bowel disease
US5185370A (en) * 1988-09-01 1993-02-09 Orion-Yhtyma Oy Substituted β-diketones and their use
IL91382A (en) * 1988-09-01 1995-06-29 Orion Yhtymae Oy Dicitons are converted into alkanyl or ethylmethylene, through their preparation and pharmaceutical preparations containing them
JPH085780B2 (ja) * 1989-04-28 1996-01-24 呉羽化学工業株式会社 変形性関節症治療剤
GB2238047B (en) * 1989-11-03 1993-02-10 Orion Yhtymae Oy Stable polymorphic form of (e)-n,n-diethyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)acrylamide and the process for its preparation
GB9113431D0 (en) * 1991-06-20 1991-08-07 Orion Yhytma Oy Method for the preparation of 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde
JPH05301838A (ja) * 1991-10-15 1993-11-16 Mitsubishi Kasei Corp スチレン誘導体
KR100238346B1 (ko) * 1993-04-07 2000-03-02 오쓰까 아끼히꼬 피페리딘 유도체를 유효성분으로 하는 말초혈관확장제
GB9419274D0 (en) * 1994-09-23 1994-11-09 Orion Yhtymae Oy New method for the preparation of 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde
GB9510481D0 (en) * 1995-05-24 1995-07-19 Orion Yhtymae Oy New catechol derivatives
GB2316944B (en) * 1995-05-24 1999-01-20 Orion Yhtymae Oy New catechol derivatives
GB9626472D0 (en) 1996-12-20 1997-02-05 Aperia Anita C New use of comt inhibitors
FI981521A0 (fi) 1998-07-01 1998-07-01 Orion Corp Substituoidut beta-diketonit ja niiden käyttö
US6599530B2 (en) * 1998-09-14 2003-07-29 Orion Corporation Oral compacted composition comprising catechol derivatives
GB2344819A (en) * 1998-12-18 2000-06-21 Portela & Ca Sa 2-Phenyl-1-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-1-ethanones
FI20000635A0 (fi) * 2000-03-17 2000-03-17 Orion Yhtymae Oyj COMT-inhibiittoreiden käyttö analgeettina
US6486210B2 (en) * 2000-04-14 2002-11-26 Temple University—Of the Commonwealth System of Higher Education Substituted styryl benzylsulfones for treating proliferative disorders
FI20012242A0 (fi) * 2001-11-19 2001-11-19 Orion Corp Uudet farmaseuttiset yhdisteet
US20060013875A1 (en) * 2002-05-29 2006-01-19 Impax Laboratories, Inc. Combination immediate release controlled release levodopa/carbidopa dosage forms
US7094427B2 (en) * 2002-05-29 2006-08-22 Impax Laboratories, Inc. Combination immediate release controlled release levodopa/carbidopa dosage forms
WO2004100929A1 (en) 2003-05-12 2004-11-25 Synergia Pharma, Inc. Threo-dops controlled release formulation
US8158149B2 (en) 2004-05-12 2012-04-17 Chelsea Therapeutics, Inc. Threo-DOPS controlled release formulation
US20070010584A1 (en) * 2003-09-04 2007-01-11 Peroutka Stephen J Compositions and methods for orthostatic intolerance
AU2003296838A1 (en) * 2003-12-24 2005-08-11 Siddiqui Mohammed Jaweed Mukarram An efficient process for the manufacture of (e)-entacapone polymorphic form a
AU2003288712B2 (en) * 2003-12-29 2010-11-04 Suven Life Sciences Ltd Alternative process for the preparation of entacapone
BR0318690A (pt) * 2003-12-29 2006-12-26 Wockhardt Ltd polimorfos estáveis de (e)-n,n-dietil-2-ciano-3-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)acril amida
MY142362A (en) 2004-01-29 2010-11-30 Otsuka Pharma Co Ltd Pharmaceutical composition for promoting angiogenesis
EP1773349A4 (en) * 2004-05-04 2009-07-29 Childrens Medical Center METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING PREECLAMPSIA
US8138342B2 (en) * 2004-10-12 2012-03-20 High Point Pharmacueticals, LLC 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active spiro compounds
IL169855A (en) * 2005-07-25 2014-05-28 Elta Systems Ltd A system and method for locating a receiver location
AU2006272978B2 (en) 2005-07-26 2012-06-07 Bial - Portela & Ca, S.A. Nitrocatechol derivatives as COMT inhibitors
KR20080069189A (ko) * 2005-11-01 2008-07-25 트랜스테크 파르마, 인크. 치환된 아미드의 약학적 사용
WO2007051810A2 (en) * 2005-11-01 2007-05-10 Transtech Pharma Pharmaceutical use of substituted amides
WO2007054950A1 (en) * 2005-11-09 2007-05-18 Usv Limited A process for the preparation of highly pure (e) n,n-diethyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy- 5-nitro phenyl) acrylamide (entacapone)
EP1976824A1 (en) * 2006-01-02 2008-10-08 Actavis Group PTC EHF A process for the preparation of entacapone form-a
EP1981840B1 (en) * 2006-02-06 2012-04-18 Orion Corporation Process for manufacturing entacapone
WO2007107550A1 (en) * 2006-03-21 2007-09-27 High Point Pharmaceuticals, Llc Adamantane derivatives for the treatment of the metabolic syndrome
WO2007113845A1 (en) * 2006-04-03 2007-10-11 Alembic Limited A process for the preparation of (e)-2-cyano-3-(3, 4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-n, n-diethyl-2-propenamide (entacapone)
US8053447B2 (en) 2006-04-07 2011-11-08 High Point Pharmaceuticals, Llc 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds
EP1845097A1 (en) * 2006-04-10 2007-10-17 Portela &amp; Ca., S.A. Oxadiazole derivatives as COMT inhibitors
WO2007144394A2 (en) * 2006-06-16 2007-12-21 High Point Pharmaceuticals, Llc. Pharmaceutical use of substituted piperidine carboxamides
EP2363123A1 (en) * 2006-06-28 2011-09-07 Chelsea Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising droxidopa
US20080004343A1 (en) * 2006-06-29 2008-01-03 Wockhardt Limited Stable polymorphs of (E)-N,N-diethyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)acrylamide
CA2657078A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-17 High Point Pharmaceuticals, Llc 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds
EP1878721A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-16 Novo Nordisk A/S 4-Piperidylbenzamides as 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitors
CA2670134A1 (en) * 2006-11-21 2008-08-28 Beth Israel Deaconess Medical Center Hypoxia related genes and proteins for the treatment and diagnosis of pregnancy related complications
RU2518483C2 (ru) 2007-01-31 2014-06-10 Биал-Портела Энд Ка, С.А. Режим дозирования ингибиторов комт
ES2319024B1 (es) 2007-02-13 2009-12-11 Quimica Sintetica, S.A. Procedimiento para la obtencion de entacapona sustancialmente libre de isomero z, sus intermedios de sintesis y nueva forma cristalina.
WO2008101885A1 (en) * 2007-02-23 2008-08-28 High Point Pharmaceuticals, Llc N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
US8334305B2 (en) * 2007-02-23 2012-12-18 High Point Pharmaceuticals, Llc N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-β-hydroxysteroid dehydrogenase
US20110003856A1 (en) * 2007-02-23 2011-01-06 Soren Ebdrup N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
ZA200904916B (en) * 2007-02-23 2010-09-29 High Point Pharmaceuticals Llc N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
ES2480966T3 (es) 2007-03-09 2014-07-29 Chelsea Therapeutics, Inc. Droxidopa y composición farmacéutica de la misma para el tratamiento de la fibromialgia
JP2010520864A (ja) * 2007-03-09 2010-06-17 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼインヒビターとしてのインドール−及びベンズイミダゾールアミド類
JP2010522766A (ja) * 2007-03-28 2010-07-08 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー １１ベータ−ｈｓｄ１活性化合物
EP1978014A1 (en) * 2007-04-02 2008-10-08 Esteve Quimica, S.A. Process for the preparation of entacapone and intermediates thereof
CA2683852A1 (en) * 2007-04-11 2008-10-23 High Point Pharmaceuticals, Llc Novel compounds
CA2685036A1 (en) * 2007-04-24 2008-11-06 High Point Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical use of substituted amides
CA2686723A1 (en) 2007-05-07 2008-11-13 Chelsea Therapeutics, Inc. Droxidopa and pharmaceutical composition thereof for the treatment of mood disorders, sleep disorders, or attention deficit disorders
WO2009084031A2 (en) * 2007-12-03 2009-07-09 Neuland Laboratories Ltd An improved process for preparation of (2e)-2-cyano-3-(3,4- dihydroxy-5-nitrophenyl)n,n-diethyl-2-propenamide polymorphic form a
US20110015158A1 (en) 2007-12-11 2011-01-20 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
JP5279728B2 (ja) 2007-12-25 2013-09-04 キッセイ薬品工業株式会社 新規なカテコール誘導体
WO2009108077A2 (en) * 2008-02-28 2009-09-03 Bial - Portela & Ca., S.A. Pharmaceutical composition for poorly soluble drugs
JP2011514380A (ja) 2008-03-17 2011-05-06 バイアル−ポルテラ アンド シーエー，エス．エー． ５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールの結晶形
WO2010001821A1 (ja) 2008-07-04 2010-01-07 キッセイ薬品工業株式会社 新規なカテコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
KR20110088575A (ko) * 2008-11-21 2011-08-03 하이 포인트 파마슈티칼스, 엘엘씨 아다만틸 벤즈아미드 화합물
BRPI1014865B1 (pt) 2009-04-01 2020-03-17 Bial - Portela & C.A., S.A. Composição que compreende grânulos compreendendo 2,5- dicloro- 3- (5- (3,4- dihidróxi- 5- nitrofenil)- 1,2,4- oxadiazol- 3- il)- 4,6- dimetilpiridina 1- óxido e formulação farmacêutica
AU2010231962B2 (en) * 2009-04-01 2015-05-21 Bial - Portela & Ca., S.A. Pharmaceutical formulations comprising nitrocatechol derivatives and methods of making the same
CN102816082B (zh) * 2010-01-29 2015-03-11 浙江大学 苯甲酰胺类衍生物及制备方法和应用
CN101817761B (zh) * 2010-01-29 2014-06-25 浙江大学 苯甲酸酯类衍生物及制备方法和应用
EA022721B1 (ru) * 2010-04-15 2016-02-29 Мерк Патент Гмбх Способ получения гидрохинонов
US20140045900A1 (en) 2011-02-11 2014-02-13 Bial-Portela & Ca, S.A. Administration regime for nitrocatechols
JP5880913B2 (ja) 2011-05-17 2016-03-09 三郎 佐古田 パーキンソン病の体幹症状（姿勢反射異常）の治療剤
US20140093960A1 (en) * 2011-05-19 2014-04-03 The University Of Tokushima Cell differentiation inducer and differentiation inducing method
WO2014037832A2 (en) 2012-09-06 2014-03-13 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological diseases
SI2791134T1 (sl) 2011-12-13 2020-01-31 Bial - Portela & Ca S.A. Kemična spojina, ki je uporabna kot vmesna oblika za pripravo inhibitorja katehol-o-metiltransferaze
EP2809315A1 (en) 2012-01-31 2014-12-10 Lundbeck Na Ltd Improving postural stability administering droxidopa
EP2847169A4 (en) 2012-05-07 2015-09-30 Cellix Bio Private Ltd COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING NEUROLOGICAL DISORDERS
US9399634B2 (en) 2012-05-07 2016-07-26 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of depression
CN104603096A (zh) 2012-05-07 2015-05-06 塞利克斯比奥私人有限公司 用于治疗神经肌肉障碍和神经退行性疾病的组合物和方法
WO2013167991A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of metabolic disorders
WO2013168023A1 (en) * 2012-05-08 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for treatment of parkinson's disease
US9434704B2 (en) 2012-05-08 2016-09-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological degenerative disorders
US9403826B2 (en) 2012-05-08 2016-08-02 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammatory disorders
US9309233B2 (en) 2012-05-08 2016-04-12 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of blood clotting disorders
US9339484B2 (en) 2012-05-10 2016-05-17 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of restless leg syndrome and fibromyalgia
WO2013168015A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of asthma and allergy
WO2013168011A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of chronic pain
US9346742B2 (en) 2012-05-10 2016-05-24 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of fibromyalgia pain
US9499527B2 (en) 2012-05-10 2016-11-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of familial amyloid polyneuropathy
US9499526B2 (en) 2012-05-10 2016-11-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurologic diseases
WO2013167999A2 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of neurologic diseases
US9321775B2 (en) 2012-05-10 2016-04-26 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain
WO2013168016A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
WO2013168000A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of severe pain
WO2013167997A2 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
WO2013168002A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of neurological conditions
WO2013168012A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders
JP2015518855A (ja) 2012-05-23 2015-07-06 セリックスビオ プライヴェート リミテッド 粘膜炎の治療のための組成物および方法
US9434729B2 (en) 2012-05-23 2016-09-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of periodontitis and rheumatoid arthritis
SG11201407319YA (en) 2012-05-23 2014-12-30 Cellix Bio Private Ltd Compositions and methods for treatment of inflammatory bowel disease
JP2015518854A (ja) 2012-05-23 2015-07-06 セリックスビオ プライヴェート リミテッド 多発性硬化症の治療のための組成物および方法
US9227974B2 (en) 2012-05-23 2016-01-05 Cellex Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders
US9492409B2 (en) 2012-05-23 2016-11-15 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of local pain
TWI638802B (zh) * 2012-05-24 2018-10-21 芬蘭商奧利安公司 兒茶酚ｏ－甲基轉移酶活性抑制化合物
US9108942B1 (en) 2014-11-05 2015-08-18 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain
WO2014020480A2 (en) 2012-08-03 2014-02-06 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment migraine and neurologic diseases
WO2014037833A2 (en) 2012-09-06 2014-03-13 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment inflammation and lipid disorders
JP2015529218A (ja) 2012-09-08 2015-10-05 セリックスビオ プライヴェート リミテッド 炎症と脂質障害の治療のための組成物及び方法
US9333187B1 (en) 2013-05-15 2016-05-10 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammatory bowel disease
WO2014195961A1 (en) 2013-06-04 2014-12-11 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of diabetes and pre-diabetes
EP3782614A1 (en) 2013-10-07 2021-02-24 Impax Laboratories, LLC Muco-adhesive, controlled release formulations of levodopa and/or esters of levodopa and uses thereof
US9096537B1 (en) 2014-12-31 2015-08-04 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of mucositis
CA2976314C (en) 2014-09-26 2021-02-23 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological disorders
CN107207403A (zh) 2014-09-29 2017-09-26 塞尔利克斯生物私人有限公司 用于治疗多发性硬化的组合物和方法
CA2965449C (en) 2014-10-27 2020-11-10 Cellix Bio Private Limited Three component salts of fumaric acid monomethyl ester with piperazine or ethylene diamine for the treatment of multiple sclerosis
CN104311426A (zh) * 2014-10-27 2015-01-28 厦门大学 芳香硝基乙烯化合物的新用途
US10208014B2 (en) 2014-11-05 2019-02-19 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological disorders
US9175008B1 (en) 2014-11-05 2015-11-03 Cellix Bio Private Limited Prodrugs of anti-platelet agents
US9290486B1 (en) 2014-11-05 2016-03-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of epilepsy
US9321716B1 (en) 2014-11-05 2016-04-26 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
US9284287B1 (en) 2014-11-05 2016-03-15 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the suppression of carbonic anhydrase activity
US9150557B1 (en) 2014-11-05 2015-10-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of hyperglycemia
US9173877B1 (en) 2014-11-05 2015-11-03 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of local pain
RU2017120184A (ru) 2014-11-28 2018-12-28 БИАЛ - ПОРТЕЛА ЭНД Ка, С.А. Лекарства для замедления течения болезни паркинсона
US9932294B2 (en) 2014-12-01 2018-04-03 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of multiple sclerosis
US9206111B1 (en) 2014-12-17 2015-12-08 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological diseases
DK3242869T3 (da) 2015-01-06 2022-01-31 Cellix Bio Private Ltd Sammensætninger og fremgangsmåder til behanding af inflammation og smerte
WO2016206573A1 (en) * 2015-06-23 2016-12-29 National Institute Of Biological Sciences, Beijing Fto inhibitors
US10532976B2 (en) * 2015-06-23 2020-01-14 National Institute Of Biological Sciences, Beijing FTO inhibitors
EA036784B1 (ru) 2016-08-18 2020-12-21 Илько Илач Санайи Ве Тиджарет Аноним Ширкети Таблетированный состав с улучшенным профилем растворения для лечения болезни паркинсона

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB902586A (en) * 1960-01-01 1962-08-01 Shell Res Ltd Herbicidal compositions and novel compounds for use therein
GB1188364A (en) * 1967-05-02 1970-04-15 May & Baker Ltd Quinoline Derivatives
BE759266A (fr) * 1969-11-24 1971-05-24 Hoffmann La Roche Procede pour la preparation de derives de l'indole
IE35838B1 (en) * 1970-12-07 1976-06-09 Reckitt & Colmann Prod Ltd Pharmaceutical compositions
CA1190223A (en) * 1977-11-01 1985-07-09 Anthony C. Richardson Substrates for enzymes
JPS5890534A (ja) * 1981-11-25 1983-05-30 Ono Pharmaceut Co Ltd ２−アミノフエノ−ル誘導体、その製造方法およびその誘導体を有効成分として含有する治療剤
ES8405409A1 (es) * 1982-04-03 1984-06-01 Beecham Group Plc Un procedimiento para la preparacion de derivados de b-lactama.
SU1424729A3 (ru) * 1983-05-13 1988-09-15 Яманоути Фармасьютикал Ко,Лтд (Фирма) Способ получени производных катехина
FR2557097B1 (fr) * 1983-12-22 1986-06-13 Rhone Poulenc Spec Chim Procede de preparation de bromobenzaldehydes hydroxy et/ou alkoxy substitues
FR2557098B1 (fr) * 1983-12-22 1986-06-13 Rhone Poulenc Spec Chim Procede de preparation de bromobenzaldehydes hydroxy et/ou alkoxy substitues
EP0155335A1 (de) * 1984-03-21 1985-09-25 LUDWIG HEUMANN &amp; CO GMBH Verfahren zur Herstellung von 3,5-Dimethoxy-4-alkoxybenzaldehyden
DK175069B1 (da) * 1986-03-11 2004-05-24 Hoffmann La Roche Pyrocatecholderivater
GR871701B (en) * 1986-11-07 1988-03-04 Oreal Method for preparing 5,6 - dihydrixyindol, and its 3 - alkylated derivative and intermediates

Also Published As

Publication number Publication date
YU2189A (en) 1989-12-31
CS276263B6 (en) 1992-05-13
LV10236B (en) 1995-06-20
NO171450B (no) 1992-12-07
YU2289A (en) 1989-12-31
JPS63170311A (ja) 1988-07-14
SE8704751L (sv) 1988-05-29
AU8187987A (en) 1988-06-02
NO171450C (no) 1993-03-17
PT86236A (en) 1987-12-01
JPH085781B2 (ja) 1996-01-24
DK623087A (da) 1988-05-29
CN1040062C (zh) 1998-10-07
RU2014319C1 (ru) 1994-06-15
NO874966L (no) 1988-05-30
ES2008359A6 (es) 1989-07-16
GB2200109B (en) 1991-07-03
HK75594A (en) 1994-08-12
NL194821C (nl) 2003-04-03
IT1225762B (it) 1990-11-26
GR871817B (en) 1988-03-24
FR2607493B1 (fr) 1994-08-12
GB8727854D0 (en) 1987-12-31
JP2735834B2 (ja) 1998-04-02
IT8722790A0 (it) 1987-11-27
CS277018B6 (en) 1992-11-18
DK623087D0 (da) 1987-11-27
DE19975025I2 (de) 2000-08-24
CA1289078C (en) 1991-09-17
BE1003279A5 (fr) 1992-02-18
AU621036B2 (en) 1992-03-05
FR2607493A1 (fr) 1988-06-03
BG60407B2 (bg) 1995-02-28
PL152642B1 (en) 1991-01-31
EG18338A (en) 1992-09-30
DE3740383C2 (de) 1997-09-25
LU87050A1 (fr) 1988-05-03
MTP1012B (en) 1988-10-18
AT401053B (de) 1996-06-25
MA21120A1 (fr) 1988-07-01
IE60320B1 (en) 1994-06-29
CN87108011A (zh) 1988-06-08
CS843988A3 (en) 1992-01-15
IS3290A7 (is) 1988-05-29
LV10236A (lv) 1994-10-20
PL269091A1 (en) 1988-12-08
CH685436A5 (de) 1995-07-14
YU48020B (sh) 1996-10-09
NL300136I1 (nl) 2003-12-01
YU47790B (sr) 1996-01-09
NO874966D0 (no) 1987-11-27
US4963590A (en) 1990-10-16
DE3740383A1 (de) 1988-06-01
AR243491A1 (es) 1993-08-31
DK175394B1 (da) 2004-09-20
GB2200109A (en) 1988-07-27
IE873242L (en) 1988-05-28
PT86236B (pt) 1990-11-07
JPS63150237A (ja) 1988-06-22
NL194821B (nl) 2002-12-02
SE503434C2 (sv) 1996-06-17
IS1753B (is) 2000-07-21
ATA312987A (de) 1995-10-15
NZ222729A (en) 1990-04-26
HUT45473A (en) 1988-07-28
SE8704751D0 (sv) 1987-11-27
PH26145A (en) 1992-03-18
CS844088A3 (en) 1992-05-13
CA1334967C (en) 1995-03-28
HU206073B (en) 1992-08-28
NL300136I2 (nl) 2004-02-02
YU213587A (en) 1989-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL8702857A (nl) Farmacologisch actieve catecholderivaten, werkwijzen en tussenverbindingen voor de bereiding daarvan, preparaten die deze derivaten bevatten, alsmede de toepassing van deze derivaten voor geneeskundige doeleinden.
US5283352A (en) Pharmacologically active compounds, methods for the preparation thereof and compositions containing the same
FI93350B (fi) Menetelmä uusien farmakologisesti aktiivisten katekolijohdoksien valmistamiseksi
LU83963A1 (fr) Nouveaux derives aminomethyl-5 oxazolidiniques,leur procede de preparation et leur application en therapeutique
EP0007824B1 (fr) Nouveaux dérivés de benzofuranne, leur procédé de préparation et composition thérapeutiqueles contenant.
EP0049203A1 (fr) Nouvelles benzoxazolinones substituées en 6 par une chaîne aminoalcool ou aminocétone, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP0566446B1 (fr) Dérivés d&#39;indane-1, 3-dione et d&#39;indane-1,2,3-trione, leurs procédés de préparation et leur application en thérapeutique
EP0117771B1 (fr) Imino-2 pyrrolidines, leur procédé de préparation et leurs applications en thérapeutique
CH624409A5 (nl)
EP0021940A1 (fr) Nouveaux dérivés aminés du benzothiazole, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
EP0364350B1 (fr) Dérivés de méthyl-4[(phényl-4 pipérazinyl-1)-2 éthyl]-5 thiazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
JPS6168473A (ja) ベンズイミダゾール誘導体
JP3157846B2 (ja) カテコール誘導体、その生理学的に許容しうる塩を有効成分としてなる脂質過酸化により引き起こされる組織損傷の予防または治療剤
EP0119107A1 (fr) Nouveaux dérivés du bicyclo(4.2.0)octatriène-1,3,5, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP0502110B1 (fr) Derives d&#39;(hetero) arylmethyloxy-4 phenyl diazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
LU86590A1 (fr) Nouveaux derives du catechol,un procede pour leur preparation et compositions therapeutiques a base de ces derives
FR2584401A1 (fr) Nouveau benzamide, son procede de preparation et son application dans le domaine therapeutique
FR2594335A1 (fr) Derives de 5-(2-piperazinoethyl)-thiazole en tant que medicaments utiles en urologie

Legal Events

Date Code Title Description
BA A request for search or an international-type search has been filed
BB A search report has been drawn up
BC A request for examination has been filed
BC A request for examination has been filed
TNT Modifications of names of proprietors of patents or applicants of examined patent applications

Owner name: ORION CORPORATION

KC1 Grant of a supplementary protection certificate

Free format text: 300136, 20071127, EXPIRES: 20121126

Spc suppl protection certif: 300136

Filing date: 20071127

Expiry date: 20121126

SNR Assignments of patents or rights arising from examined patent applications

Owner name: ORION CORPORATION

Effective date: 20070625

V4 Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent

Effective date: 20071127

SPCC Registered licence of a supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: ENTACAPONE; REGISTRATION NO/DATE: EU/1/98/082/001 - 004 19980916

Spc suppl protection certif: C300136

Filing date: 20030926

Expiry date: 20071127

Extension date: 20121126

SPCX Expiry of a supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: ENTACAPONE; REGISTRATION NO/DATE: EU/1/98/082/001-004 19980916

Spc suppl protection certif: C300136

Filing date: 20030926

Expiry date: 20071127

Extension date: 20121126