HU206073B - Process for producing new pyrocathecol derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents

Process for producing new pyrocathecol derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds Download PDF

Info

Publication number
HU206073B
HU206073B HU875352A HU535287A HU206073B HU 206073 B HU206073 B HU 206073B HU 875352 A HU875352 A HU 875352A HU 535287 A HU535287 A HU 535287A HU 206073 B HU206073 B HU 206073B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
group
alkyl
compounds
Prior art date
Application number
HU875352A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT45473A (en
Inventor
Reijo Johannes Backstroem
Kalevi Ervert Heinola
Erkki Juhani Honkanen
Seppo Kalevi Kaakkola
Pekka Juhani Kairisalo
Inge-Britt Yvonne Linden
Pekka Topias Mannistoe
Erkki Aaerne Olavi Nissinen
Pentti Pohto
Aino Kyllikki Pippuri
Jarmo John Pystynen
Original Assignee
Orion Yhtymae Oy
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26158050&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU206073(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from FI864875A external-priority patent/FI864875A0/fi
Application filed by Orion Yhtymae Oy filed Critical Orion Yhtymae Oy
Publication of HUT45473A publication Critical patent/HUT45473A/hu
Publication of HU206073B publication Critical patent/HU206073B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/13—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
    • C07C205/20—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C205/21—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C205/22—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having one nitro groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/13—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
    • C07C205/20—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C205/21—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C205/23—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having two nitro groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/13—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
    • C07C205/26—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups and being further substituted by halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/34—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and etherified hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/36—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C07C205/37—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/39—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups
    • C07C205/42—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups having nitro groups or esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/43—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups having nitro groups or esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/562—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with nitrogen as the only hetero atom
    • C07C45/565—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with nitrogen as the only hetero atom by reaction with hexamethylene-tetramine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/56—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups
    • C07C47/565—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups all hydroxy groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/835—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups having unsaturation outside an aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/56—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/24—[b,e]-condensed with two six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

piperazino-karbonil-, (1-4 szénatomos)alkil-amino-karbonil-, N-(l-4 szénatomos alkil, 2-5 szénatomos alkinil)-amino-karbonil-, adamantil-amino-karbonil- vagy (1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-csopoittal], (1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-, karboxi-(l-4 szénatomos)alkil-karbonilcsoport, amino-karbonil-, (1-4 szénatomos)alkilamino-karbonil-, hidroxi-(l-5 szénatomos)alkilamino-karbonil, (1-4 szénatomos alkil)2-aminokarbonil- vagy N-(l-4 szénatomos alkil)-N’-piperazinil-karbonil-csoport, vagy
R4 és R5 együtt dihidro-nitro-benzilidén-(3-6 szénatomot tartalmazó)cikloalkanon-ilcsoportot alkotnak, vagy
R4 és R5 egyaránt 2-5 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoportot jelent, és
R8 és R9 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy adamantil-, 1-5 szénatomot tartalmazó hidroxi-alkil-, benzil- vagy (3-6 szénatomot tartalmazó)cikloalkil-karbonil-piperidilcsoportot jelent valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására.
A találmány tárgya eljárás új pirokatechnin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó, elsősorban a Parkinson-kór kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
Felismertük, hogy az új (I) általános képletű pirokatechin-származékok - a képletben Ri és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 2-5 szénatomot tartalmazó alkanoilvagy (1-4 szénatomot tartalmazó)alkoxi-karbonil(1-4 szénatomot tartalmazó)alkil-amino-karbonilcsoport,
X jelentése halogénatom vagy nitro-, ciano- vagy trifluor-metil-csoport, és
R3 jelentése karboxi-, pirrolil-, karboxi-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkil-tio vagy a alkilrészekben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkoxicsoporttal helyettesített, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy (XXIV), (XXV) vagy (XXVII) általános képletű csoport, és ezekben a képletekben R4 jelentése hidrogénatom vagy cianocsoport, és R5 jelentése nitro-, ciano-, benzoil- (amely helyettesítve van egy, kettő vagy három 1-4 szénatomos alkoxi-, karboxi- vagy nitrocsoporttal), 14 szénatomot tartalmazó alkil- [amely helyettesítve van hidroxi-, karboxi-, N-benzil-N’-piperazino-karbonil-, (1-4 szénatomos)alkil-amino-karbonil-, N-(l-4 szénatomos alkil, 2-5 szénatomos alkinil)-amino-karbonil-, adamantil-amino-karbonil- vagy (1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoporttal], (1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-, karboxi-(l-4 szénatomos)alkilkarbonilcsoport, amino-karbonil-, (1-4 szénatomos)alkil-amino-karbonil, hidroxi-(l-5 szénatomos)alkil-amino-karbonil, (1-4 szénatomos alkil)2-amino-karbonil- vagy N-(l-4 szénatomos alkil)-N’-piperazinil-karbonil-csoport, vagy
R4 és R5 együtt dihidroxi-nitro-benzilidén-(3-6 szénatomot tartalmazó)eikloalkanon-ilcsoportot alkotnak, vagy
R4 és R5 egyaránt 2-5 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoportot jelent, és
Rg és Rg egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy adamantil-, 1-5 szénatomot tartalmazó hidroxi-alkil-, benzil- vagy (3—6 szénatomot tartalmazó)cikloalkil-karbonil-piperidil-csoportot jelent15 valaminí gyógyászatilag elfogadható sóik a későbbiekben részletesen ismertetett módon értékes gyógyhatásúnk.
A fentiekben ismertetett helyettesítő-jelentések vonatkozásában az „alkilcsoport” alatt - önmagában vagy egy másik csoport részeként - egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomot tartalmazó csoportokat értünk. Az alkilcsoportokat példaképpen megemlíthetjük a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, vagy terc-butilcsoportokat.
Az „alkinilcsoport” kifejezés az „alkilcsoport” fentiekben megadott definíciójánál említett, de legalább egy szén-szén hármas kötést tartalmazó szénhidrogéncsoportokra vonatkozik. Az alkenilcsoportok 2-5 szénatomot, előnyösen 2-4 szénatomot tartalmaznak.
Az „alkoxicsoport” alatt - önmagában vagy egy másik csoport részeként - olyan csoportot értünk, amelyben a fentiekben definiált alkilcsoporthoz oxigénatom kapcsolódik.
A „cikloalkilcsoport” alatt telített, 3-6 szénatomot, előnyösen 5 vagy 6 szénatomot tartalmazó gyűrűs szénhidrogén-csoportokat értünk. Példaként megemlíthetjük a ciklopentil- vagy ciklohexilcsoportot,
A „halogénatom” alatt a klór-, bróm-, fluor- vagy jódatomot értjük, a klór- és a brómatom előnyös.
Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében a következőkben ismertetett eljárásokkal állíthatjuk elő.
Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (la) általános képletű vegyületeket - a képletben R|, R2, R4, R5 és X jelentése a korábban megadott - úgy állítjuk elő, hogy valamelyik (II) általános képletű vegyületet - a képletben R!, R2 és X jelentése a korábban megadott - valamely (ΠΙ) általános képletű, reakcióképes metil- vagy metilén-csoportot tartalmazó vegyülettel - a képletben R4 és R5 jelentése a korábban megadott - kondenzálunk bázis vagy sav által katalizált reakcióban. A kondenzáció során az R4 és R5 helyettesítőket hordozó szénatomtól kiinduló kettőskötés redukálódhat egyszeres kötéssé.
A (II) általános képletű vegyületek nem csak maguk is értékes gyógyhatású vegyületek, hanem kiindulási vegyületként hasznosíthatók más találmány szerinti vegyületekhez.
Az X helyén cianocsoportot tartalmazó (Π) általános képletű vegyületek a megfelelő, X helyén halogénatomot, előnyösen brómatomot tartalmazó (Π) általá60
HU 206 073 Β nos képletű vegyületekből állíthatók elő úgy, hogy az utóbbiakat réz(I)-cianiddal reagáltatjuk poláris aprotikus oldószerben, például piridinben, N-metil-pirrolidonban vagy egy Ν,Ν-dialkil-formamidban megemelt hőmérsékleteken (100-200 °C).
Alternatív módon az X helyén 5-cianocsoportot tartalmazó (Π) általános képletű vegyületek előállíthatők 2,3-dihidroxi-benzonitril-hexametilén-tetraminnal végzett formilezése útján.
Az X helyén 5-trifluor-metilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek előállíthatok (XIV) képletű 3-metoxi-trifluor-metil-benzolból kiindulva úgy, hogy ezt a vegyületet először butil-lítiummal és ezután trimetil-boráttal, majd perhangyasavval reagáltatjuk, az így kapott (XV) képletű vegyületet hexametilén-tetraminnal formilezzük trifluor-ecetsavban, a kapott (XVI) képletű vegyületet kívánt esetben például bór-tribromiddal demetilezzük és az így kapott (XVII) képletű vegyületet elkülönítjük.
Az R3 helyén (XXVII) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy valamely (X) általános képletű reakcióképes benzoesav-származékot - a képletben Rb R2 és X jelentése a korábban megadott, míg Y halogénatomot vagy más reakcióképes funkciós csoportot jelentvalamely (XI) általános képletű aminnal - a képletben R8 és R9 jelentése a korábban megadott - reagáltatunk, egy (le) általános képletű vegyületet - a képletben a helyettesítők jelentése a korábban megadott - kapva.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek olyan gyógyászati készítményekké alakíthatók, amelyek további hatóanyagként levodopát [3-(3,4-dihidroxi-fenil)-L-alanin] tartalmaznak. Ezek a gyógyászati készítmények tartalmazhatnak továbbá perifériális dopa-dekarboxiláz (DDC) inhibitorokat, például carbidopát [L-a-(3, 4-dihidroxi-benzil)-a-hidrazinopropionsav-monohidrátj vagy benserazidet [N-(DLszeril)-N’-(2,3,4 trihidroxi-benzil)-hidrazin], ezek jelentése azonban nem mindig szükséges.
A pirokatechin-O-metil-transzferáz (COMT) katalizálja az S-adenozil-L-metioninból a metilcsoport transzferjét számos pirokatechin-szerkezetű hatóanyag extraneuronális inaktiválásában. A comt a pirokatechin-aminok metabolizmusában részt vevő enzimek közül az egyik legfontosabb. Jelen van a legtöbb szövetben, mind a perifériális, mind a központi idegrendszerben. A legnagyobb aktivitások a májban, a belekben és a vesében észlelhetők. A COMT feltételezhetően jelen van oldott állapotban és membránhoz kötött formában. E kétféle forma pontos jellege nem ismeretes.
A Parkinson-kómál a dopaminergikus neuronok, elsősorban a nigrostriatális neuronok szenvednek károsodást, dopamin-elégtelenséget okozva az agyi bazális idegdúcokban. Ez az elégtelenség kompenzálható levodopa útján, amely a központi idegrendszerben dopaminná alakul át a DDC hatására.
Manapság a levodopával végzett kezelést csaknem mindig kiegészítik egy perifériás DDC inhibitor adagolásával, hogy meg ne lehessen gátolni a dopamin túl korai képződését és ezáltal növelni lehessen az agyi levodopa-koncentrációt és csökkenteni lehessen a dopamin perifériális mellékhatásait.
A DDC mellett a COMT is metabolizálja a levodopát, 3-O-metil-dopává (3-OMD) alakítja át. A 3-OMD könnyedén áthatol a vér/agy gáton reakcióképes transzportrendszer segítségével. Önmagában terápiásán hatástalan és káros azáltal, hogy a levodopa hatását rontja. A 3-OMD összegyűl a szövetekben a levodopához (körülbelül 1 óra) képest hosszú felezési ideje (körülbelül 15 óra) következtében. A COMT nagy hatékonysága egyértelmű korrelációban van a levodopa gyenge hatékonyságával a perifériális DDC inhibitor jelenléte ellenére.
A monoamin-oxidáz (MAO) mellett a COMT az aminok metabolizálásában részt vevő egyik fő enzim. A COMT inhibitorok az endogén amino (dopamin, noradrenalin, adrenalin) metabolizálására az agyban kifejtett gátló hatás útján csökkentik ezeknek a vegyületeknek a lebomlását. így hasznosíthatók lehetnek depresszió kezelésében.
A perifériálisán képződő COMT-t hatékonyan gátolva a COMT inhibitorok a levodopa metabolizálásának módját a dekarboxileződés felé irányítják, miáltal több dopamin képződik, ami a magas vérnyomás a szívelégtelenség kezelése szempontjából fontos.
Nem várt módon a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek rendkívül hatékony COMT inhibitorok. Ezek a vegyületek a Parkinson-kór kezelésében teljesen új, ez ideig nem ismert lehetőségeket nyitnak meg. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek ráadásul hasznosíthatók lehetnek a depreszszió, szívelégtelenség és magas vérnyomás kezelésében is.
A 3-OMD képződését hátló új COMT inhibitorok csökkenthetik a levodopa hosszabb időn át történő alkalmazásának káros következményeit. Csökkenthető továbbá a levodopa dózisa is. Megállapítottuk, hogy a levodopa dózisa a COMT inhibitor nélküli dózis felére vagy egyharmadára csökkenthető. Minthogy a levodopa dózisa individuális, nehéz megadni bármiféle abszolút dózist, azonban kezdetben elégséges lehet naponta mindössze 20-25 mg adagolása.
Egy ismert COMT inhibitorral, az n-butil-galláttal végzett előzetes klinikai kísérletekben megállapítható volt, hogy a Parkinson-kórban szenvedő betegek állapota egyértelműen javult. A kísérletsorozatot azonban meg kellett szakítani az n-butil-gallát túl nagy toxicitása miatt.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek mint COMT inhibitoroknak a hatékonyságát a következő kísérleti módszerekkel tanulmányozhatjuk.
COMT aktivitás in vitro meghatározása
A COMT in vitro aktivitását közel 100 g tömegű nőstény Han:Wist patkányok agyából és májából izolált enzimkészítményekkel határozzuk meg. A patkányokat szén-dioxiddal leöljük, majd a szöveteket eltávolítjuk és -80 °C-on tároljuk az enzimaktivitás meghatározásáig.
HU 206 073 Β
Az enzimkészítményt úgy állítjuk elő, hogy a szöveteket 1: 10 tömeg g/ml aranyban olyan 10 millimólos,
7,4 pH-értékű foszfátpufferben homogenizáljuk, amely 0,5 millimól ditiotreitolt tartalmaz. A homogenizátumot 15 000 g-nél centrifugáljuk 20 percen át, majd a felülúszót 100 000 g-nél további 60 percen át.
Mindegyik műveletet 4 °C-on végezzük. A második centrifugálásból származó felülúszót használjuk az oldható COMT enzimaktivitásának meghatározásához.
IC50 meghatározása
Ezt úgy végezzük, hogy mérjük a COMT aktivitását különböző mennyiségű hatóanyagot tartalmazó reakcióelegyben, amely az enzimkészítményt, 0,4 millimól dihidroxi-benzoesavat szubsztrátként, 5 millimól magnézium-kloridot, 0,2 millimól S-adenozil-L-metionint és 0,1 millimólos, 7,4 pH-értékű foszfátpufferben oldva COMT inhibitort tartalmaz. A kontrolinál nem adagolunk COMT inhibitort. A reakcióelegyet 30 percen át 37 °C-on inkubáljuk, majd a reakciót perklórsav adagolása útján megszakítjuk és a kicsapódott fehérjéket 400 g-nél 10 percen át végzett centrifugálással eltávolítjuk. Az enzim aktivitását úgy mérjük, hogy meghatározzuk a COMT szubsztrátjából, azaz a dihidroxi-benzoesavból képződött 3-metoxi-4-hidroxi-benzoesav koncentrációját nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel (HPLC), elektrokémiai detektort használva. A kromatografálást úgy hajtjuk végre, hogy 20 pl mintát injektálunk 4,6 mmxl50 mm-es Spherisorb ODS oszlopba (szemcseméret 5 pm). Az oszlopból a reakcióterméket 1,5 ml/perc átfolyási sebességgel olyan 20%-os vizes metanollal eluáljuk, amely 0,1 mól foszfátot, 20 millimól citromsavat és 0,15 millimól EDTA-t tartalmaz, továbbá PH-értéke 3,2. Az elektrokémiai detektort 0,9 V feszültség alá helyezzük Ag/AgCl elektróddal szemben, A reakciótermék, a 3-metoxi-4hidroxi-benzoesav koncentrációját összehasonlítjuk a kontrollminták és a COMT inhibitort tartalmazó minták esetében. Az ICjq érték az a koncentráció, amely a COMT aktivitás 50%-os csökkenését eredményezi.
COMT inhibitorok in vivő hatása
200-250 g tömegű hím Han:Wist patkányokat használunk a kísérlethez. A levodopa 50 mg/kg dózisban való beadása előtt 30 perccel a kontrollcsoportnak 50 mg/kg dózisban carbidopát adunk be. A kísérleti csoport 30 perccel a levodopa és a COMT inhibitor beadása előtt 50 mg/kg dózisban szintén carbidopát kap. A hatóanyagokat orálisan adjuk be.
Mintavétel
A farki artériából közel 0,5 ml-es vérmintát veszünk. A mintát jégen koagulálódni hagyjuk. Ezután a mintát centrifugáljuk és a szérumot szeparáljuk. A szérumot -80 °C-on tároljuk a levodopa és metabolitja, a 3OMD koncentrációjának meghatározásáig.
Levodopa és 3-OMD koncentrációjának meghatározása vérszérumban
Közel 10 μΐ vérszérumhoz azonos térfogatokban 0,4 mólos perklórsavat, 0,1 %-os nátrium-szulfát-oldatot és 0,01%-os EDTA-oldatot (amely belső standardként dihidroxi-benzil-amint tartalmaz) adunk, majd az így kapott mintát jeges fürdőben keverjük és ezután a fehérjéket 4000 g-nél 10 percen át végzett centrifugálás útján eltávolítjuk. A levodopa és a 3OMD koncentrációjának meghatározását elektrokémiai detektort használva HPLC segítségével végezzük. A vegyületeket olyan 4,6 mmxl50 mm-es Ultrasphere ODS oszlopon szeparáljuk, amelynek eluálásához 4% acetonitrilt, 0,1 mól foszfátpuffert, 20 millimól citromsavat, 0,15 millimól EDTA-t, 2 millimól oktil-szulfonsavat és 0,2% tetrahidropholánt tartalmazó, 2,8 pH értékű eluálószert használunk. Az átfolyási sebesség 2 ml/perc. Az elektrokémiai detektort +0,8 V feszültség alá helyezzük Ag/AgCl elektróddal szemben. A kísérleti vegyületek koncentrációját úgy határozzuk meg, hogy a belső standard csúcsának magasságát összehasonlítjuk a csúcsok magasságával. Az arányt használjuk a levodopának és a 3-OMD-nek a vérszérumban mutatott koncentrációi kiszámítására mind a kontrollpatkányoknál, mind a COMT inhibitorral kezelt patkányoknál.
Eredmények
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül a legjobb COMT inhibitorok több mint ezerszer hatásosabbak, mint a leghatásosabb ismert referenciavegyület, az U-0521 jelzésű (I. táblázat). Ugyanakkor az orálisan beadott COMT inhibitorok a szérumban a 3-OMD képződését szignifikánsan erősebben gátolják, mint az U-0521 jelzésű vegyület (Π. táblázat). Az U-0521 referenciavegyület továbbá áthatol a vér/agy gáton és gátolja a tirozin-hidroxiláz aktivitást, miáltal blokkolja életfontosságú pirokatechin-aminok bioszintézisét. Ezzel szemben a találmány szerinti eljárással leőállított vegyületek COMT specifikusak és nem szignifikáns mértékben hatolnak át a vér/agy gáton.
/. táblázat (I) általános képletű vegyületek
In vitro eredmények
A kísérleti vegyületre vonatkozó példa sorszáma Rí Rz X r3 COMT-gátlás agyszövetekben 1C50 nM egységekben
32. H H 5-NO2 (XXIX) képletű csoport 3
6. H H 5-NO2 (XXX) képletű csoport 5. Ν
HU 206 073 B
A kísérleti vegyületre vonatkozó példa sorszáma Rí. r2 X r3 COMT-gátlás agyszövetekben ÍC50 nM egységekben
2. H H 5-NO2 CN / -CH = C \ CN 20
13. H H 5-NO2 ch3 I -CH2CH2CH2CH2CON-CH2C=CH 20
14. H H 5-NO2 (XXXII) képletű csoport 27
12. H H 5-NO2 ch3 / -CH2CH2CH2CH2CONH-CH \ ch3 33
10. H H 5-NO2 -ch2ch2ch2ch2ccoh 90
26. H H 5-C1 (XXXIII) képletű csoport 400
U-0521 H H 5-H ch3 / -COCH \ ch3 6000
In vivő eredmények
II. táblázat
Orális dózis Kísérleti vegyületre vonatkozó példa száma (3-OMD koncentráció a kontroll %-ában)
lóra 5 óra
30 mg/kg 2 -96 -89
30 mg/kg 6 -63 -26
100 mg/kg 10 -86 -41
100 mg/kg U-0521 -34 -14
Az eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek akár több mint ezerszer hatásosabbak in vitro (I. táblázat), mint az U-0521 jelzésű referenciavegyület. Az orálisan beadott új vegyületek gátolják a COMT aktivitását in vivő is szignifikánsan jobban, mint a referenciavegyület, amit a 3-OMD-nek a szérumban jelentkező csökkent koncentrációja bizonyít (H. táblázat). Az U-0521 referenciavegyület továbbá áthatol a vér/agy gáton és nem specifikusan gátolja a tirozin-hidroxilázt, amely anyag alapvető fontosságú pirokatechin-aminok bioszintéziséhez.
Az 1. ábrán az 5. példa szerinti új vegyűlet esetében a 3-OMD-nek a vérszérumban mérhető koncentrációit, to30 vábbá a COMT inhibitort nem tartalmazó kontrollvegyület esetén mért koncentrációkat ábrázoljuk. A kísérleteket ugyanúgy hajtjuk végre, mint a fentiekben említett in vivő kísérleteket. A 2. ábrán ugyanilyen kezelések után a levodopának a vérszérumban mért koncentrációját mu35 tatjuk be. Mindkét ábrán a fekete pontokkal jelzett értékek az 5. példa szerinti vegyülettel, míg a körökkel jelzett értékek a kontrollal kapott értékek. Az ábrák alapján látható, hogy a találmány szerinti vegyületek növelik a levodopa biológiai hozzáférhetőségét és csökkentik a ká40 ros metabolitnak számító 3-OMD koncentrációját A vérszérumban megfigyelhető változások tükrözik a 3-OMD és a levodopa agyi koncentrációit.
COMT gátlásának specifikussága
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek specifikus COMT inhibitorok és nem gátolnak más létfontosságú enzimet. Ezt in vitro kísérletnek bizonyítják, miként a következő adatokból kitűnik.
Kísérleti vegyületre vonatkozó példa sorszáma ICJ0(nM)
COMT Th CBH DDC MAO-A MAO-B
6 5 18000 50000 50000 50000 50000
2 20 21000 50000 50000 50000 50000
U-0521 6000 24000 50000 50000 50000 50000
TH - tirozin-hidroxiláz, DBH - dopamin-3-hidroxiláz, MAO-A és -B - monoamin-A és -B.
HU 206 073 Β
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek extrém specifikus COMT inhibitorok. Hatékonyan gátolják a COMT-ot alacsony koncentrációkban, ugyanakkor a pirokatechin-aminok metabolizálásához szükséges más enzimek gátlásához 1000-10 000-szer magasabb koncentrációikra van szükség. Az U-0521 referenciavegyület esetében a TH és a COMT gátlásaihoz szükséges koncentráció között különbség mindössze négyszeres.
IC50 az a koncentráció, amely az enzimaktivitást 50%-kal csökkenti.
Toxicitás
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek nem toxikusak. így például a 6. példa szerinti 3-(3,4-dihidroxi-5-nitro-fenil)-l-(3, 4 5-trimetoxi-fenil)-prop-2én-l-on LDjo értéke 2500 mg/kg fölötti, orális szuszpenzió formájában patkányoknak történő beadás esetén.
1. példa
3.4- Dihidroxi-5-p-dinitro-sztirol
3,66 g (0,02 mól) 3,4 dihidroxi-5-nitro-benzaldehid, 3,66 g (0,06 mól) nitro-metán és 3,31 g ammónium-acetát 10 ml vízmentes etanollal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 6 órán át forraljuk, majd vizet adunk a reakcióelegyhez. Ezt követően sósavval savanyítást, majd metilénkloriddal extrahálást végzünk. Az extraktumot vízzel mossuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot izopropanolból kristályosítjuk. így 1,9 g (40%) mennyiségben a 258-260 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
2. példa
3.4- Dihidroxi-5-nitro-p,P-diciano-sztirol
Az 1. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként 3,0 g 3,4-dihidroxi-5-nitro-benzaldehidet és 3,0 g malono-dinitrilt használva. A terméket végül metanol és víz elegyéből kristályosítjuk. így 1,9 g (50%) mennyiségben a 205-209 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
3. példa
3-(3,4-Dihidroxi-5-nítro-benzilidén)-2,4-pentán-dion
1,83 g 3,4-dihidroxi-5-nitro-benzaldehid és 1,00 g
2,4-pentán-dion 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát gázalakú hirogén-kloriddal telítjük, majd 5 °C-on egy éjszakán át állni hagyjuk. Ezután a kivált terméket kiszűrjük, majd dietil-éterrel mossuk. így 1,2 g (50%) mennyiségben a 175-178 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
4. példa
3-(3,4-Dihidroxi-5-nitro-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)prop-2-én-l-on
1,8 g 3,4-dihidroxi-5-nitro-benzaldehid és 1,5 g 4’metoxi-acetofenon 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát gázalakú hidrogén-kloriddal telítjük. Az így kapott reakcióelegyet 5 °C-on egy éjszakán át állni hagyjuk, majd a kivált terméket kiszűrjük, és metanollal mossuk. így 1,88 g (60%) mennyiségben a 222-228 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
5. példa
3-(3,4-Dihidroxi-5-nitro-fenil)-l-(3,4-dimetoxi-fenil)-prop-2-én-l-on
A 4. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként 1,8 g 3,4-dihidroxi-5-nitro-benzaldehid és
1,8 g 3’, 4’-dimetoxi-acetofenon 20 ml metanollal készült oldatát használva. így 1,7 g (50%) mennyiségben a 206-208 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
6. példa
3-(3,4-Dihidroxi-5-nitro-fenil)-1 -(3,4,5-trimetoxifenil)-prop-2-én-1 -on
A 4. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként 0,55 g 3,4-dihidroxi-5-nitro-benzaldehidet és 0,63 g 3’,4’,5’-trimetoxi-acetofenont használva, így 0,50 g (44%) mennyiségben a 213-216 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
7. példa (köztitermék)
5-(4-Benziloxi-3-metoxi-fenil)-2,4-dién-pentánsav
Keverés és 0 °C-on végzett hűtés közben 260 g 4benziloxi-3-metoxi-benzaldehid és 200 ml krotonsavetil-észter 1200 ml N-metil-pirrolidonnal készült oldatához fokozatosan hozzáadunk 149,6 g kálium-terc-butilátot, az adagolás befejezése után a kapott reakcióelegyet 0,5 órán át keverjük, majd 200 ml 10 n nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá és a keverést további 0,5 órán át folytatjuk 0 °C hőmérsékleten. Ezt követően a reakcióelegyet hozzáadjuk sósav és jég keverékéhez. A félig szilárd termék elválik, és további tisztítás nélkül felhasználható a következő példában.
8. példa (köztitermék)
5-(4-Hidroxi-3-metoxi-fenil)-pentánsav
A 7. példa szerinti nyers terméket feloldjuk 500 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 22 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort. Az így kapott reakcióelegyet 60 °Con és normál nyomáson hidrogénezzük, míg az elméletileg felvehető hidrogéngáz (3 mól) elfogy. Ezt követően a katalizátort kiszűrjük, majd az oldószer túlnyomó részét vákuumban eltávolítjuk. A maradékot feloldjuk 1 liter diklór-metánban, majd a kapott oldatot 2 liter vízzel mossuk. Ezt követően 1,5 liter telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extrahálást végzünk, majd a vizes extraktumot sósavval megsavanyítjuk. A savas extraktumot ezután 1 liter diklór-metánnal extraháljuk, majd az extraktumot vákuumban bepároljuk. A180 g mennyiségben kapott félig szilárd maradékot további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő példában.
9. példa (köztitermék)
5-(4-Hidroxi-3-metoxi-5-nitro-fenil)-pentánsav
180 g 8. példa szerinti vegyületet feloldunk 1 liter diklór-metánban, majd a kapott oldathoz keverés és
HU 206 073 Β hűtés (0-5 °C) közben hozzáadunk 820 ml 1 mólos diklór-metánnal készült salétromsav-oldatot. Á fokozatos adagolás befejezése után a reakcióelegyet 0 °C-on további 10 percen át keverjük, majd vizet adagolunk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk és vákuumban bepároljuk.· A kapott félig szilárd maradékot további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő példában.
10. példa
5-(3,4-DihidroxÍ-5-nitro-fenil)-pentánsav
A 9. példa szerinti terméket feloldjuk 500 ml ecetsav és 500 ml 48%-os hidrogén-bromid-oldat elegyében, majd az így kapott oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyhez hozzáadunk 1 liter telített nátrium-szulfátoldatot, majd az ekkor kapott keveréket 5 °C-on egy éjszakán át állni hagyjuk. A kikristályosodott terméket kiszűrjük, majd 50%-os ecetsavval mossuk. Etilacetátból végzett átkristályosítás után 32 g (16%) mennyiségben a 135-138 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
11. példa l-Benzil-4-[5-(3,4-dihidroxi-5-nitro-fenil)-pentanoil]-piperazin-hidroklorid
3,0 g 10 példa szerinti termék 18 ml tionil-kloriddal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 10 percen át forraljuk, majd a fölös tionil-kloridot vákuumban ledesztilláljuk. A képződött savkloridot ezután feloldjuk 20 ml diklór-metánban, majd ehhez az oldathoz hozzáadjuk 2,1 g 1-benzil-piperazin 20 ml diklór-metánnal készült oldatát keverés közben. Az így kapott reakcióelegyet további 0,5 órán át keverjük, majd dietil-étert adunk hozzá. A kivált kristályokat kiszűrjük. így 3,55 g (73%) mennyiségben a 85-89 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
12. példa
N-Izopropil-5-(3,4-dihidroxi-5-nitro-fenil)-pentánsav-amid
0,5 g 10, példa szerinti termék 2,5 ml tionil-kloriddal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 10 percen át forraljuk, majd a fölös tionil-kloridot vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 25 ml diklór-metánban, majd az így kapott oldathoz hozzáadunk 0,47 g izopropil-amin. A kapott reakcióelegyet 20 °C-on egy órán át keverjük, majd a diklór-metános fázist 1 n sósavoldattal mossuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot toluolból kristályosítjuk. így 0,44 g (75%) mennyiségben a 113-115^ °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
13. példa
N-metil-N-propargil-5-(3,4-dihidroxi-5-nitro-fenil)pentánsav-amid
A 12. példában ismertetett módon járunk el, izopropil-amin helyett 0,5 g metil-propargil-amint használva, így 0,5 g (83%) mennyiségben a 133-135 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
14. példa
N-(l -adamantil)-5-(3,4-dihidroxi-5-nitro-fenil)-pentánsav-amid
A 12. példában ismertetett módon járunk el, izopropil-amin helyett 1,5 g.l-amino-adamantánt használva, így 0,61 g (80%) mennyiségben a 157-160 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
15. példa
5-(3,4-Dihidroxi-5-nitro-fenil)-pentánsav-tetradecilészter
A 12. példában ismertetett módon járunk el, izopropil-amin helyett 1,26 g 1-tetradekanolt használva. A reakcióelegyet vízzel mossuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. így 0,44 g (50%) mennyiségben a 46-47 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
16. példa
5-(3,4-diacetoxi-5-nitro-fenil)-pentánsav-tetradecilészter
0,1 g 15. példa szerinti termék 2 ml ecetsavanhidriddel készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 20 percen át forraljuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot 40 °C forráspontú petroléterből kristályosítjuk. így az 52-54 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
17. példa (köztitermék)
5-(3,4-Dimetoxi-5-klór-fenil)-2,4-dién-pentánsav
Keverés közben 10,0 g 3,4-dimetoxi-5-klór-benzaldehid és 8,3 ml krotonsav-etil-észter 65 ml N-metilpirrolidonnal készült oldatához hozzáadunk 6,7 g kálium-terc-butilátot, majd az így kapott elegyet 20 °C-on további 0,5 órán át keverjük. Ezt követően az elegyet jég és sósav keverékébe öntjük, majd dietil-étenel extrahálást végzünk. Az extraktumot vízzel mossuk, majd nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk. A vizes fázist sósavval megsavanyítjuk, majd a kivált félig szilárd terméket elkülönítjük és vízzel mossuk így 7,3 g (55%) menyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
18. példa (köztitermék)
5-(3,4-Dimetoxi-5-klór-fenil)-pentánsav
6.2 g 17. példa szerinti terméket feloldunk 30 ml ecetsav és 3 ml tömény sósav elegyében, majd a kapott oldathoz 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort adunk és az így kapott reakcióelegyet normál nyomáson és szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Szűrés és az oldószerek vákuumban végzett elpárologtatása után 3,2 g (55%) mennyiségben viszkózus olajként a cím szerinti vegyületet kapjuk.
19. példa
5-(3,4-dihidroxi-5-klór-fenil)-pentánsav
3.2 g 18. példa szerinti tennék 8 ml ecetsav és 10 ml 48%-os hidrogén-bromid-oldat elegyével készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, majd telített vizes nátrium-szulfát-oldatot adunk
HU 206 073 B hozzá. A kristályos terméket kiszűrjük, vízzel mossuk és toluolból átkristályosítjuk. így a 99-101 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
20. példa (köztitermék)
N-(l-Adamantil)-3,4-diacetoxi-5-nitro-benzamid
0,85 g 3,4-diacetoxi-5-nitro-benzoesav, 0,32 ml tionil-klorid és katalitikus mennyiségű N,N-dimetil-formamid 10 ml toluollal készült oldatát 80 °C-on tartjuk egy órán át, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot feloldjuk 5 ml diklór-metánban, majd az így kapott oldatot hozzáadjuk 0,56 g 1-aminoadamantán-hidroklorid és 0,94 ml trietil-amin 10 ml diklór-metánnal készült oldatához. Az így kapott reakcióelegyet 0 °C-on 15 percen át, majd 20 °C-on ugyancsak 15 percen át keverjük, ezután vizet adunk hozzá és a diklór-metános fázist elválasztjuk. Az oldószer vákuumban végzett elpárologtatása után 1,2 g (100%) sárga viszkózus olaj formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
21. példa
N-(l-Adamantil)-3,4-dihidroxi-5-nitro-benzamid
1,2 g 20. példa szerinti termék és katalitikus menynyiségű kénsav 10 ml metanollal készült oldatát viszszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át keverjük, majd 20 ml vizet adunk hozzá és lehűtjük. Ekkor 0,85 g (89,5%) mennyiségben a cím szerinti vegyület kristályosodik ki. Olvadáspontja 207-208 °C.
22. példa
4-(Ciklohexil-karbonil)-l-(3,4-dihidroxi-5-nitrobenzoil)-piperidin
A 21. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként 1,2 g 4-(ciklohexil-karbonil)-l-(3,4-diacetoxi-5-nitro-benzoil)-piperidint használva. így 0,5 g (50%) mennyiségben kapjuk a 155-165 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet.
23. példa (köztitermék)
N-Benzil-3,4-diacetoxi -5 -n itro-benzamid
0,75 g 3,4-diacetoxi-5-nitro-benzoesavat a megfelelő savkloriddá alakítunk a 20. példában ismertetett módon, majd a savkloridot feloldjuk 5 ml diklór-metánban és az így kapott oldatot hozzáadjuk 0,27 ml benzilamin és 0,5 ml 2,6-lutidin 7 ml diklór-metánnal készült oldatához. így 0,95 g (96%) mennyiségben viszkózus olaj formájában kapjuk a cím szerinti vegyületet.
24. példa
N-Benzil-3,4-dihidroxi-5-nitro-benzamid
A 21. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként 0,95 g 23. példa szerinti terméket használva. így 0,5 g (68%) mennyiségben a 185-189 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
25. példa (köztitermék)
N-(l-Adamantil)-3,4-diacetoxi-5-klór-benzamid
0,7 g 3,4-diacetoxi-5-klór-benzoesavat a megfelelő savkloriddá alakítunk át, majd a 20. példában ismertetett módon járunk el. így 1,0 g (95%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk viszkózus olaj formájában.
26. példa
N-(l-Adamantil)-3,4-dihidroxi-5-klór-benzamid
A 25. példa szerinti terméket a 21. példában ismertetett módon dezacetilezzük. így 0,6 g (78%) mennyiségben a 244-247 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
27. példa (köztitermék)
N-(l-Adamantíl)-3,4-diacetoxi-5-ciano-benzamid
0,6 g 3,4-diacetoxi-5-ciano-benzoesavat a megfelelő savkloriddá alakítunk, majd a 20. példában ismertetett módon járunk el. így 0,75 g (88%) mennyiségben viszkózus olaj formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
28. példa
N-(l-Adamantil)-3,4-dihidroxi-5-ciano-benzamid
0,75 g 27. példa szerinti terméket a 21. példában ismertetett módon dezacetilezzük. így 0,5 g (89%) mennyiségben a 253-255 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
29. példa
3-[3-(Etoxi-karbamoil-metíl-karbamoil-oxi)-4-hidroxi-5-nitro-fenil]-l-(4-metoxi-fenil)-prop-2-én-l-on 0,54 g 4. példa szerinti termék 10 ml tetrahidorfuránnal készült oldatához hozzáadunk 1,5 g izocianátoecetsav-etil-észtert, majd az így kapott reakcióelegyet 20 °C-on 3 napon át keverjük. Ezt követően az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a nyers terméket szilikagél-oszlopon tisztítjuk, eluálószerként toluol, dioxán és ecetsav 8:1:1 térfogatarányú elegyét használva. Aceton és petroléter elegyéből végzett kristályosítás után 0,13 g (17%) mennyiségben a 155— 158 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
30. példa
3-(3,4-Dihidroxi-5-nitro-fenil)-1 -(2-karboxi-fenil)prop-2-én-l-on
A 4. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként 1,83 g 3,4-dihidroxi-5-nitro-benzaldehidet és 1,64 g 2’-karboxi-acetofenont használva. így 0,36 g (11%) mennyiségben a 178-180 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
31. példa
3-(3,4-Dihidroxi-5-nitro-fenil)-l-(4-nitro-fenil)prop-2-én-l-on
A 4. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként 1,83 g 3,4-dihidroxi-5-nitro-benzaldehidetés 1,65 g 4’-nitro-acetofenont használva. így 1,25 g (38%) mennyiségben a 255-256 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
32. példa
2,5-bisz(3,4-Dihidroxi-5-nitro-benzilidén)-cildöpentanon
A 4. példában ismertetett módon járunk el, kiindulá8
HU 206 073 Β si anyagként. 5,0 g 3,4-dihidroxi-5-nitro-benzaldehidet és 2,0 g ciklopentanont használva. így 4,4 g (78%) mennyiségben a 300 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk.
33. példa
2- Ciano-3-(3,4-dihidroxi-5-nitro-fenil)-akrilsav-etilészter
Az 1. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként 1,0 g 3,4-dihidroxi-5-nitro-benzaldehid, 0,9 g ciano-ecetsav-etil-észter és 0,15 g ammóniumacetát 10 ml etanollal készült oldatát használva. így 0,87 g (57%) mennyiségben a 205-210 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
34. példa
3- (3,4-Dihidroxi-5-nitro-benzilidén)-4-oxo-pentánsav-metil-észter
1,83 g 3,4-dihidroxi-5-nitro-benzaldehid és 1,1 g levulinsav 10 ml metanollal készült oldatát gázalakú hidrogén-kloriddal telítjük. Az így kapott telített oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 20 órán át forraljuk, majd vizet adunk hozzá és dietil-éterrel extrahálást végzünk. Az extraktumot vákuumban bepároljuk, majd a maradékot dietil-éter és petroléter elegyéből kristályosítjuk. így 0,54 g (20%) mennyiségben a 142150 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
35. példa
3,4-Dihidroxi-5-nitro-benzil-malonitril
Szobahőmérsékleten 3,7 g 2. példa szerinti termék 10 ml vízzel készült szuszpenziójához hozzáadunk
1,5 g nátrium-bór-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet 2 órán át keverjük, sósavval megsavanyítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot vákuumban bepároljuk, majd a maradékot metanol és izopropanol elegyéből kristályosítjuk. így 1,1 g (30%) mennyiségben a 211-215 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
36. példa
2-(3,4-Dihidroxi-5-nitro-benzil)-ciano-ecetsav-etilészter
A 35. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként 2,78 g 3. példa szerinti terméket használva. így 0,98 g (35%) mennyiségben sárga viszkózus olaj formájában kapjuk a cím szerinti vegyületet.
*H-NMR(DMSO, 90 MHz): 1,20 (t, J = 7,1 Hz), 3,1 (d, J = 6,4 Hz), 4,2 (q, J - 7,1 Hz), 4,49 (t, J = 6,4 Hz), 7,02 (d, J - 1,8), 7,27 (d, J = 1,8 Hz,) 10,14 (b, OH).
37. példa
2-Ciano-3-(3,4-dihidroxi-5-nitro-fenil)-akrilamid
1,3 g 3,4-dihidroxi-5-nitro-benzaldehid, 0,73 g ciano-acetamid és katalitikus mennyiségű piperidin-acetát 40 ml vízmentes etanollal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 éjszakán át forraljuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot víz és dimetil-formamid elegyéből átkristályosítjuk.
így 0,84 g (48%). mennyiségben a 296-298 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
38. példa
N,N-Dimetil-2-ciano-3-(3,4-dihidroxi-5-nitro-fenil)-akrilamid
1,83 g 3,4-dihidroxi-5-nitro-benzaldehid, 1,2 g N,Ndimetil-ciano-acetamid és katalitikus mennyiségű piperidin-acetát 40 ml vízmentes etanollal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 éjszakán át keverjük. így 1,1 g (40%) mennyiségben a 183-185 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
39. példa
N,N-Dietil-2-ciano-3-(3,4-dihidroxi-5-nitro-fenil)akrilamid
A 38. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként 1,83 g 3,4-dihidroxi-5-nitro-benzaldehidet és 1,5 g Ν,Ν-dietil-ciano-acetamidot használva. így 2,23 g (73%) mennyiségben a 153-156 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
40. példa
N-Izopropil-2-ciano-3-(3,4-dihidroxi-5-nitro-fenil)akrilamid
A 38. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként 1,83 g 3,4-dihidroxi-5-nitro-benzaldehidet és 1,3 g N-izopropil-ciano-acetamidot használva, így 1,46 g (50%) mennyiségben a 243-245 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
41. példa
N’-Metil-N-[2-ciano-3-(3,4-dihidroxi-5-nitro-fenil)-akrioil]-piperazin
A 38. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként 1,83 g 3,4-dihidroxi-5-nitro-benzaldehidet és 1,7 g N’-metil-N-ciano-acetil-piperazint használva. így 2,16 g (65%) mennyiségben a 265 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk.
42. példa
3-[3,4-Dihidroxi-5-(trifluor-metil)-benzilidén]-2,4pentándion
A 3. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként 2,06 g 3;4-dihidroxi-5-(trifluor-metíl)benzaldehidet és 1,00 g 2,4-pentándiont használva. így 1,39 g (45%) mennyiségben a 198-205 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
43. példa (3,4-Dihidroxi-5-nitro-benzil)-2-metoxi-etil-éter
6,0 g nátrium-bór-hidrid 50 ml vízzel készült oldatához szobahőmérsékleten keverés közben kis adagokban hozzáadunk 9,15 g 3,4-dihidroxi-5-nitro-benzaldehidet. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet további 1 órán át keverjük, majd sósavval megsavanyítjuk. Ezt követően a reakcióelegyet szűrjük a kátrányos jellegű szennyezések eltávolítása céljából, majd dietil-éterrel négyszer extrahálásnak vetjük alá. Az egyesített éteres extraktumot vízmentes nátrium-szul9
HU 206 073 Β fát fölött szárítjuk, szűrjük és kb. 100 ml térfogatra betöményítjük. A kivált kristályos csapadékot ezután szűrjük. így 6,0 g (65%) mennyiségben a 100 °C (bomlik) olvadáspontú 3,4-dihidroxi-5-nitro-benzilalkoholt kapunk. E termék 1,0 g-ját 5,0 ml 2-metoxi-etanollal visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot izopropanollal eldörzsöljük. így 0,4 g (30%) mennyiségben a 154-157 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
44. példa
3,4-Dihidroxi-5-nitro-benzil-tioecetsav
1,0 g 3,4-dihidroxi-5-nitro-benzilalkohol 5,0 g tioglikolsavval készült oldatát 120 °C-on 1,5 órán át keverjük, majd 25 ml vizet adunk hozzá. A kivált terméket kiszűrjük, majd vízzel mossuk. így 0,25 g (19%) mennyiségben a 91-93 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
45. példa
2-(3,4-Dihidroxi-5-nitro-benzil)-pirrol
1,0 g 3,4-dihidroxi-5-nitro-benzilalkohol és 5,0 ml pírról 3,0 ml dioxánnal készült oldatát 100 °C-on tartjuk 5 órán át, majd vizet adunk hozzá és diklórmetánnal extrahálást végzünk. Az extraktumból az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékot szilikagél-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként toluol, ecetsav és dioxán 18:1:1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,42 g (33%) mennyiségben a 115-118 °C olvadáspontű cím szerinti vegyületet kapjuk.
46. példa
2-Ciano-3-(3,4-dihidroxi-5-nitro-fenil)-propanoI
0,85 g, a 33. példában ismertetett módon előállítható
2-ciano-3-(3,4-dihidroxi-5-nitro-fenil)-akrilsav-etilészter 70 ml vízmentes etanollal készült oldatához kis adagokban hozzáadunk 0,3 g nátrium-bór-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 0,5 órán át keverjük, ezután sósavval megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktum bepárlásakor 0,55 g (75%) mennyiségben 149-152 °C olvadáspontú sárga kristályok formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
47. példa
N-(3-Hidroxi-propil)-3,4-dihidroxi-5-nitro-benzamid
A 20. és 21. példákban ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként 3,4-diacetoxi-5-nitro-benzoesavat és 3-amino-propán-l-olt használva. így 85%-os hozammal a 160-163 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
48. példa
2-Ciano-3-(3,4-dihidroxi-5-nitro-fenil)-akrilsavneopentil-észter
Az 1. példában ismerteti módon járunk el, kiindulási anyagként 3,4-dihidroxi-5-nitro-benzaldehidet és neopentil-ciano-acetátot használva. így 67%-os hozammal a 173-179 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
49. példa
N-(3-Hidroxi-propil)-2-ciano-3-(3,4-dihidroxi-5-nitro-fenil)-akrilamid
A 38. példában ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként M-(3-hidroxi-propil)-ciano-acetamidot és 3,4-dihidroxi-5-nitro-benzaldehidet használva. így 52%-os hozammal a 223-228 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
50. példa
3-(4-Hidroxi-5-nitro-3-pivaloiloxi-benzilidén)-2,4pentándion
2,0 g 3. példa szerinti termék 5 ml pivaloil-kloriddal készült keverékét 4 órán át 100 °C-on tartjuk, majd a fölös pivaloil-kloridot vákuumban elpárologtatjuk és a maradékhoz dietil-étert adunk. A terméket ezután kiszűrjük, majd dietil-éterrel mossuk. így 1,41 Dg (58%) mennyiségben a 143-145 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

Claims (6)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1, Eljárás az (I) általános képletű pirokatechin-származékok - a képletben
    R] és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy
  2. 2-5 szénatomot tartalmazó alkanoilvagy (1-4 szénatomot tartalmazó)alkoxi-karbonil(1-4 szénatomot tartalmazó)alkil-amino-karbonilcsoport,
    X jelentése halogénatom vagy nitro-, ciano- vagy trifluor-metil-csoport, és
    R3 jelentése karboxi-, pirrolil-, karboxi-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkil-tio vagy az alkilrészekben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkoxicsoporttal helyettesített, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy (XXIV), (XXV) vagy (XXVII) általános képletű csoport, és ezekben a képletekben R4 jelentése hidrogénatom vagy cianocsoport, és R5 jelentése nitro-, ciano-, benzoil- (amely helyettesítve van egy, kettő vagy három 1-4 szénatomos alkoxi-, karboxi- vagy nitrocsoporttal), 14 szénatomot tartalmazó alkil- [amely helyettesítve van hidroxi-, karboxi-, N-benzil-N’-piperazino-karbonil-, (1-4 szénatomos)alkil-aminokarbonil-, N-(l-4 szénatomos alkil, 2-5 szénatomos alkinil)-amino-karbonil-, adamantilamino-karbonil- vagy (1-4 szénatomos)alkoxikarbonil-csoporttal], (1-4 szénatomos)alkoxikarbonil-, karboxi-(l-4 szénatomos)alkil-karbonilcsoport, amino-karbonil-, (1-4 szénatomos)alkil-amino-karbonil-, hidroxi-(l-5 szénatomos)alkil-amino-karbonil, (1-4 szénatomos alkil)2-amino-karbonil- vagy N-( 1-4 szénatomos alkil)-N’-piperazinil-karbonil-csoport, vagy .
    HU 206073 Β
    R4ésR5 együtt dihidroxi-nitro-benzilidén-(3-6 szénatomot tartalmazó)cikloalkanon-ilcsoportot alkotnak, vagy
    R4 és R5 egyaránt 2-5 szénatomos tartalmazó alkanoilcsoportot jelent, és
    R8ésR9 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy adamantil-, 1-5 szénatomot tartalmazó hidroxi-alkil-, benzil- vagy (3-6 szénatomot tartalmazó)cikloalkil-karbonil-piperidilcsopor tót jelent-, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (la) általános képletű vegyületek - a képletben a helyettesítők jelentése a tárgyi körben megadott - előállítására valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben Rb R2 és X jelentése a tárgyi körben megadott - valamely (III) általános képletű, reakcióképes metil- vagy metiléncsoportot tartalmazó vegyülettel - a képletben R4 és R5 jelentése a tárgyi körben megadott - kondenzálunk sav vagy bázis mint katalizátor jelenlétében, vagy
    b) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (le) általános képletű vegyületeket a képletben Rb R2, R8, R9 és X jelentése a tárgyi körben megadott - előállítására valamely (Xa) általános képletű vegyületet - a képletben Rj és R2 jelentése a tárgyi körben megadott - halogénezőszerrel, célszerűen tionil-kloriddal reagáltatunk, majd a kapott (X) általános képletű vegyületet - a képletben R! és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, míg Y jelentése halogénatom valamely (XI) általános képletű aminnal - a képletben R8 és R9 jelentése a tárgyi körben megadott reagáltatjuk, vagy
    c) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó, Rt és R2 helyén egyaránt hidrogénatomot hordozó (Id) általános képletű vegyületeka képletben m értéke 1,2,3, vagy 4- előállítására R, és/vagy R2 helyén 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (Id) általános képletű vegyületet - a képletben m értéke az itt megadott - dezalkilezünk, vagy
    d) R3 helyén pirrolil-, karboxi-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkil-tio- vagy az alkilrészekben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkoxicsoporttal helyettesített, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállítására valamely (II) általános képletű vegyület - a képletben Rb R2 és X jelentése a tárgyi körben megadott - formilcsoportját redukáljuk, majd az így kapott, hidroxi-metilcsoportot hordozó köztiterméket az alkilrészekben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkanollal vagy karboxi-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkil-tiollal éterezzük vagy pirrollal reagáltatjuk, és kívánt esetben
    i) R] és R2 helyén hidrogénatomot hordozó (I) általános képletű vegyületet Rt és R2 helyén 2-5 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoportot hordozó (I) általános. képletű vegyületté alakítunk acilezés útján, vagy egy ilyen alkanoilvegyületet dezacilezünk Rt és R2 helyén hidrogénatomot hordozó vegyületté,
    5 vagy ii) R3 helyén (XXIV) általános képletű csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületet R3 helyén (XXV) általános képletű csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületté alakítunk, vagy
    10 iii) R5 helyén N-benzoil-N’-piperazinil-karbonil-alkil-, alkil-amino-karbonil-alkil-, alkil-alkenil-aminokarbonil-alkil- vagy adamantil-amino-karbonil-alkilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy megfelelő (Id) általános képle15 tű vegyület egy megfelelő aminnal reagáltatunk, vagy iv) Rj helyén alkoxi-kaarbonil-alkil-amino-karbonilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyület előállítására egy megfelelő, Rj helyén hidrogénato20 mot hordozó (I) általános képletű vegyületet amino-karbonilezünk, vagy
    v) egy (Id) általános képletű vegyületet R3 helyén alkoxi-karbonilcsoportot hordozó vegyületté észterezünk vagy
    25 vi) R5 helyén alkoxi-kafbonilvegyület hordozó (I) általános képletű vegyületet R5 helyén hidroxi-alkil csoportot hordozó vegyületté redukálunk, és/vagy vii) gyógyászatilag elfogadható sót képezünk. (Elsőbbsége: 1987.11.27.)
    30 2. Eljárás az (I) általános képletű pirokatechin-származékok - a képletben
    Rt és R2 jelentése egymástól függetíenül hidrogénatom vagy 2-5 szénatomot tartalmazó alkanoilvagy (1-4 szénatomot tartalmazó)alkoxi-karbonil35 (1-4 szénatomot tartalmazó)alkil-amino-karbonilcsoport,
    X jelentése halogénatom vagy nitro-, ciano- vagy trifluor-metil-csoport, és
    R3 jelentése karboxi-, pirrolil-, karboxi-(l-4 szénato40 mot tartalmazó)alkil-tio vagy az alkilrészekben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkoxicsoporttal helyettesített, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy (XXIV), (XXV) vagy (XXVII) általános képletű csoport, és ezekben a képletekben 45 R4 jelentése hidrogénatom vagy cianocsoport, és
    R5 jelentése nitro-, ciano-, benzoil- (amely helyettesítve van egy, kettő vagy három 1-4 szénatomos alkoxi-, karboxi- vagy nitrocsoporttal), 14 szénatomot tartalmazó alkil- [amely helyette50 sítve van karboxi-, N-benzil-N’-piperazinokarbonil-, (1-4 szénatomos)alkil-amino-karbonil-, N-(l~4 szénatomos alkil, 2-5 szénatomos alkmil)-amino-karbonil-, adamantil-amino-karbonil- vagy (1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil55 csoporttal], (1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-, karboxi-( 1-4 szénatomos)alkil-karbonilcsoport,vagy
    R4ésRj együtt dihidroxi-nitro-benzilidén-(3-6 szénatomot tartalmazó)cikloalkanon-ilcsopor60 tót alkotnak, vagy
    HU 206 073 Β
    R4 és R5 egyaránt 2-5 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoportot jelent, és
    R8 és R9 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy adamantil-, benzil- vagy (3-6 szénatomot tartalmazójcikloalkil-karbonil-piperidilcsopor tót jelent-, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) az (I) általános képletű vegyületek szőkébb csoportját alkotó (la) általános képletű vegyületek - a képletben a helyettesítők jelentése a tárgyi körben megadott - előállítására valamely (Π) általános képletű vegyületet - a képletben Rb R2 és X jelentése a tárgyi körben megadott - valamely (III) általános képletű, reakcióképes metil- vagy metiléncsoportot tartalmazó vegyülettel - a képletben R4 és R5 jelentése a tárgyi körben megadott kondenzálunk sav vagy bázis mint katalizátor jelenlétében, vagy
    b) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (le) általános képletű vegyületek - a képletben R,. R2, R8, R9 és X jelentése a tárgyi körben megadott - előállítására valamely (Xa) általános képletű vegyületet - a képletben R, és R2 jelentése a tárgyi körben megadott - halogénezőszerrel, célszerűen tionil-kloriddal reagáltatunk, majd a kapott (X) általános képletű vegyületet - a képletben R, és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, míg Y jelentése halogénatom valamely (XI) általános képletű aminnal - a képletben Rs és R9 jelentése a tárgyi körben megadott reagáltatjuk, vagy
    c) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó, R) és R2 helyén egyaránt hidrogénatomot hordozó (Id) általános képletű vegyületek a képletben m értéke 1, 2, 3 vagy 4 - előállítására R, és/vagy R2 helyén 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (Id) általános képletű vegyületet - a képletben m értéke az itt megadott - dezalkilezünk, és kívánt esetben
    i) Rj és R2 helyén hidrogénatomot hordozó (I) általános képletű vegyületet Rt és R2 helyén 2-5 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületté alakítunk acilezés útján, vagy egy ilyen alkanoilvegyületet dezacilezünk R, és R2 helyén hidrogénatomot hordozó vegyületté, vagy ii) R3 helyén (XXIV) általános képletű csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületet R3 helyén (XXV) általános képletű csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületté alakítunk, vagy iii) R5 helyén N-benzil-N’-piperazinil-karbonil-alkil-, alkil-amino-karbonil-alkil-, alkil-alkenil-aminokarbonil-alkil- vagy adamantil-amino-karbonil-alkilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy megfelelő (Id) általános képletű vegyületet egy megfelelő aminnal reagáltatunk, vagy iv) Rj helyén alkoxi karbonil-alkil-amino-karbönilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyület előál12 lírására egy megfelelő, Rj helyén hidrogénatomot hordozó (I) általános képletű vegyületet amino-karbonilezünk, és/vagy
    v) gyógyászatilag elfogadható sót képezünk. (Elsőbbsége: 1986. 11. 28.)
  3. 3. Eljárás az (I) általános képletű pirokatechin-származékok - a képletben
    Rj és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 2-5 szénatomot tartalmazó alkanoil- vagy (1-4 szénatomot tartalmazó)alkoxi-karbonil-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkil-amino-karbonilcsoport,
    X jelentése halogénatom vagy nitro-, ciano- vagy trifluor-metil-csoport, és
    R3 jelentése pirrolil-, karboxi-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkil-tio vagy a alkilrészekben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkoxicsoporttal helyettesített 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy (XXIV) általános képletű csoport - ebben a képletben
    R4 jelentése cianocsoport, és
    R5 jelentése (1-4 szénatomot tartalmazó)alkoxikarbonil-, hidroxi-(l-4 szénatomot tartalmazó)-alkil-, (1-4 szénatomot tartalmazó)alkilamino-karbonil-, amino-karbonil-, di( 1—4 szénatomot tartalmazó)alkil-amino-karbonil, hidroxi-(l-5 szénatomos)alkil-amino-karbonil,(l4 szénatomot tartalmazó)alkil-amino-karbonilvagy N-(l-4 szénatomos alkil)-N’-piperazinilkarbonilcsoport, vagy (XXVII) általános képletű csoport - ebben a képletben R8 jelentése hidrogénatom és R9 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó hidroxi-alkilcsoport valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (la) általános képletű vegyületek - a képletben a helyettesítők jelentése a tárgyi körben megadott - előállítására valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben Rj, R2 és Xjelentése a tárgyi körben megadott - valamely (II) általános képletű, reakcióképes metil- vagy metiléncsoportot tartalmazó vegyülettel - a képletben R4 és R5 jelentése a tárgyi körben megadott - kondenzálunk sav vagy bázis mint katalizátor jelenlétében vagy
    b) R3 helyén pirrolil-, karboxi-(l-4 szénatomot tartalmazó)alkil-tio vagy az alkilrészekben 1-4 szénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására valamely (II) általános képletű vegyület - a képletben Rb R2 és X jelentése a tárgyi körben megadott - formilcsoportját redukáljuk, majd az így kapott, hidroxi-metilcsoportot hordozó köztiterméket az alkilrészekben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkanollal vagy karboxi-(l-4 szénatomot tartalmazójalkil-tiollal éterezzük vagy pirrollal reagáltatjuk, vagy
    c) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (le) általános képletű vegyületek - a képletben Rj, R2, R8, R9 és X jelentése a tárgyi körben megadott - előállítására valamely (Xa) álta1
    HU' 206 073 B lános képletű vegyületet - a képletben.R] és R2 jelentése a tárgyi körben megadott - halogénezőszerrel, célszerűen tionil-kloriddal reagáltatunk, majd a kapott (X) általános képletű vegyületet - a képletben Rj és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, míg Y jelentése halogénatom valamely (XI) általános képletű aminnal - a képletben R8 és R9 jelentése a tárgyi körben megadott reagáltatjuk, és kívánt esetben
    i) R5 helyén alkoxi-karbonil vegyület hordozó (I) általános képletű vegyületet Rs helyén hidroxialkil-csoportot hordozó vegyületté redukálunk, és/vagy
    ü) gyógyászatilag elfogadható sót képezünk. (Elsőbbsége: 1987.05.27.)
  4. 4. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben Rb R2, X és R3 jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy gyógyászatilag elfogadható sóját, levodopát és adott esetben egy perifériális dekarboxiláz inhibitort a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1987.11.27.)
  5. 5. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 2. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben Rb R2, X és R3 jelentése a 2. igénypontban megadott vagy gyógyászatilag elfogadható sóját, levodopát és adott „esetben egy perifériális dekaiboxiláz inhibitort a gyógy. szergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1986.11.28.)
  6. 6. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzaljellemezve, hogy valamely, a 3. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben Rb R2, X és R3 jelentése a 3. igénypontban megadott - vagy gyógyászatilag elfogadható sóját, levodopát és adott esetben egy perifériális dekarboxiláz inhibitort a gyógyszeigyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1987.05.27.)
HU875352A 1986-11-28 1987-11-27 Process for producing new pyrocathecol derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds HU206073B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI864875A FI864875A0 (fi) 1986-11-28 1986-11-28 Nya farmakologiskt aktiva foereningar, dessa innehaollande kompositioner samt foerfarande och mellanprodukter foer anvaendning vid framstaellning av dessa.
GB878712437A GB8712437D0 (en) 1986-11-28 1987-05-27 Pharmacologically active compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT45473A HUT45473A (en) 1988-07-28
HU206073B true HU206073B (en) 1992-08-28

Family

ID=26158050

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU875352A HU206073B (en) 1986-11-28 1987-11-27 Process for producing new pyrocathecol derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds

Country Status (36)

Country Link
US (1) US4963590A (hu)
JP (2) JPH085781B2 (hu)
CN (1) CN1040062C (hu)
AR (1) AR243491A1 (hu)
AT (1) AT401053B (hu)
AU (1) AU621036B2 (hu)
BE (1) BE1003279A5 (hu)
BG (1) BG60407B2 (hu)
CA (2) CA1289078C (hu)
CH (1) CH685436A5 (hu)
CS (4) CS277018B6 (hu)
DE (2) DE19975025I2 (hu)
DK (1) DK175394B1 (hu)
EG (1) EG18338A (hu)
ES (1) ES2008359A6 (hu)
FR (1) FR2607493B1 (hu)
GB (1) GB2200109B (hu)
GR (1) GR871817B (hu)
HK (1) HK75594A (hu)
HU (1) HU206073B (hu)
IE (1) IE60320B1 (hu)
IS (1) IS1753B (hu)
IT (1) IT1225762B (hu)
LU (1) LU87050A1 (hu)
LV (1) LV10236B (hu)
MA (1) MA21120A1 (hu)
MT (1) MTP1012B (hu)
NL (2) NL194821C (hu)
NO (1) NO171450C (hu)
NZ (1) NZ222729A (hu)
PH (1) PH26145A (hu)
PL (1) PL152642B1 (hu)
PT (1) PT86236B (hu)
RU (1) RU2014319C1 (hu)
SE (1) SE503434C2 (hu)
YU (3) YU213587A (hu)

Families Citing this family (138)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5236952A (en) * 1986-03-11 1993-08-17 Hoffmann-La Roche Inc. Catechol derivatives
US5283352A (en) * 1986-11-28 1994-02-01 Orion-Yhtyma Oy Pharmacologically active compounds, methods for the preparation thereof and compositions containing the same
GB9004348D0 (en) * 1990-02-27 1990-04-25 Orion Yhtymae Oy New use of catechol derivatives and their physiologically acceptable salts and esters
AU632992B2 (en) * 1987-12-24 1993-01-21 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Pharmaceutical compositions comprising benzylidene- and cinnamylidene-malononitrile derivatives for the inhibition of proliferative processes in mammalian cells, certain such novel compounds and their preparation
MTP1031B (en) * 1987-12-24 1990-10-04 Orion Yhtymae Oy New use of cathecol-o-methyl transferase (comt) inhibitors and their physiologically acceptable salts and esters
US5232923A (en) * 1988-03-18 1993-08-03 Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated Catechol derivatives and pharmaceutical preparations containing same
DE68917357T2 (de) * 1988-04-28 1995-01-26 Suntory Ltd Derivate der Coffeinsäure und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten.
IL91382A (en) * 1988-09-01 1995-06-29 Orion Yhtymae Oy Dicitons are converted into alkanyl or ethylmethylene, through their preparation and pharmaceutical preparations containing them
GB9002337D0 (en) * 1990-02-02 1990-04-04 Orion Yhtymae Oy Compounds useful in treating inflammatory bowel disease
US5185370A (en) * 1988-09-01 1993-02-09 Orion-Yhtyma Oy Substituted β-diketones and their use
JPH085780B2 (ja) * 1989-04-28 1996-01-24 呉羽化学工業株式会社 変形性関節症治療剤
GB2238047B (en) * 1989-11-03 1993-02-10 Orion Yhtymae Oy Stable polymorphic form of (e)-n,n-diethyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)acrylamide and the process for its preparation
GB9113431D0 (en) * 1991-06-20 1991-08-07 Orion Yhytma Oy Method for the preparation of 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde
JPH05301838A (ja) * 1991-10-15 1993-11-16 Mitsubishi Kasei Corp スチレン誘導体
DE69430861T2 (de) * 1993-04-07 2003-01-23 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. N-acylierte 4-aminopiperidin derivate als aktive bestandteile von peripher gefässerweiternden wikstoffen
GB9419274D0 (en) * 1994-09-23 1994-11-09 Orion Yhtymae Oy New method for the preparation of 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde
GB9510481D0 (en) * 1995-05-24 1995-07-19 Orion Yhtymae Oy New catechol derivatives
GB2316944B (en) * 1995-05-24 1999-01-20 Orion Yhtymae Oy New catechol derivatives
GB9626472D0 (en) 1996-12-20 1997-02-05 Aperia Anita C New use of comt inhibitors
FI981521A0 (fi) 1998-07-01 1998-07-01 Orion Corp Substituoidut beta-diketonit ja niiden käyttö
US6599530B2 (en) * 1998-09-14 2003-07-29 Orion Corporation Oral compacted composition comprising catechol derivatives
GB2344819A (en) 1998-12-18 2000-06-21 Portela & Ca Sa 2-Phenyl-1-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-1-ethanones
FI20000635A0 (fi) * 2000-03-17 2000-03-17 Orion Yhtymae Oyj COMT-inhibiittoreiden käyttö analgeettina
US6486210B2 (en) * 2000-04-14 2002-11-26 Temple University—Of the Commonwealth System of Higher Education Substituted styryl benzylsulfones for treating proliferative disorders
FI20012242A0 (fi) * 2001-11-19 2001-11-19 Orion Corp Uudet farmaseuttiset yhdisteet
US7094427B2 (en) * 2002-05-29 2006-08-22 Impax Laboratories, Inc. Combination immediate release controlled release levodopa/carbidopa dosage forms
US20060013875A1 (en) * 2002-05-29 2006-01-19 Impax Laboratories, Inc. Combination immediate release controlled release levodopa/carbidopa dosage forms
US8158149B2 (en) 2004-05-12 2012-04-17 Chelsea Therapeutics, Inc. Threo-DOPS controlled release formulation
WO2004100929A1 (en) 2003-05-12 2004-11-25 Synergia Pharma, Inc. Threo-dops controlled release formulation
US20070010584A1 (en) * 2003-09-04 2007-01-11 Peroutka Stephen J Compositions and methods for orthostatic intolerance
WO2005070881A1 (en) * 2003-12-24 2005-08-04 Wockhardt Limited An efficient process for the manufacture of (e)-entacapone polymorphic form a
EP1699753B1 (en) * 2003-12-29 2014-11-26 Suven Life Sciences Limited Improved process for the preparation of entacapone
AU2003292465A1 (en) * 2003-12-29 2005-08-12 Siddiqui Mohammed Jaweed Mukarram Stable polymorphs of (e)-n,n-diethyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)acrylamide
MY142362A (en) 2004-01-29 2010-11-30 Otsuka Pharma Co Ltd Pharmaceutical composition for promoting angiogenesis
AU2005244167A1 (en) * 2004-05-04 2005-11-24 Beth Israel Deaconess Medical Center Methods and compositions for treatment of preeclampsia
US8138342B2 (en) * 2004-10-12 2012-03-20 High Point Pharmacueticals, LLC 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active spiro compounds
IL169855A (en) * 2005-07-25 2014-05-28 Elta Systems Ltd A system and method for locating a receiver location
NZ565460A (en) 2005-07-26 2011-06-30 Bial Portela & Ca Sa Nitrocatechol derivatives as COMT inhibitors
CA2627306A1 (en) * 2005-11-01 2007-05-10 Transtech Pharma, Inc. Pharmaceutical use of substituted amides
WO2007051811A2 (en) * 2005-11-01 2007-05-10 Transtech Pharma Pharmaceutical use of substituted amides
DE602005017204D1 (de) * 2005-11-09 2009-11-26 Usv Ltd Verfahren zur herstellung von hochreinem (e)-n,n-diethyl-2-cyano-3-(3,4-dihydro-5-nitrophenyl)acrylamid (entacapon)
WO2007077572A1 (en) * 2006-01-02 2007-07-12 Actavis Group Ptc Ehf A process for the preparation of entacapone form-a
ES2382896T3 (es) * 2006-02-06 2012-06-14 Orion Corporation Proceso para la fabricación de entacapona
EP2007722A1 (en) * 2006-03-21 2008-12-31 High Point Pharmaceuticals, LLC Adamantane derivatives for the treatment of the metabolic syndrome
WO2007113845A1 (en) * 2006-04-03 2007-10-11 Alembic Limited A process for the preparation of (e)-2-cyano-3-(3, 4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-n, n-diethyl-2-propenamide (entacapone)
CA2648074A1 (en) 2006-04-07 2007-10-18 High Point Pharmaceuticals, Llc 11.beta.-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds
EP1845097A1 (en) * 2006-04-10 2007-10-17 Portela & Ca., S.A. Oxadiazole derivatives as COMT inhibitors
WO2007144394A2 (en) * 2006-06-16 2007-12-21 High Point Pharmaceuticals, Llc. Pharmaceutical use of substituted piperidine carboxamides
EP2363123A1 (en) 2006-06-28 2011-09-07 Chelsea Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising droxidopa
US20080004343A1 (en) * 2006-06-29 2008-01-03 Wockhardt Limited Stable polymorphs of (E)-N,N-diethyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)acrylamide
WO2008006702A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-17 High Point Pharmaceuticals, Llc. 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds
EP1878721A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-16 Novo Nordisk A/S 4-Piperidylbenzamides as 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitors
WO2008103202A2 (en) 2006-11-21 2008-08-28 Beth Israel Deaconess Medical Center Hypoxia related genes and proteins for the treatment and diagnosis of pregnancy related complications
US8524746B2 (en) 2007-01-31 2013-09-03 Bial-Portela & Ca., S.A. Dosage regimen for COMT inhibitors
ES2319024B1 (es) 2007-02-13 2009-12-11 Quimica Sintetica, S.A. Procedimiento para la obtencion de entacapona sustancialmente libre de isomero z, sus intermedios de sintesis y nueva forma cristalina.
US8334305B2 (en) * 2007-02-23 2012-12-18 High Point Pharmaceuticals, Llc N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-β-hydroxysteroid dehydrogenase
AU2008219326B2 (en) * 2007-02-23 2012-12-13 Vtv Therapeutics Llc N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
US20110003852A1 (en) * 2007-02-23 2011-01-06 Soren Ebdrup N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
US20110003856A1 (en) * 2007-02-23 2011-01-06 Soren Ebdrup N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
WO2008112562A1 (en) 2007-03-09 2008-09-18 Chelsea Therapeutics, Inc. Droxidopa and pharmaceutical composition thereof for the treatment of fibromyalgia
US8153798B2 (en) * 2007-03-09 2012-04-10 High Point Pharmaceuticals, Llc Indole- and benzimidazole amides as hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
WO2008119017A1 (en) * 2007-03-28 2008-10-02 High Point Pharmaceuticals, Llc 11beta-hsd1 active compounds
EP1978014A1 (en) * 2007-04-02 2008-10-08 Esteve Quimica, S.A. Process for the preparation of entacapone and intermediates thereof
WO2008127924A1 (en) * 2007-04-11 2008-10-23 High Point Pharmaceuticals, Llc. Novel compounds
WO2008134221A1 (en) * 2007-04-24 2008-11-06 High Point Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical use of substituted amides
WO2008137923A2 (en) * 2007-05-07 2008-11-13 Chelsea Therapeutics, Inc. Droxidopa and pharmaceutical composition thereof for the treatment of mood disorders, sleep disorders, or attention deficit disorders
WO2009084031A2 (en) * 2007-12-03 2009-07-09 Neuland Laboratories Ltd An improved process for preparation of (2e)-2-cyano-3-(3,4- dihydroxy-5-nitrophenyl)n,n-diethyl-2-propenamide polymorphic form a
WO2009105140A2 (en) 2007-12-11 2009-08-27 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
RU2459812C2 (ru) 2007-12-25 2012-08-27 Киссеи Фармасьютикал Ко., Лтд. Новое производное катехина, фармацевтическая композиция, содержащая производное катехина, применение производного катехина и применение фармацевтической композиции
CA2715802A1 (en) * 2008-02-28 2009-09-03 Bial - Portela & C.A., S.A. Pharmaceutical composition for poorly soluble drugs
AR070907A1 (es) 2008-03-17 2010-05-12 Bial Portela & Ca Sa Formas cristalinas de derivado de nitrocatecol
CA2729405C (en) 2008-07-04 2016-08-02 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Novel catechol derivative, pharmaceutical composition containing the same, use of the catechol derivative, and use of the pharmaceutical composition
US8927549B2 (en) * 2008-11-21 2015-01-06 High Point Pharmaceuticals, Llc Adamantyl benzamide derivatives
ES2915698T3 (es) * 2009-04-01 2022-06-24 Bial Portela & Ca Sa Formulaciones farmacéuticas que comprenden derivados de nitrocatecol y métodos para preparar las mismas
ES2730678T3 (es) 2009-04-01 2019-11-12 Bial Portela & Ca Sa Formulaciones farmacéuticas que comprenden derivados de nitrocatecol y métodos para fabricarlas
CN101817761B (zh) * 2010-01-29 2014-06-25 浙江大学 苯甲酸酯类衍生物及制备方法和应用
CN102816082B (zh) * 2010-01-29 2015-03-11 浙江大学 苯甲酰胺类衍生物及制备方法和应用
BR112012025343A2 (pt) * 2010-04-15 2016-06-28 Merck Patent Gmbh processo para a preparação de hidroquinonas
US20140045900A1 (en) 2011-02-11 2014-02-13 Bial-Portela & Ca, S.A. Administration regime for nitrocatechols
JP5880913B2 (ja) 2011-05-17 2016-03-09 三郎 佐古田 パーキンソン病の体幹症状（姿勢反射異常）の治療剤
EP2711419A4 (en) * 2011-05-19 2014-12-31 Univ Tokushima INDUCER OF CELL DIFFERENTIATION AND METHOD OF INDUCING DIFFERENTIATION
WO2014037832A2 (en) 2012-09-06 2014-03-13 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological diseases
HUE047856T2 (hu) 2011-12-13 2020-05-28 Bial Portela & Ca Sa Kémiai vegyület, amely köztitermékként használható katechol-O-metil-transzferáz inhibitor elõállításához
US20130197090A1 (en) 2012-01-31 2013-08-01 Chelsea Therapeutics, Inc. Postural stability and incident functions in patients
CA2872975A1 (en) 2012-05-07 2013-11-14 Cellixbio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological disorders
EP2847158A4 (en) 2012-05-07 2015-12-30 Cellix Bio Private Ltd COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF NEUROMUSCULAR DISORDERS AND NEURODEGENERATIVE DISORDERS
US9399634B2 (en) 2012-05-07 2016-07-26 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of depression
WO2013168025A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for treatment of blood clotting disorders
US9403826B2 (en) 2012-05-08 2016-08-02 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammatory disorders
US9266823B2 (en) 2012-05-08 2016-02-23 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of parkinson's disease
US9434704B2 (en) 2012-05-08 2016-09-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological degenerative disorders
US9522884B2 (en) 2012-05-08 2016-12-20 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of metabolic disorders
SG11201407318UA (en) 2012-05-10 2014-12-30 Cellix Bio Private Ltd Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
WO2013167997A2 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
US9339484B2 (en) 2012-05-10 2016-05-17 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of restless leg syndrome and fibromyalgia
WO2013168015A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of asthma and allergy
WO2013168011A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of chronic pain
WO2013168012A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders
US9233161B2 (en) 2012-05-10 2016-01-12 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological conditions
WO2013168001A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain
US9346742B2 (en) 2012-05-10 2016-05-24 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of fibromyalgia pain
US9499527B2 (en) 2012-05-10 2016-11-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of familial amyloid polyneuropathy
US9315461B2 (en) 2012-05-10 2016-04-19 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurologic diseases
WO2013168000A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of severe pain
WO2013168033A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for treatment of neurologic diseases
US9434729B2 (en) 2012-05-23 2016-09-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of periodontitis and rheumatoid arthritis
WO2013175347A2 (en) 2012-05-23 2013-11-28 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders
JP6202287B2 (ja) 2012-05-23 2017-09-27 セリックスビオ プライヴェート リミテッド 炎症性腸疾患の治療のための組成物及び方法
JP2015518855A (ja) 2012-05-23 2015-07-06 セリックスビオ プライヴェート リミテッド 粘膜炎の治療のための組成物および方法
US9492409B2 (en) 2012-05-23 2016-11-15 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of local pain
JP2015518854A (ja) 2012-05-23 2015-07-06 セリックスビオ プライヴェート リミテッド 多発性硬化症の治療のための組成物および方法
TWI638802B (zh) * 2012-05-24 2018-10-21 芬蘭商奧利安公司 兒茶酚ｏ－甲基轉移酶活性抑制化合物
US9108942B1 (en) 2014-11-05 2015-08-18 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain
WO2014020480A2 (en) 2012-08-03 2014-02-06 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment migraine and neurologic diseases
US9624168B2 (en) 2012-09-06 2017-04-18 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment inflammation and lipid disorders
SG11201407325YA (en) 2012-09-08 2014-12-30 Cellix Bio Private Ltd Compositions and methods for treatment of inflammation and lipid disorders
US9333187B1 (en) 2013-05-15 2016-05-10 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammatory bowel disease
EP3004049B1 (en) 2013-06-04 2018-09-05 Cellixbio Private Limited Compositions and methods for the treatment of diabetes and pre-diabetes
EP3054929B1 (en) 2013-10-07 2020-08-05 Impax Laboratories, LLC Muco-adhesive, controlled release formulations of levodopa and/or esters of levodopa and uses thereof
US9096537B1 (en) 2014-12-31 2015-08-04 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of mucositis
EP3240779B1 (en) 2014-09-26 2020-10-28 Cellixbio Private Limited Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological disorders
EP3201168B1 (en) 2014-09-29 2020-03-18 Cellix Bio Private Limited Compounds and compositions for the treatment of multiple sclerosis
CN104311426A (zh) * 2014-10-27 2015-01-28 厦门大学 芳香硝基乙烯化合物的新用途
CA2965449C (en) 2014-10-27 2020-11-10 Cellix Bio Private Limited Three component salts of fumaric acid monomethyl ester with piperazine or ethylene diamine for the treatment of multiple sclerosis
US9321716B1 (en) 2014-11-05 2016-04-26 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
US9290486B1 (en) 2014-11-05 2016-03-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of epilepsy
US9173877B1 (en) 2014-11-05 2015-11-03 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of local pain
US9175008B1 (en) 2014-11-05 2015-11-03 Cellix Bio Private Limited Prodrugs of anti-platelet agents
US9284287B1 (en) 2014-11-05 2016-03-15 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the suppression of carbonic anhydrase activity
US10208014B2 (en) 2014-11-05 2019-02-19 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological disorders
US9150557B1 (en) 2014-11-05 2015-10-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of hyperglycemia
WO2016083863A1 (en) 2014-11-28 2016-06-02 Bial - Portela & Ca, S.A. Medicaments for slowing parkinson's disease
US9932294B2 (en) 2014-12-01 2018-04-03 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of multiple sclerosis
US9206111B1 (en) 2014-12-17 2015-12-08 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological diseases
EP3242869B1 (en) 2015-01-06 2021-10-27 Cellixbio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammation and pain
US10532976B2 (en) * 2015-06-23 2020-01-14 National Institute Of Biological Sciences, Beijing FTO inhibitors
CN107922316B (zh) * 2015-06-23 2022-04-08 北京生命科学研究所 Fto抑制剂
EA036784B1 (ru) 2016-08-18 2020-12-21 Илько Илач Санайи Ве Тиджарет Аноним Ширкети Таблетированный состав с улучшенным профилем растворения для лечения болезни паркинсона

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB902586A (en) * 1960-01-01 1962-08-01 Shell Res Ltd Herbicidal compositions and novel compounds for use therein
GB1188364A (en) * 1967-05-02 1970-04-15 May & Baker Ltd Quinoline Derivatives
BE759266A (fr) * 1969-11-24 1971-05-24 Hoffmann La Roche Procede pour la preparation de derives de l'indole
IE35838B1 (en) * 1970-12-07 1976-06-09 Reckitt & Colmann Prod Ltd Pharmaceutical compositions
CA1190223A (en) * 1977-11-01 1985-07-09 Anthony C. Richardson Substrates for enzymes
JPS5890534A (ja) * 1981-11-25 1983-05-30 Ono Pharmaceut Co Ltd ２−アミノフエノ−ル誘導体、その製造方法およびその誘導体を有効成分として含有する治療剤
ES521195A0 (es) * 1982-04-03 1984-06-01 Beecham Group Plc Un procedimiento para la preparacion de derivados de b-lactama.
SU1424729A3 (ru) * 1983-05-13 1988-09-15 Яманоути Фармасьютикал Ко,Лтд (Фирма) Способ получени производных катехина
FR2557098B1 (fr) * 1983-12-22 1986-06-13 Rhone Poulenc Spec Chim Procede de preparation de bromobenzaldehydes hydroxy et/ou alkoxy substitues
FR2557097B1 (fr) * 1983-12-22 1986-06-13 Rhone Poulenc Spec Chim Procede de preparation de bromobenzaldehydes hydroxy et/ou alkoxy substitues
EP0155335A1 (de) * 1984-03-21 1985-09-25 LUDWIG HEUMANN & CO GMBH Verfahren zur Herstellung von 3,5-Dimethoxy-4-alkoxybenzaldehyden
DK175069B1 (da) * 1986-03-11 2004-05-24 Hoffmann La Roche Pyrocatecholderivater
CH676845A5 (hu) * 1986-11-07 1991-03-15 Oreal

Also Published As

Publication number Publication date
NL8702857A (nl) 1988-06-16
EG18338A (en) 1992-09-30
NL194821C (nl) 2003-04-03
JPH085781B2 (ja) 1996-01-24
NZ222729A (en) 1990-04-26
FR2607493B1 (fr) 1994-08-12
BG60407B2 (bg) 1995-02-28
AU8187987A (en) 1988-06-02
IS1753B (is) 2000-07-21
CS844088A3 (en) 1992-05-13
ES2008359A6 (es) 1989-07-16
GB2200109B (en) 1991-07-03
IT8722790A0 (it) 1987-11-27
IS3290A7 (is) 1988-05-29
GB8727854D0 (en) 1987-12-31
IT1225762B (it) 1990-11-26
PL152642B1 (en) 1991-01-31
DE3740383A1 (de) 1988-06-01
NO874966D0 (no) 1987-11-27
MTP1012B (en) 1988-10-18
YU48020B (sh) 1996-10-09
LV10236A (lv) 1994-10-20
FR2607493A1 (fr) 1988-06-03
AR243491A1 (es) 1993-08-31
LU87050A1 (fr) 1988-05-03
PT86236B (pt) 1990-11-07
US4963590A (en) 1990-10-16
NL300136I1 (nl) 2003-12-01
DE3740383C2 (de) 1997-09-25
AU621036B2 (en) 1992-03-05
ATA312987A (de) 1995-10-15
CN87108011A (zh) 1988-06-08
JPS63170311A (ja) 1988-07-14
JP2735834B2 (ja) 1998-04-02
NL194821B (nl) 2002-12-02
IE873242L (en) 1988-05-28
NO874966L (no) 1988-05-30
DE19975025I2 (de) 2000-08-24
CS276263B6 (en) 1992-05-13
PH26145A (en) 1992-03-18
IE60320B1 (en) 1994-06-29
YU2189A (en) 1989-12-31
YU213587A (en) 1989-06-30
CS843988A3 (en) 1992-01-15
GR871817B (en) 1988-03-24
AT401053B (de) 1996-06-25
CA1289078C (en) 1991-09-17
MA21120A1 (fr) 1988-07-01
YU47790B (sr) 1996-01-09
DK175394B1 (da) 2004-09-20
LV10236B (en) 1995-06-20
NO171450B (no) 1992-12-07
SE8704751D0 (sv) 1987-11-27
PL269091A1 (en) 1988-12-08
HUT45473A (en) 1988-07-28
YU2289A (en) 1989-12-31
CS277018B6 (en) 1992-11-18
SE8704751L (sv) 1988-05-29
GB2200109A (en) 1988-07-27
BE1003279A5 (fr) 1992-02-18
PT86236A (en) 1987-12-01
NO171450C (no) 1993-03-17
HK75594A (en) 1994-08-12
RU2014319C1 (ru) 1994-06-15
NL300136I2 (nl) 2004-02-02
SE503434C2 (sv) 1996-06-17
DK623087D0 (da) 1987-11-27
CH685436A5 (de) 1995-07-14
CN1040062C (zh) 1998-10-07
CA1334967C (en) 1995-03-28
JPS63150237A (ja) 1988-06-22
DK623087A (da) 1988-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU206073B (en) Process for producing new pyrocathecol derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
FI93350B (fi) Menetelmä uusien farmakologisesti aktiivisten katekolijohdoksien valmistamiseksi
US5283352A (en) Pharmacologically active compounds, methods for the preparation thereof and compositions containing the same
US5135950A (en) Stable polymorphic form of (e)-n,n-diethyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)acrylamide and the process for its preparation
JPH10279477A (ja) ベンジリデン−およびシンナミリデン−マロンニトリル誘導体を有効成分として含有する哺乳類細胞での増殖工程の抑制のためのタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤
Baker et al. Nonclassical Antimetabolites. X. 1, 2 A Facile Synthesis of 4-Quinazolone-2-carboxylic acid and the structure of bogert's ammonium salt
EP0021940A1 (fr) Nouveaux dérivés aminés du benzothiazole, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
JP3163173B2 (ja) 置換された３，４− ジヒドロナフタリン、これを化合物を含有する薬剤並びにこの化合物及び薬剤を製造する方法
US4100278A (en) Novel benzazepines
US4051251A (en) Novel anti-hypertensive compositions
EP0502110B1 (fr) Derives d'(hetero) arylmethyloxy-4 phenyl diazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
IE58187B1 (en) Novel allylic amines
IE853327L (en) Allylic amines
FR3067711A1 (fr) Inhibiteurs de la catechol-o-methyl-transferase (comt)
FR2617478A1 (fr) Nouveaux derives d'aryl-heteroaryl cetones, leur procede de preparation ainsi que leur application a titre de medicament
US5616604A (en) Aminopyrrolizinone analogues for anti-inflammation and analgesia (II)
HU199790B (en) Process for producing beta-/fluoromethylene/-5-hydroxy-tryptophan derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
JPH03504979A (ja) インドール誘導体
MXPA95004895A (es) Derivados de beta-aril- y beta-heteroaril-alfa-cianoacrilamida n-substituidos y proceso para supreparac

Legal Events

Date Code Title Description
FG4S Grant of supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: COMBINATION OF LEVODOPA, CARBIDOPA AND ENTACAPONE AND THEIR SALTS; AUTHORISATION: EU/1/03/260/001-0012; 20031017

Spc suppl protection certif: S0400017

Filing date: 20040915

Expiry date: 20071127

Extension date: 20121127

HC9A Change of name, address

Owner name: ORION CORPORATION (BUSINESS ID KOD: 1999212-6), FI

Free format text: FORMER OWNER(S): ORION-YHTYMAE OY, FI