PT86236B - Processo para a preparacao de derivados de catecol e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados de catecol e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Reijo Johannes Backstrom
Erkki Juhani Honkanen
Erkki Aarne Olavi Nissinen
Aino Kyllikki Pippuri
Pentti Pohto
Pekka Juhani Kairisalo
Jarmo Johan Pystynen
Inge-Britt Yvonne Linden
Kaveli Evert Heinola
Seppo Kalevi Kaakkola
Pekka Topias Mannisto
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Orion Yhtyama
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Description

A
símbolos R^, R2,
nas reivindicações, e Σ possuem as significações caracterizado por
a) se fazer reagir um composto de fórmula II
CHO (II) com um composto de formula III
I i
OU
(III)
b) se condensar uma cetona de fórmula 17
com um aldeído de fórmula V
(V) ou
c) se fazer reagir um composto de fórmula VI
com um anidrido dum ácido cíclico de fórmula VII
(VII) ou com um halogeneto dum éster dum ácido dicarboxilico de fórmula VIII t
Hal-(C0)n-(CH2)m-C0R (VIII) ou
d) se fazer reagir um composto de fórmula 1
(X) com uma amina de fórmula XI
(XI) ou
e) se fazer reagir- um derivado de anilina de fórmula XII
(XII) com um derivado activado de fórmula XIII
ou
f) se fazer reagir um composto de fórmula II com cianeto cuproso, ou
g) se formilar 2,3-dihidroxíbenzonitrilo com hexametilenotetramina — zj. “· ou
h.) se fazer reagir um composto de fórmula J.IV
CP3 (ΣΓΓ) com butil-lítio, trimetil-borato e ácido peroxiformico, se formilar o composto assim obtido com hexametilenotetramina e se desmetilar o composto obtido no. reacção de formilação ou
i) se fazer reagir um composto de fórmula ZVIII
com ácido peroxiacético, se formilar o composto assim obtido e se desmetilar ou
j) se formilar o composto da fórmula ΣΣΙΙ
k presente invenção refere-se a novos derivados de catecol farmacologicamente activos de acordo com a fórmula I
em que R^ e R2 independentemente u. do outro representam hidrogénio, alquilo, acilo ou aroilo eventualmente substituído, alquilsulfonilo ou alquilcarbamoilo inferiores, ou considerados em conjunto formam um grupo alquilideno inferior ou cicloalquilideno, Σ representa um substituinte electronegativo como halogéneo, nitro, ciano, aldeído carboxilo alquilsulfonilo inferior, sulfonamido ou trifluormetilo, e R3 representa hidrogénio, halogéneo, alquilo substituído hidroxialquilo, nitro, ciano, amino eventualmente substituído, trifluormetilo, alquilsulfonilo inferior, sulfonamido, aldeído, alquilo ou aralquilidsno carbonilo ou carboxilo, ou um grupo escolhido de entre
V4
-CH=Í-R5, ou -CH2-CH-R5 em que R^ representa hidrogénio, alquilo, amino ciano, carboxilo ou acilo e R^ representa hidrogénio, amino ciano, car boxilo, alcoxicarbonilo, carboxialcenilo, nitro, acilo, hidroxialquilo, carboxialquilo ou um destes grupos opcionalmente substituídos; carboxamido, carbamoilo, aroilo ou heteroaroilo ou e R^ formam juntos um anel de cicloalcanona, opcionalmente substituído, de 5 e 7 membros, (C0)gC-Í2)m-C0R
V em que n é 0 ou 1, m é carboxialquilo, alceno amino substituído, a 7 e R representa alquilo, hidroxi;
eventualmente substituído, alcoxi ou ί;
í* em oue Rg e R^ independentemente um do outro representam hidrogénio ou um dos seguintes grupos, eventualmente substituídos: alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, aralquilo, ou tomados em conjunto formam um grupo piperidilo eventualmente substituído,
-!E-CC-P10
C termo alquilo” tal como aqui é usado por si só parte de outro grupo inclui os radicais de cadeia 11arbono, de preferênpreferencialmente 1 a inferior, tal cie outro grupo, inclui átomos de como ou como near e ramificada com até 13 átomos de c cia com 1 a 8 átomos de carbono, mais ;
átomos de carbono. 0 termo alquilo aqui é usado por si só, ou como parte radicais de cadeia linear e ramificada com 1 a carbono, de preferência 1 a 4 átomos de carbono, mais preferencialmente 1 ou 2 átomos de carbono. Exemplos específios resíduos alquilo e alquilo inferior são, respecetilo, propilo, isopropilo, butilo, terc.· hexilo, octilo, decilo e dodecilo, incluin isómeros de cadeia ramificada.
cos para, tivamente, metilo, -butilo, pentilo, do os seus vários termo alcenilo” e hidrccarboneto, conforme se termo alquilo”, incluindo, carbono a carbono e uma ligação de ao alcinilo” designam um resíduc definiu acima, relativamente pelo menos uma ligação dupla tripla ca,rbono a carbono,
- 7 respectivamente. Os resíduos alcenilo e alcinilo podem conter até 12 átomos de carbono, de preferência 1 a S, mais preferencialmente 1 a 4 átomos de carbono.
terso ”ac-ilo”, tal como anui é usado por si só ou como parte de outro grupo, refere-se a um grupo alquilcarbonilo ou alcenilcarbonilo, sendo os grupos alquilo s alcenilo tal como se definiu acima.
termo aroilo, tal como aqui é usado por si só cu como parte de outro grupo, refere-se a um grupo arilcarbonilo, sendo o grupo arilo um grupo monocíclico ou bicíclico contendo de 6 a 10 átomos de carbono na porção do anel. Exemplos específicos para os grupos arilo são o fenilo, naftilo e semelhantes.
C termo alquilideno inferior” refere-se a uma cadeia contendo 2 a 8 átomos de carbono, de preferência 2 a 4 átomos de carbono. Ee forma semelhante, o termo cicloalquilideno” refere-se a um grupo hidrocarboneto cíclico contendo 3 a S átomos de carbono, de preferência 5 a 7 átomos de carbono.
termo alcoxi”, tal como aqui é empregue por si só ou como parte de outro grupo, inclui um resíduo alquilo tal como se definiu acima, ligado a um átomo de oxigénio.
termo cicloalquilo inclui grupos hidrocai’bonetos cíclicos saturados, contendo 3 a 8, de preferência, 5 a 7 átomos de carbono. Exemplos específicos são os grupos ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo e adamantilo.
termo aralquilo, tal como aqui é empregue, refere-se a grupos alquilo tal como ss definiu acima, tendo um substituinte arilo. Um exemplo específico é o grupo bensilo.
termo halogéneo, tal como aqui é usado, refere-se o. cloro, bromo, flúor ou iodo, sendo preferidos o cloro e o bromo.
termo opcionalmente substituído”, tal como aqui é usado em ligação com os vários resíduos, refere-se a substituintes de halogéneo, tais como flúor, cloro, brome, iodo ou grupos trifluormetilo, substituintes alcoxi, arilo, alquil-arilo, halogeno-arilo, cicloalquilo, alquileicloalquilo hidroxi, alquilamino, alcanoilamino, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol, ou alquiltio.
Os grupos opcionalmente substituídos podem conter 1 a 3» de preferência 1 ou 2, mais preferencialmente, 1 dos substituintes acima mencionados.
termo heteroaroilo, ou heteroarilo ou heteroalquilo, tal como é aqui empregue, refere-se oi U1H LlpO monocíclico ou bicíclico contendo 1 a 3, de preferência 1 ou 2 heteroátomos 1T e/ou 0 e/ou S. Exemplos específicos são o morfolinilo, piperidilo, piperidinilo, piperazinilo, piridilo, pirrolilo, quinolinilo ou quinolilo.
A invenção refere-se também aos sais farmaceuticamente aceitáveis destes compostos.
A presente invenção também se refere aos processos para a preparaçao dos compostos de formula I. De acordo com a presente invenção os compostos de fórmula I podem ser preparados por exemplo condensando-se um aldeído de fórmula II
II em que Rp R2' e Z são definidos como acima, numa reacção catalizada por ácido ou por base, com um composto de fórmula
III
origem aos acima, dando tendo um grupo metilo ou metileno activo e são definidos como mula Ia
Ia em que R^ e R^ sao pode eventualmente definidos como ser reduzida a acima e cuja dupla uma ligação simples.
ligaçao
Os compostos de acordo com a fórmula II, para além de serem importantes fármacos de acordo com a presente invenção, são também compostos intermediários de importância para a preparação de outros produtos interessantes de acordo com a invenção.
Os compostos de fórmula II em que X representa um grupo ciano podem ser preparados a partir dos compostos correspondentes em que X representa halogeneo, preferivelmente bromo, fazendo reagir estes compostos com cianeto cuproso num dissolvente aprótico polar, tal como piridina, N-metil-pirrolidona ou N,IT-dialquilformamida a temperaturas elevadas (10C-20C°C).
Como alternativa os compostos de fórmula II na guaj X representa um grupo 5-ciano podem ser preparados pela formilação de 2,3-dihidroxibenzonitrilos com hexametileno-tetramina.
Os compostos de fórmula II θηι que X representa 5-trifluormetilo podem ser preparados partindo-se de 3-metoxitrifluormetilbenzeno de fórmula XIV
XIV sendo este composto tratado primeiramente com butil-lítio e depois com borato de trimetilo e posteriormente com ácido perfórmico, de modo a obter-se o composto cie fórmula XV
sendo este composto formilado com hexametileno-tetramina em ácido trifluor acético com obtenção de um composto de fórmula XVI
'-'•L
sendo este composto, se desejado, desmitalado por exemplo com tribrometo de boro, obtendo-se o composto de fórmula XVII
rp
XVII
Os compostos de formula II em que representa um ι
grupo 5-metilsulfonilo, podem ser preparados a partir de
2,3~dimetoxitioanisois de fórmula XVIII
r*i.T α
Vil*» ’W>
□
XVIII sendo este composto tratado primeiramente por exemplo com ácido peroxiacético, obtendo-se a correspondente sulfona de fórmula XIX
sendo depois este composto formilado com hexametileno-tetramina em ácido trifluoracético com obtenção do composto de fórmula XX
sendo por sua vez este composto, se desejado,
(HBr ou BBr^) com obtenção de um composto de fórmula XXI
C composto de fórmula II em que X renresenta sul*· J. u.
t fonamido pode ser preparado pela formilação de 2,3-dihidroxi
-benzenossulfonamida de fórmula XXII
na qual R-q representa hidrogénio ou alquilo, obtendo-se o composto de fórmula XXIII
XXIII
Como alternativa os compostos de fórmula I de acor do com a presente invenção podem ser preparados partindo-se de uma cetona de fórmula IV
IV
na qual Rn, Ro e X são definidos como anteriormente e Rr
J- ά O representa hidrogénio ou alquilo, por uma condensação com um aldeído de fórmula V na qual Ry quilamino, representa obtendo-se em que R1?
hidrogénio, alquilo, alcoxi os compostos de fórmula Ib
^2’ ou dialdefinidos como anteriormente.
Como alternativa os compostos de fórmula ± em que
R^ representa um grupo alquilo substituído podem ser prepara dos por uma reacção de Friedel-Craft a partir de um composto de fórmula VI
na qual R^ e Rg são definidos como acima, fazendo reagir os compostos de fórmula VI na presença de cloreto de alumínio quer com um anidrido de ácido cíclico de fórmula VII
na qual m bem os valores 1 a 7, ou como alternativa com um cloreto de um éster de ácido dicarboxílico de fórmula VIII
Hal-(C0)n-(CH2)m-0C® · VIII em que m tem os valores 0 a 7 e n é G ou 1 e R é definido como anteriormente e liai representa um átomo de halogéneo, obtendo-se compostos de fórmula IX
na qual o anel aromático é substituído pelo grupo X, obtendo-se compostos de fórmula Ic
-COR
Ic em que R, Rp
R2 e X são definidos como acima.
Vos compostos de formula Ic o grupo carbonilo pode ser reduzido a um grupo metileno por métodos convencionais (redução de Clemmensen e Wolff-Zischner) com obtenção dos compostos de fórmula Id
Os compostos de acordo nos quais Rg representa um grupo ser preparados fazendo reagir um benzoico de fórmula X com a presente invenção carbamido substituído podem derivado activado de ácido
em que Rp R2 e X são definidos como anteriormente e Y representa halogéneo ou qualquer outro grupo activado, com uma amina de fórmula XI
XI
em que Rg e Rg são definidos como anteriormente, obtendo-se compostos de fórmula le
Ie em que Rp Rg, X, Rg e Rg são definidos como anteriormente.
Os compostos de fórmula I nos quais representa um grupo amino acilado de fórmula If
X
If na qual Rp Rp Xe R^q são definidos como acima, podem ser preparados fazendo reagir um derivado de anilina de fórmula XII
X
XII em que Rp R2 e X são definidos como acima, com um derivado activado de ácido carboxílico de fórmula XIII
Y-CO-R1O XIII na qual Y e R-^θ são definidos como anteriormente.
A invenção refere-se também a composições nas quais os novos compostos são combinados com levodopa. Estas podem também incluir inibidores periféricos de dona-descarboxilase (DDC) tais como carbidopa ou benserazida, mas a sua presença não é sempre necessária.
A catecol-O-metiltransferase (COMT) catalisa a transferência do grupo metilo da S-adenosil-l-metionina para um certo número de compostos com estruturas de catecol. Este enzima é importante na inactivação extraneurónica de catecolaminas e fármacos com estrutura de catecol. A COtíT é um
dos enzimas mais importantes envolvidos no metabolismo de catecolaminas. Está presente na maioria dos tecidos, quer no sistema nervoso central quer no sistema nervoso periférico. As actividades mais elevadas foram encontradas no fígado, intestinos e rins. A COMT está provavelmente presente em formas solúveis e formas ligadas a membranas. Ainda não foi estabelecido o carácter exacto das duas formas.
Na doença de Parkinson os neurónios dopaminérgicos. primariamente os neurónios nigrosestriatais, são danificados causando deficiências de dopamina nos gânglios basais cerebrais. Esta deficiência pode ser compensada por levodopa que é convertida na dopamina no sistema central sob a influência de DDC.
Hoje em dia o tratamento com levodopa é quase invariavelmente suplementado com um inibidor periférico de DDC para inibir a formação demasiado prematura de dopamina e aumentar deste modo a concentração de levodopa no cérebro e a diminuir os efeitos colaterais periféricos da dopamina.
Além da DDC, a COMT metaboliza a levodopa, convertendo-a em 3-0-metildopa (3-OMD). A 3-OMD penetra rapidamente na barreira sanguíneo-cerebral através de um sistema acti vo de transporte. Isoladamente é ineficaz terapeuticamente e prejudicial quando compete com a levodopa. A 3-OMD é acumulada nos tecidos por causa do seu longo período de semivida (cerca de 15 horas) comparada com a levodopa (cerca de 1 hora). A alta actividade da COMT está nitidamente correlacionada com a fraca eficácia da levodopa a despeito da presença do inibidor periférico de DDC.
Conjuntamente com a monoamina-oxidase (MAO) a COMT é um importante enzima que participa no metabolismo de aminas. Pela inibição do metabolismo de aminas endógenas (dopamina, noradrenalina, adrenalina) no cérebro os inibidores de COMT diminuem a decomposição destes compostos. Deste modo
- 18 podem ser úteis no tratamento de depressão.
Inibindo eficazmente a COMT periférica os inibidores de COMT dirigem a via metabólica da levodopa para a descarboxilação, formando deste modo mais dopamina, o que é importante no tratamento de hipertensão e deficiências cardíacas.
Observou-se inesperadamente que os compostos de acordo com a invenção são inibidores extremamente eficazes de COMT. Abrem novas perspectivas anteriormente desconhecidas no tratamento da doença de Parkinson. Adicionalmente os novos compostos podem também ser úteis no tratamento de depressão e deficiências cardíacas, bem como em hipertensão.
Os novos inibidores de COMT que inibem a formação da 3-OMD, podem diminuir os efeitos adversos do tratamento por longos prazos com levodopa. Além disso podem reduzir as doses de levodopa. Provou-se que a dose de levodopa pode ser reduzida a metade ou até 73 da dose usada sem o inibidor de COMT. Uma vez que a dosagem da levodopa é individual, é difícil indicar valores absolutos de dosagem, mas doses individuais baixas tais como 25 a 50 mg foram consideradas suficientes como ponto de partida.
Uma experiência clínica preliminar com gaiato de n-butilo, um inibidor conhecido de COMT, mostrou que os pacientes com doença de Parkinson beneficiam nitidamente com o gaiato de n-butilo. 0 estudo foi todavia interrompido devido à toxicidade extremamente alta do gaiato de n-butilo.
A eficácia inibitória de COMT dos compostos de acordo com a invenção foi ensaiada utilizando o seguinte processo experimental:
Determinação da actividade de COMT in vitro
A actividade in vitro de COMT foi determinada em
preparações de enzimas isoladas do cérebro e fígado de ratos fêmea Han:WIST, pesando cerca de 100 g. Os ratos foram mortos por dióxido de carbono e os tecidos foram removidos e armazenados a -80°C até à determinação da actividade enzimática.
preparado de enzima foi preparado homogeneizando os tecidos em tampão de fosfato lOmM, pH 7,4 (1:10 em peso g/ml) que continha 0,5mM de ditiotreitol. 0 homogeneizado foi centrifugado a 15000 x 0 durante 20 minutos. 0 sobrenadante foi recentrifugado a 100000 x G durante 60 minutos. Tolos os procedimentos foram executados a +4°C. 0 sobrenadante da última centrifugação (100000 x G) foi usado para a determinação da actividade do enzima solúvel de COMT.
A determinação de ΙΟ^θ foi realizada medindo a actividade de COMT, em várias concentrações da substância, da mistura reactiva que continha o preparado de enzima, ácido dihidroxibenzoico 0,4 mM (substrato) cloreto de magnésio 5 mM, S-adenosil-L-metionina 0,2 mM e inibidor de COMT em tampão de fosfato 0,1 M, pH 7,4. Não se adicionou inibidor de COMT ao controlo. A mistura foi incubada 30 minutos a 37°C, após o que se parou a reacção por meio de ácido perclórico e as proteínas precipitadas foram removidas por centrifugação (4000 x G durante 10 minutos). A actividade do enzima foi medida determinando a concentração de ácido 3-metoxi-4-hidroxibenzoico formado a partir do substrato de COMT (ácido dihidroxibenzoico) por HPLC utilizando um detector electroquímico. A cromatografia foi executada injectando 20/ul da amostra numa coluna de 4,6 mm x 150 mm de Spherisorb ODS (granulometria 5 ,um). Os produtos da reacção foram eluidos da coluna com metanol a 20% contendo fosfato 0,1 M, ácido cítrico 20 mM e EDTA 0,15 mM, pH 3,2 com uma taxa de débito de 1,5 ml/minuto. 0 detector electroquímico foi ajustado para 0,9 V contra um eléctrodo de Ag/AgCl. A concentração do produto da reacção, o ácido 3-metoxi-4-hidroxibenzoico, foi comparada com amostras de controlo e as amostras contendo o inibidor de COMT. 0 valor ICCrt é a con~ , >0 centração que causa um decréscimo de 50% da actividade de COMT.
Efeito de inibidores de COMT in vivo
Ratos Han:WIST macho, pesando 200 a 250 g, foram usados nesta experiência. Ao grupo de controlo administraram-se 50 mg/kg de carbidopa 30 minutos antes da levodopa (50 mg/kg)· 0 grupo de ensaio também recebeu carbidopa (50 mgAg) 30 minutos antes da levodopa+inibidor de COMT. As substâncias foram administradas oralmente.
Amostragem
Retirou-se cerca de 0,5 ml de sangue da artéria de cauda. Deixou-se coagular as amostras em gelo. Seguidamente as amostras foram centrifugadas e separou-se o soro. Este soro foi armazenado a -80°C até à determinação das concentrações de levodopa e do seu metabolito 3-OMD.
Determinação das concentrações de levodopa e 3-OMD no soro
Adicionou-se ao soro (por exemplo 100 ;ul) um volume igual de ácido perclórico 0,4 M, sulfato de sódio a 0,1 % e 0,01% de EDTA que continha dihidroxibenzilamina como padrão interno. A amostra foi homogeneizada e mantida em gelo, após o que se removeram as proteínas por centrifugação (4000 x G durante 10 minutos) e as concentrações de levodopa e 3-OMD foram determinadas por HP1C utilizando um detector electroquímico. Os compostos foram separados numa coluna de 4, 6 mm x 150 mm de Ultrasphere ODS com um eluente contendo 4% de acetonitrilo, tampão de fosfato 0,1 M, ácido cítrico 20 mM, EDTA 0,15 mM, ácido octilsulfónico 2 mM e 0,2%
de tetrahidrofolano, pH 2,8. A taxa de débito era de 2 ml/ /minuto. 0 detector electroquímico foi ajustado para +0,8 V contra um eléctrodo de Ag/AgCl. As concentrações dos compostos ensaiados foram determinadas comparando as alturas dos picos com as do padrão interno. A relação foi utilizada para calcular as concentrações no soro de levodopa e 3-OMD nos ratos de controlo e nos que receberam o inibidor de COMT.
Resultados
Os melhores inibidores de COMT de acordo com a invenção foram mais que 1000 vezes mais potentes in vitro do que o composto conhecido mais potente de referência U-0521 (tabela I). Também os inibidores de COMT administrados oralmente provaram inibir a formação de 3-OMD no soro significativamente mais do que o U-0521 (tabela II). 0 composto de referência U-0521 além disso penetrou a barreira sanguíneo-cerebral e inibiu a actividade de tirosina-hidroxilase, bloqueando assim a biossíntese de catecolaminas vitalmente importantes. Em contraste os compostos de acordo com a invenção são específicos ao COMT e não penetram significativamente a barreira cerebral-sanguínea.
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- 26 TABELA 2
Resultados in vivo
Concentração de 3-OMD $ do controle
Dose oral Composto 1 h 5 h
3 mgAg Exemplo 110 - 97 - 80
4.3 mgAg Exemplo 127 - 67 - 76
4.7 mgAg Exemplo 128 - 70 - 77
4.3 mg Ag Exemplo 131 - 92 - 83
4.1 mg Ag Exemplo 130 - 98 - 92
30 mgAg Exemplo 19 - 99 - 76
30 mgAg Exemplo 111 - 100 - 65
30 mgAg Exemplo 5 - 96 - 89
30 mgAg Exemplo 6 - 84 - 49
30 mgAg Exemplo 11 - 63 - 26
30 mgAg Exemplo 8 - 58 - 34
100 mgAg Exemplo 24 - 86 - 41
100 mgAg U-0521 - 34 - 14
Os resultados indicam que os compostos de acordo com a invenção são ainda mais do que 1000 vezes mais potentes in vitro (tabela I) do que o composto de referência (U-0521). Os novos compostos administrados oralmente inibem também o COMT in vivo significativamente melhor do que o composto de referência que se destaca por uma reduzida concentração no soro de 3-OMD (tabela 2). 0 composto de referência U-0521 além disso penetra a barreira sanguíneo-cerebral e inibe de forma não específica a tirosina-hidroxilase que é essencial para a biossíntese das catecolaminas.
A fig. 1 mostra as três concentrações de 3-OMD no soro para o novo composto (por exemplo de acordo com o exemplo 5) e para o compàsto de controlo que não contém inibidor de COMT. 0 desenho experimental é o mesmo que para a experiêr
- 27 cia in vivo anterior. A fig. 2 mostra as concentrações de levodopa no soro depois dos mesmos tratamentos. Estas figuras mostram que os compostos de acordo com a invenção aumentam a biodisponibilidade da levodopa e diminuem o nível do metabolito prejudicial 3-OMD. As variações observadas no soro reflectem-se nas concentrações do cérebro de 3-OMD e de levodopa.
Especificidade da inibição de COMT
Os novos compostos são inibidores específicos de COMT e não inibidores de outros enzimas essenciais. Isto foi demonstrado em experiências in vitro que foram realizadas como descrito anteriormente.
IC50 (nM)
Composto COMT TH DBH DDC MAO-A MAO-B
Exemplo 87 3 38.000 >50.000 >50.000 >50.000 >50.000
Exemplo 11 5 18.000 >50.000 >50.000 >50.000 >50.000
Exemplo 8 6 21.000 >50.000 >50.000 >50.000 >50.000
Exemplo 6 12 50.000 >50.000 >50.000 ?50.000 >50.000
Exemplo 110 12 14.000 >50.000 >50.000 >50.000 >50.000
Exemplo 19 16 17.500 >50.000 >50.000 >50.000 >50.000
Exemplo 5 20 21.000 >50.000 >50.000 >50.000 >50.000
Exemplo 111 24 50.000 >50.000 >50.000 >50.000 >50.000
U-0521 6000 24.000 >50.000 >50.000 >50.000 >50.000
TH = tirosina-hidroxilase, DBH = dopamina-/-hidroxilase, MAO-A e -B = monoamina-oxidase-A e -B.
Os inibidores de COMT de acordo com a invenção são extremamente específicos. Inibem eficazmente a COMT a baixas concentrações, enquanto que a inibição de outros enzimas envolvidos no metabolismo das catecolaminas exige uma concen-
tração 1000-10000 vezes superior. A diferença entre a inibição de TH e de COMT no composto de referência U-0521 é apenas de 4 vezes.
IC50 é a concentração que inibe 50% da actividade dos enzimas.
Toxicidade
Os novos inibidores de COMT não são tóxicos. Por exemplo, o valor da 3-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-l-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-propa-2-eno-l-ona (exemplo 11) admi niatrada na forma de suspensão oral a ratos, foi superior a 2500 mg/kg·
Exemplo 1
3-nitro-5-/2-(4-piridil)-vinil7-catecol
Uma solução contendo 2,0 g (0,011 moles) de 3,4-dihidroxi-5-nitro-benzaldeido e 2,23 g (0,024 moles) de 4-picolina em 9,0 ml de anidrido acético foi aquecida ao refluxo 1 hora. Adicionaram-se depois cerca de 15 ml de isopropanol e a solução foi arrefecida até 0°C após o que cristalizou o derivado de diacetilo do produto pretendido. Depois da filtração o produto foi posto em suspensão em 100 ml de acido clorídrico 0,5 N e aqueceu-se ao refluxo durante
1,5 h. Depois do arrefecimento o precipitado foi recuperado por filtração, lavado com água e acetona e seco. Rendimento
1,89 g (67%) p.f.: superior a 35O°C.
Exemplo 2
3rnitro-5-/2-(4-quinolil)-vinil7-catecol
Repetiu-se o mesmo processo descrito no exemplo 1 utilizando 2,0 g (0,011 moles) de 3,4-dihidroxi-5-nitroben-
zaldeido e 3,44 £ (0,024 moles) de 4-quinaidina. Rendimento
1, 7 g (50%) p.f. 25O°C (decomposição).
Exemplo 3
Ãcido 4-hidroxi-3-metoxi-5-nitrocinâmico
Uma solução de 1,0 g de 5-nitrovanilina e 4,0 g de ácido malónico em 10 ml de piridina foi aquecida durante 50 h a 80°C. A mistura reactiva foi diluída com água, acidificada com ácido clorídrico, filtrada, lavada com água e seca. Rendimento 0,44 £ (36%). 0 espectro de estava de acor do com a estrutura proposta.
Exemplo 4
3.4- dihidroxi-5 ,u-dinitroestireno
Uma solução contendo 3,66 g (0,02 moles) de 3,4-dihidroxi-5-nitrobenzaldeido, 3,66 g (0,06 moles) de nítrometano e 3,31 g de acetato de amónio em 10 ml de etanol absoluto foi aquecida ao refluxo 6 h. Adicionou-se água à mistura reactiva. A mistura foi acidificada com ácido clorídrico e extraída com cloreto de metileno. 0 extracto em cloreto de metileno foi lavado com água e o dissolvente foi evaporado em vácuo. 0 resíduo foi cristalizado com isopropanol, rendimento 1,9 g (40%), p.f. 258-260°C.
Exemplo 5
3.4- dihidroxi-5-nitro-.:./,^-dicianoestireno
Repetiu-se o mesmo processo descrito no exemplo 4 utilizando 3,0 g de 3,4-dihidroxi-5-nitrobenzaldeido e 3,0 g de malonodinitrilo. 0 produto foi cristalizado com metanol-água, rendimento 1,9 g (50%), p.f. 205-209°C.
Λ
Exemplo 6
4-(3,4-dihidroxi-5-ni trofen.il)-3-metilbuta-3-eno-2-ona
Uma solução contendo 0,5 g de 3,4-dihidroxi-5-nitrobenzaldeido em 2,0 ml de butanona foi saturada com cloreto de hidrogénio gasoso. Depois de repouso durante uma noite adicionou-se éter à solução, que foi filtrada. 0 produto foi cristalizado com isopropanol, rendimento 0,2 g (30%) p.f. 139-141°C.
Exemplo 7
3-(3,4-dihidroxi-5-nitrobenzilideno)-2,4-pentanodiona
Uma solução contendo 1,83 £ de 3,4-dihidroxi-5-nitrobenzaldeido e 1,00 g de 2,4-pentanodiona em 10 ml de tetrahidrofurano foi saturada com cloreto de hidrogénio gasoso Depois de repouso por uma noite a 5°C o produto foi recupera· do por filtração e lavado com éter. Rendimento 1,2 g (50%), p.f. 175-178°C.
Exemplo 8
3-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-l-fenilpropa-2-eno-l-ona
Uma solução contendo 0,55 £ de 3,4-dihidroxi-5-nitrobenzaldeido e 0,36 £ de acetofenona em 10 ml de metanol foi saturada com cloreto de hidrofiénio £asoso. Depois de repouso durante uma noite a 5°C o produto foi recuperado por filtração e lavado com metanol. Rendimento 0,55 £ (68%), p.f. 192-195°C.
Exemplo 9
3-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-l-(4-metoxifenil)-propa-2-eno-l-ona
Repetiu-se o processo descrito no exemplo^8 utilizando 1,8 g de 3,4-dihidroxi-5-nitrobenzaldeido e 1,5 g de
4’-metoxiacetofenona em 20 ml de tetrahidrofurano. Rendimento 1,88 g (60%), p.f. 222-228°G.
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Exemplo 10
3~(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-l-(3,4-dimetoxifenil)-propa-2-eno-l-ona
Repetiu-se o processo descrito no exemplo 8 utilizando 1,8 g de 3,4-dihidroxi-5-nitrobenzaldeido e 1,8 g de 3’,4’-dimetoxiacetofenona em 20 ml de metanol. Rendimento
1,7 g (50%), p.f. 206-208°C.
Exemplo 11
3-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-1-(3,4, 5-trimetoxifenil)-propa-2-eno-l-ona
Repetiu-se o processo descrito no exemplo 8 utilizando 0,55 g de 3,4-dihidroxi-5-nitrobenzaldeido e O,63 g de 3’,4’,5’-trimetoxiacetofenona. Rendimento 0,50 g (44%), p.f. 213-216°C.
Exemplo 12
3-(3,4-dihidroxi-5~nitrofenil)-1-(2-hidroxifenil)-propa-2-eno-l-ona
Repetiu-se o processo descrito no exemplo 8 utilizando 1,0 g de 3,4-dihidroxi-5-nitrobenzaldeido e 0,74 g de 2’-hidroxiacetofenona. Rendimento 0,2 g (12%), p.f. 231-234°C.
Exemplo 13
3-(3,4-diacetoxi-5-nitrofenil)-l-fenilpropa-2-eno-l-ona fj .. 1 /-: 5
Uma solução contendo 1,0 g de produto obtido no exemplo 8 em 5,0 ml de anidrido acético foi aquecida ao refluxo durante 2 h. Depois do arrefecimento o produto foi recolhido por filtração e lavado com éter. Rendimento 0,73 g (68%), p.f. 183-185°C.
Exemplo 14
3-(3,4-dibenzoiloxi-5-nitrofenil)-l-fenilpropa-2-eno-l-ona
1,0 g do produto obtido no exemplo 8 e 2,0 ml de cloreto de benzoilo foram dissolvidos em 5 ml de tetrahidrofurano. 0 tetrahidrofurano foi removido por destilação na sua maioria e o resíduo foi aquecido ao refluxo durante 2 h. Depois do arrefecimento adicionou-se éter à mistura e o produto foi filtrado e triturado com etilmetilcetona. Rendimento 0,50 g (29%) p.f. 206-210°C.
Exemplo 15
3- (3-pivaloiloxi-4-hidroxi-5-nitrofenil)-l-fenil-propa-2-eno-l-ona
1,0 g do produto obtido no exemplo 8 foram dissolvidos em 5 ml de tetrahidrofurano, adicionou-se 4,7 ml de cloreto de pivaloilo e a mistura foi aquecida ao refluxo durante 16 h. 0 dissolvente foi evaporado em vácuo e o resíduo foi purificado numa coluna de silica-gel utilizando tolueno-ácido acético-dioxano (18:1:1) como eluente. 0 produto foi cristalizado com éter, p.f. 148-150°C.
Exemplo 16
4- (3» 4-dihidroxi-5-nitrofenil)-3-metilbuta-3-eno-2-ol
1,8 g do produto obtido no exemplo 6 foram dissolvidos em 20 ml de solução IN de NaOH e adicionaram-se-lhe 4,0 g
de borohidreto de sódio numa pequena quantidade de água. A mistura foi agitada por uma noite à temperatura ambiente, acidificada com ácido clorídrico e extraída com éter. 0 dissolvente foi evaporado em vácuo e o resíduo foi purificado numa coluna de silica-gel utilizando tolueno-ácido acético-dioxano (18:1:1). 0 produto foi cristalizado com diclorometano/éter de petróleo. Rendimento 0,80 g (44%), p.f. 102-104°C.
Exemplo 17
Ácido 7-(3,4-dihidroxi-5-nitrobenzilideno)-8-cetononanoico
Repetiu-se o processo descrito no exemplo 9 utilizando 1,83 S de 3,4-dihidroxi-5-nitrobenzaldeido e 1,72 g de ácido 8-cetononanoico. Rendimento 1,85 S (55%), óleo viscoso amarelo.
Exemplo 18
4,-hidroxi-3,-metoxi-5'-nitroacetofenona
A uma solução contendo 40 ml de ácido azótico (d = 1,41) e 40 ml de água adicionou-se gradualmente, arrefecendo sempre (abaixo de 7°C) e agitando, 25,0 g de 4’-hidroxi-3’-metoxiacetofenona. Depois de agitação durante meia-hora a 0°C o produto foi recuperado por filtração, lavado primeiramente com ácido azótico diluído (1:1) e em seguida com água. Rendimento 24,0 g (75%). 0 espectro ^H-RMU do produto estava de acordo com a estrutura proposta.
Exemplo 19
3', 41 -dihidroxi-51 -nitroacetofenona
Uma solução contendo 19,9 £ do produto obtido no exemplo 18 em 200 ml de ácido acético e 200 ml de ácido bro- 34 -
, ,Λ', /W' mídrico a 48% foi aquecida ao refluxo durante 5 h. Adicionaram-se 500 ml de uma solução saturada de sulfato de sódio à mistura reactiva e a mesma foi deixada em repouso uma noite a 5°C. A solução foi extraída com éter. A fase em éter foi lavada com 200 ml de água, foi seca e o dissolvente foi evaporado em vácuo. 0 resíduo foi cristalizado com isopropanol. Rendimento 10,2 g (55%), p.f. 155-159°C.
Exemplo 20
1- (3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-3-(4-dimetilaminofenil)-propa-2-eno-l-ona
Uma solução contendo 5,0 g do produto obtido no exen pio 19 e 0,38 g de 4-dimetilaminobenzaldeido em 5 ml de metanol foi saturada com cloreto de hidrogénio gasoso. A solução foi aquecida ao refluxo durante 1 h. Depois do arrefecimento o produto foi recuperado por filtração e lavado com metanol. Rendimento 0,26 g (70%), decompõe-se por aquecimento.
Exemplo 21
Ácido 5-(4-benziloxi-3-metoxifenil)-2,4-P6ntadienoico
A uma solução contendo 260 g de 4-benziloxi-3-metoxibenzaldeido e 200 ml de crotonato de etilo em 1200 ml de N-metilpirrolidona adicionou-se gradualmente, agitando sempre e mediante arrefecimento a 0°C, 149,6 g de t-butóxido de potássio. A solução foi agitada durante meia-hora, após o que se adicionaram 200 ml de solução 10 N de NaOH e agitou-se durante mais meia-hora a 0°C. A mistura reactiva foi adicionada a uma mistura de ácido clorídrico e gelo. 0 produto semi-sólido foi separado e utilizado sem purificação no passo seguinte.
Exemplo 22
Ácido 5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-pentanoico produto bruto obtido no exemplo 21 foi dissolvido em 500 ml de Ν,Ν-dimetilformamida e adicionaram-se 22 g do catalisador paládio sobre carvão a 10%. A mistura foi hidrogenada a 60°C e à pressão normal até ter sido consumida a quantidade teórica (3 moles) de hidrogénio. Depois da filtração o dissolvente foi evaporado em vácuo na sua maioria, e o resíduo foi dissolvido em 1 litro de diclorometano e lavado com 2 1 de água. 0 produto foi extraído com 1,5 1 de solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Depois de acidificação da fase aquosa com ácido clorídrico o produto foi extraído com 1 litro de diclorometano. 0 dissolvente foi eliminado por destilação em vácuo e o resíduo semi-sólido (180 g) foi utilizado no passo seguinte.
Exemplo 23
Ácido 5-(4-hidroxi-3-metoxi-5-nitrofenil)-pentanoico produto anterior (180 g) foi dissolvido em 1 litro de diclorometano e adicionou-se gradualmente 820 ml de uma solução 1 molar de HNO-j em diclorometano, mantendo-se * Λ sempre sob agitação e arrefecimento (0-5 C). A solução foi agitada 10 min. a 0°C após o que se adicionou água. A fase organica foi separada e lavada com água. 0 dissolvente foi evaporado em vácuo e o resíduo semi-sólido foi usado tal qual no passo imediato.
Exemplo 24
Ácido 5-(3> 4-dihidroxi-5-nitrofenil)-pentanoico produto anterior obtido no exemplo 23 foi dissolvido numa mistura contendo 500 ml de ácido acético e 500 ml
de ácido bromídrico a 48% e aqueceu-se ao refluxo durante 4 h. Adicionou-se à mistura reactiva 1 litro de solução saturada de NagSO^ e a solução foi deixada em repouso 1 noite a 5°C. 0 produto que cristalizou foi filtrado e lavado com ácido acético a 50%.
Este produto foi recristalizado com acetato de etilo. Rendimento 32 g (16%), p.f. 135-138°C.
Exemplo 25
Cloridrato de l-benzil-4-/^-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-pentanoil7-piperazina
Uma solução contendo 3,0 g do produto obtido no exemplo 24 em 18 ml de cloreto de tionilo foi aquecida ao refluxo durante 10 min. 0 excesso de cloreto de tionilo foi evaporado em vácuo e o cloreto de ácido formado foi dissolvido em 20 ml de diclorometano. A esta solução adicionaram-se 2,1 g de 1-benzilpiperazina em 20 ml de diclorometano, sob agitação, e prolongou-se a agitação por mais meia-hora. Adicionou-se éter à mistura reactiva e os cristais foram removidos por filtração. Rendimento 3,55 g (73%), p.f. 85-89°C.
Exemplo 26
Amida do ácido N-isopropil-5-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-pentanoico
Uma solução contendo 0,5 g do produto obtido no exemplo 24 em 2,5 ml de cloreto de tionilo foi aquecida ao refluxo 10 min.. 0 excesso de cloreto de tionilo foi evaporado em vácuo e o resíduo foi dissolvido em 25 ml de diclorometano. Á esta solução adicionaram-se 0,47 g de isopropilamina e a mistura foi agitada durante 1 hora a 20°C. A fase em diclorometano foi lavada com ácido clorídrico 1 N e evaporada em vácuo. 0 resíduo foi cristalizado com tolueno. Rendi-
1 if1
J 7J·
I mento 0,44 g (75%) p.f. 113-115°C.
Exemplo 27
Amida do ácido N-metil-(N-propargil-5-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-pentanoico
Repetiu-se o processo descrito no exemplo 26 utilizando 0,5 g de metilpropargilamina em vez de isopropilamina. Rendimento 0,5 g (83%), p.f. 133-135°C.
Exemplo 28
Amida do ácido N-(l-adamantil)-5-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-pentanoico
Repetiu-se o processo descrito no exemplo 26 utilizando 1,5 g de 1-amino-adamantano em vez de isopropilamina. Rendimento 0,61 g (80%). P.f. 157-16O°C.
Exemplo 29
5-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-pentanoato de tetradecilo
Repetiu-se o processo descrito no exemplo 26 utilizando 1,26 g de 1-tetradecanol em vez de isopropilamina. A mistura reactiva foi lavada com água e o dissolvente foi evaporado em vácuo. Rendimento 0,44 g (50%), p.f. 46-47°C.
Exemplo 30
5-(3,4-diacetoxi-5-nitrofenil)-pentanoato de tetradecilo
Uma solução contendo 0,1 g do produto obtido no exem pio 29 em 2 ml de anidrido acético foi aquecido ao refluxo durante 20 minutos. 0 dissolvente foi evaporado em vácuo e o resíduo foi cristalizado com éter de petróleo (pe. 40°C) p.f. 52-54°C.
Exemplo 31
5-(4-hidroxi-3-pivaloiloxi-5-nitrofenil)-pentanoato de tetradecilo
Repetiu-se o processo descrito no exemplo 30 utilizando 2 ml de cloreto de pivaloilo em vez do anidrido acético. 0 produto era um óleo viscoso.
Exemplo 32
Ácido 5-(3, .4-dimetoxi-5-clorofenil)-2> 4-pentadienoico
A uma solução contendo 10,0 g de dimetoxi-5-cloro-benzaldeido e 8,3 ml de crotonato de etilo em 65 ml de N-metilpirrolidona adicionaram-se 6,7 g de t-butóxido de potáe sio mediante agitação. A solução foi ainda agitada mais 0,5 horas a 20°C e foi depois vertida sobre uma mistura de gelo e ácido clorídrico e extraída com éter. 0 extracto em éter foi lavado com água e extraído em seguida com solução de hidrogenocarbonato de sódio. A fase aquosa foi acidificada com ácido clorídrico e o produto semi-sólido foi separado e lavado com água. Rendimento 7,3 g (55%).
Exemplo 33
Ácido 5-(3,5-dimetoxi-5-clorofenil)-pentanoico
Uma solução contendo 6,2 g do produto anterior obtido no exemplo 32 foi dissolvida numa mistura de 30 mq de ácido acético e 3 ml de ácido clorídrico concentrado. Adicionou-se o catalisador paládio sobre carvão (10% de Pd) e a mistura foi hidrogenada à pressão normal e à temperatura ambiente. Depois da filtração os dissolventes foram eliminados por evaporação em vácuo. Rendimento 3,2 g (55%), Óleo viscoso.
- 39 Exemplo 34
Ácido 5-(3, 4-dihidroxi~5-clorofen.il)-pentanoico
Uma solução contendo 3,2 g do produto anterior em ml de ácido acético e 10 ml de ácido bromídrico a 48% foi aquecida ao refluxo durante 3 horas. Adicionou-se à mistura reactiva uma solução saturada de Iteu^SO^ em água. 0 produto cristalizado foi filtrado, lavado com água e recristalizado com tolueno. P.f. 99-101°C.
Exemplo 35
Ácido 5-(3,4-dimetoxi-6-clorofenil)-2,4-pentadienoico
A uma solução contendo 10,0 g de 3,4-dimetoxi-6-cloro-benzaldeido e 8 ml de crotonato de etilo em 60 ml de N-metilpirrolidona adicionaram-se 6,0 g de t-butóxido de potássio mediante agitação. A solução foi ainda agitada por mais 0,5 horas a 20°C e vertida depois numa mistura de gelo e ácido clorídrico. A solução foi extraída com éter. A solução em éter-foi lavada com água e extraída com solução 2,5 N de NaOH. A produto fase aquosa foi acidificada com ácido clorídrico e o semi-sólido foi separado. Rendimento 10,8 g (81%).
Exemplo 36
Ácido 5-(3,4-dihidroxi-6-clorofenil)-2,4-pentadienoico
A uma solução contendo 0,54 g de produto obtido no exemplo 35 em 6 ml de diclorometano adicionou-se 6 ml de uma solução 1 molar de tribrometo de boro-diclorometano e agitou-se durante 24 horas a 20°C. 0 dissolvente foi evaporado em vácuo e adicionou-se ácido clorídrico 2 N ao resíduo. 0 produto foi filtrado e lavado com água. Uma recristalização com isopropanol/água produziu 0,22 g (46%) do produto pretendido p.f. 203-206°C.
/ Λ.
(/-. “'
Exemplo 37
3-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-1-(4-metilfenil)-propa-2-eno-l-ona
A uma solução contendo 5,49 g de 3,4-dihidroxi-5-nitrobenzaldeido e 5,37 g de 4’-metilacetofenona em 50 ml de tetrahidrofurano foi adicionada uma quantidade catalítica de cloreto de hidrogénio gasoso e aqueceu-se ao refluxo durante 4,5 horas. 0 dissolvente foi evaporado em vácuo e o resíduo foi cristalizado com éter/éter de petróleo, produzindo 1,85 g (21%), p.f. 184-186°C.
Exemplo 38
Ácido 5-(3,4-dimetoxifenil)-5-cetopentanoico
Uma solução contendo 36 g de veratrol e 30 g de anidrido glutárico em 120 ml de nitrobenzeno foi adicionada gradualmente, agitando-se sempre e arrefecendo-se simultânea mente a 0°C, a uma mistura de 72 g de cloreto de alumínio anidro e 240 ml de nitrobenzeno. A mistura foi agitada uma hora a 0°C e seguidamente 18 horas a 20°C. Adicionaram-se gelo e ácido clorídrico à mistura reactiva. A fase em nitrobenzeno foi separada e adicionou-se-lhe acetato de etilo, cristalizando deste modo o produto. Depois de filtração os cristais foram lavados com acetato de etilo. Rendimento
42,3 g (64%).
Exemplo 39
Ácido 5-(3,4-dimetoxifenil)-pentanoico
Uma mistura contendo 37,6 g do produto obtido no exemplo 38 e 64 g de aparas de zinco (tratado com uma solução de HgCl2), 55 ml de tolueno e 220 ml de ácido clorídrico concentrado foi aquecida ao refluxo durante 1 hora. A fase em tolueno foi separada e evaporada em vácuo. 0 resíduo foi cristalizado com tolueno/éter de petróleo, rendimento
11,5 s (32%).
Exemplo 40
Ácido5-(3,4-dimetoxi-6-nitrofenil)-pentanoico
15,0 g do produto descrito no exemplo 39 foram adicionados gradualmente a 75 ml de ácido azótico (d=l,41) a 20°C. A mistura foi agitada durante mais 20 minutos. Adicionou-se gelo/água à solução e esta foi extraída com diclorometano. 0 dissolvente foi evaporado em vácuo produzindo 14,0 g (79%) do produto pretendido.
Exemplo 41
Ácido 5-(3,4-dihidroxi-6-nitrofenil)-pentanoico
Uma solução contendo 42,0 g do produto obtido no exemplo 40 em 100 ml de ácido acético e 150 ml de ácido bromídrico a 48% foi aquecida ao refluxo durante 10 horas. Adicionou-se à mistura reactiva 1 litro de solução saturada de JSfe^SO^ e extraiu-se com éter. 0 dissolvente foi evaporado em vácuo e o resíduo foi cristalizado com acetato de etilo/ /éter de petróleo. Rendimento 7,9 g (19%), p.f. 111-114°C.
Exemplo 42
3-(3,4-dimesiloxi-5-nitrofenil)-l-fenilpropa-2-eno-l-ona
Uma solução contendo 2,0 g do produto descrito no exemplo 2 e 5 ml de cloreto de mesilo em 20 ml de M-metilpirrolidona foi aquecida durante 1,5 horas a 100°C. Depois do arrefecimento adicionou-se água e a solução foi extraída com éter. 0 dissolvente foi evaporado em vácuo e o resíduo foi cristalizado com 1-propanol. Rendimento 0,14 g, p.f.
181-184°C.
Exemplo 43
N- (1-adamantil) -3,4-diacetoxi-5-nitrobenzamida
Uma solução contendo 0,85 g de ácido 3»4-diacetoxi-5-nitrobenzoico e 0,32 ml de cloreto de tionilo e uma quantidade catalítica de Κ,Ν-dimetilformamida em 10 ml de tolueno foi aquecida durante 1 hora a 80°C. 0 dissolvente foi evaporado em vácuo e o resíduo foi dissolvido em 5 ml de diclorometano e adicionado a uma mistura contendo 0,56 g de cloridrato de 1-aminoadamantano e 0,94 ml de trietilamina em 10 ml de diclorometano, e agitou-se durante 15 minutos a 0®C seguido por 15 minutos de agitação a 20°C. Adicionou-se água à mistura reactiva e separou-se a fase em diclorometano. 0 dissolvente foi evaporado em vácuo, produzindo-se um óleo viscoso amarelo num total de 1,2 g (100$).
Exemplo 44
N-(1-adamantil)-3,4--dihidroxi-5-nitrobenzamida
Uma solução contendo 1,2 g do produto obtido no exemplo 43 e uma quantidade catalítica de ácido sulfúrico em 10 ml de metanol foi aquecida ao refluxo durante 3 horas. Adicionaram-se 20 ml de água e por arrefecimento cristalizaram 0,85 g (89,5$) do produto pretendido, p.f. 207-208°C.
Exemplo 45
4-ciclohexilcarbonil-l-(3,4-diacetoxi-5-nitrobenzoil)-piperidina
Repetiu-se o processo descrito no exemplo 43 utilizando 0,58 g de ciclohexilcarbonil piperidina e 0,38 ml de 2,6-lutidina em vez do cloridrato de 1-aminoadamantano
- 43 4 e -trietilamina, respectivamente. Rendimento 1,2 g (87%), óleo amarelo viscoso.
Exemplo 46
4-ciclohexilcar'bonil-l-(3,4-dihidroxi-5-nitrobenzoil)-piperidina
Repetiu-se o processo descrito no exemplo 44 utilizando 1,2 g do produto obtido no exemplo 45. Rendimento 0,5 g (50%), p.f. 155-165°C.
Exemplo 47
N-benzil-3,4-diacetoxi-5-nitrobenzamida
0,75 g de ácido 3,4-diacetoxi-5-nitrobenzoico foram convertidos no correspondente cloreto de ácido como se descreve no exemplo 43. Este foi dissolvido em 5 ml de diclorometano e adicionado a uma solução contendo 0,27 ml de benzilamina e 0,5 ml de 2,6-lutidina em 7 ml de diclorometano. Rendimento 0,95 S (96%), óleo viscoso.
Exemplo 48
N-benzil-3,4-dihidroxi-5-nitrobenzamida
Repetiu-se o processo descrito no exemplo 44 utilizando 0,95 S do produto obtido no exemplo 47. Rendimento 0,5 g (68%), p.f. 185»189°C.
Exemplo 49
N-(1-adamantil)-3,4“CÍclohexilidenodioxi-6-nitrobenzamida g de ácido 3,4-ciclohexilidenodioxi-6-nitrobenzoico foram convertidos no correspondente cloreto de ácido como se descreve no exemplo 43. Este foi adicionado a uma solução contendo 1,1 g de 1-aminoadamantano e 1,1 ml de trietilamina em 15 ml de diclorometano. Rendimento 2,9 g (98%), óleo viscoso.
Exemplo 50
N-(l-adamantil)-3,4-dihidroxi-6-nitrobenzamida
Uma solução contendo 0,5 g do produto obtido no exemplo 49 e 0,09 ml de ácido metanossulfónico em 8 ml de ácido fórmico a 98% foi aquecida 15 minutos a 60°C. 0 dissolvente foi evaporado em vácuo e adicionou-se água ao resíduo. Rendimento 0,35 g (88%), p.f. 250-255°C.
N-(4-morfolinoetil) -3, 4-ciclohexilidenodioxi-6-nitrobenzamida
2,0 g de ácido 3,4-ciclohexilidenodioxi-6-nitrobenzoico foram convertidos no correspondente cloreto de ácido como se descreve no exemplo 43. Este foi adicionado a uma solução contendo 0,9 ml de 4-(2-aminoetil)-morfolina e 1,1 ml de trietilamina em 15 ml de diclorometano. Rendimento 2,5 g (89%), óleo viscoso.
Exemplo 52
Hidromesilato de N-(4-morfolinoetil)-3,4-dihidroxi-6-nitrobenzamida
Repetiu-se o processo descrito no exemplo 50 utilizando 1,95 g do produto obtido no exemplo 51. Rendimento 0,8 g (40%), óleo viscoso. 0 espectro de H-RMN estava de acordo com a estrutura proposta.
Exemplo 53
N-(1-adamantil)-3,4-diacetoxi-5-clorobenzamida
0,7 g de ácido 3,4-diacetoxi-5-clorobenzoico foram convertidos no correspondente cloreto de ácido e repetiu-se o processo descrito no exemplo 43· Rendimento 1,0 g (95%), óleo viscoso.
Exemplo 54
N-(1-adamant il)-3,4-dih.idroxi-5-clorobenzamida produto do exemplo 53 foi desacetilado como se descreve no exemplo 44. Rendimento 0,6 g (78%), p.f. 244-247°C.
Exemplo 55
N- (1-adamantil) -3,4-ciclohexilideno dioxi-6-clorobenzamida
0,8 g de ácido 3,4-ciclohexilidenodioxi-6-clorobenzoico foram convertidos no correspondente cloreto de ácido e repetiu-se o processo descrito no exemplo 43· Rendimento 1,0 g (83%), óleo viscoso.
Exemplo 56
N-(1-adamantil)-3,4-dihidroxi-6-clorobenzamida
1,0 g do produto obtido no exemplo 55 foram tratados com ácido metanossulfónico em ácido fórmico como descrito no exemplo 50. Rendimento 0,75 g (81%), p.f. 225-230°C.
Exemplo 57
N-(1-adamantil)-3,4-diacetoxi-5-cianobenzamida
0,6 g de ácido 3,4-diacetoxi-5-cianobenzoico foram convertidos no correspondente cloreto de ácido e repetiu-se o processo descrito no exemplo 43. Rendimento 0,75 g (88%), óleo viscoso.
Exemplo 58
N-(l-adamantil)-3,4-dihidroxi-5-cianobenzamida
0, 75 g do produto anterior foram desacetiladas como se descreve no exemplo 44. Rendimento 0,5 g (89%), p.f. 253-255°C.
Exemplo 59
3,4-dihidroxi-5-cianobenzoato de 1-butilo
Uma solução contendo 0,5 g de ácido 3,4-dihidroxi-5-cianobenzoico em 10 ml de 1-butanol foi saturada com cioreto de hidrogénio gasoso a 0 C. A solução foi depois aquecida durante 3 h a 100°C. 0 dissolvente foi evaporado em vácuo e adicionou-se ao resíduo diclorometano. Os cristais formados foram recuperados por filtração. Rendimento 0,19 g (30%), p.f. 135-140°C.
Exemplo 60 u>(2-metilpipgridil)-3,4-dimetoxi-6-cianopropionanilida
Uma mistura contendo 2,68 g de tp-cloro-3,4-dimetoxi-6-cianopropionanilida, 1,5 g de 2-metilpiperidina, 1,4 g de CaO e uma quantidade catalítica de iodeto de potássio em 15 ml de tolueno foi aquecida durante 18 h a 100°C. A solução foi filtrada, lavada com água e evaporada em vácuo. 0 resíduo foi tratado com éter de petróleo e filtrado. Rendimento 2,79 g (84%), p.f. 126-127°C.
Exemplo 61 cJ- (1-adamant ilamino) -3,4-dime t oxi-6-c iano pro pionanilida
Uma mistura contendo 3>0 g de A*-cloro-3,4-dimetoxi-6-cianopropionanilida, 2,3 g de cloridrato de 1-aminoadamantano, 4,6 g de carbonato de potássio e uma quantidade catalítica de iodeto de potássio em 15 ml de tolueno foi aquecida, agitando-se simultaneamente, durante 6 h a 100°C. A solução foi filtrada e o dissolvente foi evaporado em vácuo. Adicionou-se água ao resíduo e o produto foi filtrado. Rendimento 3,4 £ (74%), p.f. 137-140°C.
Exemplo 62 l-(3,4-ciclohexilidenodioxi-6-nitrobenzoil)-4-cicloh.exilcarbonilpipericlina
0,5 g de ácido 3,4-ciclohexilidenodioxi-6-nitrobenzoico foram convertidos no correspondente cloreto de ácido como se descreve no exemplo 43· Este foi adicionado a uma solução contendo 0,35 g de 4-ciclohexilcarbonilpiperidina e 0,2 g de trietilamina em 30 ml de diclorometano. Rendimento 0,7 g (85%), p.f. 270®C.
Exemplo 63 l-(3,4-dihidroxi-6-nitrobenzil)-4-ciclohexilcarbonil-piperidina
0,48 g do produto anterior foram tratados com ácido metanossulfónico em ácido fórmico como se descreve no exemplo 50. Rendimento 0,3 g (75%), p.f. 240°C.
Exemplo 64
1-(3,4-ciclohexilidenodioxi-6-nitrobenzoil)-4-(1-piperidil)-piperidina
I
Repetiu-se o processo descrito no exemplo 62 utilizando 0,3 g de 4-(1-piperidil)-piperidina em vez de 4-ciclo-hexilcarbonilpiperidina. Rendimento 0,57 g (74%), p.f.
200°C.
Exemplo 65
Ciclohexil-4-/T-(3> 4-ciclohexilidenodioxi-6-nitro-benzoil)-piperidil7carbinol
A uma solução contendo 0,5 g do produto obtido no exemplo 62 e 1,1 ml de NaOH 1 N em 20 ml de metanol adicionaram-se 0,1 g de borohidreto de sódio à temperatura ambiente. A solução foi acidificada com ácido acético e extraída com diclorometano. 0 dissolvente foi removido a pressão reduzida e o resíduo foi tratado com éter de petróleo. Rendimento 0,45 g (90%), p.f. 155°C.
Exemplo 66
Hldromesilato de l-(3>4-dihidroxi-6-nitrobenzoil)-4-(l-piperidil)-piperidina
0,3 g do produto obtido no exemplo 64 foram tratados com ácido metanossulfónico em ácido fórmico como se descreve no exemplo 50. Rendimento 0,26 g (84%), p.f. 290°C.
Exemplo 67
1-(3 ,4-diacetoxi-6-nitrobenzoil)-4-clclohexilcarbonil-piperidina
0,5 g do produto obtido no exemplo 63 foram aquecidos em 10 ml de anidrido acético durante lha 40°C. Adicionou-se água/gelo e o produto foi filtrado. Rendimento 0,5 g (87%), p.f. 16O-165°C.
- 49 Exemplo 68
N-metil-N-propargil-3,4-ciclohexilidenodioxi-6-nitrobenzamicla
0,5 g do ácido 3,4-ciclohexilidenodioxi-6-nitrobenzoico foram convertidos no correspondente cloreto de ácido e adicionados a uma solução contendo 0,12 g de metilpropargilamina e 0,18 g de trietilamina em 20 ml de diclorometano. Rendimento 0,3 2 (50%), p.f. 5O-55°C.
Exemplo 69 l-(3,4-dimetoxi-6-nitrobenzoil)-4-ciclohexilcarbonil-piperidina
10,3 £ do ácido 3,4-dimetoxi-6-nitrobenzoico foram convertidos no correspondente cloreto de ácido como se descreve no exemplo 43. Adicionou-se a uma solução contendo 8,83 g de 4-ciclohexilcarbonilpiperidina e 4,58 g de trietilamina em 300 ml de diclorometano. Rendimento 16,4 g (90%), p.f. 120-125°C.
Exemplo 70 l-(3,4-dihidroxi-6-nitrobenzoil)-4-ciclohexilcarbonil-piperidina
Uma solução contendo 0,81 g do composto anterior em 12 ml de solução 1 molar de BBr^-CHgClg foi agitada durante uma noite a 20°C. Adicionou-se água e filtrou-se o produto. Rendimento 0,5 g (67%), p.f. 240°C.
Exemplo 71
0iclohexil-4-/l-(3,4-dimetoxi-6-nitrobenzoil)-piperldil7 carbinol
2,03 g do produto obtido no exemplo 69 foram redu- 50 ί Λ ,·Α.....7 / * / .-S-» ' zidos com borohidreto de sódio como se descreve no exemplo
65. Rendimento 1,89 g (93%), p.f. 145-15O°C.
Exemplo 72
3-(3-etoxicarbonilmetilcarbamoiloxi-4-hidroxi-5-nitro-fenil)· · -l-fenilpropa-2-eno-l-ona
1,5 g de isocianatoacetato de etilo foram adicionados a uma solução contendo 0,54 g do produto obtido no exemplo 8 em 10 ml de tetrahidrofurano e a solução foi agitada durante 3 dias a 20°C. 0 dissolvente foi evaporado a pressão reduzida e o produto bruto foi purificado numa coluna de silica-gel utilizando como eluente tolueno-dioxano-ácido acético (8:1:1). Por cristalização com acetona/éter de petróleo produziram-se 0,13 S (17%) do produto pretendido, p.f. 155-158°C.
Exemplo 73
3-(3,4-metilenodioxi-6-nitrofenil)-l-fenilpropa-2-eno-l-ona
Repetiu-se o processo descrito no exemplo 8 utilizando 1,95 g de β-nitropiperonal e 2,10 g de 3’,4’,5’-trimetoxi-acetofenona em 30 ml de metanol. Rendimento 0,88 g (24%), p.f. 157-159°C.
Exemplo 74
3-(4-hidroxi-3-metoxi-5-nitrofeni])-1-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-propa-2-eno-l-ona
Repetiu-se o processo descrito no exemplo 8 utilizando 2,0 g de 4-hidroxi-3-metoxi-5-nitrobenzaldeido e 2,1 g de 3',4’,5’-trimetoxiacetofenona. Rendimento 2,2 g (57%), p.f. 123-125°C.
- 51 Exemplo 75
3-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-l-(2-carboxifenil)-propa-2-eno-l-ona
Repetiu-se o processo descrito no exemplo 8 utilizando 1,83 g de 3,4-dihidroxi-5-nitrobenzaldeido e 1,64 £ de 2’-carboxiacetofenona. Rendimento 0,36 g (11%), p.f. 178-180°C.
Exemplo 76
3-(3,4-dihidroxi-5-nítrofenil)-1-(4-nitrofenil)-propa-2-eno-1-ona
Repetiu-se o processo descrito no exemplo 8 utilizando 1,83 £ de 3,4-dihidroxi-5-nitrobenzaldeido e 1,65 g de 4’-nitroacetofenona. Rendimento 1,25 g (38%), p.f. 255-256°C.
Exemplo 77
3- (3-metoxi-4-hidroxi-5-trifluormetilfenil)-l-(3,4,5-trimetoxifenil)-propa-2-eno-l-ona
Repetiu-se o processo descrito no exemplo 8 utilizando 2,2 g de 3-metoxi-4-hidroxi-5-trifluormetilbenzaldeido e 2,1 g de 3’,4’,5’-trimetoxiacetofenona. Rendimento 2,6 g (61%), p.f. 190-192°C.
Exemplo 78
4- (3,4-dímetoxi-5-metilsulfonílfenil)-3-metil-buta-3-eno-2-ona
Repetiu-se o processo descrito no exemplo 8 utilizando 2,44 g de 3,4-dimetoxi-5-metilsulfonilbenzaldeido e 1,0 g de 2-butanona. Rendimento 2,0 g (63%), óleo viscoso.
- 52 Exemplo 79
2,5-bis-(3., 4-dihidroxi-5-nitrobenzilideno)-ciclopentanona
Repetiu-se o processo descrito no exemplo 8 utilizando 5,0 g de 3,4-dihidroxi-5-nitrobenzaldeido e 2,0 g de ciclopentanona. Rendimento 4,4 g (78%), p.f. 300°C (decomposição).
Exemplo 80
1- fenil-3-(3~estearoiloxi-4-hidroxi-5-nitrofenil)-propa-2-eno-l-ona
Uma solução contendo 2,0 g do produto obtido no exemplo 8 e 10,0 g de cloreto de estearoilo em 10 ml de dioxano foi agitada e aquecida 18 h a 90°C. Depois do arrefecimento adicionou-se éter de petróleo e o produto foi filtrado. Por recristalização com diclorometano/éter de petróleo obtiveram-se 0,64 S (17%) do produto pretendido, p.f. 112-118°C.
Exemplo 81
2- ciano-3-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-acrilato de etilo
Repetiu-se o processo descrito no exemplo 4 utilizando 1,0 g de 3>4-dihidroxi-5-nitrobenzaldeido, 0,9 g de cianoacetato de etilo e 0,15 g de acetato de amónio em 10 ml de etanol. Rendimento 0,87 g (57%), p.f. 205-210°C.
Exemplo 82
3- (3> 4-dihidroxi-5-nitrobenzilideno)-4-acetopentanoato de metilo
Uma solução contendo 1,83 g de 3,4-dihidroxi-5-nitro-benzaldeido e 1,1 g de ácido levulínico em 10 ml de metanol foi saturada com cloreto de hidrogénio gasoso. A mis- 53 tura foi aquecida ao refluxo durante 20 horas, após o que se adicionou água e a solução foi extraída com éter. 0 dissolvente foi evaporado a pressão reduzida e o resíduo foi cristalizado com éter/éter de petróleo. Rendimento 0,54 g (20%), p.f. 142-150°C.
Exemplo 83
3.4- dihidroxi-5-nitrobenzil~malonitrilo
1,5 g de borohidreto de sódio foram adicionados a uma suspensão contendo 3,7 g do produto obtido no exemplo 5 em 10 ml de água à temperatura ambiente. A solução foi agitada por mais 2 horas, acidificada com ácido clorídrico e extraída com éter. 0 dissolvente foi evaporado em vácuo e o resíduo foi cristalizado com metanol/isopropanol. Rendimento
1,1 g (30%), p.f. 211-215°C.
Exemplo 84
3.4- dihidroxi-5-nitrobenzilcianoacetato de etilo
Repetiu-se o processo descrito no exemplo 83 utilizando 2,78 g do produto obtido no exemplo 81. Rendimento 0,98 g (35%), óleo amarelo viscoso.
Exemplo 85 l-fenil-3-(3-iaetoxi-4-hidroxi-5-trifluormetilfenil)-propa-2-eno-l-ona
Repetiu-se o processo descrito no exemplo 8 utilizando 1,7 g de 3-metoxi“4“hidroxi-5-trifluormetilbenzaldeido e 1,0 g de acetofenona. Rendimento 1,1 g (45%), p.f. 16ó-16ePc.
Exemplo 86
1- fenil-3-(3,4-dihidroxi-5-trifluormetilfenil)-propa-2-eno-1-ona
A uma solução contendo 0,32 g do produto anterior obtido no exemplo 85 em 10 ml de diclorometano adicionaram-se 3 ml de uma solução 1 molar de BBr^-CI^Clg. A mistura foi agitada 20 minutos à temperatura ambiente, acidificada com 10 ml de ácido clorídrico 2 N e extraída com diclorometano. 0 dissolvente foi evaporado a pressão reduzida e o resíduo foi cristalizado com acetona-diclorometano. Rendimento 0,07 g (23%), p.f. 196-201°C.
Exemplo 87
3,4-dihidroxi-5-sulfonamidobenzaldeido
Uma solução contendo 1,89 g de 2,3-dihidroxibenzenossulfonamida e 1,4 g de hexametilenotetramina em 20 ml de ácido trifluoracético foi aquecida ao refluxo durante 2 horas 0 dissolvente foi evaporado em vácuo, adicionou-se água ao resíduo e o produto foi filtrado. Rendimento 0,78 g (35%).
Exemplo 88
2- metoxi-6-trifluormetilfenol
Uma solução contendo 160 ml de butil-lítio 1,6 molar em hexano, 300 ml de tetrahidrofurano e 40 ml de Ν,Ν,Ν’,Ν'-tetrametilenodiamina foi arrefecida até -78°C e adicionaram-se 43,3 g de 3-trifluormetilanisol agitando-se, sob atmosfera de azoto. Deixou-se a solução aquecer até à temperatura ambiente e arrefeceu-se de novo até -78°C, após o que se adicionaram 35 ml de borato de trimetilo. A solução foi aquecida até 20°C e adicionaram-se à solução 50 ml de amónia concentrada. Os dissolventes foram evaporados a pressão reduzi
- 55 da e adicionou-se ao resíduo 60 ml de ácido fórmico a 93-100% seguidos por 25 ml de peróxido de hidrogénio a 35%. A solução foi extraída com éter/éter de petróleo (1:1). A fase orgânica foi separada e o produto foi extraído com solução 2,5 N de NaOH. A fase aquosa foi acidificada com ácido clorídrico e o produto foi extraído em diclorometano. Removeu-se o dissolvente na sua maior parte em vácuo, após o que se adicionou éter de petróleo. 0 produto cristalino foi filtrado, obtendo-se o rendimento de 8,5 g (18%), p.f. 51-53°C.
Exemplo 89
4-hidroxi-3-metoxi-5-trifluormetilbenzaldeido
Uma solução contendo 1,9 g de 2-metoxi-6-trifluormetilfenol e 1,4 g de hexametilenotetramina em 20 ml de ácidc trifluoracético foi aquecida ao refluxo durante 1 hora. 0 dissolvente foi removido a pressão reduzida, adicionaram-se ao resíduo 50 ml de ácido clorídrico 1 N e a solução foi extraída com diclorometano. A maior parte do dissolvente foi evaporado em vácuo e adicionou-se éter de petróleo, após o que o produto cristalizou. Rendimento 0,7 g (32%), p.f. 151152°C.
Exemplo 90
3,4-dimetoxi-5-cianobenzaldeido
Uma mistura contendo 2,5 g de 3,4-dimetoxi-5-bromobenzaldeido e 1,0 g de cianeto cuproso em N-metilpirrolidona foi aquecida ao refluxo durante 2 horas. Adicionou-se água e a solução foi extraída com diclorometano. 0 dissolvente foi evaporado em vácuo. Rendimento 1,55 g (81%). P.f. 109-112°C.
- 56 Exemplo 91
3,4-dihidroxi-5-cianobenzaldeido
Uma solução contendo 0,96 g do produto acima em 15 ml de solução 1 molar de BBrg-CHgClg foi agitada 4 horas à temperatura ambiente sob atmosfera de azoto. Adicionaram-se 15 ml de ácido clorídrico 1 N e a fase em diclorometano foi separada. Evaporou-se o dissolvente em vácuo. Rendimento 0,61 g (75%), p.f. 210-215°C.
Exemplo 92
1,2-dimetoxi-3-metilsulfonirbenzeno
A uma solução contendo 3,68 g de 2, 3-dimetoxitioanisol em 50 ml de diclorometano adicionaram-se 3,6 g de ácido 3-cloroperoxibenzoico sob agitação. Prolongou-se a agitação durante 18 horas à temperatura ambiente. Adicionaram-se 30 ml de uma solução 1 N de NaOH, separou-se a fase em diclorometano e o dissolvente foi evaporado em vácuo. Rendimento 4,51 g (91%), óleo viscoso.
Exemplo 93
3.4- dimetoxi-5-metilsulfonilbenzaldeido
Repetiu-se o processo descrito no exemplo 80 utilizando 2,16 g de 2,3-dimetoxi-3-metilsulfonilbenzeno e 1,4 g de hexametilenotetramina. Rendimento 0,97 g (45%), óleo viscoso.
Exemplo 94
3.4- dihidroxi-5-metilsulfonilbenzaldeido
Uma solução contendo 0,5 g do produto acima e 5 ml de ácido bromídrico a 48% em 5 ml de ácido acético foi aque- 57 cida ao refluxo durante 8 horas. Adicionou-se água e a solução foi extraída com diclorometano. 0 dissolvente foi eva· porado em vácuo. Rendimento 0,3 g (68%), óleo viscoso.
Exemplo 95
3,4-dihidroxi-5-cianobenzaldeido
Uma solução contendo 1,35 g de 2,3-dihidroxibenzonitrilo e 1,4 g de hexametileno-tetramina em 20 ml de ácido trifluoracético foi aquecida ao refluxo durante 1,5 horas. Adicionou-se água e o produto foi isolado por filtração. Rendimento 0,9 g (55%), p.f. 211-215°C.
Exemplo 96
3-(3,4-dihidroxi-5-trifluo2?metilfenil)-l-fenilpropa-2-eno-1-ona
Repetiu-se o processo descrito no exemplo 8 utilizando 2,06 g de 3,4-dihidroxi-5-trifluormetilbenzaldeido e 1,20 g de acetofenona. Rendimento 2,19 g (71%), p.f. 196-210°C.
Exemplo 97
3,4-dihidroxi-5-trifluormetilbenzaldeido
Uma solução contendo 2,2 g de 4-hidroxi-3-metoxi-5-trifluormetilbenzaldeido em 65 ml de BBr^ 1 molar em diclorometano foi agitada 2 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se ácido clorídrico e a fase orgânica foi separada. Evaporou-se o dissolvente em vácuo. Rendimento 1,4 g (63%), p.f. 188-192°C.
- 58 Exemplo 98
2-ciano-3-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-acrilamida
Uma solução contendo 1,3 g de 3,4“dihidroxi-5-nitrobenzaldeido, 0,73 g de cianoacetamida e uma quantidade catalítica de acetato de piperidina em 40 ml de etanol anidro foi aquecida ao refluxo durante 1 noite. Evaporou-se o dissolvente em vácuo e recristalizou-se o resíduo com água/ /dimetilformamida. Rendimento 0,84 g (48%), p.f. 296-298°C.
Exemplo 99
N,N-dimetil-2-ciano-3~(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-acrilamida
Uma solução contendo 1,83 g de 3,4-dihidroxi-5-nitrobenzaldeido, 1,2 g de N,N-dimetilcianoacetamida e uma quantidade catalítica de acetato de piperidina em 40 ml de etanol anidro foi aquecida ao refluxo durante 1 noite. Rendimento 1,1 g (40%), p.f. 183-185°C.
Exemplo 100
N, N-die t il-2-ciano-3- (3,4-dih.idroxi-5-nitrof enil )-acrilamida
Repetiu-se o processo descrito no exemplo 99 utilizando 1,83 g de 3,4-dihidroxi-5-nitrobenzaldeido e 1,5 g de Ν,Ν-dietilcianoacetamida. Rendimento 2,23 g (73%), p.f· 153-156°C.
Exemplo 101
N-isopropil-2-ciano-3-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-acrilamida
Repetiu-se o processo descrito no exemplo 99 utilizando 1,83 g de 3>4-dihidroxi-5-nitrobenzaldeido e 1,3 g de
- 59 N-isopropilcianoacetamida. Rendimento 1,46 g (50%), p.f.
243-245°C.
Exemplo 102
Nt-metil-N,t-/?-ciano-3-( 3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-acril7piperazina
Repetiu-se o processo descrito no exemplo 99 utilizando 1,83 g de 3,4-dihidroxi-5-nitrobenzaldeido e 1,7 g de N’-metil-N”-cianoacetilpiperazina. Rendimento 2,16 g (65%), p.f. 265°C. (decomposição).
Exemplo 103
3-(3,4-dihidroxi-5-trifluormetil-benzilideno)-2,4-pentanodiona
Repetiu-se o processo descrito no exemplo 7 utilizando 2,06 g de 3,4-dihidroxi-5-trifluormetil-benzaldeido e 1,00 g de 2,4-pentanodiona. Rendimento 1,39 g (45%), p.f. 198-205°C.
Exemplo 104
Álcool 3> 4-dihidroxi-5-nitrobenzílico
A uma solução contendo 6,0 g de borohidreto de sódio em 50 ml de água adicionaram-se 9,15 g de 3,4-dihidroxi-5-nitrobenzaldeido sob agitação à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante mais 1 hora, após o que foi acidificada com ácido clorídrico. A solução foi filtrada para se removerem impurezas insolúveis e extraída 4 vezes com éter. 0 extracto de éter foi seco com sulfato de sódio anidro, filtrado e concentrado até um volume de cerca de 100 ml.
sólido cristalino foi filtrado. Rendimento 6,0 g
(65%), p.f. 100°C (decomposição).
Exemplo 105
Éter 3,4-dihidroxi-5-nitrobenzilo-2-metoxietílico
Uma solução de 1,0 g de álcool 3,4-dihidroxi-5-nitrobenzílico em 5,0 ml de 2-metoxietanol foi aquecida ao refluxo durante 1 hora. 0 dissolvente foi evaporado em vácuo e o resíduo foi triturado com isopropanol. Rendimento 0,4 g (30%), p.f. 154-157°C.
Exemplo 106
Ácido 3,4-dihidroxi-5-nitrobenziltioacético
Uma solução contendo 1,0 g de álcool 3,4-dihidroxi-5-nitrobenzílico em 5,0 g de ácido tiolglicólico foi agitada durante 1,5 h a 120°C. Adicionaram-se 25 ml de água e o produto foi filtrado e lavado com água. Rendimento 0,25 g (19%), p.f. 91-93°C.
Exemplo 107
2-(3,4-dihidroxi-5-nitrobenzil)-pirrol
Uma solução contendo 1,0 g de álcool 3,4-dihidroxi-5-nitrobenzílico e 5,0 ml de pirrol em 3,0 ml de dioxano foi aquecida durante 5 h a 100°C. Adicionou-se água e a solução foi extraída com diclorometano. 0 dissolvente foi evaporado e o resíduo foi purificado numa coluna de silica-gel utilizando como eluente tolueno-ácido acético-dioxano (18:1:1). Rendimento 0,42 g (33%), p.f. 115-118°C.
Exemplo 108
2-ciano-3-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-propanol
A uma solução contendo 0,85 g de 2-ciano-3-(3,4- 61 -dihidroxi-5-nitrofenil)-acrilato de etilo (exemplo 81) em 70 ml de etanol anidro adicionaram-se gradualmente 0,3 g de borohidreto de sódio. A solução foi agitada durante 0,5 h à temperatura ambiente, acidificada com ácido clorídrico e extraída com acetato de etilo. 0 dissolvente foi evaporado produzindo-se 0,55 g (75%) de cristais amarelos com o p.f. 149-152°C.
Exemplo 109
3-nitrocatecol
A uma solução contendo 2,5 g de catecol em 125 ml de éter adicionou-se gradualmente 1,0 ml de ácido azótico concentrado (d=l,52). A solução foi agitada durante uma noite à temperatura ambiente e lavada com água. 0 dissolvente foi evaporado e o resíduo foi tratado com éter de petróleo fervente (pe. 60-80°C). 0 4-nitrocatecol insolúvel foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado em vácuo. Depois do arrefecimento filtrou-se para se obter o 3-nitrocatecol. Rendimento 0,85 g (24%), p.f. 82-85°C.
Exemplo 110
3,5-dinitroçatecol
A uma solução contendo 50,0 g de diacetato de catecol em 250 ml de ácido acético adicionaram-se gradualmente 125 ml de ácido azótico (d=l,42) a 50°C. A solução foi agitada durante mais 1,5 horas a 50°C e depois vertida sobre gelo triturado. 0 produto foi filtrado, lavado com água e dissolvido em 500 ml de metanol contendo 1,0 ml de ácido sulfúrico concentrado. A solução foi aquecida ao refluxo durante 2,5 horas. 0 metanol foi eliminado por destilação na sua maioria e adicionaram-se 100 ml de água. 0 metanol remanescente foi evaporado em vácuo, após o que o produto foi cristalizado. Rendimento 20,9 g (40,4%), p.f. 168-170°C.
Exemplo 111
3.4- dihidroxi-5-nitrobenzaldeido
Uma solução contendo 8,0 kg de 5-nitrovanilina e
8,7 kg de ácido acético em 35 kg de ácido bromídrico concentrado foi aquecida ao refluxo durante 20 horas. Adicionaram-se 0,6 kg de carvão e a mistura foi filtrada. Adicionaram-se depois sob agitação 32 kg de água e a solução foi arrefecida até -10°C, prolongando-se a agitação durante mais 2 horas. 0 produto cristalino foi filtrado e lavado com água Rendimento 5,66 kg (80%), p.f. 135-137°C.
Exemplo 112
3.4- dihidroxi-5-nitrobenzonitrilo
Uma solução contendo 0,92 g de 3,4-dihidroxi-5-nitrobenzaldeido e 0,49 g de cloridrato de hidroxilamina em 5,0 ml de ácido fórmico foi aquecida ao refluxo durante 1 hora. Adícionaram-se 50 ml de água e o produto foi filtrado e lavado com água. Rendimento 0,3 g (33%), p.f. 175-178°C.
Exemplo 113
4-cloro-6-nitrocatecol
Uma mistura contendo 1,0 g de 4-cloro-3-metoxi~6-nitrofenol em 20 ml de ácido bromídrico concentrado foi aquecida ao refluxo durante 2 horas. Depois do arrefecimento o produto foi filtrado e lavado com água. Rendimento 0,6 g (65%), p.f. 108-lll°C.
Exemplo 114
4,5-dihidroxiisoftalaldeido
A uma suspensão contendo 1,8 g de 4-hidroxi-5-metox:. -isoftalaldeido em 20 ml de diclorometano adicionaram-se 35 ml de solução 1 molar de PBr^ em diclorometano. A mistura foi deixada em repouso uma noite à temperatura ambiente e vertida depois sobre gelo/água. 0 diclorometano foi evaporado em vácuo. Depois do arrefecimento o produto foi recolhido por filtração e lavado com água. Rendimento 0,94 g (57$), p.f. 192-195°C.
Exemplo 115
Ácido 3,4-dihidroxi-5-cianobenzoico
A uma solução contendo 2,3 g de ácido 4-acetoxi-3-ciano-5-metoxibenzoico em 10 ml de diclorometano adicionaram-se 40 ml de uma solução 1 molar de PBr^ em diclorometano. A mistura foi agitada durante uma noite à temperatura ambiente. 0 dissolvente foi evaporado em vácuo e adicionou-se ao resíduo gelo/água. 0 produto foi filtrado e lavado com água. Rendimento 1,25 g (74$). p.f. 269-271°C.
Exemplo 116
Bromidrato de 3,4-dihidroxi-5-nitrofenilalanina
Uma solução contendo 1,2 g de hidrosulfato de 4-hidroxi-3-metoxi-5-nitrofenilalanina em 10 ml de ácido bromídrico concentrado foi aquecida ao refluxo durante 2 h. A solução foi concentrada em vácuo e deixou-se em repouso uma noite em frigorífico. 0 produto foi filtrado e lavado com ácido bromídrico e seco. Rendimento 0,25 s> P-f. 170°C (decomposição).
- 54 / / --·' ·*· r '
Exemplo 117
3,5-dicianoca,tecol
Uma solução contendo 0,83 g de 3,5-diformilcatecol e 0,90 g do cloridrato de hidroxilamina em 30 ml de ácido fórmico foi aquecida ao refluxo durante 16 h. 0 ácido fórmico foi evaporado em vácuo e adicionou-se água ao resíduo. A solução foi extraída com éter. 0 dissolvente foi evaporado e o resíduo foi cristalizado com etanol/água. Rendimento 0,28 g (43%), p.f. 300°C (decomposição).
Exemplo 118
N,N-dietil-5-cloro-2,3-dihidroxibenzenosulfonamida
A uma solução contendo 0,7 g de N,N-dietil-5-cloro-3,4-dimetoxibenzenosulfonamida em 10 ml de diclorometano adicionaram-se 9,0 ml de uma solução 1 molar de BBr^ em diclorometano. A solução foi agitada uma noite à temperatura ambiente. Adicionaram-se água e ácido clorídrico e a mistura foi extraída com diclorometano. 0 dissolvente foi evaporado. Rendimento 0,3 g (47%), p.f. 62-64°C.
Exemplo 119
4-cloro-6-metilsulfonilcatecol
Repetiu-se o processo descrito no exemplo 118 utilizando 4-cloro-2-metoxi-6-metilsulfonilfenol. Rendimento 50%, p.f. 142-145°C.
Exemplo 120
4-nitro-6-metilsulfonilcatecol
Repetiu-se o processo descrito no exemplo 118 utilizando 2-metoxi-4-nitro-5-metilsulfonilfenol. Rendimento 21%,
- 65 p.f. 221-224°C.
Exemplo 121
3,4-dihidroxi-5-metilsulfonilbenzaldeido
Repetiu-se o processo descrito no exemplo 118 utilizando 4-hidroxi-3-metoxi-5-metilsulfonilbenzaldeido. Rendimento 17%, p.f. 169-171°C.
Exemplo 122
N-(3-hidroxipropil)-3,4-dihidroxi-5-nitrobenzamida
Repetiu-se o processo descrito nos exemplos 43 e utilizando ácido 3,4-diacetoxi-5-nitrobenzoico e 3-aminopropano-l-ol. Rendimento 35%, p.f. 16O-163°C.
Exemplo 123
2-ciano-3-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-acrilato de neopentilo
Foi repetido o processo descrito no exemplo 4 utilizando 3,4-dihidroxi-5-nitrobenzaldeido e cianoacetato de neopentilo. Rendimento 67%, p.f. 173-179°C.
Exemplo 124
N'-(3-hidroxipropil)-2-ciano-3-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-acrilamida
Repetiu-se o processo descrito no exemplo 99 utilizando N-(3-hidroxipropil)-cianoacetamida e 3,4-dihidroxi-5-nitro-benzaldeido. Rendimento 52%, p.f. 223~228°C.
Exemplo 125
2,3-dihidroxi-5-nitrobenzonitrilo
processo descrito no exemplo 118 foi repetido utilizando 2-hidroxi-3-metoxi-5-nitrobenzonitrilo. Rendimento
45%.
Exemplo 126
3,5-dicianocatecol
A uma solução contendo 2,4-diciano-6-metoxifenol em 20 ml de diclorometano adicionaram-se 20 ml de uma solução 1 molar de BBr^ em diclorometano. A solução foi agitada durante uma noite à temperatura ambiente. Àdicionaram-se água e ácido clorídrico e a mistura foi extraída com diclorometano. 0 dissolvente foi evaporado. Rendimento 0,8 g (50%), p.f. 300°C (decomposição).
Exemplo 127
1.2- diacetoxi-3,5-dinitrobenzeno
Adicionou-se uma quantidade catalítica de ácido sulfúrico concentrado a uma solução contendo 2,0 g de 3,5-dinitrocatecol em 15 ml de acetanidrido e a solução foi misturada durante meia-hora a 50-60 C. Adicionou-se gelo/agua à mistura reactiva e a solução foi agitada a 0°C, cristalizando deste modo o produto. Este foi filtrado e lavado com água e seco. Rendimento 2,75 g (97%), p.f. 115-117°C.
Exemplo 128
1.2- dipropioniloxi-3,5-dlnitrobenzeno
Repetiu-se o processo do exemplo 127 utilizando anidrido do ácido propiónico em vez do acetanidrido. Rendimento
2,8 g (90%), p.f. 72-73°C.
Exemplo 129
1,2-dibutiriloxi-3,5-dinitrobenzeno
Repetiu-se o processo descrito no exemplo 127 utilizando anidrido butirílico em vez do anidrido acético. Rendimento 70% p.f. 55-6O°C.
Exemplo 130
2-butiriloxi-4,6-dinitrofenol
8.7 ml de ácido azótico (d=l,42) foram adicionados sob agitação e arrefecimento a uma solução contendo 2,4 g de dibutirato de catecol em 25 ml de ácido acético. A solução foi agitada por mais meia-hora e adicionou-se-lhe gelo/ /água. 0 produto foi filtrado e lavado com água. Rendimento 1,85 g (53%), P.f. 65-7O°C.
Exemplo 131
2-pivaloiloxi-4,6-dinitrofenol
6.7 ml de ácido azótico (d=l,42) foram adicionados sob agitação e arrefecimento (a 2O-25°C) a uma solução contendo 1,94 g de monopivaloato de catecol em 20 ml de ácido acético. A solução foi agitada durante meia-hora a 50°C. Adicionou-se água gelada e o produto foi filtrado e lavado com água. Rendimento 1,75 g (62,5%) p.f. 132-135°C.
Exemplo 132
2-benzoiloxi-4,6-dinitrofenol
Uma mistura contendo 2,0 g de 3,5-dinítrocatecol em 5 ml de cloreto de benzoilo foi fervida durante 4 h a 100°C. Depois do arrefecimento adicionou-se éter de petróleo (pe. 40°C) e o produto foi filtrado e lavado com éter de petróleo
produto bruto foi cristalizado com etanol. Rendimento 2,5 g (82%), p.f. 150-152°C.
Exemplo 133
3~(4-hidroxi-5-nitro-3-pivaloiloxibenzilideno)-2,4-pentanodiona
Uma mistura contendo 2,0 g do produto obtido de acordo com o exemplo 7 em 5 ml de cloreto de pivaloilo foi aquecida durante 4 h. a 100°C. 0 excesso de cloreto de pivaloilo foi eliminado por evaporação a pressão reduzida e adicionou-se éter ao resíduo. 0 produto foi filtrado e lava do com éter. Rendimento 1,41 g (53%) p.f. 143-145°C.
Exemplo 134
2-(2,6-dimetilbenzoiloxi)-4,6-dinitrofenol
Uma mistura contendo 2,0 g de 3,5-dinitrocatecol em 5 ml de cloreto de 2,β-dimetilbenzoilo foi aquecida durante 20 h a 100°C. 0 excesso de cloreto de 2,6-dimetilbenzoilo foi removido em alto vácuo. 0 resíduo foi purificado através de uma coluna de silica-gel. Rendimento 1,5 g (45%), óleo viscoso amarelo que cristalizou com éter de petróleo, p.f. 163-165°C.
Exemplo 135
2-(2,6-dimetoxi.benzoiloxi)-4» 6-dinitrofenol
Repetiu-se 0 processo do exemplo 134 utilizando cloreto de 2,6-dimetoxibenzoilo. Rendimento 1,3 g (36%), p.f. 217-218°C.
- 69 ' * Aí' v | Exemplo 136
2-(l-metilciclohexilcarboniloxi)-4,6-dinitrofenol
Repetiu-se o processo do exemplo 134 utilizando cloreto do ácido 1-metil-ciclohexilcarboxílico. Rendimento
1,6 g (49%), óleo viscoso amarelo.
Exemplo 137
1.2- bis-(2,6-dimetilbenzoiloxi)-3, 5-dinitrobenzeno
Repetiu-se o processo do exemplo 134 utilizando uma temperatura de 134°C. 0 produto foi cristalizado com 50% de etanol. P.f. 175-178°C. Rendimento 60%.
Exemplo 138
1.2- bis-(3-etoxicarbonilpropioniloxi)-3,5-dinitrobenzeno
Uma solução contendo 1 g de 3,5-dinitrocatecol em
2,5 ml de cloreto do éster etílico do ácido succínico foi aquecida durante 3 horas a 100°C. 0 produto foi purificado por uma coluna de sílica-gel. P.f. 60-63°C.

Claims (4)

  1. REI V I Ν D Ι_ CAÇÕES
    1?. - Processo para a preparação de derivados de catecol farmacologicamente activos de fórmula (I)
    X (I) na qual R^ e R2 independentemente um do outro, representam hidrogénio, alquilo, acilo ou aroilo eventualmente substituído, alquilsulfonilo ou alquilcarbamoilo inferiores ou, considerados em conjunto, formam um grupo alquileno inferior ou cicloalquilideno;
    X representa um substituínte electronegativo como halogéneo, nitro, ciano, aldeído, carboxilo, alquilsulfonilo inferior, sulfonamido ou trifluormetilo e Rg representa hidrogénio, halogéneo, alquilo substituído, hidroxialquilo, nitro, ciano amino, eventualmente substituído, trifluormetilo, alquilsulfonilo inferior, sulfonamido, aldeido, alquilo ou aralquilideno carbonilo ou carboxilo, ou um grupo escolhido de entre em que R^ representa hidrogénio, alquilo, amino, ciano, carboxilo, ou acilo e R^ representa hidrogénio, amino, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, carboxialcenilo, nitro, acilo, hidroxialquilo, carboxialquilo ou um destes grupos opcionalmente substituído; carboxamido, carbamoilo, aroilo ou hete roaroilo ou R^ e formam juntos um anel de cicloalcanona, opcionalmente substituído, de 5 a 7 membros
    -(C0)n(CH2)m-G0R em que néOouleméO até 7 e R representam hidroxi, alquilo, carboxialquilo, alceno eventualmente substituido, alcoxi ou amino eventualmente substituído,
    -cor na qual RQ e Rg, independentemente um do outro, representam hidrogénio, ou um dos seguintes grupos alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, aralquilo, que podem estar eventualmente substituídos ou em conjunto formam um grupo piperidilo eventualmente substituído;
    em que R^ representa um grupo alquilo substituído;
    substituído, de 5 a 7 membros, caracterizado pelo facto de compreender a reacção de condensação, catalisada por um ácido ou por uma base, de um composto ie fórmula II
    X (Π) em que os símbolos Rp R2 e X são definidos como se indicou acima, com um composto de fórmula III (III) tendo um grupo metilo ou metileno activo e na qual R^ e R^ são definidos como acima, obtendo-se um composto de fórmula
    Ia (Ia) na qual os substituintes são definidos como se indicou acima cuja dupla ligação pode ser eventualmente reduzida a uma ligação simples;
    ou a condensação de uma cetona de fórmula IV (IV) em que os símbolos Rp R2 e X são definidos como se indicou anteriormente e Rg representa hidrogénio ou alquilo, com um aldeído de fórmula V (V) em que Ry representa hidrogénio, alquilo, alcoxi ou dialquilamino, obtendo-se um composto de fórmula Ib (Ib) em que os símbolos R^, X, Rg e R^ são como se definiu acima;
    ou a reacção de um composto de fórmula VI (VI) em que os símbolos R^ e R2 são definidos como se referiu acima, com um anidrido de ácido cíclico de fórmula VII (VII) na qual m é 1 até 7, ou com um cloreto de um éster de um ácido dicarboxílico de fórmula VIII
    Hal-(C0)n-(CH2)m-C0R (VIII) em que m é 0 até 7ené0ouleRé definido como se descreveu acima e Hal representa um átomo de halogéneo, obtendo-se um composto de fórmula IX
    R-jO R2°-\C/ (C0)n(CH2)mC°R (IX)
    - 74 na qual o anel aromático pode estar substituído pelo grupo
    X, obtendo-se um composto de fórmula Ic
    X (Ic) podendo este composto ser reduzido de modo a composto de fórmula Id;
    obter-se um de fórmula X
    -COR (Id) ou a reacção de um composto (X) em que os símbolos R^ e R2 são definidos como se mencionou acima e I representa halogêneo, ou outro grupo activado, com uma amina de fórmula XI
    -NH (XI) na qual os símbolos Rg e Rg são definidos como se indicou acima, obtendo-se um composto de fórmula Ie (Ie) na qual os símbolos Rp R2> X, Rg e R^ são definidos como se referiu acima;
    ou a reacção de um derivado de anilina de fórmula XII (XII) na qual os símbolos Rp R2 e x são definidos como se descre veu acima com um derivado activado de ácido carboxílico de fórmula XIII
    Y-CO-R10 (XIII) em que os símbolos Y e R-^θ são definidos como se mencionou acima obtendo-se um composto de formula If (If) em que os substituintes são definidos como se indicou acima ou a reacção de um composto de fórmula II (η) na qual os símbolos R·^ e R2 sao definidos como acima e o símbolo X representa um átomo de halogéneo, com cianeto cuproso num dissolvente aprótico polar, a temperatura elevada, ou eventualmente pela reacção de formilação de 2,3-dihidroxibenzonitrilo com hexametilenotetramina, obtendo-se um composto de fórmula II na qual X representa um grupo ciano;
    ou o conjunto sequencial de reacções em que primeiramente se faz reagir um composto de fórmula XIV (XIV) com butil-lítio, trimetilborato de ácido peroxifórmico, com obtenção do composto de fórmula (XV) (XV depois opcionalmente se submete este composto à reacção de formilação com hexametilenotetramina em ácido fluoracético, com obtenção de um composto de fórmula XVI ch3o
    Ηθ/OVcHO (XVI) ®3 e, por sua vez, se desmetila este composto com obtenção do composto de fórmula XVII (XVII) ou a reacção do composto de fórmula XVIII (XVIII) com ácido peroxiacético para se obter o composto de sulfona de fórmula XIX (XIX) sendo depois este composto submetido a reacção de formilação com obtenção do composto de fórmula XX podendo este composto ser desmetilado, obtendo-se o corres pondente composto de hidróxi de fórmula XXI (XXI) ch3 ou pela formilação do composto de fórmula XXII (XXII) na qual o símbolo representa hidrogénio ou alquilo, obter do-se o composto de fórmula XXIII (XXIII)
    - 79 25. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de submeter os compostos de fórmula VI e de fórmula VIII a reacção na presença de cloreto de alumínio.
    35. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se reduzir 0 composto de fórmula Ic com obtenção de um composto de fórmula Id por uma redução de Clemmensen ou de Wolff-Kischner.
    4-. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de como produto final, se obter
    3.4- dihidroxi-5-nitro dicianoestireno.
    55. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de como produto final, se obter
    3.4- dihidroxi-5-nitrofenil)-3-metilbut-3-eno-2-ona.
    65. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de como produto final, se obter
    3.4- dihidroxi-5-nitrofenil)-l-3,4,5-trimetoxifenil)-prop-2-eno-l-ona.
    75. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de como produto final, se obter 3,4“dihidroxi-5-nitrofenil)-l-fenilprop-2-eno-l-ona.
    85. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de como produto final, a amida do ácido N-metil-N-propargil-5-(3,4-dih.idroxi-5-nitrofenil)-pentanóico.
    95. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de como produto final, se obter
    3.4- dihidroxi-5-nitrofenil)-3-metilbut-3--eno-2-ol.
    105. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de como produto final, se obter a amida do ácido N-(l-adamantil)-5-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-pentanóico.
    11^. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de como produto final, se obter a amida do ácido N-isopropil-5-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil) “Pentanóico.
    125. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter o ácido 4-hidroxi-3-metoxi-5-nitrocinâmico.
    13-. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter o ácido 5-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-pentanóico.
    14§. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter
  2. 2.5- bis-(3,4-dihidroxi-5-nitrobenzilideno)-ciclopentanona.
    15- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter
    2-propioniloxi-6-nitrofenol.
    165. _ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter
    1,2-diacetoxi-3,5-dinitrobenzeno.
    17^. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter
  3. 3’,4’-dihidroxi-5’-nitroacetofenona.
    185. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter 3, 4-dihidroxi“5-nitrobenzaldeido,
    195. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter
    3,4-dihidroxi-5-nitrobenzonitrilo.
    205. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter
  4. 4-cloro-6-nitrocatecol.
    21§. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter
    1,2-dipropioniloxi-3,5-dinitrobenzeno.
    225. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter 2-pivaloiloxi-4,6-dinitrofenol.
    23-. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas com uma forma farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo facto de se misturar um composto de acordo com a reivindicação 1, com 3-hidroxi-L-tirosina (levodopa) e eventualmente com um inibidor de descarboxilase periférica, como ingrediente activo, e com as substâncias auxilia res e/ou diluentes íarmacologicamente aceitáveis.
    245. - Processo de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo facto de como inibidor de descarboxilase periférica, se empregar ácido S^f-hidrazino-3,4-dihidroxi-A~
    X
    -metilbenzenopropanóico monohidratado (carbidopa).
    25a· - Processo de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo facto de, como inibidor de descarboxilase periférica, se empregar benzerazida 2-2T2,3,4-trihidroxifenil)-metil7-hidrazida de DL-Serina.
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Families Citing this family (138)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5236952A (en) * 1986-03-11 1993-08-17 Hoffmann-La Roche Inc. Catechol derivatives
US5283352A (en) * 1986-11-28 1994-02-01 Orion-Yhtyma Oy Pharmacologically active compounds, methods for the preparation thereof and compositions containing the same
GB9004348D0 (en) * 1990-02-27 1990-04-25 Orion Yhtymae Oy New use of catechol derivatives and their physiologically acceptable salts and esters
AU632992B2 (en) * 1987-12-24 1993-01-21 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Pharmaceutical compositions comprising benzylidene- and cinnamylidene-malononitrile derivatives for the inhibition of proliferative processes in mammalian cells, certain such novel compounds and their preparation
MTP1031B (en) * 1987-12-24 1990-10-04 Orion Yhtymae Oy New use of cathecol-o-methyl transferase (comt) inhibitors and their physiologically acceptable salts and esters
US5232923A (en) * 1988-03-18 1993-08-03 Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated Catechol derivatives and pharmaceutical preparations containing same
DE68917357T2 (de) * 1988-04-28 1995-01-26 Suntory Ltd Derivate der Coffeinsäure und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten.
GB9002337D0 (en) * 1990-02-02 1990-04-04 Orion Yhtymae Oy Compounds useful in treating inflammatory bowel disease
US5185370A (en) * 1988-09-01 1993-02-09 Orion-Yhtyma Oy Substituted β-diketones and their use
IL91382A (en) * 1988-09-01 1995-06-29 Orion Yhtymae Oy Dicitons are converted into alkanyl or ethylmethylene, through their preparation and pharmaceutical preparations containing them
JPH085780B2 (ja) * 1989-04-28 1996-01-24 呉羽化学工業株式会社 変形性関節症治療剤
GB2238047B (en) * 1989-11-03 1993-02-10 Orion Yhtymae Oy Stable polymorphic form of (e)-n,n-diethyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)acrylamide and the process for its preparation
GB9113431D0 (en) * 1991-06-20 1991-08-07 Orion Yhytma Oy Method for the preparation of 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde
JPH05301838A (ja) * 1991-10-15 1993-11-16 Mitsubishi Kasei Corp スチレン誘導体
KR100238346B1 (ko) * 1993-04-07 2000-03-02 오쓰까 아끼히꼬 피페리딘 유도체를 유효성분으로 하는 말초혈관확장제
GB9419274D0 (en) * 1994-09-23 1994-11-09 Orion Yhtymae Oy New method for the preparation of 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde
GB9510481D0 (en) * 1995-05-24 1995-07-19 Orion Yhtymae Oy New catechol derivatives
GB2316944B (en) * 1995-05-24 1999-01-20 Orion Yhtymae Oy New catechol derivatives
GB9626472D0 (en) 1996-12-20 1997-02-05 Aperia Anita C New use of comt inhibitors
FI981521A0 (fi) 1998-07-01 1998-07-01 Orion Corp Substituoidut beta-diketonit ja niiden käyttö
US6599530B2 (en) * 1998-09-14 2003-07-29 Orion Corporation Oral compacted composition comprising catechol derivatives
GB2344819A (en) * 1998-12-18 2000-06-21 Portela & Ca Sa 2-Phenyl-1-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-1-ethanones
FI20000635A0 (fi) * 2000-03-17 2000-03-17 Orion Yhtymae Oyj COMT-inhibiittoreiden käyttö analgeettina
US6486210B2 (en) * 2000-04-14 2002-11-26 Temple University—Of the Commonwealth System of Higher Education Substituted styryl benzylsulfones for treating proliferative disorders
FI20012242A0 (fi) * 2001-11-19 2001-11-19 Orion Corp Uudet farmaseuttiset yhdisteet
US20060013875A1 (en) * 2002-05-29 2006-01-19 Impax Laboratories, Inc. Combination immediate release controlled release levodopa/carbidopa dosage forms
US7094427B2 (en) * 2002-05-29 2006-08-22 Impax Laboratories, Inc. Combination immediate release controlled release levodopa/carbidopa dosage forms
WO2004100929A1 (en) 2003-05-12 2004-11-25 Synergia Pharma, Inc. Threo-dops controlled release formulation
US8158149B2 (en) 2004-05-12 2012-04-17 Chelsea Therapeutics, Inc. Threo-DOPS controlled release formulation
US20070010584A1 (en) * 2003-09-04 2007-01-11 Peroutka Stephen J Compositions and methods for orthostatic intolerance
AU2003296838A1 (en) * 2003-12-24 2005-08-11 Siddiqui Mohammed Jaweed Mukarram An efficient process for the manufacture of (e)-entacapone polymorphic form a
AU2003288712B2 (en) * 2003-12-29 2010-11-04 Suven Life Sciences Ltd Alternative process for the preparation of entacapone
BR0318690A (pt) * 2003-12-29 2006-12-26 Wockhardt Ltd polimorfos estáveis de (e)-n,n-dietil-2-ciano-3-(3,4-dihidróxi-5-nitrofenil)acril amida
MY142362A (en) 2004-01-29 2010-11-30 Otsuka Pharma Co Ltd Pharmaceutical composition for promoting angiogenesis
EP1773349A4 (en) * 2004-05-04 2009-07-29 Childrens Medical Center METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING PREECLAMPSIA
US8138342B2 (en) * 2004-10-12 2012-03-20 High Point Pharmacueticals, LLC 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active spiro compounds
IL169855A (en) * 2005-07-25 2014-05-28 Elta Systems Ltd A system and method for locating a receiver location
AU2006272978B2 (en) 2005-07-26 2012-06-07 Bial - Portela & Ca, S.A. Nitrocatechol derivatives as COMT inhibitors
KR20080069189A (ko) * 2005-11-01 2008-07-25 트랜스테크 파르마, 인크. 치환된 아미드의 약학적 사용
WO2007051810A2 (en) * 2005-11-01 2007-05-10 Transtech Pharma Pharmaceutical use of substituted amides
WO2007054950A1 (en) * 2005-11-09 2007-05-18 Usv Limited A process for the preparation of highly pure (e) n,n-diethyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy- 5-nitro phenyl) acrylamide (entacapone)
EP1976824A1 (en) * 2006-01-02 2008-10-08 Actavis Group PTC EHF A process for the preparation of entacapone form-a
EP1981840B1 (en) * 2006-02-06 2012-04-18 Orion Corporation Process for manufacturing entacapone
WO2007107550A1 (en) * 2006-03-21 2007-09-27 High Point Pharmaceuticals, Llc Adamantane derivatives for the treatment of the metabolic syndrome
WO2007113845A1 (en) * 2006-04-03 2007-10-11 Alembic Limited A process for the preparation of (e)-2-cyano-3-(3, 4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-n, n-diethyl-2-propenamide (entacapone)
US8053447B2 (en) 2006-04-07 2011-11-08 High Point Pharmaceuticals, Llc 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds
EP1845097A1 (en) * 2006-04-10 2007-10-17 Portela &amp; Ca., S.A. Oxadiazole derivatives as COMT inhibitors
WO2007144394A2 (en) * 2006-06-16 2007-12-21 High Point Pharmaceuticals, Llc. Pharmaceutical use of substituted piperidine carboxamides
EP2363123A1 (en) * 2006-06-28 2011-09-07 Chelsea Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising droxidopa
US20080004343A1 (en) * 2006-06-29 2008-01-03 Wockhardt Limited Stable polymorphs of (E)-N,N-diethyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)acrylamide
CA2657078A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-17 High Point Pharmaceuticals, Llc 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds
EP1878721A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-16 Novo Nordisk A/S 4-Piperidylbenzamides as 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitors
CA2670134A1 (en) * 2006-11-21 2008-08-28 Beth Israel Deaconess Medical Center Hypoxia related genes and proteins for the treatment and diagnosis of pregnancy related complications
RU2518483C2 (ru) 2007-01-31 2014-06-10 Биал-Портела Энд Ка, С.А. Режим дозирования ингибиторов комт
ES2319024B1 (es) 2007-02-13 2009-12-11 Quimica Sintetica, S.A. Procedimiento para la obtencion de entacapona sustancialmente libre de isomero z, sus intermedios de sintesis y nueva forma cristalina.
WO2008101885A1 (en) * 2007-02-23 2008-08-28 High Point Pharmaceuticals, Llc N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
US8334305B2 (en) * 2007-02-23 2012-12-18 High Point Pharmaceuticals, Llc N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-β-hydroxysteroid dehydrogenase
US20110003856A1 (en) * 2007-02-23 2011-01-06 Soren Ebdrup N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
ZA200904916B (en) * 2007-02-23 2010-09-29 High Point Pharmaceuticals Llc N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
ES2480966T3 (es) 2007-03-09 2014-07-29 Chelsea Therapeutics, Inc. Droxidopa y composición farmacéutica de la misma para el tratamiento de la fibromialgia
JP2010520864A (ja) * 2007-03-09 2010-06-17 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼインヒビターとしてのインドール−及びベンズイミダゾールアミド類
JP2010522766A (ja) * 2007-03-28 2010-07-08 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー １１ベータ−ｈｓｄ１活性化合物
EP1978014A1 (en) * 2007-04-02 2008-10-08 Esteve Quimica, S.A. Process for the preparation of entacapone and intermediates thereof
CA2683852A1 (en) * 2007-04-11 2008-10-23 High Point Pharmaceuticals, Llc Novel compounds
CA2685036A1 (en) * 2007-04-24 2008-11-06 High Point Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical use of substituted amides
CA2686723A1 (en) 2007-05-07 2008-11-13 Chelsea Therapeutics, Inc. Droxidopa and pharmaceutical composition thereof for the treatment of mood disorders, sleep disorders, or attention deficit disorders
WO2009084031A2 (en) * 2007-12-03 2009-07-09 Neuland Laboratories Ltd An improved process for preparation of (2e)-2-cyano-3-(3,4- dihydroxy-5-nitrophenyl)n,n-diethyl-2-propenamide polymorphic form a
US20110015158A1 (en) 2007-12-11 2011-01-20 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
JP5279728B2 (ja) 2007-12-25 2013-09-04 キッセイ薬品工業株式会社 新規なカテコール誘導体
WO2009108077A2 (en) * 2008-02-28 2009-09-03 Bial - Portela & Ca., S.A. Pharmaceutical composition for poorly soluble drugs
JP2011514380A (ja) 2008-03-17 2011-05-06 バイアル−ポルテラ アンド シーエー，エス．エー． ５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールの結晶形
WO2010001821A1 (ja) 2008-07-04 2010-01-07 キッセイ薬品工業株式会社 新規なカテコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
KR20110088575A (ko) * 2008-11-21 2011-08-03 하이 포인트 파마슈티칼스, 엘엘씨 아다만틸 벤즈아미드 화합물
BRPI1014865B1 (pt) 2009-04-01 2020-03-17 Bial - Portela & C.A., S.A. Composição que compreende grânulos compreendendo 2,5- dicloro- 3- (5- (3,4- dihidróxi- 5- nitrofenil)- 1,2,4- oxadiazol- 3- il)- 4,6- dimetilpiridina 1- óxido e formulação farmacêutica
AU2010231962B2 (en) * 2009-04-01 2015-05-21 Bial - Portela & Ca., S.A. Pharmaceutical formulations comprising nitrocatechol derivatives and methods of making the same
CN102816082B (zh) * 2010-01-29 2015-03-11 浙江大学 苯甲酰胺类衍生物及制备方法和应用
CN101817761B (zh) * 2010-01-29 2014-06-25 浙江大学 苯甲酸酯类衍生物及制备方法和应用
EA022721B1 (ru) * 2010-04-15 2016-02-29 Мерк Патент Гмбх Способ получения гидрохинонов
US20140045900A1 (en) 2011-02-11 2014-02-13 Bial-Portela & Ca, S.A. Administration regime for nitrocatechols
JP5880913B2 (ja) 2011-05-17 2016-03-09 三郎 佐古田 パーキンソン病の体幹症状（姿勢反射異常）の治療剤
US20140093960A1 (en) * 2011-05-19 2014-04-03 The University Of Tokushima Cell differentiation inducer and differentiation inducing method
WO2014037832A2 (en) 2012-09-06 2014-03-13 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological diseases
SI2791134T1 (sl) 2011-12-13 2020-01-31 Bial - Portela & Ca S.A. Kemična spojina, ki je uporabna kot vmesna oblika za pripravo inhibitorja katehol-o-metiltransferaze
EP2809315A1 (en) 2012-01-31 2014-12-10 Lundbeck Na Ltd Improving postural stability administering droxidopa
EP2847169A4 (en) 2012-05-07 2015-09-30 Cellix Bio Private Ltd COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING NEUROLOGICAL DISORDERS
US9399634B2 (en) 2012-05-07 2016-07-26 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of depression
CN104603096A (zh) 2012-05-07 2015-05-06 塞利克斯比奥私人有限公司 用于治疗神经肌肉障碍和神经退行性疾病的组合物和方法
WO2013167991A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of metabolic disorders
WO2013168023A1 (en) * 2012-05-08 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for treatment of parkinson's disease
US9434704B2 (en) 2012-05-08 2016-09-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological degenerative disorders
US9403826B2 (en) 2012-05-08 2016-08-02 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammatory disorders
US9309233B2 (en) 2012-05-08 2016-04-12 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of blood clotting disorders
US9339484B2 (en) 2012-05-10 2016-05-17 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of restless leg syndrome and fibromyalgia
WO2013168015A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of asthma and allergy
WO2013168011A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of chronic pain
US9346742B2 (en) 2012-05-10 2016-05-24 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of fibromyalgia pain
US9499527B2 (en) 2012-05-10 2016-11-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of familial amyloid polyneuropathy
US9499526B2 (en) 2012-05-10 2016-11-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurologic diseases
WO2013167999A2 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of neurologic diseases
US9321775B2 (en) 2012-05-10 2016-04-26 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain
WO2013168016A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
WO2013168000A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of severe pain
WO2013167997A2 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
WO2013168002A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of neurological conditions
WO2013168012A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders
JP2015518855A (ja) 2012-05-23 2015-07-06 セリックスビオ プライヴェート リミテッド 粘膜炎の治療のための組成物および方法
US9434729B2 (en) 2012-05-23 2016-09-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of periodontitis and rheumatoid arthritis
SG11201407319YA (en) 2012-05-23 2014-12-30 Cellix Bio Private Ltd Compositions and methods for treatment of inflammatory bowel disease
JP2015518854A (ja) 2012-05-23 2015-07-06 セリックスビオ プライヴェート リミテッド 多発性硬化症の治療のための組成物および方法
US9227974B2 (en) 2012-05-23 2016-01-05 Cellex Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders
US9492409B2 (en) 2012-05-23 2016-11-15 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of local pain
TWI638802B (zh) * 2012-05-24 2018-10-21 芬蘭商奧利安公司 兒茶酚ｏ－甲基轉移酶活性抑制化合物
US9108942B1 (en) 2014-11-05 2015-08-18 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain
WO2014020480A2 (en) 2012-08-03 2014-02-06 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment migraine and neurologic diseases
WO2014037833A2 (en) 2012-09-06 2014-03-13 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment inflammation and lipid disorders
JP2015529218A (ja) 2012-09-08 2015-10-05 セリックスビオ プライヴェート リミテッド 炎症と脂質障害の治療のための組成物及び方法
US9333187B1 (en) 2013-05-15 2016-05-10 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammatory bowel disease
WO2014195961A1 (en) 2013-06-04 2014-12-11 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of diabetes and pre-diabetes
EP3782614A1 (en) 2013-10-07 2021-02-24 Impax Laboratories, LLC Muco-adhesive, controlled release formulations of levodopa and/or esters of levodopa and uses thereof
US9096537B1 (en) 2014-12-31 2015-08-04 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of mucositis
CA2976314C (en) 2014-09-26 2021-02-23 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological disorders
CN107207403A (zh) 2014-09-29 2017-09-26 塞尔利克斯生物私人有限公司 用于治疗多发性硬化的组合物和方法
CA2965449C (en) 2014-10-27 2020-11-10 Cellix Bio Private Limited Three component salts of fumaric acid monomethyl ester with piperazine or ethylene diamine for the treatment of multiple sclerosis
CN104311426A (zh) * 2014-10-27 2015-01-28 厦门大学 芳香硝基乙烯化合物的新用途
US10208014B2 (en) 2014-11-05 2019-02-19 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological disorders
US9175008B1 (en) 2014-11-05 2015-11-03 Cellix Bio Private Limited Prodrugs of anti-platelet agents
US9290486B1 (en) 2014-11-05 2016-03-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of epilepsy
US9321716B1 (en) 2014-11-05 2016-04-26 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
US9284287B1 (en) 2014-11-05 2016-03-15 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the suppression of carbonic anhydrase activity
US9150557B1 (en) 2014-11-05 2015-10-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of hyperglycemia
US9173877B1 (en) 2014-11-05 2015-11-03 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of local pain
RU2017120184A (ru) 2014-11-28 2018-12-28 БИАЛ - ПОРТЕЛА ЭНД Ка, С.А. Лекарства для замедления течения болезни паркинсона
US9932294B2 (en) 2014-12-01 2018-04-03 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of multiple sclerosis
US9206111B1 (en) 2014-12-17 2015-12-08 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological diseases
DK3242869T3 (da) 2015-01-06 2022-01-31 Cellix Bio Private Ltd Sammensætninger og fremgangsmåder til behanding af inflammation og smerte
WO2016206573A1 (en) * 2015-06-23 2016-12-29 National Institute Of Biological Sciences, Beijing Fto inhibitors
US10532976B2 (en) * 2015-06-23 2020-01-14 National Institute Of Biological Sciences, Beijing FTO inhibitors
EA036784B1 (ru) 2016-08-18 2020-12-21 Илько Илач Санайи Ве Тиджарет Аноним Ширкети Таблетированный состав с улучшенным профилем растворения для лечения болезни паркинсона

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB902586A (en) * 1960-01-01 1962-08-01 Shell Res Ltd Herbicidal compositions and novel compounds for use therein
GB1188364A (en) * 1967-05-02 1970-04-15 May & Baker Ltd Quinoline Derivatives
BE759266A (fr) * 1969-11-24 1971-05-24 Hoffmann La Roche Procede pour la preparation de derives de l'indole
IE35838B1 (en) * 1970-12-07 1976-06-09 Reckitt & Colmann Prod Ltd Pharmaceutical compositions
CA1190223A (en) * 1977-11-01 1985-07-09 Anthony C. Richardson Substrates for enzymes
JPS5890534A (ja) * 1981-11-25 1983-05-30 Ono Pharmaceut Co Ltd ２−アミノフエノ−ル誘導体、その製造方法およびその誘導体を有効成分として含有する治療剤
ES8405409A1 (es) * 1982-04-03 1984-06-01 Beecham Group Plc Un procedimiento para la preparacion de derivados de b-lactama.
SU1424729A3 (ru) * 1983-05-13 1988-09-15 Яманоути Фармасьютикал Ко,Лтд (Фирма) Способ получени производных катехина
FR2557097B1 (fr) * 1983-12-22 1986-06-13 Rhone Poulenc Spec Chim Procede de preparation de bromobenzaldehydes hydroxy et/ou alkoxy substitues
FR2557098B1 (fr) * 1983-12-22 1986-06-13 Rhone Poulenc Spec Chim Procede de preparation de bromobenzaldehydes hydroxy et/ou alkoxy substitues
EP0155335A1 (de) * 1984-03-21 1985-09-25 LUDWIG HEUMANN &amp; CO GMBH Verfahren zur Herstellung von 3,5-Dimethoxy-4-alkoxybenzaldehyden
DK175069B1 (da) * 1986-03-11 2004-05-24 Hoffmann La Roche Pyrocatecholderivater
GR871701B (en) * 1986-11-07 1988-03-04 Oreal Method for preparing 5,6 - dihydrixyindol, and its 3 - alkylated derivative and intermediates

Also Published As

Publication number Publication date
YU2189A (en) 1989-12-31
CS276263B6 (en) 1992-05-13
LV10236B (en) 1995-06-20
NO171450B (no) 1992-12-07
YU2289A (en) 1989-12-31
JPS63170311A (ja) 1988-07-14
SE8704751L (sv) 1988-05-29
AU8187987A (en) 1988-06-02
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PT86236A (en) 1987-12-01
JPH085781B2 (ja) 1996-01-24
DK623087A (da) 1988-05-29
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RU2014319C1 (ru) 1994-06-15
NO874966L (no) 1988-05-30
ES2008359A6 (es) 1989-07-16
GB2200109B (en) 1991-07-03
HK75594A (en) 1994-08-12
NL194821C (nl) 2003-04-03
IT1225762B (it) 1990-11-26
GR871817B (en) 1988-03-24
FR2607493B1 (fr) 1994-08-12
GB8727854D0 (en) 1987-12-31
JP2735834B2 (ja) 1998-04-02
IT8722790A0 (it) 1987-11-27
CS277018B6 (en) 1992-11-18
DK623087D0 (da) 1987-11-27
DE19975025I2 (de) 2000-08-24
CA1289078C (en) 1991-09-17
BE1003279A5 (fr) 1992-02-18
AU621036B2 (en) 1992-03-05
FR2607493A1 (fr) 1988-06-03
BG60407B2 (bg) 1995-02-28
PL152642B1 (en) 1991-01-31
EG18338A (en) 1992-09-30
DE3740383C2 (de) 1997-09-25
LU87050A1 (fr) 1988-05-03
MTP1012B (en) 1988-10-18
AT401053B (de) 1996-06-25
MA21120A1 (fr) 1988-07-01
IE60320B1 (en) 1994-06-29
CN87108011A (zh) 1988-06-08
CS843988A3 (en) 1992-01-15
IS3290A7 (is) 1988-05-29
LV10236A (lv) 1994-10-20
PL269091A1 (en) 1988-12-08
CH685436A5 (de) 1995-07-14
YU48020B (sh) 1996-10-09
NL300136I1 (nl) 2003-12-01
YU47790B (sr) 1996-01-09
NO874966D0 (no) 1987-11-27
US4963590A (en) 1990-10-16
DE3740383A1 (de) 1988-06-01
AR243491A1 (es) 1993-08-31
DK175394B1 (da) 2004-09-20
GB2200109A (en) 1988-07-27
IE873242L (en) 1988-05-28
JPS63150237A (ja) 1988-06-22
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SE503434C2 (sv) 1996-06-17
IS1753B (is) 2000-07-21
ATA312987A (de) 1995-10-15
NZ222729A (en) 1990-04-26
HUT45473A (en) 1988-07-28
SE8704751D0 (sv) 1987-11-27
NL8702857A (nl) 1988-06-16
PH26145A (en) 1992-03-18
CS844088A3 (en) 1992-05-13
CA1334967C (en) 1995-03-28
HU206073B (en) 1992-08-28
NL300136I2 (nl) 2004-02-02
YU213587A (en) 1989-06-30

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