JP2735834B2 - カテコール誘導体 - Google Patents

カテコール誘導体

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JP2735834B2 JP62301387A JP30138787A JP2735834B2 JP 2735834 B2 JP2735834 B2 JP 2735834B2 JP 62301387 A JP62301387 A JP 62301387A JP 30138787 A JP30138787 A JP 30138787A JP 2735834 B2 JP2735834 B2 JP 2735834B2
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ペッカ・ユハニ・カイリサロ
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Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、薬理学的に活性な新規のカテコール誘導体
に関する。 ［従来の技術および発明が解決しようとする問題点］ カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（以下、
COMTという）は、カテコール骨格を有する多くの化合物
へＳ−アデノシル−Ｌ−メチオニンのメチル基を転移す
る際に触媒として作用する。この酵素はカテコールアミ
ン類ならびにカテコール骨格を有する薬剤のニューロン
（neuron）外での不活性化にとって重要である。 COMTはカテコールアミン類の代謝に関係する最も重要
な酵素の１つである。この酵素は、末梢神経系および中
枢神経系のほとんどの組織に存在し、肝臓、腸および腎
臓において最も高い活性を有することが知られている。
COMTはおそらく溶解（soluble）または膜に結合した形
態で存在しているが、これら２つの形態の正確な性状に
ついてまだ確立されていない。 パーキンソン病では、ドーパミン作動性ニューロン、
とくに、黒質線状体系ニューロンの病変により、大脳の
基底核におけるドーパミン量が減少する。しかしなが
ら、この減少は、ドーパデカルボキシラーゼ（以下、DD
Cという）の影響下で中枢神経系においてドーパミンと
なるレボドパの投与により回復しうる。 また高血圧症または心不全で脳内および／または末梢
におけるトーパミンの減少がみられ、さらに、うつ病に
もドーパミンの減少が関与している。 現在、レボドパによる治療は、ほとんど一様に、末梢
DDC阻害剤との併用によって行なわれており、これによ
り、非常に初期のドーパミン形成が阻害され、したがっ
て、大脳におけるレボドパの濃度が増加すると同時に末
梢でのドーパミンによる副作用が減少するのである。 DDCに加えて、COMTもまた、レボドパを３−Ｏ−メチ
ルドパ（以下、３−OMDという）に変換することにより
代謝しうる。３−OMDは、速やかに、能動輸送系により
血液−脳関門を通過するが、レボドパと競合するばあい
は、レボドパの治療上効果がなくなり、３−OMDにより
害が生じうる。 さらに３−OMDは、レポドパの半減期（約１時間）に
比べて、半減期（約15時間）が長いので組織中に蓄積さ
れる。また、COMT活性が高いばあいには、末梢DDC阻害
剤が存在するのにもかかわらず、レボドパの効力が明ら
かに小さくなってしまうなどの問題点を有している。 モノアミンオキシダーゼ（以下、MAOという）と共
に、COMTはアミン代謝にあずかる主要な酵素である。脳
内における内因性のアミン類（トーパミン、ノルアドレ
ナリン、アドレナリン）代謝を阻害することにより、CO
MT阻害剤は該アミン類の分解を減少させ、したがって、
うつ病の治療において効果を奏する。 また、末梢COMT活性を効果的に阻害することにより、
COMT阻害剤は、レボドパの代謝を脱カルボキシル化反応
でのみ行なわせ、それにより、脳内および／または末梢
のドーパミン量の減少により生じた高血圧症または心不
全の治療に重要なドーパミンをより多く形成させうる。 しかしながら、公知のCOMT阻害剤である没食子酸ｎ−
ブチルを用いた予備的臨床試験では、パーキンソン病患
者に、明らかによい効果が認められたが、没食子酸ｎ−
ブチルが高い毒性を有するため、該試験は中止された。 本発明者らはかかる実情に鑑み鋭意研究した結果、非
常に特異的なCOMT阻害活性を有し、パーキンソン病の治
療において、新しく今までは知られていなかった可能性
を開き、さらに高血圧症と同様にうつ病や心不全の治療
に有用となりうる化合物を見出し、本発明を完成するに
至った。 ［問題点を解決するための手段］ すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）： （式中、R1およびR2はそれぞれ独立して水素原子、アシ
ル基またはアロイル基であり、Ｘはハロゲン原子、ニト
ロ基、シアノ基およびトリフルオロメチル基からなる群
より選ばれた陰性置換基であり、R3は一般式（a1）もし
くは（a2）： （式中、R4はシアノ基またはアシル基およびR5はシアノ
基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルケニル
基、ニトロ基、アシル基、ヒドロキシアルキル基、カル
ボキシアルキル基、カルボキサミド基、メチル基もしく
はエチル基もしくはイソプロピル基もしくは３−ヒドロ
キシプロピル基で置換されたカルボキサミド基、アロイ
ル基およびヘテロアロイル基からなる群より選ばれた基
であるか、またはR4とR5とが一緒になって５〜７員環の
3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロベンジリデン基で置換
されたシクロアルカノン環を形成してもよい）で示され
る基、一般式（ｃ）： −（CH2）４−COR （ｃ） （式中、Ｒは水酸基、アルキル基、カルボキシアルキル
基、アルケニル基、アルコキシル基、アミノ基またはイ
ソプロピル基もしくはメチル基とプロパルギル基もしく
はアダマンチル基で置換されたアミノ基である）で示さ
れる基、一般式（ｅ）：（式中、R8は水素原子であり、R9はアダマンチル基であ
るか、または、R8とR9とが一緒になってピペリジル基も
しくはシクロヘキシルカルボニル基で置換されたピペリ
ジル基を形成してもよい）で示される基である）で示さ
れるカテコール誘導体に関する。本発明の化合物は、好
ましくは前記R3が一般式（a1）： （式中、R4はシアノ基またはアシル基であり、R5はシア
ノ基、アシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキサ
ミド基またはメチル基もしくはエチル基もしくはイソプ
ロピル基もしくは３−ヒドロキシプロピル基で置換され
たカルボキサミド基である）で示される基であり、とく
にR4およびR5はともにアシル基であるか、またはR4がシ
アノ基であり、R5がカルボキサミド基またはメチル基も
しくはエチル基もしくはイソプロピル基で置換されたカ
ルンボキサミド基であるばあいが好ましい。 ［実施例］ 本発明の化合物において「アルキル基」とは、アルキ
ル基そのものはまた他の基の一部であって、18個以下、
好ましくは１〜８個、さらに好ましくは１〜４個の炭素
数を有する直鎖または分岐鎖状の基をあらわす。 代表的なアルキル基としては、たとえばメチル基、エ
チル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔ−
ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、デシ
ル基、ドデシル基およびこれらの種々の分岐鎖状の異性
体があげられる。 さらに、「アルケニル基」とは、前記「アルキル基」
と同じ炭化水素残基を示し、少なくとも１つの二重結合
を含んでいる。また、アルケニル残基は、12個以下、好
ましくは１〜８個、さらに好ましくは１〜４個の炭素原
子を含んでいてもよい。 本発明の化合物において「アシル基」とは、アシル基
そのものまたは他の基の一部であって、アルキルカルン
ボニル基またはアルケニルカルボニル基をあらわしてい
る。なお、アルキル基およびアルケニル基は前記のとお
りである。 本発明の化合物において「アロイル基」とは、アロイ
ル基そのものまたは他の基の一部であって、アリールカ
ルボニル基をあらわしている。なお、アリール基は、６
〜10個の炭素原子からなる単環基または二環基であり、
代表的なものとしては、たとえば、フェニル基、ナフチ
ル基などがあげられる。 本発明の化合物において「アルコキシル基」とは、ア
ルコキシル基そのものまたは他の基の一部であって、酸
素原子と結合した前記アルキル基をあらわす。 本発明の化合物において「ハロゲン原子」とは、塩素
原子、臭素原子、フッ素原子またはヨウ素原子をあらわ
しており、塩素原子および臭素原子が好ましい。 前記の置換されたカルボキサミド基および置換された
アミノ基は１〜２個の水素原子が置換されている。 本発明の化合物において「ヘテロアロイル基」とは、
窒素原子および／または酸素原子および／またはイオウ
原子のようなヘテロ原子を１〜３個、好ましくは１〜２
個含有する単環基または二環基を指している。代表的な
ものとしては、たとえばキノリニル基があげられる。 本発明のカテコール誘導体はたとえば、 （Ａ）一般式（II）： （式中、R1、R2およびＸは前記と同じ）で示されるアル
デヒドと活性メチル基または活性メチレン基を有する一
般式（III）： （式中、R4およびR5は前記と同じ）で示される化合物と
を塩基または酸触媒下で縮合せしめることからなる一般
式（I a1）：で示されるカテコール誘導体の製造方法、もしくは、さ
らに該カテコール誘導体の二重結合を単結合に還元せし
めることを含んでなる一般式（I a2）： （式中、R1、R2、R4、R5およびＸは前記と同じ）で示さ
れるカテコール誘導体の製造方法（このばあいにおい
て、一般式（II）を有する化合物は、薬理学的に活性が
あるだけではなく、さらに、同様の作用を示す本発明の
化合物の製造に関して、新規の中間体でもある（後記、
参考例18、19、27および28参照））、 （Ｂ）一般式（VI）： （式中、R1およびR2は前記と同じ）で示される化合物と
好ましくは塩化アルミニウムの存在下、フリーデル−ク
ラフツ反応によって一般式（VII）： を有する環状酸無水物、または一般式（VIII）： Hal−（CH2）４−COR （VIII） （式中、Halはハロゲン原子およびＲは前記と同じであ
る）で示されるカルボン酸エステルハロゲン化物とを反
応せしめて一般式（IX）： （式中、R1、R2およびＲは前記と同じ）で示される化合
物をえ、さらに該化合物の芳香環の水素原子の１つをＸ
基（Ｘは前記と同じ）で置換せしめることからなる一般
式（I c）： （式中、R1、R2、ＲおよびＸは前記と同じ）で示される
カテコール誘導体の製造方法または、 （Ｃ）一般式（Ｘ）： （式中、R1、R2およびＸは前記と同じであり、Ｙはハロ
ゲン原子またはその他活性基である）で示される活性化
安息香酸誘導体と一般式（XI）： （式中、R8およびR9は前記と同じ）で示されるアミンと
を反応せしめることからなる一般式（I e）： （式中、R1、R2、Ｘ、R8およびR9は前記と同じ）で示さ
れるR3が置換アミド基であるカテコール誘導体の製造方
法によってうることができる。 本発明の化合物であるカテコール誘導体は、３−OMD
の形成を阻害する新規なCOMT阻害剤であり、該COMT阻害
剤はレボドパの長期投与による副作用の減少させ、さら
に、レボドパの服用量をCOMT阻害剤を併用しないばあい
の服用量の半分から1/3にまで減少しうることがわかっ
た。 レボドパの服用量には個人差があるため、絶対的な服
用量を決めることは困難であるが、１日あたりの服用量
が25〜50mg程度の少量から始めるのが充分であろうと思
われる。 また、本発明の化合物を有効成分とする医薬組成物
は、該化合物単独あるいは数種の他の医薬と併用して用
いてもよい。 パーキンソン病の治療に際しては、本発明の化合物は
レボドパと共に投与されるが、それぞれ独立した医薬組
成物として用いられても、または本発明の化合物および
レボドパが組み合わされてなる１つの医薬組成物として
用いてもよい。さらに、カルビドーパ（carbidopa）ま
たはベンセラジド（benserazide）のような末梢DDC阻害
剤を必要に応じて併用してもよい。 本発明の化合物は、ドーパミン値が減少しているパー
キンソン病をはじめとして高血圧症、心不全およびうつ
病などの治療に際して、極めて少量で副作用を生じるこ
となく特異的なCOMT阻害活性を有するために、レボドパ
が害となりうる３−OMDに代謝されることなくその活性
体であるドーパミンに転換しうるという効果を奏する。 すなわち、その作用機序として、たとえばパーキンソ
ン病では、末梢DDC阻害剤との併用により末梢における
ドーパミンの形成が阻害されるため、より多くのレボド
パが脳に到達し、脳内においてドーパミンが形成され
る。 高血圧症および心不全のばあいもその作用機序はパー
キンソン病のばあいと同様であるが、このばあいCOMT阻
害剤は末梢において効果を奏するため、DDC阻害剤を併
用しなくてもよい。また、うつ病においても、COMT活性
の阻害がその作用機序としてあげられるが、このばあ
い、ドーパミンの代謝がされにくくなり、したがって脳
内のドーパミンレベルが高値を示すようになる。 また、前記COMT阻害活性を示す作用部位としては、本
発明の化合物の分子サイズなどにもとづいて、中枢にお
いて容易に吸収されるばあいもありうるが、中枢（GI
系）および末梢におけるばあいが多い。 前記それぞれの症状に際して、本発明の化合物である
COMT阻害剤を治療剤として人間に用いるばあいの投与方
法およびその有効投与量（１日あたり）としては、たと
えば、パーキンソン病のばあいには、本発明の化合物で
あるCOMT阻害剤を約50±20mg、レボドパを約50mgおよび
DDC阻害剤を約100mg併用して用い、高血圧症または心不
全のばあいには、DDC阻害剤の併用はなく、該COMT阻害
剤を約50±20mgおよびレボドパを約100mg併用して用
い、さらにうつ病のばあいには、該COMT阻害剤を約100
±20mg単独でのみ用いる。 なお前記有効投与量の1/100〜1/500の少量の投与量に
おいても、本発明の化合物は薬理的な活性を有する医薬
として用いうる。ラットを用いた実験では、１日２回3m
g/kg体重という低い投与量で投与したばあいでも、低い
３−OMD濃度が保たれ、副作用はみられなかった。 本発明の化合物を有効成分とする医薬組成物は、好適
に経口投与または非経口投与されるため種々の製剤形態
で投与され、錠剤、丸剤、注射用液剤などの該製剤形態
は当業者において公知の技術にしたがって製造されても
よい。なお、製剤形態に種々の性質を付与するために薬
理学的に許容しうる潤滑剤、充填剤などのいかなる添加
剤を用いてもよい。 つぎに実施例にもとづいて本発明をさらに詳しく説明
するが、本発明はもとよりこれらに限定されるものでは
ない。 参考例１（３−ニトロ−５−［２−（４−ピリジル）ビ
ニル］カテコールの製造） 無水酢酸9mlに3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズ
アルデヒド2.0g（0.011mol）と４−ピコリン2.23g（0.0
24mol）とを溶かした溶液を１時間加熱還流した。その
のち、イソプロパノール約15mlを加えて、目的物である
ジアセチル誘導体が結晶化する０℃までその溶液を冷却
した。過後、その生成物を0.5N塩酸100mlに懸濁し、
1.5時間加熱還流した。冷却後、沈殿を過して水およ
びアセトンで洗浄したのち乾燥した。収量（収率）は1.
89g（67％）および融点は350℃以上であった。 参考例２（３−ニトロ−５−［２−（４−キノリル）ビ
ニル］カテコールの製造） 3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド2.0
g（0.011mol）と４−キナルジン3.44g（0.024mol）を用
いて参考例１と同様の操作を行なった。収量（収率）は
1.7g（50％）および融点は250℃（分解）であった。 参考例３（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−ニトロ
ケイ皮酸の製造） ピリジン10mlに５−ニトロバニリン1.0gとマロン酸4.
0gとを溶かした溶液を80℃で50時間加熱した。反応混合
物を水で希釈し、塩酸で酸性にして過し、水で洗浄し
たのち乾燥した。収量（収率）は0.44g（36％）であっ
た。1 H−NMRで構造を確かめた。 参考例４（3,4−ジヒドロキシ−5,ω−ジニトロスチレ
ンの製造） 3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド3.6
6g（0.02mol）、ニトロメタン3.66g（0.06mol）および
酢酸アンモニウム3.31gを無水エタノール10mlに溶かし
た溶液を６時間加熱還流した。反応混合物に水を加えた
のち、塩酸を加えて酸性にし塩化メチレンで抽出した。
塩化メチレン抽出液を水で洗浄し、溶媒を減圧留去し
た。残査をイソプロパノールから結晶化した。収量（収
率）は1.9g（40％）および融点は258〜260℃であった。 実施例１（3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロ−ω，ω−
ジシアノスチレンの製造） 3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド3.0
gとマロノジニトリル3.0gを用いて参考例４と同様の操
作を行なった。生成物は、メタノール−水から結晶化
し、収量（収率）は1.9g（50％）および融点は205〜209
℃であった。 参考例５（４−（3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロフェ
ニル）−３−メチルブト−３−エン−２−オンの製造） ブタノン2.0mlに、3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロベ
ンズアルデヒド0.5gを溶かした溶液を塩化水素ガスで飽
和させ、一晩その状態で置いたのち、該溶液にエーテル
を加え過した。生成物をイソプロパノールで結晶化し
た。収量（収率）は0.2g（30％）および融点は139〜141
℃であった。 実施例２（３−（3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロベン
ジリデン）−2,4−ペンタンジオンの製造） テトラヒドロフラン10mlに3,4−ジヒドロキシ−５−
ニトロベンズアルデヒド1.83gと2,4−ペンタンジオン1.
00gとを溶かした溶液を塩化水素ガスで飽和させた。５
℃で一晩置いたのち、生成物を過し、エーテルで洗浄
した。収量（収率）は1.2g（50％）および融点は175〜1
78℃であった。 参考例６（３−（3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロフェ
ニル）−１−フェニルプロプ−２−エン−１−オンの製
造） メタノール10mlに3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロベ
ンズアルデヒド0.55gとアセトフェノン0.36gとを溶かし
た溶液を塩化水素ガスで飽和させた。５℃で一晩おいた
のち、生成物を過し、メタノールで洗浄した。収量
（収率）は0.55g（68％）および融点は192〜195℃であ
った。 参考例７（３−（3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロフェ
ニル）−１−（４−メトキシフェニル）−プロプ−２−
エン−１−オンの製造） 3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド1.8
gと４′−メトキシアセトフェノン1.5gをテトラヒドロ
フラン20mlに溶かした溶液を用いて参考例６と同様の操
作を行なった。収量（収率）は1.88g（60％）および融
点は222〜228℃であった。 参考例８（３−（3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロフェ
ニル）−１−（3,4−ジメトキシフェニル）プロプ−２
−エン−１−オンの製造） 3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド1.8
gと3,4−ジメトキシアセトフェノン1.8gをメタノール20
mlに溶かした溶液を用いて参考例６と同様の操作を行な
った。収量（収率）は1.7g（50％）および融点は206〜2
08℃であった。 参考例９（３−（3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロフェ
ニル）−１−（3,4,5−トリメトキシフェニル）−プロ
プ−２−エン−１−オンの製造） 3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド0.5
5gと3,4,5−トリメトキシアセトフェノン0.63gを用いて
参考例６と同様の操作を行なった。収量（収率）は0.50
g（44％）および融点は213〜216℃であった。 参考例10（３−（3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロフェ
ニル）−１−（２−ヒドロキシフェニル）プロプ−２−
エン−１−オンの製造） 3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド1.0
gと２−メトキシアセトフェノン0.74gを用いて参考例６
と同様の操作を行なった。収量（収率）は0.2g（12％）
および融点は231〜234℃であった。 参考例11（３−（3,4−ジアセトキシ−５−ニトロフェ
ニル）−１−フェニルプロプ−２−エン−１−オンの製
造） 無水酢酸5.0mlに参考例６でえられた化合物1.0gを溶
かした溶液を２時間加熱還流した。冷却したのち生成物
を過し、エーテルで洗浄した。収量（収率）は0.73g
（68％）および融点は183〜185℃であった。 参考例12（３−（3,4−ジベンゾイルオキシ−５−ニト
ロフェニル）−１−フェニルプロプ−２−エン−１−オ
ンの製造） 参考例６でえられた生成物1.0gと塩化ベンゾイル2.0m
lをテトラヒドロフラン5mlに溶かした。テトラヒドロフ
ランをかなりの程度まで留別し、残査を２時間加熱還流
した。冷却後、エーテルを反応混合物に加え、生成物を
過し、エチルメチルケトンで粉末状にした。 参考例13（３−（３−ピバロイルオキシ−４−ヒドロキ
シ−５−ニトロフェニル）−１−フェニルプロプ−２−
エン−１−オンの製造） 参考例６でえられた生成物1.0gをテトラヒドロフラン
5mlに溶かし、塩化ピバロイル4.7mlを加えて、その混合
物を16時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、残査をト
ルエン−酢酸−ジオキサン（18:1:1）混合液を展開溶媒
として用いたシリカゲルカラムで精製した。生成物はエ
ーテルで結晶化し、融点は148〜150℃であった。 参考例14（４−（3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロフェ
ニル）−３−メチルブト−３−エン−２−オールの製
造） 参考例５でえられた生成物1.8gを1N NaOH溶液20mlに
溶かし、さらに、少量の水に溶かした水素化ホウ素ナト
リウム4.0gを加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、塩酸
で酸性にして、エーテルで抽出した。溶媒を減圧留去
し、残査をトルエン−酢酸−ジオキサン（18:1:1）混合
液を展開溶媒として用いたシリカゲルカラムで精製し
た。生成物は塩化メチレン−石油エーテルで結晶化し
た。収量（収率）は0.80g（44％）および融点は102〜10
4℃であった。 実施例３（７−（3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロベン
ジリデン）−８−ケトノナン酸の製造） 3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド1.8
3gと８−ケトノナン酸1.72gを用いて参考例７と同様の
操作を行なった。収量（収率）は1.85g（55％）で、黄
色い粘性のあるオイルがえられた。 参考例15（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−ニトロ
アセトフェノンの製造） 硝酸（ｄ＝1.41）40mlと水40mlとからなる溶液に、７
℃以下の冷却下に撹拌しながら４−ヒドロキシ−３−メ
トキシアセトフェノン25.0gを徐々に加えていった。30
分間０℃で撹拌したのち生成物を過し、最初、希硝酸
（1:1）でつぎに水ですばやく洗浄した。収量（収率）
は24.0g（75％）であった。1H−NMRスペクトルで生成物
の構造を確認した。 参考例16（3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロアセトフェ
ノンの製造） 酢酸200mlと48％臭化水素酸200mlに参考例15でえられ
た化合物19.9gを溶かした溶液を５時間加熱還流した。
硫酸ナトリウムの飽和溶液500mlを反応混合液に加え、
５℃で一晩そのまま放置した。溶液をエーテルで抽出
し、エーテル層を水200mlで洗浄し、乾燥したのち溶媒
を減圧留去した。残査を、イソプロパノールで結晶化し
た。収量（収率）は10.2g（55％）および融点は155〜15
9℃であった。 参考例17（１−（3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロフェ
ニル）−３−（４−ジメチルアミノフェニル）−プロプ
−２−エン−１−オンの製造） 参考例16でえられた生成物0.5gと４−ジメチルアミノ
ベンズアルデヒド0.38gをメタノール5mlに溶かした溶液
を塩化水素ガスで飽和させ、溶液を１時間、加熱還流し
た。冷却したのち生成物を過し、メタノールで洗浄し
た。収量（収率）は0.26g（70％）で、加熱により分解
した。 参考例18（５−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフ
ェニル）−2,4−ペンタジエン酸の製造） ４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンズアルデヒド
260gとクロトン酸エチル200mlをＮ−メチルピロリドン1
200mlに溶かした溶液に、０℃に冷却して撹拌しながら
カリウムｔ−ブトキシド149.6gを徐々に加えていった。
その溶液に10N NaOH溶液200mlを加えてから30分間撹拌
したのち、０℃でさらに30分間撹拌した。反応混合液に
塩酸と水との混合物を加え、半固体状の生成物を分離
し、精製せずに次の工程に使用した。 参考例19（５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニ
ル）ペンタン酸の製造） 参考例18でえられた粗生成物をN,N−ジメチルホルム
アミド50mlに溶かし、10％パラジウム−炭素（charcoa
l）触媒22gを加えた。混合物を理論量（3mol）の水素が
消費されるまで、60℃常圧下で水素化した。反応混合物
を過したのち溶媒を充分に減圧留去し、残査を塩化メ
チレン１に溶かして２で洗浄した。生成物を飽和Na
HCO3溶液1.5で抽出した。水層を塩酸で酸性にしたの
ち、生成物を塩化メチレン１で抽出した。溶媒は減圧
留去し、半固体状の残査（180g）を次の工程で使用し
た。 参考例20（５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−
ニトロフェニル）ペンタン酸の製造） 参考例19でえられた生成物180gを、塩化メチレン１
に溶かし、1N硝酸−塩化メチレン溶液820mlを０〜５℃
の冷却下に撹拌しながら徐々に加えていった。その溶液
を、水を加えてから０℃でさらに10分間撹拌した。有機
層を分離し水で洗浄したのち、溶媒を減圧留去した。半
固体状の残査を次の工程に使用した。 実施例４（５−（3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロフェ
ニル）ペンタン酸の製造） 参考例20でえられた生成物を、酢酸500mlと48％臭化
水素酸500mlの混合液に溶かし、４時間加熱還流した。
飽和Na2SO4溶液１を反応混合液に加え、５℃で一晩放
置した。結晶化した生成物を過して50％酢酸で洗浄
し、生成物を酢酸エチルから再結晶した。収量（収率）
は32g（16％）および融点は135〜138℃であった。 参考例21（１−ベンジル−４−［５−（3,4−ジヒドロ
キシ−５−ニトロフェニル）ペンタノイル］ピペラジン
塩酸塩の製造） 実施例４でえられた生成物3.0gを塩化チオニル18mlに
溶かした溶液を10分間加熱還流した。過剰の塩化チオニ
ルを減圧留去し、生じた酸塩化物を塩化メチレン20mlに
溶かした。この溶液に、１−ベンジルピペラジン2.1gを
塩化メチレン20mlに溶かした溶液を撹拌しながら加え、
さらに30分間撹拌した。反応混合液にエーテルを加え、
結晶を取した。収量（収率）は3.55g（73％）および
融点は85〜89℃であった。 実施例５（Ｎ−イソプロピル−５−（3,4−ジヒドロキ
シ−５−ニトロフェニル）ペンタンアミドの製造） 実施例４でえられた生成物0.5gを塩化チオニル2.5ml
に溶かした溶液を、10分間加熱還流した。過剰の塩化チ
オニルは減圧留去し、残査を塩化メチレン25mlに溶かし
た。この溶液に、イソプロピルアミン0.47gを加え、混
合液を20℃で１時間撹拌した。塩化メチレン層を1N塩酸
で洗浄し、減圧留去した。残査をトルエンから結晶化し
た。収量（収率）は0.44g（75％）および融点は113〜11
5℃であった。 実施例６（Ｎ−メチル−Ｎ−プロパルギル−５−（3,4
−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−ペンタンアミ
ドの製造） イソプロピルアミンの代わりにメチルプロパルギルア
ミン0.5gを用いた以外は実施例５と同様の操作を行なっ
た。収量（収率）は0.5g（83％）および融点は133〜135
℃であった。 実施例７（Ｎ−（１−アダマンチル）−５（3,4−ジヒ
ドロキシ−５−ニトロフェニル）−ペンタンアミドの製
造） イソプロピルアミンの代わりに１−アミノアダマンタ
ン1.5gを用いた以外は実施例５と同様の操作を行なっ
た。収量（収率）は0.61g（80％）および融点は157〜16
0℃であった。 実施例８（５−（3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロフェ
ニル）ペンタン酸テトラデシルの製造） イソプロピルアミンの代わりに１−テトラデカノール
1.26gを用いた以外は実施例５と同様の操作を行なっ
た。反応混合物を水で洗浄し、溶媒を減圧留去した。収
量（収率）は0.44g（50％）および融点は46〜47℃であ
った。 実施例９（５−（3,4−ジアセトキシ−５−ニトロフェ
ニル）ペンタン酸テトラデシルの製造） 実施例８でえられた生成物0.1gを無水酢酸2mlに溶か
した溶液を20分間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、残
査を石油エーテル（bp40℃）で結晶化した。融点は52〜
54℃であった。 実施例10（５−（４−ヒドロキシ−３−ピバロイルオキ
シ−５−ニトロフェニル）ペンタン酸テトラデシルの製
造） 無水酢酸の代わりに塩化ピバロイル2mlを用いた以外
は実施例９と同様の操作を行なった。生成物は粘性のあ
るオイル状のものであった。 参考例22（５−（3,4−ジメトキシ−５−クロロフェニ
ル）−2,4−ペンタジエン酸の製造） ジメトキシ−５−クロロベンズアルデヒド10.0gとク
ロトン酸エチル8.3mlをＮ−メチルピロリドン65mlに溶
かした溶液に、カリウムｔ−ブトキシド6.7gを撹拌しな
がら加えた。溶液を20℃でさらに30分間撹拌したのち、
氷と塩酸の混合物に注ぎ、エーテルで抽出した。エーテ
ル抽出物を水で洗浄し、さらにNaHCO3溶液で抽出した。
水層を塩酸で酸性化し、半固体状の生成物を分離して水
で洗浄した。収量（収率）は7.3g（55％）であった。 参考例23（５−（3,4−ジメトキシ−５−クロロフェニ
ル）ペンタン酸の製造） 参考例22でえられた生成物6.2gを酢酸30mlと濃塩酸3m
lとの混合物に溶かした。10％パラジウム−炭素触媒を
加えて、混合物を常温常圧下で水素化した。過したの
ち溶媒を減圧留去した。収量（収率）は3.2g（55％）
で、粘性のあるオイル状のものがえられた。 実施例11（５−（3,4−ジヒドロキシ−５−クロロフェ
ニル）ペンタン酸の製造） 参考例23でえられた化合物3.2gを酢酸8mlと48％臭化
水素酸10mlとの混合液に溶かした溶液を３時間加熱還流
した。飽和Na2SO4水溶液を反応混合液に加えた。結晶化
した生成物を取して水で洗浄し、トルエンから再結晶
した。融点は99〜101℃であった。 参考例24（５−（3,4−ジメトキシ−６−クロロフェニ
ル）2,4−ペンタジエン酸の製造） 3,4−ジメトキシ−６−クロロベンズアルデヒド10.0g
とクロトン酸エチル8mlをＮ−メチルピロリドン60mlに
溶かした溶液に、カリウムｔ−ブトキシド6.0gを撹拌し
ながら加えた。溶液を20℃でさらに30分間撹拌し、氷と
塩酸の混合液に注いだ。その溶液をエーテルで抽出し、
エーテル溶液を水で洗浄したのち、2.5N NaOH溶液で抽
出した。水層を塩酸で酸性化し、半固体状の生成物を分
離した。収量（収率）は10.8g（81％）であった。 参考例25（５−（3,4−ジヒドロキシ−６−クロロフェ
ニル）−2,4−ペンタジエン酸の製造） 参考例24でえられた生成物0.54gを塩化メチレン6mlに
溶かした溶液に、1N三臭化ホウ素−塩化メチレン溶液6m
lを加え20℃で24時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、2N
塩酸を残査に加えた。生成物を過して洗浄し、イソプ
ロパノール−水から再結晶した。収量（収率）は0.22g
（46％）および融点は203〜206℃であった。 参考例26（３−（3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロフェ
ニル）−１−（４−メチルフェニル）−プロプ−２−エ
ン−１−オンの製造） 3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド5.4
9gと４′−メチルアセトフェノン5.37gをテトラヒドロ
フラン50mlに溶かした溶液に触媒量の塩化水素ガスを加
え、４時間半加熱還流した。溶媒を減圧留去し、残査を
エーテル−石油エーテルから結晶化した。収量（収率）
は1.85g（21％）および融点は184〜186℃であった。 参考例27（５−（3,4−ジメトキシフェニル）−５−ケ
トペンタン酸の製造） ベラトロール36gと無水グルタル酸30gをニトロベンゼ
ン120mlに溶かした溶液に、無水塩化アルミニウム72gと
ニトロベンゼン240mlの混合液を０℃の冷却下で撹拌し
ながら徐々に加えていった。混合液を０℃で１時間撹拌
したのち、20℃で18時間さらに撹拌した。氷と塩酸の混
合物を反応混合液に加えた。ニトロベンゼン層を分離し
たのち、酢酸エチルを加え生成物を結晶化させた。結晶
を取したのち、酢酸エチルで洗浄した。収量（収率）
は42.3g（64％）であった。 参考例28（５−（3,4−ジメトキシフェニル）ペンタン
酸の製造） 参考例27でえられた生成物37.6g、（HgCl2溶液で処理
した）亜鉛ターニング64g、トルエン55mlおよび濃塩酸2
20mlの混合物を１時間加熱還流した。トルエン層を分離
し減圧留去した。残査はトルエン−石油エーテルから結
晶化した。収量（収率）は11.5g（32％）であった。 参考例29（５−（3,4−ジメトキシ−６−ニトロフェニ
ル）ペンタン酸の製造） 参考例28でえられた生成物15.0gを硝酸（ｄ＝1.41）7
5mlに20℃で徐々に加え、混合物をさらに20分間撹拌し
た。氷水を加えて溶液を塩化メチレンで抽出したのち、
溶媒を減圧留去した。収量（収率）は14.0g（79％）で
あった。 実施例12（５−（3,4−ジヒドロキシ−６−ニトロフェ
ニル）ペンタン酸の製造） 参考例29でえられた生成物42.0gを酢酸100mlと48％臭
化水素酸150mlに溶かした溶液を10時間加熱還流した。
飽和Na2SO4溶液１を反応混合液に加え、エーテルで抽
出した。溶媒を減圧留去し、残査を酢酸エチル−石油エ
ーテルから結晶化した。収量（収率）は7.9g（19％）お
よび融点は111〜114℃であった。 参考例30（３−（3,4−ジメチルオキシ−５−ニトロフ
ェニル）−１−フェニルプロプ−２−エン−１−オンの
製造） 参考例２でえられた生成物2.0と塩化メシル5mlをＮ−
メチルピロリドン20mlに溶かした溶液を100℃で、1.5時
間加熱した。冷却後水を加え、溶液をエーテルで抽出し
た。溶媒を減圧留去し、残査を１−プロパノールから結
晶化した。収量は0.14gおよび融点は181〜184℃であっ
た。 実施例13（Ｎ−（１−アダマンチル）−3,4−ジアセト
キシ−５−ニトロベンズアミドの製造） 3,4−ジアセトキシ−５−ニトロ安息香酸0.85g、塩化
チオニル0.32mlおよび触媒量のN,N−ジメチルホルムア
ミドをトルエン10mlに溶かした溶液を１時間80℃で加熱
した。溶媒を減圧留去したのち残査を塩化メチレン5ml
に溶かした。１−アミノアダマンタン塩酸塩0.56gとト
リエチルアミン0.94mlを塩化メチレン10mlに溶かした混
合物に加えたのち、０℃で15分間撹拌し、さらに15分間
20℃で撹拌した。水を反応混合物に加え、塩化メチレン
層を分離した。溶媒を減圧留去し、黄色の粘性を有する
オイル状のものがえられ、収量（収率）は1.2g（100
％）であった。 実施例14（Ｎ−１−アダマンチル）−3,4−ジヒドロキ
シ−５−ニトロベンズアミドの製造） 実施例13でえられた生成物1.2gと触媒量の硫酸をメタ
ノール10mlに溶かした溶液を３時間加熱還流した。水20
mlを加え、冷却下で目的化合物0.85g（収率:85.5％）が
結晶化してえられた。融点は207〜208℃であった。 実施例15（４−シクロヘキシルカルボニル−１−（3,4
−ジアセトキシ−５−ニトロベンゾイル）ピペリジンの
製造） １−アミノアダマンタン塩酸塩とトリエチルアミンの
代わりに、それぞれシクロヘキシルカルボニルピペリジ
ン0.58gと2,6−ルチジン0.38mlを用いた以外は実施例13
と同様の操作を行なった。収量（収率）は1.2g（87％）
で、粘性を有する黄色のオイルであった。 実施例16（４−シクロヘキシルカルボニル−１−（3,4
−ジヒドロキシ−５−ニトロベンゾイル）ピペリジンの
製造） 実施例15でえられた生成物1.2gを用いて、実施例14と
同様の操作を行なった。収量（収率）は0.5g（50％）お
よび融点は155〜165℃であった。 参考例31（Ｎ−ベンジル−3,4−ジアセトキシ−５−ニ
トロベンズアミドの製造） 3,4−ジアセトキシ−５−ニトロ安息香酸0.75gを実施
例13と同様の操作にしたがって対応する酸塩化物に変換
した。塩化メチレン5mlに溶かしたのち、ベンジルアミ
ン0.27mlおよび2,6−ルチジン0.5mlを塩化メチレン7ml
に溶かした溶液に加えた。収量（収率）は0.95g（96
％）で、粘性のあるオイルであった。 参考例32（Ｎ−ベンジル−3,4−ジヒドロキシ−５−ニ
トロベンズアミドの製造） 参考例31でえられた生成物0.95gを用いて実施例14と
同様の操作を行なった。収量（収率）は0.5g（68％）お
よび融点は185〜189℃であった。 参考例33（Ｎ−１−アダマンチル）−3,4−シクロヘキ
シリデンジオキシ−６−ニトロベンズアミドの製造） 3,4−シクロヘキシリデンジオキシ−６−ニトロ安息
香酸2gを実施例13と同様の操作にしたがって対応する酸
塩化物に変換し、さらに１−アミノアダマンタン1.1gと
トリエチルアミン1.1mlをジクロロメタン15mlに溶かし
た溶液に加えた。収量（収率）は2.9g（98％）、粘性を
有するオイルであった。 実施例17（Ｎ−（１−アダマンチル）−3,4−ジヒドロ
キシ−６−ニトロベンズアミドの製造） 参考例33でえられた生成物0.5gとメタンスルホン酸0.
09mlを98％蟻酸8mlに溶かした溶液を60℃で15分間加熱
した。溶媒を減圧留去し、残査に水を加えた。収量（収
率）は0.35g（88％）および融点は250〜255℃であっ
た。 参考例34（Ｎ−（４−モルホリノエチル）−3,4−シク
ロヘキシリデンジオキシ−６−ニトロベンズアミドの製
造） 3,4−シクロヘキシリデンジオキシ−６−ニトロ安息
香酸2.0gを実施例13と同様の操作にしたがって対応する
酸塩化物に変換した。さらに４−（２−アミノエチル）
モルホリン0.9mlとトリエチルアミン1.1mlを塩化メチレ
ン15mlに溶かした溶液に加えた。収量（収率）は2.5g
（89％）であり、粘性を有するオイルであった。 参考例35（Ｎ−（４−モルホリノエチル）−3,4−ジヒ
ドロキシ−６−ニトロベン４ズアミド水素化メシル塩の
製造） 参考例34でえられた生成物1.95gを用いて実施例17と
同様の操作を行なった。収量（収率）は0.8g（40％）で
あり、粘性を有するオイルであった。1H−NMRで構造を
確認した。 実施例18（Ｎ−（１−アダマンチル）−3,4−ジアセト
キシ−５−クロロベンズアミドの製造） 3,4−ジアセトキシ−５−クロロ安息香酸0.7gを対応
する酸塩化物の代わりに用いて、実施例13と同様の操作
を行なった。収量（収率）は1.0g（95％）であり、粘性
を有するオイルであった。 実施例19（Ｎ−（１−アダマンチル）−3,4−ジヒドロ
キシ−５−クロロベンズアミドの製造） 実施例18でえられた生成物を実施例14と同様の操作に
したがって脱アセチル化した。収量（収率）は0.6g（78
％）および融点は244〜247℃であった。 参考例36（Ｎ−（１−アダマンチル）−3,4−シクロヘ
キシリデンジオキシ−６−クロロベンズアミドの製造） 3,4−シクロヘキシリデンジオキシ−６−クロロ安息
香酸0.8gを対応する酸塩化物の代わりに用いて、実施例
13と同様の操作を行なった。収量（収率）は1.0g（83
％）であり、粘性を有するオイルであった。 実施例20（Ｎ−（１−アダマンチル）−3,4−ジヒドロ
キシ−６−クロロベンズアミドの製造） 参考例36でえられた生成物1.0gを実施例17と同様の操
作にしたがって、蟻酸中でメタンスルホン酸で処理し
た。収量（収率）は0.65g（81％）および融点は225〜23
0℃であった。 実施例21（Ｎ−（１−アダマンチル）−3,4−ジアセト
キシ−５−シアノベンズアミドの製造） 3,4−ジアセトキシ−５−シアノ安息香酸0.6gを対応
する酸塩化物の代わりに用いて、実施例13と同様の操作
を行なった。収量（収率）は0.75g（88％）であり、粘
性を有するオイルであった。 実施例22（Ｎ−（１−アダマンチル）−3,4−ジヒドロ
キシ−５−シアノベンズアミドの製造） 実施例21でえられた生成物0.75gを、実施例14と同様
にして脱アセチル化した。収量（収率）は0.5g（89％）
および融点は253〜255℃であった。 参考例37（3,4−ジヒドロキシ−５−シアノ安息香酸ブ
チルの製造） 3,4−ジヒドロキシ−５−シアノ安息香酸0.5gを１−
ブタノール10mlに溶かした溶液を０℃で塩化水素ガスで
飽和させたのち、溶液を100℃で３時間加熱した。溶媒
を減圧留去し、残査に塩化メチレンを加えた。生成した
結晶を取した。収量（収率）は0.19g（30％）および
融点は135〜140℃であった。 参考例38（ω−（２−メチルピペリジル）−3,4−ジメ
トキシ−６−シアノプロピオンアニリドの製造） ω−クロロ−3,4−ジメトキシ−６−シアノプロピオ
ンアニリド2.68g、２−メチルピペリジン1.5g、CaO1.4g
および触媒量のヨウ化カリウムをトルエン15mlに加えた
混合物を100℃で18時間加熱した。溶液を過し水で洗
浄したのち、減圧留去した。残査を石油エーテルで処理
したのち過した。収量（収率）は2.79g（84％）およ
び融点は126〜127℃であった。 参考例39（ω−（１−アダマンチルアミノ）−3,4−ジ
メトキシ−６−シアノプロピオンアニリドの製造） ω−クロロ−3,4−ジメトキシ−６−シアノプロピオ
ンアニリド3.0g、１−アミノアダマンタン塩酸塩2.3g、
炭酸カリウム4.6gおよび触媒量のヨウ化カリウムをトル
エン15mlに加えた混合物を100℃で６時間加熱撹拌し
た。溶液を過し、溶媒を減圧留去した。残査に水を加
え、生成物を取した。収量（収率）は3.4g（74％）お
よび融点は137〜140℃であった。 参考例40（１−（3,4−シクロヘキシリデンジオキシ−
６−ニトロベンゾイル）−４−シクロヘキシルカルボニ
ルピペリジンの製造） 3,4−シクロヘキシリデンジオキシ−６−ニトロ安息
香酸0.5gを実施例13と同様の操作にしたがって対応する
酸塩化物に変換したのち、４−シクロヘキシルカルボニ
ルピペリジン0.35gとトリエチルアミン0.2gを塩化メチ
レン30mlに溶かした溶液に加えた。収量（収率）は0.7g
（85％）および融点は270℃であった。 実施例23（１−（3,4−ジヒドロキシ−６−ニトロベン
ゾイル）−４−シクロヘキシルカルボニルピペリジンの
製造） 参考例40でえられた生成物0.48gを実施例17と同様の
操作にしたがって、蟻酸中でメタンスルホン酸で処理し
た。収量（収率）は0.3g（75％）および融点は240℃で
あった。 参考例41（１−（3,4−シクロヘキシリデンジオキシ−
６−ニトロベンゾイル）−４−（１−ピペリジル）−ピ
ペリジンの製造） ４−（１−ピペリジル）ピペリジン0.3gを４−シクロ
ヘキシルカルボニルピペリジンの代わりに用いて、参考
例40と同様の操作を行なった。収量（収率）は0.57g（7
4％）および融点は200℃であった。 参考例42（シクロヘキシル−４−［１−（3,4−シクロ
ヘキシリデンジオキシ−６−ニトロベンゾイル）ピペリ
ジル］カルビノールの製造） 参考例40でえられた生成物0.5gおよび1N NaOH1.1mlを
メタノール20mlに溶かした溶液に、水素化ホウ素ナトリ
ウム0.1gを室温下で加えた。溶液を酢酸で酸性化し、塩
化メチレンで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、残査を
石油エーテルで処理した。収量（収率）は0.45g（90
％）および融点は155℃であった。 参考例43（１−（3,4−ジヒドロキシ−６−ニトロベン
ゾイル）−４−（１−ピペリジル）ピペリジン水素化メ
シル塩の製造） 参考例41でえられた生成物0.3gを実施例17と同様の操
作にしたがって、蟻酸中、メタンスルホン酸で処理し
た。収量（収率）は0.26g（84％）および融点は290℃で
あった。 実施例24（１−（3,4−ジアセトキシ−６−ニトロベン
ゾイル）−４−シクロヘキシルカルボニルピペリジンの
製造） 実施例23でえられた生成物0.5gを無水酢酸中40℃で１
時間加熱した。氷水を加え、生成物を取した。収量
（収率）は0.5g（87％）および融点は160〜165℃であっ
た。 参考例44（Ｎ−メチル−Ｎ−プロパルギル−3,4−シク
ロヘキシリデンジオキシ−６−ニトロベンズアミドの製
造） 実施例13と同様の操作にしたがって3,4−シクロヘキ
シリデンジオキシ−６−ニトロ安息香酸0.5gを対応する
酸塩化物に変換したのち、メチルプロパルギルアミン0.
12gおよびトリエチルアミン0.18gを塩化メチレン20mlに
溶かした溶液に加えた。収量（収率）は0.3g（50％）お
よび融点は50〜55℃であった。 参考例45（１−（3,4−ジメトキシ−６−ニトロベンゾ
イル）−４−シクロヘキシルカルボニルピペリジンの製
造） 3,4−ジメトキシ−６−ニトロ安息香酸10.3gを実施例
13と同様の操作にしたがって対応する酸塩化物に変換し
たのち、４−シクロヘキシルカルボニルピペリジン8.83
gおよびトリエチルアミン4.58gを塩化メチレン300mlに
溶かした溶液に加えた。収量（収率）は16.4g（90％）
および融点は120〜125℃であった。 実施例25（１−（3,4−ジヒドロキシ−６−ニトロベン
ゾイル）−４−シクロヘキシルカルボニルピペリジンの
製造） 参考例45でえられた生成物0.81gを1N BBr3−CH2Cl212
mlに溶かした溶液を20℃で一晩攪拌した。水を加えたの
ち、生成物を取した。収量（収率）は0.5g（67％）お
よび融点は240℃であった。 参考例46（シクロヘキシル−４−［１−（3,4−ジメト
キシ−６−ニトロベンゾイル）ピペリジル］カルビノー
ルの製造） 参考例45でえられた生成物2.03gを参考例42と同様の
操作にしたがって、水素化ホウ素ナトリウムで還元し
た。収量（収率）は1.89g（93％）および融点は145〜15
0℃であった。 参考例47（３−（３−エトキシカルボニルメチルカルン
バモイルオキシ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニ
ル）−１−フェニルプロプ−２−エン−１−オンの製
造） イソシアナト酢酸エチル1.5gを、参考例６でえられた
生成物0.54gをテトラヒドロフラン10mlに溶かした溶液
に加え、該溶液を20℃で３日間攪拌した。溶媒を減圧下
で留去し、粗生成物をトルエン−ジオキサン−酢酸（8:
1:1）展開溶媒を使ったシリカゲルカラムで精製した。
アセトン−石油エーテルから結晶化し、0.13g（収率:17
％）の目的化合物をえた。融点は155〜158℃であった。 参考例48（３−（3,4−メチレンジオキシ−６−ニトロ
フェニル）−１−フェニルプロプ−２−エン−１−オン
の製造） ６−ニトロピペロナール1.95gおよび3,4,5−トリメト
キシアセトフェノン2.10gをメタノール30mlに加えたも
のを用いて、参考例６と同様の操作を行なった。収量
（収率）は0.88g（24％）および融点は157〜159℃であ
った。 参考例49（３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−
ニトロフェニル）−１−（3,4,5−トリメトキシフェニ
ル）プロプ−２−エン−１−オンの製造） ４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−ニトロベンズア
ルデヒド2.0gおよび３′,4′,5′−トリメトキシアセト
フェノン2.1gを用いて、参考例６と同様の操作を行なっ
た。収量（収率）は2.2g（57％）および融点123〜125℃
であった。 参考例50（３−（3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロフェ
ニル）−１−（２−カルボキシフェニル）プロプ−２−
エン−１−オンの製造） 3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド1.8
3gおよび２−カルボキシアセトフェノン1.64gを用いて
参考例６と同様の操作を行なった。収量（収率）は0.36
g（11％）および融点は178〜180℃であった。 参考例51（３−（3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロフェ
ニル）−１−（４−ニトロフェニル）プロプ−２−エン
−１−オンの製造） 3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド1.8
3gおよび４−ニトロアセトフェノン1.65gを用いて参考
例６と同様の操作を行なった。収量（収率）は1.25g（3
8％）および融点は255〜256℃であった。 参考例52（３−（３−メトキシ−４−ヒドロキシ−５−
トリフルオロメチルフェニル）−１−（3,4,5−トリメ
トキシフェニル）プロプ−２−エン−１−オンの製造） ３−メトキシ−４−ヒドロキシ−５−トリフルオロメ
チルベンズアルデヒド2.2gおよび3,4,5−トリメトキシ
アセトフェノン2.1gを用いて、参考例６と同様の操作を
行なった。収量（収率）は2.6g（61％）および融点190
〜192℃であった。 参考例53（４−（3,4−ジメトキシ−５−メチルスルホ
ニルフェニル）−３−メチルブト−３−エン−２−オン
の製造） 3,4−ジメトキシ−５−メチルスルホニルベンズアル
デヒド2.44gおよび２−ブタノン1.0gを用いて、参考例
６と同様の操作を行なった。収量（収率）は2.0g（63
％）であり、粘性を有するオイルであった。 実施例26（2,5−ビス−（3,4−ジヒドロキシ−５−ニト
ロベンジリデン）シクロペンタノンの製造） 3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド5.0
gおよびシクロペンタノン2.0gを用いて、参考例６と同
様の操作を行なった。収量（収率）は4.4g（78％）およ
び融点300℃（分解）であった。 参考例54（１−フェニル−３−（３−ステアロイルオキ
シ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）プロプ−２
−エン−１−オンの製造） 参考例６でえられた生成物2.0gおよびステアリン酸塩
化物10.0gをジオキサン10mlに溶かした溶液を、90℃で1
8時間攪拌加熱した。冷却後、石油エーテルを加え、生
成物を取した。塩化メチレン−石油エーテルから再結
晶し、目的物質0.64g（収率:17％）をえた。融点は112
〜118℃であった。 実施例27（２−シアノ−３−（3,4−ジヒドロキシ−５
−ニトロフェニル）アクリル酸エチルの製造） 3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド1.0
g、シアノ酢酸エチル0.9gおよび酢酸アンモニウム0.15g
をエタノール10mlに加えたものを用いて、参考例４と同
様の操作を行なった。収量（収率）は0.87g（57％）お
よび融点は205〜210℃であった。 参考例55（３−（3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロベン
ジリデン）−４−ケトペンタン酸メチルの製造） 3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド1.8
3gおよびレブリン酸1.1gをメタノール10mlに溶かした溶
液を塩化水素ガスで飽和し、その混合物に水を加えたの
ち20時間加熱還流した。溶液をエーテルで抽出したの
ち、溶媒を減圧下で留去し、残査をエーテル−石油エー
テルから結晶化した。収量（収率）は0.54g（20％）お
よび融点は142〜150℃であった。 実施例28（3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロベンジルマ
ロンニトリルの製造） 水素化ホウ素ナトリウム1.5gを、実施例１でえられた
生成物3.7を室温で水10mlに懸濁した液に加えた。溶液
をさらに２時間攪拌したのち、塩酸で酸性にし、エーテ
ルで抽出した。溶媒を減圧留去し、残査をメタノール−
イソプロパノールから結晶化した。収量（収率）は1.1g
（30％）および融点は211〜215℃であった。 実施例29（3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロベンジルシ
アノ酢酸エチルの製造） 実施例27でえられた生成物2.78gを用いて実施例28と
同様の操作を行なった。収量（収率）は0.98g（35％）
であり、黄色の粘性を有するオイルであった。 参考例56（１−フェニル−３−（３−メトキシ−４−ヒ
ドロキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）プロプ−
２−エン−１−オンの製造） ３−メトキシ−４−ヒドロキシ−５−トリフルオロメ
チルベンズアルデヒド1.7gおよびアセトフェノン1.0gを
用いて参考例６と同様の操作を行なった。収量（収率）
は1.1g（45％）および融点は166〜168℃であった。 参考例57（１−フェニル−３−（3,4−ジヒドロキシ−
５−トリフルオロメチルフェニル）プロプ−２−エン−
１−オンの製造） 参考例56でえられた生成物0.32gを塩化メチレン10ml
に溶かした溶液に1NBBr3−CH2Cl23mlを加えた。その混
合物を室温で20分間攪拌したのち、2N塩酸10mlで酸性化
し、塩化メチレンで抽出した。溶媒を減圧留去し、残査
をアセトン−塩化メチレンから結晶化した。収量（収
率）は0.07g（23％）および融点は196〜201℃であっ
た。 参考例58（3,4−ジヒドロキシ−５−スルホンアミドベ
ンズアルデヒドの製造） 2,3−ジヒドロキシベンゼンスルホンアミド1.89gおよ
びヘキサメチレンテトラミン1.4gをトリフルオロ酢酸20
mlに溶かした溶液を２時間加熱還流した。溶媒を減圧留
去したのち、残査に水を加え、生成物を取した。収量
（収率）は0.78g（35％）であった。 参考例59（２−メトキシ−６−トリフルオロメチルフェ
ノールの製造） 1.6Nブチルリチウムのヘキサン溶液160ml、テトラヒ
ドロフラン300mlおよびN,N,N′,N′−テトラメチルエチ
レンジアミン40mlからなる溶液を−78℃まで冷却し、窒
素雰囲気下で攪拌しながら３−トリフルオロメチルアニ
ソール43.3gを加えた。その溶液を室温になるまで放置
して、ホウ酸トリメチル35mlを加えたのち、再び−78℃
まで冷却した。溶液を20℃まで温めて濃アンモニア溶液
50mlを加えた。溶媒を減圧下で留去し、残査に98〜100
％蟻酸60mlを加えたのち、35％過酸化水素25mlを加え
た。 溶液をエーテル−石油エーテル（1:1）で抽出したの
ち、有機層を分離し、生成物を2.5N NaOH溶液で抽出し
た。水層を塩酸で酸性にし、生成物を塩化メチレンで抽
出した。石油エーテルを加えたのち、溶媒を減圧下でほ
とんど除去した。結晶化した生成物を取し、収量（収
率）は8.5g（収率:18％）および融点は51〜53℃であっ
た。 参考例60（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−トリフ
ルオロメチルベンズアルデヒドの製造） ２−メトキシ−６−トリフルオロメチルフェノール1.
9gおよびヘキサメチレンテトラミン1.4gをトリフルオロ
酢酸20mlに溶かした溶液を１時間加熱還流した。溶媒を
減圧留去し、1N塩酸50mlを残査に加え、塩化メチレンで
抽出した。溶媒の大部分を減圧留去して石油エーテルを
加え、生成物を結晶化せしめた。収量（収率）は0.7g
（32％）および融点は151〜152℃であった。 参考例61（3,4−ジメトキシ−５−シアノベンズアルデ
ヒドの製造） 3,4−ジメトキシ−５−ブロモベンズアルデヒド2.5g
およびシアン化第一銅1.0gをＮ−メチルピロリドンに加
えた混合物を２時間加熱還流した。水を加え、溶液を塩
化メチレンで抽出したのち、溶媒を減圧留去した。収量
（収率）は1.55g（81％）および融点109〜112℃であっ
た。 参考例62（3,4−ジヒドロキシ−５−シアノベンズアル
デヒドの製造） 参考例61でえられた生成物0.96gを1N BBr3−CH2Cl2溶
液15mlに溶かした溶液を、窒素雰囲気下室温で４時間攪
拌した。1N塩酸15mlを加え、塩化メチレン層を分離した
のち、溶媒を減圧留去した。収量（収率）は0.61（75
％）および融点は210〜215℃であった。 参考例63（1,2−ジメトキシ−３−メチルスルホニルベ
ンゼンの製造） 1,2−ジメトキシチオアニソール3.68gを塩化メチレン
50mlに溶かした溶液に、３−クロロ過安息香酸3.6gを攪
拌しながら加え、攪拌を室温下で18時間続けた。1N NaO
H溶液30mlを加え、塩化メチレン層を分離したのち、溶
媒を減圧留去した。収量（収率）は4.51g（91％）であ
り、粘性を有するオイルであった。 参考例64（3,4−ジメトキシ−５−メチルスルホニルベ
ンズアルデヒドの製造） 2,3−ジメトキシ−３−メチルスルホニルベンゼン2.1
6gおよびヘキサメチレンテトラミン1.4gを用いて、参考
例54と同様の操作を行なった。収量（収率）は0.97g（4
5％）であり、粘性を有するオイルであった。 参考例65（3,4−ジヒドロキシ−５−メチルスルホニル
ベンズアルデヒドの製造） 参考例７でえられた生成物0.5gおよび48％臭化水素酸
5mlを酢酸5mlに溶かした溶液を８時間加熱還流した。水
を加え溶液を塩化メチレンで抽出し、溶媒を減圧溜去し
た。収量（収率）は0.3g（68％）で、粘性を有するオイ
ルがえられた。 参考例66（3,4−ジヒドロキシ−５−シアノベンズアル
デヒドの製造） 2,3−ジヒドロキシベンゾニトリル1.35gおよびヘキサ
メチレンテトラミン1.4gをトリフルオロ酢酸20mlに溶か
した溶液を1.5時間加熱還流したのち、水を加えて、生
成物を取した。収量は（収率）は0.9g（55％）および
融点は211〜215℃であった。 参考例67（３−3,4−ジヒドロキシ−５−トリフルオロ
メチルフェニル）−１−フェニルプロプ−２−エン−１
−オンの製造） 3,4−ジヒドロキシ−５−トリフルオロメチルベンズ
アルデヒド2.06gおよびアセトフェノン1.20gを用いて、
参考例６と同様の操作を行なった。収量（収率）は2.19
g（71％）および融点は196〜210℃であった。 参考例68（3,4−ジヒドロキシ−５−トリフルオロメチ
ルベンズアルデヒドの製造） ４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−トリフルオロメ
チルベンズアルデヒド2.2gを1N BBr3の塩化メチレン溶
液65mlに溶かした溶液を室温で２時間撹拌した。塩酸を
加え、有機層を分離したのち、溶媒を減圧留去した。収
量（収率）は、1.4g（68％）および融点は188〜192℃で
あった。 実施例30（２−シアノ−３−（3,4−ジヒドロキシ−５
−ニトロフェニル）アクリルアミドの製造） 3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド1.3
g、シアノアセトアミド0.73gおよび触媒量のピペリジン
酢酸塩を無水エタノール40mlに溶かした溶液を一晩加熱
還流した。溶媒を減圧留去し、残査を水−DMFから再結
晶した。収量（収率）は0.84g（48％）および融点は296
〜298℃であった。 実施例31（N,N−ジメチル−２−シアノ−３−（3,4−ジ
ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミドの製
造） 3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド1.8
3g、N,N−ジメチルシアノアセトアミド1.2gおよび触媒
量のピペリジン酢酸塩を無水エタノール40mlに溶かした
溶液を一晩加熱還流した。溶媒を減圧留去し、残査を酢
酸エチルから結晶化した。収量（収率）は1.1g（40％）
および融点は183〜185℃であった。 実施例32（N,N−ジエチル−２−シアノ−３−（3,4−ジ
ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミドの製
造） 3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド1.8
3gおよびN,N−ジエチルシアノアセトアミド1.5gを用い
て、実施例31と同様の操作を行なった。収量（収率）は
2.23g（73％）および融点は153〜156℃であった。 実施例33（Ｎ−イソプロピル−２−シアノ−３−（3,4
−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミド
の製造） 3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド1.8
3gおよびＮ−イソプロピルシアノアセトアミド1.3gを用
いて、実施例31と同様の操作を行なった。収量（収率）
は1.46g（50％）および融点は243〜245℃であった。 参考例69（１−メチル−４−［２−シアノ−３−（3,4
−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）プロプ−２−エ
ン−１−オニル］ピペラジンの製造） 3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド1.8
3gおよびＮ′−メチル−Ｎ″−シアノアセチルピペラジ
ン1.7gを用いて、実施例31と同様の操作を行なった。収
量（収率）は2.16g（65％）および融点は265℃（分解）
であった。 実施例34（３−（3,4−ジヒドロキシ−５−トリフルオ
ロメチルベンジリデン）−2,4−ペンタンジオンの製
造） 3,4−ジヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−ベン
ズアルデヒド2.06gおよび2,4−ペンタンジオン1.00gを
用いて、実施例２と同様の操作を行なった。収量（収
率）は1.39g（45％）および融点は198〜205℃であっ
た。 参考例70（3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロベンジルア
ルコールの製造） 水素化ホウ素ナトリウム6.0を水50mlに溶かした水溶
液に、3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒ
ド9.15gを室温中で撹拌しながら徐々に加えていった。
塩酸で酸性化したのち、混合物をさらに１時間撹拌し
た。溶液をタール状の不純物を除くために過し、エー
テルで４回抽出した。エーテル抽出液を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥したのち過し、約100mlになるまで濃縮し
た。結晶状の固体を取した。収量（収率）は6.0g（65
％）および融点100℃（分解）であった。 参考例71（3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロベンジル−
２−トキキシエチルエーテルの製造） 3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロベンジルアルコール
1.0gを２−メトキシエタノール5.0mlに溶かした溶液を
１時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、残査をイソプ
ロパノールで処理して、粉末状にした。収量（収率）は
0.4g（30％）および融点は154〜157℃であった。 参考例72（ｓ−（3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロベン
ジル）チオ酢酸の製造） 3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロベンジルアルコール
1.0gをチオグリコール酸5.0gに溶かした溶液を120℃で
1.5時間撹拌した。水25ml加え、生成物を取し、水で
洗浄した。収量（収率）は0.25g（19％）および融点は9
1〜93℃であった。 参考例73（２−（3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロベン
ジル）ピロールの製造） 3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロベンジルアルコール
1.0gおよびピロール5.0mlをジオキサン3.0mlに溶かした
溶液を５時間100℃で加熱した。水を加え、溶液を塩化
メチレンで抽出した。溶媒を留去し、残査を展開溶媒と
してトルエン−酢酸−ジオキサン（18:1:1）を用いたシ
リカゲルカラムで精製した。収量（収率）は0.42g（33
％）および融点は115〜118℃であった。 実施例35（２−シアノ−３−（3,4−ジヒドロキシ−５
−ニトロフェニル）プロパノールの製造） ２−シアノ−３−（3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロ
フェニル）アクリル酸エチル（実施例27参照）0.85gを
無水エタノール70mlに溶かした溶液に、水素化ホウ素ナ
トリウム0.3gを徐々に加えていった。溶液を室温下で30
分間撹拌し、塩酸で酸性化したのち、酢酸エチルで抽出
した。溶媒を留去し、黄色の結晶を0.55g（収率:75％）
をえた。融点は149〜152℃であった。 参考例74（３−ニトロカテコールの製造） カテコール2.5gをエーテル125mlに溶かした溶液に、
濃硝酸（ｄ＝1.52）1.0mlを徐々に加えた。溶液を室温
下で一晩撹拌し、水で洗浄した。溶媒を留去し、沸騰し
た石油エーテル（沸点:60〜80℃）で残査を処理した。
不溶性の４−ニトロカテコールを取し、液を減圧下
で濃縮した。冷却したのち、３−ニトロカテコールを
取した。収量（収率）は0.85g（24％）および融点は82
〜85℃であった。 参考例75（3,5−ジニトロカテコールの製造） カテコールジアセテート50.0gを酢酸250mlに溶かした
溶液に、硝酸（ｄ＝1.42）125mlを50℃で徐々に加えて
いった。溶液を50℃でさらに1.5時間撹拌したのち、細
かく砕いた氷に注いだ。生成物を取し水で洗浄したの
ち、濃硫酸1.0mlを含むメタノール500mlに溶かした。溶
液を2.5時間加熱還流した。メタノールをほとんど留去
し、水100mlを加えた。残っているメタノールを減圧下
で留去することにより、生成物が結晶化した。収量（収
率）は20.9g（40.4％）および融点は168〜170℃であっ
た。 参考例76（3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアル
デヒドの製造） ５−ニトロバニリン8.0kgおよび酢酸8.7kgを濃臭化水
素酸35kgに溶かした溶液を20時間加熱還流した。炭0.6k
gを加え、混合液を過した。水32kgを撹拌下で加えた
のち、溶液を−10℃に冷却し、さらに２時間撹拌を続け
た。結晶性の生成物を取し、水で洗浄した。収量（収
率）は5.66kg（80％）および融点は135〜137℃であっ
た。 参考例77（3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロベンゾニト
リルの製造） 3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド0.9
2gおよびヒドロキシルアミン塩酸塩0.49gを蟻酸5.0mlに
溶かした溶液を１時間加熱還流した。水50mlを加え、生
成物を取し、水で洗浄した。収量（収率）は0.3g（33
％）および融点は175〜178℃であった。 参考例78（４−クロロ−６−ニトロカテコールの製造） ４−クロロ−３−メトキシ−６−ニトロフェノール1.
0gを濃臭化水素酸20mlに溶かした溶液を２時間加熱還流
した。冷却したのち、生成物を取し、水で洗浄した。
収量（収率）は0.6g（65％）および融点は108〜111℃で
あった。 参考例79（4,5−ジヒドロキシイソフタルアルデヒドの
製造） 塩化メチレン20mlに４−ヒドロキシ−５−メトキシイ
ソフタルアルデヒド1.8gを含む懸濁液を1N PBr3の塩化
メチレン溶液35mlに加えた。混合物を室温で一晩放置
し、氷水に注いだ。塩化メチレンを減圧留去し冷却した
のち、生成物を取し、水で洗浄した。収量（収率）は
0.94g（57％）および融点は192〜195℃であった。 参考例80（3,4−ジヒドロキシ−５−シアノ安息香酸の
製造） ４−アセトキシ−３−シアノ−５−メトキシ安息香酸
2.3gを塩化メチレン10mlに溶かした溶液に、1N PBr3の
塩化メチレン溶液40mlを加えた。混合物を室温で一晩撹
拌した。溶媒を減圧留去し、残査に氷水を加えた。生成
物を取し、水で洗浄した。収量（収率）は1.25g（74
％）および融点は269〜271℃であった。 参考例81（3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニルア
ラニン臭化水素酸塩の製造） ４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−ニトロフェニル
アラニン硫酸水素塩1.2gを濃臭化水素酸10mlに溶かした
溶液を２時間加熱還流した。溶液を減圧濃縮し、冷蔵庫
に入れて一晩放置した。生成物を取し、臭化水素塩で
洗浄して乾燥した。収量（収率）は0.25gおよび融点は1
70℃（分解）であった。 参考例82（3,5−ジシアノカテコールの製造） 3,5−ジホルミルカテコール0.83gおよびヒドロキシル
アミン塩酸塩0.90gを蟻酸30mlに溶かした溶液を16時間
加熱還流した。蟻酸を減圧下で留去し、残査に水を加え
た。溶液をエーテルで抽出し、溶媒を留去して、残査を
エタノール−水から結晶化した。収量（収率）は0.28g
（43％）および融点300℃（分解）であった。 参考例83（N,N−ジエチル−５−クロロ−2,3−ジヒドロ
キシベンゼンスルホンアミドの製造） N,N−ジエチル−５−クロロ−3,4−ジメトキシベンゼ
ンスルホンアミド0.7gを塩化メチレン10mlに溶かした溶
液に、1N BBr3の塩化メチレン溶液9.0mlを加えた。溶液
を室温で一晩撹拌した。水と塩酸を加え、混合物を塩化
メチレンで抽出し、溶媒を留去した。収量（収率）は0.
3g（47％）および融点は62〜64℃であった。 参考例84（４−クロロ−６−メチルスルホニルカテコー
ルの製造） ４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルスルホニルフ
ェノールを用いて、参考例83と同様の操作を行なった。
収率は50％および融点は142〜145℃であった。 参考例85（４−ニトロ−６−メチルスルホニルカテコー
ルの製造） ２−メトキシ−４−ニトロ−６−メチルスルホニルフ
ェノールを用いて、参考例83と同様の操作を行なった。
収率21％および融点は221〜224℃であった。 参考例86（3,4−ジヒドロキシ−５−メチルスルホニル
ベンズアルデヒドの製造） ４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルスルホニ
ルベンズアルデヒドを用いて、参考例83と同様の操作を
行なった。収率17％および融点は169〜171℃であった。 参考例87（Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−3,4−ジ
ヒドロキシ−５−ニトロベンズアミドの製造） 3,4−ジアセトキシ−５−ニトロ安息香酸および３−
アミノプロパン−１−オールを用いて、実施例13および
14と同様の操作を行なった。収率85％および融点は160
〜163℃であった。 実施例36（２−シアノ−３−（3,4−ジヒドロキシ−５
−ニトロフェニル）アクリル酸ネオペンチルの製造） 3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒドお
よびシアノ酢酸ネオペンチルを用いて、参考例４と同様
の操作を行なった。収率は67％および融点は173〜179℃
であった。 実施例37（Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−２−シア
ノ−３−（3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）
アクリルアミドの製造） Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）シアノアセトアミド
および3,4−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド
を用いて、実施例31と同様の操作を行なった。収率は52
％および融点は223〜228℃であった。 参考例88（2,3−ジヒドロキシ−５−ニトロベンゾニト
リルの製造） ２−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−ニトロベンゾニ
トリルを用いて参考例83と同様の操作を行なった。収率
は45％であった。 参考例89（3,5−ジシアノカテコールの製造） 2,4−ジシアノ−６−メトキシフェノールを塩化メチ
レン20mlに溶かした溶液に、1N BBr3の塩化メチレン溶
液20mlを加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。水および
塩酸を加えて、混合物を塩化メチレンで抽出したのち、
溶媒を留去した。収量（収率）は0.8g（50％）および融
点は300℃（分解）であった。 参考例90（1,2−ジアセトキシ−3,5−ジニトロベンゼン
の製造） 触媒量の濃硫酸を、3,5−ジニトロカテコールを無水
酢酸15mlに溶かした溶液に加え、50〜60℃で30分間混合
した。氷水を反応混合物に加えたのち０℃で混合し、生
成物を結晶化せしめた。生成物を取し、水で洗浄して
乾燥した。収量（収率）は2.75g（97％）および融点は1
15〜117℃であった。 参考例91（1,2−ジプロピオニルオキシ−3,5−ジニトロ
ベンゼンの製造） 無水酢酸の代わりに無水プロピオン酸を用いた以外
は、参考例90と同様の操作を行なった。収量（収率）は
2.8g（90％）および融点は72〜73℃であった。 参考例92（1,2−ジブチリルオキシ−3,5−ジニトロベン
ゼンの製造） 無水酢酸の代わりに無水ブリチル酸を用いた以外は、
参考例90と同様の操作を行なった。収率は70％および融
点は55〜60℃であった。 参考例93（２−ブタノイルオキシ−4,6−ジニトロフェ
ノールの製造） 硝酸（ｄ＝1.42）8.7mlを、1,2−ビス（ブタノイルオ
キシ）ベンゼン2.4gを酢酸25mlに加えた溶液に、冷却下
で撹拌しながら加えた。溶液をさらに30分間撹拌し、氷
水をそこへ加えた。生成物を取し、水で洗浄した。収
量（収率）は1.85g（53％）および融点は65〜70℃であ
った。 参考例94（２−ピバロイルオキシ−4,6−ジニトロフェ
ノールの製造） ２−ピバロイルオキシフェノール1.94gを酢酸20mlに
溶かした溶液に冷却（20〜25℃）下で、撹拌しながら硝
酸（ｄ＝1.42）6.7mlを加えた。溶液を50℃で30分間さ
らに撹拌した。氷水を加えて生成物を取し、水で洗浄
した。収量（収率）は1.75g（62.5％）および融点は132
〜135℃であった。 参考例95（２−ベンゾイルオキシ−4,6−ジニトロフェ
ノールの製造） 3,5−ジニトロカテコール2.0gを塩化ベンゾイル5mlに
加えた混合物を100℃で４時間煮た。冷却して、石油エ
ーテル（沸点:40℃）を加え、生成物を取し、石油エ
ーテルで洗浄した。粗生成物をエタノールから結晶化し
た。収量（収率）は2.5g（82％）および融点は150〜152
℃であった。 実施例38（３−（４−ヒドロキシ−５−ニトロ−３−ピ
バロイルオキシベンジリデン）−2,4−ペンタンジオン
の製造） 実施例２でえられた生成物2.0gを塩化ピバロイル5ml
に加えた混合物を100℃４時間加熱した。過剰の塩化ピ
バロイルを減圧留去し、残査にエーテルを加えた。生成
物を取し、エーテルで洗浄した。収量（収率）は1.41
g（58％）および融点は143〜145℃であった。 参考例96（２−（2,6−ジメチルベンゾイルオキシ）−
4,6−ジニトロフェノールの製造） 塩化ジメチルベンゾイル5mlに3,5−ジニトロカテコー
ル2.0gを加えた混合物を100℃で20時間加熱した。過剰
の塩化2,6−ジメチルベンゾイルを高真空下で除去し、
残査をシリカゲルカラムで精製した。石油エーテルから
の結晶化により黄色の粘性を有するオイルが1.5g（収
率:45％）えられ、融点は163〜165℃であった。 参考例97（２−（2,6−ジメトキシベンゾイルオキシ）
−4,6−ジニトロフェノールの製造） 塩化2,6−ジメトキシベンゾイルを用いて、参考例96
と同様の操作を行なった。収量（収率）は1.3g（36％）
および融点は217〜218℃であった。 参考例98（２−（１−メチルシクロヘキシカルボニルオ
キシ）−4,6−ジニトロフェノールの製造） １−メチルシクロヘキサンカルボン酸塩化物を用い
て、参考例96と同様の操作を行なった。収量（収率）は
1.6g（49％）であり、黄色の粘性を有するオイルであっ
た。 参考例99（1,2−ビス（2,6−ジメチルベンゾイルオキ
シ）−3,5−ジニトロベンゼンの製造） 134℃の温度で参考例96と同様の操作を行なった。生
成物を50％エタノールから結晶化した。収率は60％およ
び融点は175〜178℃であった。 参考例100（1,2−ビス（３−エトキシカルボニルプロピ
オニルオキシ）−3,5−ジニトロベンゼンの製造） 3,5−ジニトロカテコール1gをコハク酸のエチルエス
テル塩化物25mlに溶かした溶液を100℃で３時間加熱し
た。生成物をシリカゲルカラムで精製した。融点は60〜
63℃であった。 つぎに、本発明の化合物であるCOMT阻害剤の試験管内
（in vitro）および生体内（in vivo）におけるCOMT活
性阻害効果試験を、下記の実験操作にしたがって行なっ
た。 試験例１（試験管内におけるCOMT活性の測定） 試験管内でのCOMT活性は、体重約100gの雌のハンウィ
スト（Han:WIST）ラットの脳および肝臓から単離した酵
素試料を用いて測定した。 まず、ラットを二酸化炭素中で殺したのち、それぞれ
の組織をとり出し酵素活性を測定するまで−80℃で保存
した。 酵素試料は、0.5mMジチオトレイトールを含む10mMリ
ン酸緩衝液（pH7.4）中で組織をホモジナイズ（1g重量
あたり10ml緩衝液）することにより調製した。ホモジネ
ートは遠心分離（15000G×20分）を行ない、上澄液につ
いてさらに遠心分離（100000G×60分）を行なった。す
べての操作は４℃で行なった。最後の遠心分離後の上澄
液を、可溶性COMT酵素活性の測定に用いた。 COMT活性の測定は、0.1Mリン酸緩衝液（pH7.4）50μ
、酵素試料100μ、0.4mMジヒドロキシ安息香酸（基
質）25μ、5mM塩化マグネシウム25μ、0.2mM S−ア
デノシル−Ｌ−メチオニン50μおよびCOMT阻害剤とし
て本発明の化合物25μ（種々の化合物濃度を有する５
％アラビアゴム懸濁水溶液として調製）を含む反応混合
液を用いて行なった。なお対照としてCOMT阻害剤を加え
ないものを用い、比較のためにCOMT阻害剤として公知の
化合物（Ｕ−0521（アップジョン（Upjohn）社製、米
国））を加えたものを用いた。 測定方法としては、まず、反応液を37℃で30分間イン
キュベートしたのち、過塩素酸で反応を止めて、沈澱し
た蛋白質を遠心分離（4000G×10分）により除去した。
上澄液のCOMT活性は、COMTの基質（ジヒドロキシ安息香
酸）より形成される３−メトキシ−４−ヒドロキシ安息
香酸の濃度を電気化学検出器を有するHPLCを用いて測定
することにより求めた。 HPLCの分析条件を下記に示す。 条 件 カラム：スフェリソルブ（Spherisolb（HPLC−テクノロ
ジー社製、米国））ODSカラム（粒径:5μｍ）、φ4.6×
150mm サンプル量:20μ 溶出液:0.1Mリン酸緩衝液＋20mMクエン酸＋0.15mM EDTA
/20％メタノール（pH3.2） 流 速:1.5ml/分 検 出：＋0.9V（対Ag/AgCl電極） つぎに、本発明の化合物のCOMT阻害活性を調べるため
に、種々の濃度の化合物を含有する反応混合液を用いて
COMT活性の減少を測定し、対照反応液中のCOMT活性にも
とづいて50％のCOMT活性減少がみられる反応混合液の種
々の本発明の化合物、参考例の化合物および比較化合物
（Ｕ−0521）濃度をIC50値（nM）として求め、脳組織に
おけるその結果を供試化合物の番号（えられた実施例番
号または参考例番号として示す）およびその化合物の各
置換基（R1、R2、R3およびＸ）とともに、第１表に示
す。 第１表より、本発明の化合物は試験管内において、比
較化合物（Ｕ−0521）に比べ、1000倍以上もの強いCOMT
阻害活性を有していることがわかる。 試験例２（生体内におけるCOMT阻害剤の効果） 体重約200〜250gの雄のハンウィストラットを実験に
用いた。対照グループにはレボドパ（50mg/kg）投与30
分前に、試験グループにはレボドパ（50mg/kg）および
本発明の化合物であるCOMT阻害剤（３〜100mg/kg）また
は比較化合物であるＵ−0521（100mg/kg）投与30分前
に、カルビドーパ（50mg/kg）をそれぞれ５％アラビア
ゴム水溶液に懸濁して経口投与した。 経口投与15分、１時間、２時間、３時間および５時間
後にラット尾動脈から約0.5mlの血液を採取した。血液
を氷中で凝固させたのち、遠心分離（1500G×10分）を
行ない、血清を分離した。血清はレボドパおよびその代
謝産物である３−OMDの濃度を測定するまで−80℃で保
存した。 血清（たとえば100μ）に、内部標準としてのジヒ
ドロキシベンジルアミン500ng、0.1％硫酸ナトリウムお
よび0.01％EDTAを含有する100μの0.4M過塩素酸を加
え混合したものを試料として用いた。試料を氷中で静置
したのち、蛋白質を遠心分離（4000G/10分）により除去
した。レボドパおよび３−OMDの濃度を電気化学的検出
器を有するHPLCを用いた測定により求めた。 HPLCの分析条件を下記に示す。 分析条件 カラム：ウルトラスフェレ（Ultrasphere（ベックマン
社製、米国））ODSカラム、φ4.6×150mm サンプル量:20μ 溶出液:4％アセトニトリル＋20mMクエン酸＋0.15mM EDT
A＋2mMオクチルスルホン酸＋0.2％テトラヒドロフラン/
0.1Mリン酸緩衝液（pH2.8） 流速:2ml/分 検出：＋0.8V（対Ag/AgCl電極） 供試化合物の濃度は、ピークの高さと内部標準のピー
クの高さとを比較して求めた。対照ラットおよびCOMT阻
害剤を与えた被験ラットにおけるレボドパおよび３−OM
Dの血清濃度は、前記の比を用いて求めた（ジャーナル
・オブ・クロマトグラフィー（Journal of Chromatogra
phy）、336巻、380頁（1984）参照）。 その結果を供試化合物の番号（えられた実施例番号ま
たは参考例番号として示す）およびその経口投与量とと
もに、対照ラットと比べた１時間および５時間後の３−
OMDの血清濃度の減少率（％）として、第２表に示す。
なお、第２表において、−100％は血清３−OMD濃度が０
であるばあいを示している。 第２表より、経口投与された本発明の化合物は、生体
内においても、血清３−OMD濃度の減少割合から判断さ
れるように、比較化合物（Ｕ−0521）よりもかなりよく
COMT活性を阻害していた。 さらに、比較化合物（Ｕ−0521）は血液−脳関門を通
過し、生体にとって重要なカテコールアミンの生合成に
不可欠のチロシンヒドロキシラーゼ（以下、THという）
を非特異的に阻害していたのに対し、本発明の化合物
は、COMT特異性のみを有し、ほとんど、血液−脳関門を
通過しなかった。 また試験例２と同様の方法にしたがって行なった試験
でえられた、本発明の前記実施例１で製造した化合物
（供試化合物（No.1））を用いたばあいおよびCOMT阻害
剤を含まない対照のばあいの血清中における３−OMDの
濃度を第１図に、レボドパの濃度を第２図にそれぞれ示
す。 第１図では、投与後15分、１時間、２時間、３時間お
よび５時間後の血清中における３−OMDの濃度（μg/m
l）を、供試化合物（No.1）のばあい および対照のばあい について表わしており、第２図では、血清中におけるレ
ボドパの濃度（μg/ml）を第１図と同様の記載にしたが
って表わしている。 第１図および第２図より、本発明の化合物がCOMT阻害
活性を示すことによりレボドパの生物学的利用能を増加
させる一方、有害な代謝産物である３−OMD値を減少さ
せていることがわかる。血清中で観測された前記の反応
は、３−OMDおよびレボドパの脳内における濃度を反映
している。 試験例３（COMT阻害活性特異性の測定） 本発明の化合物のCOMT阻害活性の特異性をみるため
に、試験例２と同様の方法にしたがって他の酵素（TH、
ドーパミン−β−ヒドラキシラーゼ（以下、DBHとい
う）、DDC、MAO−ＡおよびMAO−Ｂ）についても、IC50
値を求めた。 なお、それぞれの酵素活性の測定は、下記の文献を参
考にして行なった。 COMT:バイオケミカル・ファーマコロジー（Biochemical
Pharmacology）、33巻、3105頁（1984） TH:ジャーナル・オブ・クロマトグラフィー、375巻、14
1頁（1986） DBH:アナリティカル・バイオケミストリー（Analytical
Biochemistry）、122巻、124頁（1982） DDC:ジャーナル・オブ・クロマトグラフィー、342巻、1
75頁（1985） MAO−A:ジャーナル・オブ・リキッド・クロマトグラフ
ィー（Journal of Liquid Chromatography）、８巻、39
5頁（1985） MAO−B:ジャーナル・オブ・クロマトグラフィー、309
巻、156頁（1984） その結果を供試化合物の番号（えられた実施例番号ま
たは参考例番号として示す）とともに、対照反応液中の
それぞれの酵素活性を50％阻害するのに要した各供試化
合物の濃度（IC50値（nM））を用いて、第３表に示す。 第３表より、COMT活性阻害作用を有する本発明の化合
物は非常にすぐれたCOMT特異性を有していることがわか
る。 すなわち、本発明の化合物はCOMT活性を非常に低濃度
で効果的に阻害するのに対し、一方、カテコールアミン
類の代謝系に含まれる他の酵素類の阻害には、その1000
〜10000倍もの濃度を要した。なお、比較化合物（Ｕ−0
521）においては、THおよびCOMT活性の阻害作用の差は
わずか４倍にしかすぎず、特異性を有していなかったこ
とがわかる。 試験例４（ラットにおけるLD50値の測定） 前記参考例９で製造した３−（3,4−ジヒドロキシ−
５−ニトロフェニル）−１−（3,4,5−トリメトキシフ
ェニル）プロプ−２−エン−１−オンの５％アラビアゴ
ム水溶液の懸濁液形態によるラットへの経口投与におけ
るLD50は、2500mg/kgより大であった（レギュレーショ
ンズ・オブ・オーガナイゼーション・フォア・エコノミ
ック・コーポレーション・アンド・デベロプメント（Re
gulation of Organization for Economic Cooperation
and Development）参照）。 ［発明の効果］ 本発明の化合物は、非常に特異的なCOMT阻害活性を有
し、パーキンソン病、心不全、高血圧症およびうつ病の
治療において、極めて少量で副作用もなくすぐれた治療
効果を奏する。
【図面の簡単な説明】 第１図は、本発明の化合物を用いたばあいおよびCOMT阻
害剤を含まない対照のばあいの経口投与によるラット血
清中の３−OMD濃度の経時的変化を示す図であり、第２
図は、ラット血清中のレボドパ濃度の経時的変化を第１
図と同様の記載にもとづいて示す図である。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/19 ＡＢＵ Ａ６１Ｋ 31/19 ＡＢＵ 31/215 ＡＡＢ 31/215 ＡＡＢ 31/275 31/275 31/445 31/445 31/495 ＡＡＭ 31/495 ＡＡＭ Ｃ０７Ｃ 39/373 Ｃ０７Ｃ 39/373 43/20 43/20 Ｃ 49/245 49/245 49/747 49/747 Ｚ 49/83 49/83 Ｚ 59/52 59/52 59/90 59/90 65/03 65/03 Ｄ 65/21 65/21 Ｄ 69/035 69/035 69/76 69/76 Ｚ 205/20 205/20 235/54 235/54 255/37 255/37 Ｃ０７Ｄ 211/32 Ｃ０７Ｄ 211/32 295/18 295/18 Ａ 405/04 ２１３ 405/04 ２１３ (72)発明者 エルキ・ユハニ・ホンカネン フィンランド共和国、01400 バンター、 クーシチエ 13 (72)発明者 セツポ・カレビ・カーコラ フィンランド共和国、00430 ヘルシン キ、マウヌンネバンクヤ １ セー ５ (72)発明者 ペッカ・ユハニ・カイリサロ フィンランド共和国、00950 ヘルシン キ、バルチオハルユンチエ ４ デー 16 (72)発明者 インゲ‐ブリット・ユボンネ・リンデン フィンランド共和国、00210 ヘルシン キ、バッツニエメンカツ ４ セー 52 (72)発明者 ペッカ・トピアス・メンニステ フィンランド共和国、00980 ヘルシン キ、プナキベンチエ 13 コー ２ ア スント 57 (72)発明者 エルキ・アールネ・オラビ・ニシネン フィンランド共和国、02170 エスポー、 セルキチエ 21 (72)発明者 ペンチ・ポヒト フィンランド共和国、00530 ヘルシン キ、カストレニンカツ ６ アー 17 (72)発明者 アイノ・キリッキ・ピップリ フィンランド共和国、02360 エスポー、 カイターンチエ 23 アー (72)発明者 ヤルモ・ヨハン・ピスチネン フィンランド共和国、02600 エスポー、 ミエッカ ２ アー 15 (56)参考文献 特開 昭58−185592（ＪＰ，Ａ) Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉ ｏｔｉｃｓ，39［10］，（1986），ｐ. 1419〜1429 薬学雑誌 ，87［９］，（1967）, ｐ．1070〜1075

Claims (1)

  1. (57)【特許請求の範囲】 １．一般式（Ｉ）： （式中、R1およびR2はそれぞれ独立して水素原子、アシ
    ル基またはアロイル基であり、Ｘはハロゲン原子、ニト
    ロ基、シアノ基およびトリフルオロメチル基からなる群
    より選ばれた陰性置換基であり、R3は一般式（a1）もし
    くは（a2）： （式中、R4はシアノ基またはアシル基およびR5はシアノ
    基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルケニル
    基、ニトロ基、アシル基、ヒドロキシアルキル基、カル
    ボキシアルキル基、カルボキサミド基、メチル基もしく
    はエチル基もしくはイソプロピル基もしくは３−ヒドロ
    キシプロピル基で置換されたカルボキサミド基、アロイ
    ル基およびヘテロアロイル基からなる群より選ばれた基
    であるか、またはR4とR5とが一緒になって５〜７員環の
    3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロベンジリデン基で置換
    されたシクロアルカノン環を形成してもよい）で示され
    る基、一般式（ｃ）： −（CH2）４−COR （ｃ） （式中、Ｒは水酸基、アルキル基、カルボキシアルキル
    基、アルケニル基、アルコキシル基、アミノ基またはイ
    ソプロピル基もしくはメチル基とプロパルギル基もしく
    はアダマンチル基で置換されたアミノ基である）で示さ
    れる基、一般式（ｅ）： （式中、R8は水素原子であり、R9はアダマンチル基であ
    るか、または、R8とR9とが一緒になってピペリジル基も
    しくはシクロヘキシルカルボニル基で置換されたピペリ
    ジル基を形成してもよい）で示される基である）で示さ
    れるカテコール誘導体。 ２．R3が一般式（a1）： （式中、R4はシアノ基またはアシル基であり、R5はシア
    ノ基、アシル基、アルコキシカルボニル基、カルボキサ
    ミド基またはメチル基もしくはエチル基もしくはイソプ
    ロピル基もしくは３−ヒドロキシプロピル基で置換され
    たカルボキサミド基である）で示される基である特許請
    求の範囲第１項記載のカテコール誘導体。 ３．R4およびR5はともにアシル基である特許請求の範囲
    第２項記載のカテコール誘導体。 ４．R4がシアノ基であり、R5がカルボキサミド基または
    メチル基もしくはエチル基もしくはイソプロピル基で置
    換されたカルボキサミド基である特許請求の範囲第２項
    記載のカテコール誘導体。 ５．3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロ−ω，ω−ジシア
    ノスチレンである特許請求の範囲第１項記載のカテコー
    ル誘導体。 ６．Ｎ−メチル−Ｎ−プロパルギル−５−（3,4−ジヒ
    ドロキシ−５−ニトロフェニル）ペンタン酸アミドであ
    る特許請求の範囲第１項記載のカテコール誘導体。 ７．Ｎ−（１−アダマンチル）−５−（3,4−ジヒドロ
    キシ−５−ニトロフェニル）ペンタン酸アミドである特
    許請求の範囲第１項記載のカテコール誘導体。 ８．Ｎ−イソプロピル−５−（3,4−ジヒドロキシ−５
    −ニトロフェニル）ペンタン酸アミドである特許請求の
    範囲第１項記載のカテコール誘導体。 ９．５−（3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）
    ペンタン酸である特許請求の範囲第１項記載のカテコー
    ル誘導体。 １０．2,5−ビス−（3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロベ
    ンジリデン）シクロペンタノンである特許請求の範囲第
    １項記載のカテコール誘導体。 １１．２−シアノ−３−（3,4−ジヒドロキシ−５−ニ
    トロフェニル）アクリル酸エチルである特許請求の範囲
    第１項記載のカテコール誘導体。 １２．２−シアノ−３−（3,4−ジヒドロキシ−５−ニ
    トロフェニル）アクリルアミドである特許請求の範囲第
    １項記載のカテコール誘導体。 １３．N,N−ジメチル−２−シアノ−３−（3,4−ジヒド
    ロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミドである特
    許請求の範囲第１項記載のカテコール誘導体。 １４．N,N−ジエチル−２−シアノ−３−（3,4−ジヒド
    ロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミドである特
    許請求の範囲第１項記載のカテコール誘導体。 １５．Ｎ−イソプロピル−２−シアノ−３−（3,4−ジ
    ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミドであ
    る特許請求の範囲第１項記載のカテコール誘導体。 １６．２−シアノ−３−（3,4−ジヒドロキシ−５−ニ
    トロフェニル）アクリル酸ネオペンチルである特許請求
    の範囲第１項記載のカテコール誘導体。 １７．Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−２−シアノ−
    ３−（3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アク
    リルアミドである特許請求の範囲第１項記載のカテコー
    ル誘導体。 １８．３−（3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロベンジリ
    デン）−2,4−ペンタンジオンである特許請求の範囲第
    １項記載のカテコール誘導体。
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