FR2472560A2 - Nouveaux derives d'acides alcanoiques, leur procede d'obtention et leur utilisation therapeutique - Google Patents

Abstract

LA PRESENTE ADDITION SE RAPPORTE A DE NOUVEAUX ACIDES (PHENYLAMINO) ARYLALCANOIQUES DE FORMULE GENERALE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE A REPRESENTE UNE LIAISON DIRECTE OU UNE CHAINE ALCOYLENE: Z EST DE L'OXYGENE OU DU SOUFRE; R EST UN RADICAL ALCOYLE INFERIEUR; R EST DE L'HYDROGENE OU UN RADICAL ALCOYLE INFERIEUR; R EST UN SUBSTITUANT; X EST UN HYDROXYLE, UN ALCOXY OU UN GROUPE AMINE. L'INVENTION SE RAPPORTE AUX SELS DES COMPOSES DE FORMULE GENERALEI, AUX FORMES DIASTEREOISOMERIQUES ET AUX ISOMERES OPTIQUES DES COMPOSES DE FORMULE GENERALEI. L'INVENTION S'ETEND AUSSI AUX PROCEDES D'OBTENTION DES COMPOSES DE FORMULE GENERALEI. LES COMPOSES SELON L'INVENTION SONT DOUES DE PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES INTERESSANTES ET TROUVENT LEUR EMPLOI SOUS FORME DE COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES EN TANT QUE PRINCIPES ACTIFS DE MEDICAMENT.

Description

Dans sa demande de brevet principal n" 77-30186 déposée le 7 octobre 1977 sous le titre "NOUVEAUX DERIVES D'ACIDES
ARYLALCANOIQUES ET LEURS PROCEDES D'OBTENTION" la société demanderesse a déjà décrit et revendiqué des composés (arylalcoyl) alcano-iques de formule générale I

dans laquelle Z est de l'oxygène ou du soufre
R1 est un radical alcoyle ayant 1 à 5 atomes de carbone, alcenyle ayant de 2 à 6 atomes de carbone, polyalcényle ayant de 4 à 18 atomes de carbone, cycloalcoyle ayant de 3 à 7 atomes de carbone, aryle ou arylalcoyle inferieur
Ar est un radical aromatique mono ou bicyclique choisi dans le groupe constitué par les homocycles mono ou bicycliques, non substitués ou substitues, ayant de 5 à 7 atomes de carbone par cycle et les hétérocycles mono- ou bicycliques ayant de 5 à 7 atomes par cycle
et X est un hydroxyle, le groupement OM dans lequel M est le radical monovalent d'un cation minéral ou organique, un alcoxy, un groupe (hydroxyalcoyloxy), (polyhydroxyalcoyloxy), dialcoylaminoalcoxy, alcoylaminoalcoxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, alcoyleneamino, (arylalcoylamino), alcoyl (arylalcoylamino), hydroxyamino, alcoxyamino, acyloxyamino, R2-pipérazinyl-1 (R2 représentant un radical alcoyle in férieur, hydroxylalcoyle, alcoxyalcoyle inférieur ou acyloxyalcoyle inférieur).

La demande principale a également pour objet les sels des composés de formule génerale I pour lesquels X est un hydroxyle avec une base minérale ou organique, de préférence une base therapeutiquement compatible.

L'invention a aussi pour objet les sels des composés pour lesquels X est un groupe hydroxyamino avec une base minérale ou organique, de préférence une base forte.

Parmi les définitions fournies pour le substituant R1 un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone peut être notamment un radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, secbutyle, terbutyle, néopentyle, et n-pentyle.

Lorsque R1 est un radical aryle, il peut être un radical aromatique monocyclique homo- ou hétérocyclique comme un phényle, un pyridyle, un thienyle, un oxazolyle, un pyrrolyle, un thiadiazolyle ou un furyle.

Lorsque Ar est un radical phenyle substitué il peut être defini par la formule générale

dans laquelle D est un halogène, un alcoyle inférieur, un alcoyle inférieur, un alcényloxy inférieur, un alcynyloxy inferieur, un alcoyl thio inférieur, un carboxyle, un alcoxy carbonyle inférieur, un nitro, un radical amino, un alcoyl inférieur aminD, un di(alcoyl inférieur) amino, un acyl inférieur amino, un sulfamido, un (alcoyl inférieur) amino sulfonyle, un di(alcoyl inférieur amino) sulfonyle, un alcoyl sulfonyle inférieur, un amino carbonyl, un cyano, un trifluorométhyle, un alcoylène dioxy, un alcoxy inférieur,
N-pipéridinyl, N-morpholyl, N'-alcoyl piperazinyl-1, ou un radical phényle, phénoxy ou phenyl carbonyl,et m est un nombre entier variant de 1 à 5.

Parmi les composés de formule générale I on a distingué les composés suivants, actuellement préférés, de formule géné- rale IA

dans laquelle Y est un halogene, un radical trifluorométhyle, alcoxy inferieur, alcoyle inferieur, hydroxy, alcoyl sulfonyle, phenoxy, benzyloxy, N-pipéridinyl, N-morpholinyl, N' -méthylpipérazinyl
R3 et R4 sont de l'hydrogène ou forment ensemble le reste hydrocarboné d'une structure cyclique à 5,6 ou 7 atomes de carbone.

R1 est defini comme precedemment
Z représente de l'oxygène ou du soufre
X represente un hydroxyle, un alcoyle ou un groupement amino ou hydroxyamino.

et m' represente un nombre entier variant de O à 5.

Ces dérivés englobent notamment les dérivés phenylés, indeniques, naphtaleniques ou benzocyclohepténiques.

Les composés de formule généraleîcomportent au moins deux atomes de carbone asymétriques et peuvent de ce fait exister sous forme de diastéréoisomères erythro et threo apres separation par des moyens chimiques, physiques ou biochimiques. Ceux-ci peuvent être dédoubles en leurs énantiomeres dextrogyre et lévogyre apres réaction avec un réactif chiral comme la salification par une base optiquement-actie comme la brucine, la strychnine, la sparteine ou l'éphédrine.

On peut également preparer chacun de ces énantiomeres en utilisant une voie de synthèse stéréospécifique.

On peut encore obtenir les diastéréoisomères en proportions non stoechiometriques. Les mélanges de diastéréoisomeres et/ou d'enantiomères en proportions quelconques font également partie de l'invention.

Le premier certificat d'addition à la demande de brevet 77-30186 avait pour objet de nouveaux composés se rattachant aux composés de formule générale I et notamment des composés pour lesquels Ar represente un heterocycle ayant de 5 à 7 atomes. par cycle ou un homocycle bicyclique. Dans ces deux cas
Ar représente plus particulièrement un radical furyle, thienyle ou naphtyle.

La premiere addition avait également pour objet de nouveaux composés se rattachant aux composés de formule générale
I pour lesquels R1 represente un radical aryle ou un radical alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de Carbone. Dans ce cas R1 représente plus particulierement un radical phenyle ou un radical butyle.

En outre le premier certificat d'addition avait pour objet des composés nouveaux se rattachant aux composes de formule générale I pour lesquels le substituant Ar représente un radical phenoxy phenyl ou phenoxyphenyl substitué ou phenylthiophenyl, c'est à dire des composés de formule générale I

dans laquelle Z, R1 et X sont définis comme précédemment
R5 represente de l'hydrogène, un atome d' halogène, un radical trifluoromethyle, trifluoromethoxy, tri fluoromethylthio-ou cyano
et Z, représente de l'oxygène, du soufre, un radical sulfoxyde ou sulfonyle.

Le premier certificat d'addition avait encore pour objet des composés nouveaux se rattachant aux composés de formule générale I pour lesquels Ar est un radical phényl substitué par un radical azote choisi dans le groupe constitue par un reste morpholino, pyrrolidino, pipéridino et N-alcoylpipérazi no. On peut les représenter par la formule générale c

dans laquelle les substituants Z, R1 et X ont les définitions fournies antérieurement.

Y represente un radical - CH2

un atome d'oxygene ou une liaison directe carbone (R6 représente un radical alcoyle inférieur)
et n represente la valeur 2 ou 3.

Le premier certificat d'addition se rapportait aux diastéréoisomeres et aux énantiomeres optiquement-actifs des nouveaux composés objet de la première addition.

Le premier certificat d'addition se rapportait enfin aux énantiomères optiquement actifs des composés de formule génerale I précédemment décrits dans la demande de brevet principale.

La présente demande de certificat d'addition a pour objet de nouveaux acides phenylamino aryl alcanoSques se rattachant aux acides arylalcoyl alcanoîques de la demande de brevet 77-30186 déposée le 7 octobre 1977 et répondant à la formule générale (I)

dans laquelle A représente une liaison directe carboneazote ou une chaine alcoylène ayant de 1 à 4 atomes de carbone en chai ne droite ou ramifiée.

R représente de l'hydrogène, un halogène, un alcoyle inférieur, un alcoxy inférieur, un radical trifluoromethyle ou un radical alcoylènedioxy
Z est de l'oxygène ou du soufre
R1 est un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de Carbone
R2 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inferieur
n est egal à 1, 2 ou 3
et X est un hydroxyle, le groupement OM dans lequel M est le radical monovalent d'un cation minéral ou organique, un alcoxy, un groupe (hydroxyalcoyloxy), (polyhydroxyalcoyloxy), di-alcoylaminoalcoxy, alcoylaminoalcoxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, alcoyleneamino, (arylalcoylamino), alcoyl (arylalcoylamino), hydroxyamino, alcoxyamino, acyloxyamino, R2-pipérazinyl-1- (R2 représentant un radical alcoyle inférieur, hydroxyalcoyle, alcoxyalcoyle inférieur ou acyloxyalcoyle inférieur).

Dans cette structure la chai ne aminée est en position ortho, meta ou para sur le noyau benzénique. De préférence elle se trouve en position meta ou para.

Pour tous ces composés lorsque X représente un hydroxyle ou un radical hydroxyamino, il est possible de former un sel avec une base minérale ou organique.

Parmi les sels de base minérale, des composés de l'addition, on pourra citer plus particulièrement les sels de métaux alcalins comme par exemple ceux de sodium, potassium, ammonium ou lithium ; ceux de métaux alcalino-terreux comme ceux de calcium ; ceux de magnésium, les sels neutres ou basiques d'aluminium, les sels de Bismuth ou les sels ferreux.

Parmi les sels de base organique, on pourra citer notamment les sels d'amines aliphatiques comme la diméthylamine, la triéthylamine, l'aminoéthanol ou le tri(hydroxyméthyl) a minomethane ; les sels d'amines arylaliphatiques comme la ben zylamine, la dibenzylméthylamine, la a -méthyl phényléthyla- mine ; les sels de bedaines ou d'ammoniums quaternaires comme la bétaine ou la choline ; des sels d'amino acides naturels ou artificiels comme la lysine, la valine, l'ornithine, la citrulline, la glutamine ou la serine ; les sels avec des bases guanidiniques comme l'arginine, la glycocyamine, 1 'agma- tine ou la créatinine ; les sels avec les polypeptides comme les protamines, la salmine, la clupéine ou la caséine ; les sels avec les aminosucres comme la glucosamine, la N-methyl glucamine ou la mannosamine.

Etant donné que la molecule est substituée par un groupement basique , il est possible de former un sel avec un acide minéral ou organique, de préférence therapeutiquement compatible, comme par exemple un chlorhydrate, un sulfate, un phosphate, un nitrate, un acétate, un maleate, un fumarate, un nicotinate, un benzoate, un isethionate, ou un glucose phosphate. Le choix de l'anion salifiant réside uniquement dans la recherche d'une plus ou moins grande solubilite dans l'eau ou d'une plus ou moins grande diffusibilité dans les liquides biologiques.

On pourra egalement salifier ces molécules par un acide possédant déjà par lui-même des propriétés pharmacologiques comme par exemple l'acide p.Chlorophenoxy acétique, l'acide p.Chlorophenoxy isobutyrique, l'acide thiazole carboxylique, l'acide diéthylamino acetique ou l'acide di isopropylacetique.

Les nouveaux composés de formule générale I conformes à la présente addition sont doués de propriétés pharmacolo giqués intéressantes. Ils manifestent notamment des proprietes antilipémiantes et hypocholestérolemiantes.

Ils peuvent trouver de ce fait un emploi en thérapeutique comme médicament des surcharges lipidiques, des hyper triglycidémies simples ou mixtes. Il conviennent également comme traitement de fond de l-a maladie athéromateuse et des manifestations cliniques. en association ou non avec les médicaments de l'insuffisance circulatoire, de l'hypertension arterielle et des artériopathies notamment des membres inférieurs, des coronaires et ses artères cérébrales.

Ils trouvent également un emploi dans le traitement des atteintes vasculaires athéromateuses des diabétiques.

L'invention se rapporte à l'application à la therapeu- tique humaine ou animale des composés de formule générale I notamment comme médicaments antilipémiques et hypocholestéro lemiants.

L'invention s'etend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé d-e formule génerale I conforme à la presente addition sous forme optiquement-inactive, ou un des diastéréoisomères ou une des formes opti-quement-actives, en association avec un excipient ou un véhicule inerte, non-toxique, pharmaceutiquement acceptable.

En vue de l'usage thérapeutique les composés de formule genérale I sont présentés sous une forme convenant pour l'administration par voie parentérale, buccale, perlinguale ou rectale.

On pourra citer en particulier comme formes pharmaceutiques appropriées pour cet usage les comprimés nus ou enrobés, les dragées, les gélules, les capsules, les solutions ou suspensions buvables ; les comprimés sublinguaux ; les solutés ou suspensions injectables répartis en ampoules, en flacons multidoses ou en seringues auto-injectables ; les suppositoires.

Parmi les excipients appropriés on citera le talc, la silice, le phosphate de calcium, les solutions salines ou les solutions de glucose pour les formes liquides, le beurre de cacao ou les stearates de polyéthylène glycol pour les suppositoires.

La posologie utile peut varier largement en fonction de l'age et du poids du patient, de la gravité de l'indication thérapeutique et de la voie d'administration. Elle s'échelonne en général de 20 à 100 mg par prise unitaire et de 100 à 500 mg par jour chez l'adulte.

L'invention comprend encore un procédé de préparation des composes de formule générale I

dans laquelle la definition des substituants R, A, Z, n,
R1, R2 et X demeure celle fournie précédemment
caractérisé en ce que l'on fait reagir une fluorotrifluoroacétophenone II

avec une aniline de formule générale III

dans laquelle les substituants R, R2 et A sont définis comme précédemment
pour former une aryl aaa -trifluoroacetophenone de formule genérale IV

dans laquelle la définition de R, R2 et de A demeure inchangée
que l'on peut
soit soumettre à un agent de sulfuration pour produire une thiocetone de formule génerale V

dans laquelle R, R2 et X sont définis comme précédemment
le compose IV ou V
soit soumettre l'action d'un agent de réduction métallique pour former le composé hydroxylé correspondant de formule générale VI ou VII

dans laquelle Z est de l'oxygène ou du soufre
puis fait réagir le composé de formule générale VI ou
VII avec un agent métallique pour former l'alcoolate correspondant que l'on condense avec un acide a -halogéné ou un de ses dérivés fonctionnels de formule générale VIII
R1 - CH(Hal) - COX1 (VIII)
dans laquelle R1 est défini comme précédemment.

Hal est du chlore, du brome ou de l'iode
et X1 est un hydroxyle ou un radical alcoxy inférieur,
pour former le dérivé (phénylaminoaryl) alcanolque de formule générale I

dans laquelle la definition des substituants A, R, R1, n,
Z, R2 et X1 demeure inchangée
que l'on peut si désiré, saponifier en un acide de formule generale I pour laquelle X est un hydroxyle
ou bien transformer en sel d'addition avec une base mi nérale ou organique
ou bien transesterifier - lorsque X est un radical alcoxy inférieur - pour former un ester d'hydroxyalcoyle, de polyhydroxy-alcoyle, de dialcoylamino alcoyle ou d'alcoylaminoalcoyle ;;
ou bien amidifier à l'aide d'ammoniaque, d'une amine primaire ou secondaire pour obtenir un compose de formule générale I dans laquelle X est un radical amino, alcoylamino, dialcoylamino, arylalcoylamino, alcoyl (arylalcoyl) amino ou R2-pipérazinyl-1
ou bien transformer en hydroxamate par condensation a.- vec l'hydroxylamine, une O-alcoyl hydroxylamine ou une 0- acyl hydroxylamine.

Les composés de formule générale I peuvent être préparés à partir de précurseurs racémiques que l'on dedouble sous forme optiquement-active par un reactif optiquement-actif.

Ils peuvent également être préparés à partir de précurseurs optiquement actifs et obtenus optiquement purs après purification par les méthodes de séparation usuelles.

Les composés de formule générale I peuvent encore être préparés à partir de précurseurs contenant au moins un centre prochiral par synthèse asymétrique et purification par les méthodes de séparation usuelles.

Le dédoublement des composes de formule générale I en leurs énantiomeres dextrogyre et lévogyre peut s'effectuer à partir d'un compose érythro ou threo pa-r salification des composés pour lesquels X est un hydroxyle - par une base chirale comme par exemple la brucine ou le 1-p.nitrophenyl 2diméthylamino propane 1,3-diol.

On peut également dédoubler les composés de formule générale I en les transformant en esters d'un alcool optiquement-actif comme par exemple le menthol ou le cineol.

Néanmoins il peut être avantageux d'utiliser un précurseur optiquement actif et notamment les composés hydrogenés de formule générale VI ou VII

dans laquelle R, A et Z sont définis comme précédemment et/ou un ester a-halogené de formule génerale VIII

dans laquelle-R, Hal sont définis comme précédemment
et X1 est un radical alcoyle inférieur.

D'une manière preférée, les composés de formule générale VI ou VII sont dedoublés sous forme de d-camphanates se lon la technique décrite antérieurement dans Synthèsis (1977) p. 258 par Janusz JURCZACK.

Les esters d-camphaniques sont séparés, notamment par cristallisation et conduisent après saponification, au compose hydrogené de configuration R ou de configuration S.

Celui-ci est condensé ensuite avec un 2-halogenoalcano- ate d'alcoyle de formule génerale VIII pour former un ester d'alcoyle d'acide arylalcoyloxy (ou thio) alcanoïque de formule générale I que l'on saponifie en acide, transforme en dérive fonctionnel de la fonction carboxylique pour la faire réagir avec le l-menthol. L'ester de l-menthyle résultant est ensuite fractionné par chromatographie en phase liquide pour obtenir les esters de menthyle entièrement dedoubles correspondant à la configuration RS et RR d'une part et SS et SR d'autre part.

La saponification des esters de menthyle dedoublés conduit à l'obtention de l'acide correspondant entièrement dé- doublé.

Parmi les composes conformes à la presente demande de certificat d'addition on pourra citer plus particulièrement les composés pour lesquels A est une chaine alcoylene rami fiee et notamment une chaine isopropyle répondant à la formule ID. Les composés correspondants possèdent par suite de la présence d'une chaine ramifiée un atome de carbone asymétrique supplémentaire.En condensant la 4-fluoro aaa-trifluo- roacetophenone avec une phénylisopropyl ami ne optiquement active on obtient des 4(phenylisopropylamino)trifluoro acetophenones optiquement actives dont la réduction ou la sulfuration et la réduction conduisent à des 4-phenylisopropylamino phenyl trifluoro ethanols ou ethanethiols de formule générale

dans laquelle R, R2 et Z sont définis comme précédemment
dont le dédoublement conduit à des composés de configuration RS et RR d'une part et SS et SR d'autre part.

La condensation avec l'acide a -halogéné de formule gé nérale VIII donne naissance à un composé de formula ID doté d'un troisième centre d'asymétrie.

Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.

Exemple I
Preparation de la 4-fluoroacetophenone.

Dans un ballon à trois tubulures on charge 5295 de 4fluoro 1-bromobenzene, 60 ml d'ether puis 7,3 g de tournures de Magnesium. -On rince les parois du ballon avec quelques ml d'éther. On ajoute ensuite quelques cristaux d'iode. On porte aux reflux pendant deux heures de telle sorte que le magnesium soit presque entierement entré en réaction. On laisse le mélange réactionnel revenir à température ordinaire puis on coule tres progressivement une solution de 1194 d'acide trifluoroacetique dans 15 ml d'éther. L'addition dure environ 20 mn et on maintient la temperature du milieu à 20-30" à l'aide d'un bain d'eau glacée. On laisse ensuite reposer 15 mn à temperature ambiante puis on chauffe au reflux du solvant pendant 3 heures. On laisse reposer pendant 12 heures.

Le mélange hétérogène marron clair est versé sur un mélange de glace pilée et d'acide chlorhydrique. On decante la phase organique. La phase aqueuse est épuisée à deux reprises par 100 ml d'éther.

Les extraits éthérés sont réunis, lavés avec une solution aqueuse sature de bicarbonate de sodium puis à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et amenés à sec sous vide. On recueille ainsi 8298 de 4-fluoro aaa-trifluoroacétophénone que l'on purifie par distillation fractionnée.

La fraction pure distille 60-64 sous 18 mmHg (rendement 12 g). Le produit est conforme aux normes analytiques de la littérature.

Exemple II
Acide 1-t 4 [2(3-trifluoromethyl phenyl) 1-methyl ethylamino phenylj 2,2,2-trifluoroethoxy butyrique (mélange de diastéréoisomères) et son sel de potassium.

stade A
Dans un ballon tricol on place 26g7 de(-) 1-(3.trifluoromethylphenyl) 2-aminopropane et 75 ml de diméthyl sulfoxyde préalablement desséché sur tamis moléculaire. Après dissolution on ajoute progressivement 28g8 de p.fluoro aaatrifluoroacetophénone et 2097 de Carbonate de sodium. On porte le me- lange à 100 .tout en agitant pendant 7 heures. On laisse ensuite le mélange réactionnel revenir à température ordinaire que l'on verse dans 500 ml d'eau. La suspension aqueuse est épuisée à trois reprises à l'éther ; les phases éthérées sont séparées, lavées à l'eau, à l'acide chlorhydrique dilué puis à l'eau et séchées sur sulfate de magnésium.Par évaporation du solvant on récupéré 49g4 de 4- [2-(3-trifîuorométhyîphényî) 1-methyl ethylamino aaa -trifluoroacetophenone sous forme d'un produit huileux, soit un rendement quantitatif.

Le produit est utilisé tel quel pour la suite de la synthèse.

stade B
On dissout 4993 de 4- 12-(3-trifluoromethylphenyl) 1-mé- thyl ethylaminog aaa-trifluoroacetophenone dans 500 ml de me- thanol et on ajoute à cette solution par petites fractions 9,9 g de borohydrure de sodium. On laisse reposer le mélange pendant 12 heures puis concentre la solution. Le residu est repris par 50 ml d'eau puis ensuite à l'éther. La phase organique est décantée, lavée, séchée puis évaporée à sec. Le produit huileux obtenu est repris par quelques ml de pentane dans lequel il cristallise. On separe les cristaux par filtration, les essore, les lave encore et les sèche.

On obtient ainsi 35g7 de 1- 4- [2-(3-trifîuorometyî phenyl) 1-methylethylamino] phenyl# 2,2,2 trifluoroethanol fondant à 400.

34g5 de produit brut sont purifies par passage sur une colonne de silice et elution au cyclohexane. On recueille 20g4 de produit hydroxylé pur soit un rendement de 41 %.

(ate dQ l'exemple après l'exemple 17.)
Exemple III
Acide 2-01- [4-(2-phenyl 1-methylethylamino) phenylj 2,2,2-trifluoroethoxy butyrique et son sel de sodium.

Selon le même procédé qu'à.l'exemple II au départ de la 4-fluoro aaa-trifluoro acetophenone et de la phenylisopropylamine de configuration S on obtient successivement
- la 4(2-phenyl 1-methyl ethylamino) ααα-trifluoro acetophenone
- le 1- [4-(2-phenyl 1-methylethylamino) phenyl] 2,2,2trifluoroethanol
- le 2- # 1- [4-(2-phenyl 1-methylethylamino) phenyl] 2,2,2-trifluoroethoxy butyrate d'éthyle.

- l'acide 2- 5 1- 4-(2-phenyl 1-methylethylamino)phenyl 2,2,2-trifluoroethoxyf butyrique. 4
- le sel de sodium de l'acide 2- t 1-/(2-phenyl 1-methylethylamino) phenyl 2,2,2-trifluoroethoxy butyrique.

Ce composé n'a pas de point de fusion net.

Analyse C21 H23 F3 NNaO3, 0.25 H20 = 421,91
C H
Calculé 59.78 5.61 3.31
Trouve 59.58 5.60 3.31
Ce sel de sodium est très soluble dans l'eau en donnant une solution légèrement alcaline.

Exemple IV
Acide 2-## 1-5 4-(+) 2 2(m.trifluoromethyl phenyl) 1-methyl ethyl amino] phenyl 2,2,2-trifluoroethoxy## butyrique (mé- lange de diastereoisomeres) et son sel de potassium.

Selon le même procedé qu'à l'exemple II au départ de la d (m.trifluoromethylphenyl)isopropylamine et de la 4-fluoroacetophenone, on obtient successivement
- la 4-(2-m.trifluoromethylphenyl 1-methyl ethylamino) aaa -trifluoroacetophenone dextrogyre
- le 1- [4-(2-m.trifluoromethylphenyl 1-methylethylamino) phenyl] 2,2,2-trifluoroethanol dextrogyre.

- le 2- t 1- 4-(2-m.trifluoromethylphenyl 1-methylethylamino) phenyl] 2,2,2-trifluoroethoxy# butyrate d'éthyle dextrogyre (melange de diastêréoisomêres) -l'acide 2-# # 1- [ 4-(2-m.trif1uoromethylphenyl 1-methyl éthy- amino)phenyl3 2,2,2-trifluoroethoxy# butyrique dextrogyre (mélange de diastereoisomères).

- le sel de potassium de l'acide 2- # #1- 4-(2.m.trifluo- romethylphenyl) 1-methylethylaminogphenyl 2,2,2-trifluoroethoxy## butyrique dextrogyre (melange de diastéreoisomères).

Analyse : C22 H22 F6 K NO3, 2H2O = 537,55
C H
Calculé 49,15 4,51 2,60
Trouve 49,04 4,65 2,54
Ce composé est soluble dans l'eau.

Exemple V Acide 2- ## #[4-(2.m.trifluoromethylphenyl) 1-methyl
N-ethyl ethylaminog phenyl #2,2,2-trifluoroethoxy## butyrique.

Selon le même mode operatoire qu'à l'exemple II au départ de la 4.fluoro ααα-trifluoroacetophenone et de la (3.trifluoro- methylphenyl) 1-methyl N-ethyl ethylamine on obtient successivement
- la 4-(2.m.triflu-oromethylphenyl 1-methyl N-ethyl ethyl amino)aaa-trifluoroacétophenone.

- le 1- [4-(2.m.trifluoromethylphényl 1-methyl N-ethyl
ethylamino) phenylg 2,2,2-trifluoroethanol
- le 2-0{ 1- [4-(2.m.trifluoromethylphenyl 1-methyl)
N-ethyl ethylamino phenyl] 2,2,2-trifluoro ethoxylf butyrate d'ethyle - l'acide 2- ## 1- [4-(2.m.trifluoromethyl phenyl 1- methyl N-ethyl ethylamino)phenylg 2,2,2-trifluoroethoxy butyrique.

Exemple VI
Acide2-#[4-(phenylethylamino) phenyl] 2,2,2-trifluoroethoxy # butyrique.

En opérant selon le même mode operatoire qu'à l'exemple II au départ de la 4-fluoro ααα-trifluoroacetophenone et de la phenylethylamine on obtient successivement
- la 4-(-phenylethylamino) aaa-trifluoroacetophenone
- le (4-phenylethylaminophenyl) 2,2,2-trifluoroethanol
- le 2- [(4-phenylethylaminophenyl) 2,2,2-trifluoroetho xyi butyrate d'éthyle
- l'acide 2- [(4-phenylethylaminophenyl) 2,2,2-trifluoro ethoxy butyrique.

Cet acide est soluble dans la quantité stoechiométrique de potasse N/10. On obtient le sel de potassium par évaporation sous pression réduite du solvant.

Analyse C20 H22 F3 N03 = 381,40
C H
Calculé 62*98 5.81 3.67
Trouve 63.11 5.89 3.82
Exemple VII
Acide 2- [(4-benzylamino phenyl) 2,2,2-trifluoroethoxy] butyrique.

En opérant selon le même mode opératoire qu'à l'exemple II au départ de la 4-fluoro aza-trifluoroacetophenone et de la benzyl ami ne on obtient successivement
- la benzylamino aaa-trifluoroacetophenone
- le 1-(4-benzylaminophenyl) 2,2,2-trifluoroethanol
- le 2 1-(4 benzylaminophenyl) 2,2,2-trifluoroethoxyJ butyrate d'éthyle
- l'acide 2- [1-(4-benzylaminophenyl) 2,2,-2-trifluoro ethoxyj butyrique
Analyse C19 H20 F3 N03 = 367.375
C H
Calculé 62.11 5.48 3.81
Trouve 62.06 5.55 3.91
Cet acide est soluble dans la potasse diluée aqueuse.

Par évaporation du solvant on récupère le sel de potassium de l'acide 2- [(benzylaminophenyl) 2,2,2-trifluoroethoxy] butyrique.

Exemple VIII
Acide 2- [1-(4-anilinophenyl) 2,2,2-trifluoroethoxy3 butyrique et son sel de sodium.

En opérant selon le mode opératoire de l'exemple II au depart de la 4-fluoro aaa -trifluoroacetophénone et de l'aniline on obtient successivement
- la 4-anilino aaa-trifluoroacetophenone
- le 1-(4-anilinophenyl) 2,2,2-trifluoroethanol
- le 2- [1-(4-anilinophenyl) 2,2,2-trifluoroethoxy] butyrate d'ethyle
- l'acide 2- 51-(4-anilinophenyl) 2a2,2-trifluoroethoxy butyrique
- le sel de sodium de l'acide 2- [1-(4-anilino phenyl) 2,2,2-trifluoroethoxy] butyrique par dissolution de l'acide dans la quantité stoechiometrique de soude aqueuse et lyophilisation de la solution.

Analyse C18 H17 F3 N Na 03 1/2 H20 = 384,33
C H
Cal culé 56.25 4.72 3.64
Trouvé 55.91 4.90 3.75
Exemple IX
Acide 2- ss 4 [1-(3,4-methylenedioxyphenyl) 2-methyl ethyl amino phenyl 2,2,2-trifluoroethoxylbutyrique.

En operant selon le mode opératoire de l'exemple II au départ de la 4-fluoro ααα -trifluoro acetophenone et de la 3,4-methylenedioxy phenyl isopropylamine, on obtient successivement
- la 4-(3,4-methylenedioxyphenyl)isopropylamino, aaa-tri fluoroacetophenone
- le 1-[4-(3,4-methylene dioxy phenylisopropylamino) phenyfl 2,2,2 trifluoroethanol
- le 211- 4-(3,4-methylenedioxyphenyl isopropyl amino) phenyl] 2,2,2-trifluoroethoxy# butyrate d'ethyle
- l'acide 2#1- [4-(3,4-methylenedioxy phenyl isopropylamino phenyl] 2,2,2-trifluoroethoxy# butyrique
Analyse C22 H24 05 N F3 = 439.43
C H
Calcule 60.13 5.50 3.19
Trouve 60.37 5.44 3.26
La matiere première 3,4-methylenedioxyphenyl isopropylamine est préparée selon le procedé décrit par A.T. Shulgin. Proceedings 175 Meet of Am. Chem. Soc. (1978) MEDI-14.

Exemple X
Acide 2-t 4- [(2,5-dimethoxy 4-methylphenyl) isopropyl amine phenyl 2,2,2-trifluoroethoxy ## butyrique.

En utilisant la même procédure qu'à l'exemple II au départ de la 4-fluoro aaa-trifluoroacetophenone et de la 2,5-dimethoxy 4-methylphenyl iso propylamine on prepare successivement
- la 4-(2,5-dimethoxy 4-methylphenyl) isopropylamino aaa-trifl uoroacetophenone
- le 1- [ 4-(2,5-dimethoxy 4-methyl phenyl) isopropylamino phenyl 2,2,2-trifluoroethanol
- le 2- 1 15 [4-(2,5-dimethoxy 4-methyl phenyl) isopropylamino3 phenyl 2,2,2-trifluoroethoxy ## butyrate d'ethyle
- l'acide 2- 1# 1# -4- [ (2,5-dimethoxy 4-methyl phenyl) isopropylamino phenyl 2,2,2-trifluoroethoxyg butyrique.

Analyse C24 H30 05 NF3 = 469,50 C H N % H
Calculé 61.79 6.44 2.98
Trouve 61.38 6.61 2.94
La (2,5-dimethoxy 4-methyl phenyl) isopropylamine a été préparée selon le procede décrit par J.T. Huang J. Pharm. Pharmac.

24 (1972) 636.

Exemple XI
Etude pharmacologique des composés selon l'invention
a) détermination de la toxicite
La toxicité aigüe a eté déterminée sur des lots de souris mâles CD recevant le produit à tester à des doses croissantes par voie buccale.

Les animaux sont gardés en observation pendant 8 jours et les morts, s'il y en a, sont dénombrés. La dose léthale moyenne est calculée graphiquement. Tous les composes présentent une dose lethale moyenne comprise entre 800 et 1600 mg/kg.

b) determination de l'activité hypolémiante
Des lots de rats mâles de race Sprague-Dawley pesant entre 175 et 200 g sont nourris ad libitum avec un regime riche en lipides contenant 10 % de lard. Après quatre jours d'une telle alimentation les animaux sont sacrifiés deux heures après la der nière administration du produit essaye. Les composés selon 1 'in- vention sont administrés aux rats à des doses variant de 1 à 25 mg/kg par voie orale chaque jour.

Un lot de rats témoins nourri au régime hyperlipidique reçoit uniquement le solvant et un let de rats reçoit une alimentation normale.

Après le sacrifice, le sang est prélevé par décapitation.

la teneur en triglycérides dans le sérum est déterminée par la méthode de Van Handel et Silversmit, Annales de Biologie
Clinique 53 (1965) 7 et la tene-ur en cholestérol est déterminée par la méthode adaptée à l'Autoanalyser Technicon par
Levine, Symposium Technicon (1967) 1, 25. Les doses administrées vont de 0,5 à 25 mg/kg.

Selon les doses et selon les produits restés, la teneur en triglycérides du sérum est abaissée dans la proportion de 50 à 75 % et le taux de cholestérol est abaissé d'environ 15 à 20 % par rapport aux animaux non traités.

C) determi-nation de l'activité hypocholestérol emiante.

Des lots de rats mâles de race Sprague-Dawley sont nourris pendant 4 jours avec un régime hypercholestérolémiant contenant 2 % de cholestérol . Le cinquième jour, deux heures apres la derniere administration du produit à tester, les animaux sont sacrifiés et le sang prélevé.

La teneur en triglycerides et en cholestérol est déterminée selon les même methodes que celles indiquées ci-dessus.

Les produits selon l'invention sont administrés par voie orale à des doses s-'echelonnant entre 0,5 à 25 mg/kg chaque jour. Selon les doses et les produits testés, la teneur en triglycerides est abaisse de 15 à 25 % et la teneur en cholestérol est abaissée de 15 à 35 % par rapport aux moins.

(exemple Il, suite
stade C adeÇ
1-t 4#[(m.trifluoromethylphenyl) isopropylaminog phenyls 2,2,2-trifluoroethoxy## butyrate d'éthyle.

On met en solution dans 54 ml d'méthanol 9 g de 4- {1 (m.trifluorophenyl)Isopropylamino] 2,2,2-trifluoroethanol et on ajoute à la solution éthanolique une solution d'éthylate de sodium préparée à partir de:
sodium métallique Og6
Ethanol 60 ml
On laisse le mélange réactionnel en contact pendant 2 heures trente puis on évapore le solvant. On obtient un résidu parfaitement désolvaté pesant 9g5 que l'on met en solution dans 75 ml de dimethylformamide.

On ajoute à la solution refroidie une solution de 496 d' a-bromo butyrate d'éthyle dans 40 ml de dimethylformamide. On maintient le mélange réactionnel pendant 20 heures sous agitation à temperature ambiante. On concentre ensuite sous pression réduite et sèche le résidu jusqu'à poids constant.

On recueille ainsi 9g9 de 4- [1-(m.trifluoromethylphe- nyl)isopropylamino] phenyl 2,2,2-trilfuoroethoxy butyrate d'éthyle sous forme d'un produit huileux (Rdt = 84,6 %)
stade D
Acide 1-tt 4-t [2-(3 trifluoromethylphenyl) 1-methyl ethylamino] phenyl f 2,2,2-trifluoroethoxy## butyrique.

On reprend 8g9 de 4- [1- < m.trifluoromethylphenyl) 1-methyl ethylamino] phenylt 2,2,2-trifluoroethoxy## butyrate d'éthyle dans 135 ml d'éthanol. On ajoute 18 ml de soude normale et abandonne la solution obtenue à température ordinaire pendant 48 heures. On évapore ensuite le solvant et on reprend le residu par le minimum d'eau. La phase aqueuse est épuisée à deux reprises à l'éther. On sépare les phases éthérées. La phase aqueuse est ensuite acidifiée par addition d'acide chlorhydrique 4N.

On épuise alors la solution acide par 25 ml d'ether. On recueille la phase éthérée, on la lave et on la sèche. La -solu- tion éthérée est ensuite amenée à sec. On obtient ainsi 6g8 d'acide 1- 4-}[2-(3-trifluoromethylphenyl) 1-methyl ethylamino] phenyl# 2,2,2-trifluoroethoxy## butyrique soit un rendement de 82 %. Le produit est obtenu sous forme microcristal
line. On le purifie par conversion en son sel de potassium.

On met 6g d'acide 1- 4- [2-(3-trifîuoromethyîphenyî) 1-methylethylamino] phenyl 2,2,2-trifluoroethoxy{t butyrique en suspension dans 30 ml d'eau et on ajoute une solution normale de potasse jusqu'à pH 8,8.

La solution de sel de potassium est alors amenée à sec par lyophilisation. Le produit est obtenu sous forme de mono-hydrate
Analyse C22 H22 F6 K N03, H20 = 519,53
C H
Cal culé 50.86 4.48 2.69
Trouve 50.85 5.01 2.86

Claims (3)

REVENDICATIONS 1") Les acides (arylalcoyl) alcanoîques de formule gé nérale I dans laquelle A représente une liaison directe carbone azote, ou une chaine alcoylène ayant de 1 à 4 atomes de carbone en chaine droite ou ramifi-ee R représente de l'hydrogène, un halogène, un alcoyle inferieur, un alcoxy inférieur, un radical trifluorométhyle, un alcoylenedioxy Z est de l'oxygène ou du soufre R1 est un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de Carbone R2 est de l'hydrogène ou un alcoyle inférieur X est un hydroxyle, le groupement OM dans lequel M est le radical monovalent d'un cation minéral ou organique, un alcoxy inférieur, le groupe hydroxyalcoyloxy, polyhydroxyalcoyloxy, dialcoylamino alcoxy, alcoylamino alcoxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, alcoylene amino, (arylalcoyl)amino, alcoyl (arylalcoyl)amino, hydroxyamino, alcoxyamino, acyloxyamino, ou R2- piperazinyl-1 (R2 représentant un radical alcoyle inférieur, un radical hydroxyalcoyle, alcoxyalcoyle, ou acyloxy alcoyle inférieurs) n est egal à 1,2 ou 3 2") Les sels des composés de formule générale I selon la revendication 1" pour lesquels X est un hydroxyle ou un ra dical hydroxyamino, avec une base miérale ou c-afl-. 3 ) Les sels des composés de formule générale I se la revendication 1 avec un acide minéral ou organique. 4 ) Les formes diastéreoisomériques et les formes oMt;- quement actives des composés selon la revendication 5 ) Les composés selon la revendication 1 repondant à la formule générale ID dans laquelle les substituants R2, R, Z, R1 et X gardent les significations antérieures.
1. 60) Les compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif au moins un compose selon la revendication 1 ) ou un sel de celui-ci en association avec un excipient ou un véhicule inerte non-toxique, pharmaceutiquement accetable.

   7 ) Les compositions pharmaceutiques selon la revenir cation 6 ) dans lesquelles l'excipient ou le véhicule est celui approprié pour l'usage par voie parentérale, buccale perlinguale ou rectale.

   8 ) Les compositions pharmaceutiques selon la revenir cation 6 dans lesquelles la concentration en principe actif s'échelonne entre 20 et 100 mg par unite de prise.
2. 90) Un procédé de préparation des composés de formule genérale I

   

   dans laquelle la définition des substituants R, A, Z, R1, n, R2 et X demeure celle fournie précédemment

   caractérisé en ce que l'on fait réagir une fluorotrifluoro acetophenone II F-C6H4COCF3

   avec une aniline de formule generale III

   

   dans laquelle les substituants n, R2, R et A sont définis comme precedemment

   pour fer une aryla.aaatrifluoroacetophenone de formule générale IV

   

   dans laquelle la definition de n, R2, R et de A demeure inchangée

   que l'on peut

   soit soumettre à un agent de sulfuration pour produire une thiocetone de formule générale V

   

   dans laquelle n, R2, R et X est défini comme précédemment que l'on réduit par un agent d'hydrogénation en thiol de formule générale VI

   

   dans laquelle les substituants n, R2, R et X sont définis comme précédemment

   soit soumettre à l'action d'un agent de réduction me- tallique pour former le composé hydroxylé correspondant de formule génerale (VII)

   

   puis fait réagir le composé de formule génerale VI ou

   VII avec un agent métaîl-ique pour former l'alcoolate correspondant que l'on condense avec un acide a -halogené ou un de ses derivés fonctionnels de formule générale VIII

   R1 - CH(Hal) - COX1 (VIII)

   dans laquelle R1 est défini comme précédemment

   Hal est du chlore, du brome ou de l'iode

   et X1 est un hydroxyle ou un radical alcoxy inférieur

   pour former le dérivé (phénylamino) arylalcanoïque de formule génerale I

   

   dans laquelle la définition des substituants A, R, Z, n

   R1, R2 et X1 demeure inchangée

   que l'on peut, si désiré, saponifier en un acide de formule générale I pour laquelle X est un hydroxyle

   ou bien transformer en sel d'addition avec une base minérale ou organique ou bien transestérifier - lorsque X, est un radical alcoxy inférieur - pour former un ester d'hydroxyalcoyle, de polyhydroxy-alcoyie, de dialcoylamino alcoyle ou d'alcoylaminoalcoyle ; ;

   ou bien amidifier à l'aide d'ammoniaque, d'une amine pri maiùe ou secondaire pour obtenir un composé de formule gene- rale I dans laquelle X est un radical amino, alcoylamino, dialcoylamino, arylalcoylamino, alcoyl (arylalcoyl) amino ou R2-pipérazinyl-1

   ou bien transformer en hydroxamate par condensation avec l'hydroxylamine, une O-alcoyl hydroxylamine ou une O-acyl hy droxyl amine.
3. 100) Un procédé selon la revendication 90 dans lequel on effectue le stade supplementaire de dédoublement par salification à l'aide d'une base chirale ou par estérification avec un alcool chiral.