LU84090A1 - Nouveaux derives d'acides phenyl aliphatique carboxyliques,leur preparation,leur application comme medicaments et les compositions les renfermant - Google Patents
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Classifications
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
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-
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Description
_ _ D-82/16
A / Q g- Q GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG
du ................. tfmm? Monsieur le Ministre de l’Économie et des Classes Moyennes
Titre délivré........................................ Service de la Propriété Intellectuelle
— LUXEMBOURG
Demande de Brevet d’invention I. Requête ROUSSEL-UCLAF S.A. 35 Bd. des Invalides, 75323 Paris ,n ......ï'rance’i.....r^pr§sên€'ë"par.........Jean"’Waxweiler'','......2'I“2'5"'"ÂITeë"‘"'BcHeffë'r / ...........E-Luxembourgy.....ag±ssant,"',en""quaiïté ••de-mandataire...............................................................
................................................................................................................................................................................................................................................................................... (2) dépose(nt) ce.......se.iz e.....avril mil.....neuf cent quatre-vingt-deux (3) à.......^.5..:.9.9.. heures, au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes, à Luxembourg : 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant : .................................................................................................................................................................................................................................................................................... (4)
Nouveaux dérivés d'acides phényl aliphatique carboxyliques, .......leur.....pî^paratron’ï......IëûF"a^ïïcatTôn.....coâirënmSaÏc^ScŒs.....e£~Tës...............
compositions les renfermant. __ 2. la délégation de pouvoir, datée de......Paris.______________________________________ le ....24....mar.s.....1-982______ 3. la description en langue.......françai gfi____________________________de l’invention en deux exemplaires; 4.............L................planches de dessin, en deux exemplaires; 5. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le............seize avril mil neuf cent quatre-vinqt-deux_______________________________________________________________ déclare(nt) en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l’(es) inventeur(s) est (sont) : ............ (5] ......Yani....CHRISTXDIS.,......12.....r..ue.....d.e......C.o.ns.t.a.ntinQple.,.....75.Q..Q.8. ...E.ar.i.s...... ...Fxan.ce......
......Robej..t...ZQU.BN.BX..,.......75008 Paris,......8,.....rue du Commandant Rivière,.....Fra revendiquent) pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demande(s) de (6)__________b.r.eve.t...........................................................déposée(s) en (7)........France_______________________________________________________________________________________ le âix-sept avril mil neuf cent quatre-vingt -erb un sous le numéro 81-078Ö1..................................................................................................
au nom de...............Roussel-Uclaf SA................................................................................................................... (9; élit(élisent) pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg_________________________________ ...............................J.ean....Waxwe.il.er.f......21.-25....All.é.e.....S.c.hef.f.er..,......L-Luxemb.o.ur.g________________(10 sollicite(nt) la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans le annexîs susmentionnées, — avec ajournement de cette délivrance à......six . mois_________________mois. (11 " !mm&f..............................
\ Π. Procès-verbal de Dépôt
La susdite demande de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l’Économie et de: Classes Moyennes, Service de la Propriété Intellectuelle à Luxembourg, en date du :
/je vjA
/ s - V·.. %r\ Pr. le Ministre à 15.00 heures [ « / X. § J de l’Économie et des Classes Moyennes feilt il p· d./y / JL /
iï-ùjU
BREVET D'INVENTION.
Société Anonyme dite : ROUSSEL-UCLAF.
Nouveaux dérivés d'acides phënyl aliphatique carboxyliques, leur préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant.
(Inventeurs : Yani CHRISTIDIS et Robert FOURNEX)
Convention Internationale - Priorité d'une demande de brevet déposée en France le 17 avril 1981 sous le n° 81-07801 au nom de la déposante.
La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'acides phényl aliphatique carboxyliques, un procédé pour leur préparation et leur application comme médicament et les compositions les renfermant.
5 La présente invention a pour objet les produits de for
mule générale I
ch3cl
CH,0—h- I
0 11_C_CH__CE_COOR (I)
CH3cr^^ Ö À B
dans laquelle les trois radicaux méthoxy sont en position 3,4,5 ou 2,4,6 ou 2,4,5 ou 2,3,5 ou 2,3,6, dans laquelle, ou bien 10 A et B représentent ensemble une double liaison, ou bien A
représente un atome d'hydrogène et B représente un radical hy-droxy, et dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyl«· contenant de 1 à 5 atomes de carbone, sous les différentes formes stéréoisomères possibles, ainsi que les sels 15 alcalins, alcalino-terreux, ou d'amines des produits de formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène.
2
Le terme alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone peut désigner par exemple, un radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, terbutyle, pentyle.
Les différentes formes stéréoisomères possibles repré-5 sentent, pour les produits de formule I dans laquelle A et B représentent ensemble une double liaison, les isomères géométriques E et Z (trans et eis), et pour les produits de formule I dans laquelle A représente un atome d’hydrogène et B représente un radical hydroxy, les diverses formes racémiques et · 10 optiquement actives de. ces produits.
Les sels alcalins ou alcalino-terreux des produits de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, peuvent être, par exemple, les sels de sodium, de potassium, de lithium ou de calcium.
15 Les sels d'amines des produits de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, sont les sels d'amines usuelles. Parmi les amines usuelles, on peut citer les monoalcoylamines, telles que, par exemple, la méthylamine, 11éthylamine, la propylamine, les dialcoylamines, telles que, par exemple, la 20 diméthylamine, la diéthylamine, la di-n-propylamine, les trial-coylamines, telles que la triéthylamine. On peut citer également la pipéridine, la morpholine, la pipérazine et la pyrrolidine.
L’invention a plus particulièrement pour objet : - les produits tels que définis par la formule I, ci-25 dessus, dans laquelle À et B représentent ensemble une double liaison, sous la forme d'isomères E ou Z, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux ou d’amines desdits produits de formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène; - les produits tels que définis par la formule I, ci-30 dessus, dans laquelle A et B représentent ensemble une double liaison,sous la forme d’isomères E,ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines desdits produits de formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène; - les produits tels que définis par la formule I, ci- 35 dessus, dans laquelle les trois radicaux méthoxy sont en position 3,4,5 ou 2,4,5, sous la forme d'isomères E,ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines desdits produits de formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène.
Parmi les produits de l'invention, on citera plus parti-40 culièrement : -1 · _ _ _ / T-t\ r f -9 /. f- J__ . ... £ ______ __ £ -i \ /. /-> ._i_ £ e- 3 que; - l’acide (E) 4-(2,4,5-triméthoxy phényl) 4-oxo 2-buté- noïque.
Selon l’invention, les produits de formule I ci-dessus 5 sous les différentes formes stéréoisomères possibles, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux ou d’amines desdits produits de formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, peuvent être préparés par un procédé caractérisé en ce que l’on fait réagir l'acide glyoxylique ou un de ses esters d'alcoyle, 10 de formule (II) OHC-COOR (II) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, avec une acétophé-none de formule (III) : CH,0-- 15 CH,C6 “3 (111)
D U
dans laquelle les radicaux méthoxy ont les positions indiquées ci-dessus, pour obtenir un produit de formule I correspondant à un produit de formule (I) dans laquelle A représente un atome d'hydrogène et B représente un radical hydroxy, ou un produit de 20 formule (I ) correspondant à un produit de formule (I) dans la-
ID
quelle A et B représentent ensemble une double liaison de configuration (E) et que, le cas échéant, on soumet à un agent de déshydratation un produit de formule (IA), pour obtenir un produit de formule (Ιβ) correspondant de configuration (E), et que, 25 si désiré, on dédouble un produit de formule (IA) obtenu en ses isomères optiquement actifs, et que, si désiré, on isomérise un composé de formule (Ifi) de configuration (E) en un composé de formule (I ) de configuration (Z), et que, si désiré, on salifie ou esterifie un produit de formule (I) obtenu, dans lequel R re-30 présente un atome d'hydrogène, selon les méthodes usuelles.
Par condensation d'un produit· de formule II et d’un produit de formule III , on obtient, selon les conditions opératoi- 4 res, notamment, de pH, de température, de temps de chauffage, un produit de formule IA ou un produit de formule IB ou un mélange de ces produits.
Selon les différentes combinaisons possibles de pH, de 5 température et de temps de chauffage, bien connues de l'homme de l'art dans cette chimie de l'aldolisation, on obtient des proportions plus ou moins grandes de produit IA ou de produit IB.
Les produits de formule IA se forment toujours en premier 10 lieu et les produits de formule IB en dérivent par déshydratation.
D'une manière générale,la proportion de produit de formule IB, qui se forme directement, augmente lorsque les conditions opératoires sont telles que le milieu est plus fortement acide 15 (cf. par exemple MATHIEU et ALLAIS, Cahiers de Synthèse Organique vol 3, page 102, le passage concernant la chimie de l'aldolisation)
Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvredu procédé de l'invention, le procédé ci-dessus décrit est réalisé de la manière suivante : 20 a) Lorsque l'on cherche à obtenir directement un produit de formule IB, on réalise la réaction du produit de formule II et du produit de formule III en milieu fortement acide. Le milieu acide peut être obtenu par exemple par un excès d'acide glyoxylique ou par la présence d'un acide tel que l'acide chlo-.25 rhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, ou par addition au milieu réactionnel d'hydrogénosulfonate de sodium.
Pour la préparation directe des produits IB:, on peut opérer également par exemple en présence d'anhydride acétique vers 130° C, selon un procédé analogue à celui décrit dans la 30 demande de brevet japonais 7739020 publiée le 3 Octobre 1977 (C-A 88, 37442 p) ou dans J. Med. Chem. 1972, Vol 1_5,n°9,918-22.
L'acide glyoxylique peut même être utilisé, le cas échéant, sous forme de sel alsalin, tel que le sel de sodium, de potassium.
35 Lorsque l'on cherche à obtenir des produits de formule IB: on réalise de préférence^la condensation du produit de formule II et du produit de formulelll à une température comprise entre 120 et 150° C, et de préférence,on chauffe pendant plus de trois heures.
40 II est bien connu que les "aldols" se déshydratent très i 5 aisément en dérivés insaturés correspondants, soit par chauffage, soit par traitement en milieu acide et que cette déshydratation peut être effectuée soit en quelques minutes à haute tarpérature, . comme décrit par exemple dans le brevet US 3953 463 (une à deux, minutes à 155° C), soit à plus basse température pendant un temps 5 plus long.
b) Lorsque l’on cherche à obtenir des produits de formule IA, on réalise de préférence, la condensation du produit de formule II avec le produit de formule III à un pH > 6.On réalise cette condensation de préférence à une température inférieure à 10 100° C, et de préférence en chauffant moins de trois heures.
Lorsque l'on utilise le produit de formule (II) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, on peut opérer également avantageusement à température ambiante en présence d'un catalyseur tel qu'un agent alcalin: hydroxyde de sodium^ hydroxyde 15 de potassium par exemple.
c) La condensation du produit de formule II et du produit de formule III peut être réalisée sans solvant ou en présence d'un solvant tel qu'un hydrocarbure aromatique ou aliphatique (benzène, toluène, heptane par exemple).
20 d) La déshydratation éventuelle d'un produit de formule IA en pro duit de formule IB peut être réalisée par exemple par traitement à chaud, en milieu acide.
Des agents de déshydratation’appropriés peuvent être par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide 25 phosphorique, ou un hydrogénosulfonate alcalin tel que l'hydro-gènosulfonate de sodium ou de potassium.
e) Le dédoublement des produits de formule I racémiques en isomères optiquement actifs est réalisé selon les méthodes usuelles.
30 f) Les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines de ““""“produits de formule I peuvent être préparés par un procédé usuel tel que par exemple, par action sur lesdits produits de formule I des bases correspondantes ou par réaction de double décomposition ou par tous procédés usuels connus pour ce 35 type d'acides carboxyliques α ß éthyléniques.
La réaction de salification est réalisée, de préférence, dans un solvant ou un mélange de solvants, tel que l'eau, l'éther éthylique, l'acétone, l'acétate d'éthyle, le tétrahydrofurane ou le dioxane.
6 g) Les produits de formule (I) dans laquelle R représente un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone peuvent être préparés à partir des produits de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, de façon usuelle, par action d'un al-5 cool de formula ROH, de préférence en milieu acide. L'acide peut être par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide phosphorique ou l'acide paratoluène sulfonique.
h) Les produits de formule I dans laquelle A et B représentent ensemble une double liaison, sous la forme d’isomères 10 2 peuvent être obtenus par irradiation des produits de formule I correspondants, sous la forme d'isomères E, selon la méthode décrite dans J. Or g. Chem. 1_3, 1948, p 284 - 286.
Les produits de formule I ci-dessus sous les différentes formes stéréoisomères possibles, ainsi que les sels alcalins, . 15 alcalino-terreux ou d'amines desdits produits de formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène^,présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques : ils manifestent notamment une importante activité antiulcéreuse. De plus, mis en contact avec la muqueuse gastrique, ils manifestent^une activité_ 20 antisécrétoire gastrique et cytoprotectrice.
Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique, et l'invention a également pour objet, à titre de médicaments, les produits de formule I tels que définis ci-dessus, sous les différentes formes stéréoisomères possibles, ainsi que 25 les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines pharmaceutique-ment acceptables desdits produits de formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène.
L’invention a tout spécialement pour objet, à titre de médicaments : 30 - l'acide (E) 4-(3,4,5-triméthoxyphényl) 4-oxo 2-buténoïque? - l'acide (E) 4-(2,4,5-triméthoxyphényl) 4-oxo 2-buténoïque.
L'ensemble des produits ci-dessus définis constituent selon 1'invention, des médicaments très utiles en thérapeutique humaine, notamment pour le traitement des hyperchlorhydries, des ul-35 cères gastriques,et gastroduodénaux, des gastrites, des hernies hiatales, des affections gastriques et gastroduodénales s'accompagnant d'hyperacidité gastrique.
La posologie, variable selon le produit utilisé et l'affection en cause peut s'échelonner par exemple entre 0,05 et 2 g 40 par jour chez l'adulte par voie orale.
7
La présente demande a encore pour objet les compositions pharmaceutiques qui contiennent, à titre de principe actif, au moins un des médicaments précités.. Ces compositions sont réali-.sées de façon à pouvoir être administrées par la voie digestive 5 ou parentérale.
Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les prépa-10 rations injectables; elles sont préparées selon les méthodes usuelles.
Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, 15 l'amidon, le stéarate,de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
Les produits de formule II et III sont des produits 20 connus.
Les exemples donnés ci-après illustrent l’invention sans toutefois la limiter.
Exemple 1 : Acide 4-(2,4,5 triméthoxyphényl) 4-oxo-2-hvdroxv butanolque.
25 On chauffe 19,3 g d'acide glyoxylique à 50¾ en poids dans l'eau, sous pression réduite jusqu'à élimination de 80% environ de l'eau présente, puis après refroidissement, on introduit dans le milieu réactionnel 54,6 g de 2,4,5-triméthoxy acétophénone.
On chauffe 3 heures à 90°C, sous pression réduite (ü50mm/Hg) en 30 distillant simultanément l'eau résiduelle présente.
Après refroidissement,du milieu, on introduit : - 200 cm3 de toluène - 400 cm3 d'eau contenant 7,5 g de carbonate de sodium.
On décante, lave la phase aqueuse au toluène, puis acidifie 35 à pH = 1 avec de l'acide iü 5n. —- On extrait en suite le produit cherché à l'acétate d'éthyle. Après élimination du solvant et recristallisation dans 200 cm3 de dichloro 1,2-éthane, on obtient 24,6 g d'acide 4-(2,4,5-triméthoxyphényl) 4-oxo 2-hydroxy butanoïque. F = 146°C + 1°C.
40 Analyse : ' . ‘ 8
Calculé :-C% 54,9'3 H% 5,67
Trouvé : 54,9 5,7
Spectre RMN : En accord avec la structure.
Acidimétrie : (exprimée en pourcentage de la théorie) : 5 100,5 + 0,5¾.
Exemple 2 : Acide (E) 4-(2,4,5-triméthoxyphényl) 4-oxo 2-buté-noïque.
On chauffe 2 heures 30 au reflux, 11 g d'acide 4-(2,4,5-triméthoxyphényl) 4-oxo 2-hydroxy butanoïque obtenu à l'exemple 10 1, 30 cm3 d'acide acétique et 2 cm3 d'acide chlorhydrique concentré (d = 1,18).
La solution obtenue est ensuite refroidie à la température ambiante, puis après addition de 100 cm3 d'eau, le précipité formé est filtré pour donner 7 g de produit attendu brut.
15 F = 207-208 °C.
Après recristallisation dans 20 cm3 d'acide acétique, on obtient 6,3 g de produit attendu pur. F = 210° C.
Analyse :
Calculé : C% 58,64 B% 5,30 20 Trouvé : 58,6 5,3
Spectre RM : La constante de couplage des protons vinyliques est de 16 Hz, ce qui indique une isomérie trans.
Exemple 3 : Acide 4-(3.4,5-triméthoxyphényl) 4-oxo-2 hydroxy butanoïque.
25 On chauffe 29,6 g d'acide glyoxylique à 50¾ en poids dans l'eau sous pression réduite jusqu'à élimination de 80¾ de l'eau présente, puis après refroidissement, on introduit dans le milieu réactionnel 84,1 g de 3,4,5-triméthoxy acétophénone. On chauffe 2 heures à 95-100°C sous pression réduite (2- 50-fpm/Hg) 30 en distillant simultanément l'eau résiduelle présente.
Après refroidissement du milieu,on introduit 120 cm3 d'eau contenant 11,6 g de carbonate de sodium et de l'éther, décante, lave la phase aqueuse à l'éther puis acidifie la phase aqueuse à pH = 1 avec de l'acide — 5N.
35 On extrait le produit cherché à l'acétate d’éthyle. Après élimination - du solvant d’extraction et recristallisa tion dans le dichloro 1,2-éthane, on obtient 31,5 g de produit attendu, F = 119 - 120° C.
Analyse : 40 Calculé : 0¾ 54,93 H* 5,67 9
Trouvé : C% 54,9 5,7
Acidimétrie :(exprimée en pourcentage de la théorie) : 98,3¾. Exemple 4 :·' Acide' (Έ) 4- (3,4,5-triméthoxyphényl) 4-oxo 2-buté-noïque.
5 On chauffe 2 heures 30 au reflux, 15,8 g d'acide 4-(3,4,5- tr iméthoxyphényl ) 4-oxo 2-hydroxy butanoïque obtenue à l'exemple 3, 20 cm3 d'acide acétique et 20 cm3 d'acide chlorhydrique concentré (d = 1,18).
On refroidit le milieu réactionnel et précipite par l'eau.
10 On filtre le précipité formé. On obtient 12 g de produit attendu brut. F = 140°C.
Après recristallisation dans 40 cm3 d'un mélange (1-1) éthanol-eau, on obtient 10,5 g de produit attendu pur.’F = 144°C. Analyse : 15 Calculé : C% 58,64 H% 5,30
Trouvé : 58,4 5,3
Acidimétrie : (exprimée en pourcentage de la théorie) : 98,7 + 0,5¾.
Spectre RMN : La constante de couplage des protons vinyliques 20 est de 16 Hz, ce qui indique une isomérie trans.
Exemple 5 : Acide (E) 4-(2,4,6-triméthoxyphényl) 4-oxo 2-buté-noxque.
On mélange 3,3 g d'hydroxyde de potassium en pastilles dans 100 cm3 d'éthanol absolu, puis on introduit 31,5 g de 2,4,6-tri-25 méthoxy acétophénone et ensuite, goutte à goutte, en 30 minutes à 20°C, une solution de 4,6 g d'acide glyoxylique à 80¾ dans l'eau dans 50 cm3 d'éthanol absolu.
On chaugge ensuite la solution obtenue pendant 6 heures au reflux, puis on l'évapore sous pression résuite à sec. On re-30 prend le résidu avec 300 cm3 d'eau, filtre, recueille le filtrat que l'on acidifie à pH = 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré. Le produit cherché cristallise, on l'essore, puis on le sèche à poids constant à 60°C sous pression réduite. On obtient 0,7 g de produit attendu que l'on recristallise dans la méthyl-35 éthylcétone. F = 152°C+ 1°C.
Analyse : (266,30)
Calculés : C% 58,64 E% 5,30
Trouvés : 58,7 5,5
Spectre RMN : La constante de couplage des protons vinyliques 40 est de 16 Hz, ce qui indique une isomérie trans.
10
Exemple 6 : Ester méthyiique de: l 'acide (E)' 4- (3,4,5-trimétho- xyphénvl) 4-oxo 2-buténoxgue.
On chauffe pendant 5 heures au reflux un mélange de 20 g d'acide (E) 4-(3,4,5-triméthoxyphényl) 4-oxo 2-buténoïque, 5 150 cm3 de méthanol et 0,15 g d'acide paratoluènesulfonique. On refroidit la solution obtenue à la température ambiante, on ajoute 0,2 g d'acétate de sodium et évapore sous pression réduite. On ajoute 200 cm3 de toluène au résidu, lave avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium puis à l'eau. On élimine 10 le solvant sous pression réduite, recristallise le résidu dans un mélange méthanol-eau (1-1) et l'on obtient 10,7 g de produit recherché fondant à 94°C.
Exemple 7 : Sel de morpholine de l'acide (E) 4-(3,4,5-triméthoxv phény1) 4-oxo 2-but éno xque.
15 On verse 50 cm3 d'éther éthylique contenant 1,758 g de mor pholine dans une solution renfermant 5,375g d'acide (E) 4-(3,4, 5-triméthoxyphényl) 4-oxo 2-buténoîque. On filtre le précipité formé, lave à l'éther éthylique et sèche sous pression réduite.
On obtient 6,5 g de produit recherché fondant à 140°C.
20 Exemple 8 : Sel de sodium de l'acide (E) 4-(3,4,5-triméthoxy-phényl) 4-oxo 2-buténoïgue.
On introduit à 10°C, 28 cm3 d'une solution aqueuse de soude IN dans un mélange de 7,7 g d'acide (E) 4-(3,4,5-triméthoxyphényl) 4-oxo 2-buténoïque et 30 cm3 d'eau. On filtre et évapore 25 sous pression réduite. On reprend le solide obtenu à l'acétone, filtre, lave à l'acétone et sèche sous pression réduite à 20°C.
On obtient 7 g de produit recherché fondant à 250°C.
Exemple 9 : Sel de pipéridine de l'acide (E) 4-(3,4,5-triméthoxv : " phénvl) 4-oxo 2-buténoxque.
30 On ajoute 50 cm3 d'éther éthylique contenant 1,988 g de pipéridine dans une solution de 6,215 g d’acide (E) 4-(3,4,5-. triméthoxyphényl) 4-oxo 2-buténoxque dans 1200 cm3 d'éther éthylique. On filtre le précipité formé, le lave à l'éther éthylique et le sèche sous pression réduite. On obtient ainsi 7,3 g de 35 produit recherché fondant à 124°C.
Formes pharmaceutiques.
' Exemple 10 : Comprimés.
On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante : - Acide (E) 4-(3,4,5-triméthoxyphényl) 4-oxo 2-40 buténoïque......................................... 100 mg 11 - Excipient q.s. pour un comprimé terminé à ........ 300 mg.
(Détail de l'excipient : lactose, amidon de blé, amidon traité, amidon de riz, stéarate de magnésium, talc).
Exemple' 11 Gélules.
5 On a préparé des gélules répondant à la formule suivante : - Acide (E) 4-(2,4,5-triméthoxyphényl) 4-oxo 2- buténoïque ......................................... 100 mg - Excipient q.s. pour une-gélule tërminéé à ........__ 300 mg.
(Détail de l'excipient : talc, stéarate de magnésium, aérosil).
10 Etude pharmacologique.
1) Détermination de l'activité antiulcéreuse des produits des exemples 1 à 4.
La technique utilisée est décrite par SHAY et al dans Gastroenterology, 5., 43, (1945) .
15 La technique de SHAY consiste à induire sur des rats des ulcères au niveau de l'estomac par ligature du pylore.
Les animaux sont anesthésiés à l'éther. Une incision longitudinale est faite 1 cm environ au-dessous du sternum, la partie glandulaire de l'estomac et le duodénum sont mis à jour et une 20 ligature est posée quelques mm au-dessous du pylore. Le plan musculaire est laissé tel quel et la peau est suturée par 2 agrafes.
Les animaux reçoivent, aussitôt après, le dispersif ou la substance à étudier, par voie buccale, sous un volume de 25 0,5cm3/100 g et sont maintenus sans nourriture ni boisson jusqu'au sacrifice par saignée carotidienne qui a lieu environ 16 heures après le traitement.
Avant de prélever l'estomac, une ligature est posée au-dessus du cardia.
30 Le liquide gastrique est recueilli afin d'en mesurer le pH.
L'estomac est ensuite ouvert selon la grande courbure, rincé dans le sérum physiologique et étalé sur du papier millimétrique pour être examiné sous la loupe binoculaire.
On évalue macroscopiquement la gravité des lésions qui est 35 cotée de 0 à 4 pour chaque estomac.
On détermine pour chaque lot de rat, l'intensité moyenne des ulcérations et on calcule la protection en rapportant l'index moyen du groupe à l'index moyen du groupe témoin.
On détermine également les valeurs de pH du liquide gastri-40 que pour les animaux traités et les animaux témoins.
- . ' 12
On a obtenu les résultats suivants : (-:-1 ; ; ) ( : : pH du : Ulcération ) ( Produit . Dose : liquide gastrique : ) ( de . .-------------------; % de protection ) ( 1 exemPle ; (mg/kg) : animaux : animaux : par rapport ) ( : : traités : témoins : aux témoins ) ___________:___________:_________:______________________) ( 1 : 100 : 2,5 : 2,3 : 43 ) ( 2 : -20 : 4,6 : 3,2 : 100 ) ( : 4 : 3,6 : 3,2 : 72 ) ( 3 : 100 : 3,7 : 2,7 : 45 ) ( 4 : 20 : 2,4 : 1,8 : 98 ) ( : 4 : 3,0 : 1,2 ; 65 ) ( : 0,8 : 1,8 : 2,3 : 38 ) (_l_:_:_:_) .2) Détermination de l'activité antiulcéreuse des produits des exemples 7 et 8.
5 La technique utilisée est décrite par SHAY et al dans
Gastroenterology, 5., 43, (1945) , modifiée par P.H. GUTH dans Gastroenterology, .76, 88 (1976) .
Après un jeunede 48 heures, des rats reçoivent le dispersif ou la substance à étudier par voie buccale sous un volume de 10 1 cm3/100 g-.
Une heure après, les animaux sont anesthésiés à l'éther.
Une incision longitudinale est faite 1 cm environ au-dessous du sternum, la partie glandulaire de l'estomac et le duodénum sont mis à jour et une ligature est posée quelques millimètres au-15 dessous du pylore. Le plan musculaire est suturé et la peau est agrafée.
Une heure plus tard, 200 mg/kg d'aspirine dispersés dans une suspension à 1% de méthyl cellulose dans l'eau additionnée de 150 millimoles d'acide chlorhydrique sont administrés par voie 20 orale sous un volume de 0,5cm3/100 g...
Deux heures après, cette dernière administration, les animaux sont sacrifiés à l'aide d'anhydride carbonique.
Avant de prélever l'estomac, une ligature est posée au-dessus du cardia.
25 Le liquide gastrique est recueilli afin d'en mesurer le pH, pour les animaux traités et les animaux témoins.
On a obtenu les résultats suivants ; 13 ι| '
Produit de Dose pH du l'exemple (mg/kg) lllïulae aaetrigue animaux i animaux traités j témoins i ...........— ---1- 7 100 4,1 j 2,0 7 20 2,4 ! 1,8 7 4 2 j 2,3 8 100 4,6 ! 2,3 8 20 3 J 2,4 8 4 2,2 ' 2,1 S 0,8 2,3 ! 2,4 i _I_ 3) Détermination de la toxicité aiguë.
On a évalué la dose létale DL50 des dérivés des exemples 1 à 9 après administration par voie orale chez la souris.
5 Les résultats obtenus ont été les suivants :
Produit de l'exemple i DL50 (mg/kg) i --1- 1 ί 1000 2 | 600 3 ! 1000 i 4 j 600 5 ' 200 7 j >400 8 I ).400 9 j ^400 _j_
Claims (11)
1.- Les produits de formule générale (I) : CH3° CH3°— J^/^-C-Cp-CjH-COOR ( I ) CH30// Ä A B dans laquelle les trois radicaux méthoxy sont en position 3,4,5 ou 2,4,6 ou 2,4,5 ou 2,3,5 ou 2,3,6, dans laquelle, ou bien A 5 et B représentent ensemble une double liaison, ou bien A représente un atome d'hydrogène et B représente un radical hydroxy, et dans laquelle R représente un atome d1 hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, sous les différentes formes stéréoisomères possibles, ainsi que les sels alcalins, 10 alcalino-terreux, ou d'amines des produits de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène.
2. Les produits tels que définis par la formule I de la revendication 1, dans laquelle A et B représentent ensemble une double liaison, sous la forme d’isomères E ou Z, ainsi que les 15 sels alcalins, alcalino-terreux ou d’amines desdits produits de formule I dans laquelle R représente un atome d’hydrogène.
3. Les produits tels que définis par la formule I de la revendication 1, dans laquelle A et B représentent ensemble une double liaison,sous la forme d’isomères E,ainsi que les sels 20 alcalins, alcalino-terreux ou d’amines desdits produits de formule I dans laquelle R représente un atome d’hydrogène.
4. Les produits tels que définis par la formule I de la revendication 1, dans laquelle les trois radicaux méthoxy sont en position 3,4,5 ou 2,4,5, sous la forme d’isomères E, ainsi que 25 les sels alcalins, alcalino-terreux ou d’amines desdits produits de formule I dans laquelle R représente un atome d’hydrogène.
5. L'acide (E) 4-(3,4,5-triméthoxyphényl) 4-oxo 2-butén- oïque.
6. L'acide (E) 4-(2,4,5-triméthoxyphényl) 4-oxo 2-buten- 30 oïque.
7. Procédé de préparation des produits tels que définis par la formule (I) de la revendication 1, sous les différentes formes stéréoisomères possibles, et des sels alcalins, alcalino-terreux et d'amines desdits produits de formule (I) dans laquel- ** 15 le R représente un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide glyoxylique ou un de ses esters d'alcoyle de formule (II) : OHC-COOR (II) 5 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, avec une acéto-phénone de formule (III) : CH3° CH.O—P |j (III) CH30 ο dans laquelle les radicaux méthoxy ont les positions indiquées 10 à la revendication 1, pour obtenir un produit de formule (I ) correspondant à un produit de formule (I) dans laquelle A représente un atome d'hydrogène et B représente un radical hydro-xy, ou un produit de formule (Iß) correspondant à un produit de formule (I) dans laquelle A et B représentent ensemble une dou-15 ble liaison de configuration (E) et que, le cas échéant, on soumet à un agent de déshydratation un produit de formule (1^), pour obtenir un produit de formule (I_) correspondant de confi-guration (E), et que, si désiré, on dédouble un produit de formule (1^) obtenu en ses isomères optiquement actifs, et que, si 20 désiré, on isomérise un composé de formule (I ) de configuration (E) en un composé de formule (Ig) de configuration (Z), et que, si désiré, on salifie ou estérifie un produit de formule (I) obtenu, dans lequel R représente un atome d'hydrogène, selon les méthodes usuelles. 25
8 - A titre de médicaments, les produits de formule I, tels que definis à l'une quelconque des revendications 1 à 4, sous les différentes formes stéréoisomères possibles, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines pharmaceutique-ment acceptables desdits produits de formule (I) dans laquelle R 30 représente un atome d'hydrogène.
9. A titre de médicament, le produit défini à la revendication 3.
10. A titre de médicament, le produit défini à la reven- ‘ 16 •u * dication 6.
11. les compositions pharmaceutiques qui contiennent à titre de principe actif, au moins un des médicaments selon l’une --quelconque des revendications 8 à 10.
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