HU186857B - Process for the production of new phenylaliphatic carboxilic acid derivatives - Google Patents
Process for the production of new phenylaliphatic carboxilic acid derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU186857B HU186857B HU821177A HU117782A HU186857B HU 186857 B HU186857 B HU 186857B HU 821177 A HU821177 A HU 821177A HU 117782 A HU117782 A HU 117782A HU 186857 B HU186857 B HU 186857B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- trimethoxyphenyl
- acid
- oxo
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- -1 amine salt Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 10
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- JBXWNCIBOAJHPH-SNAWJCMRSA-N (e)-4-oxo-4-(2,4,5-trimethoxyphenyl)but-2-enoic acid Chemical compound COC1=CC(OC)=C(C(=O)\C=C\C(O)=O)C=C1OC JBXWNCIBOAJHPH-SNAWJCMRSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 2
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 29
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- PVCWLTQMJSUKGZ-SNAWJCMRSA-N (e)-4-oxo-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)but-2-enoic acid Chemical compound COC1=CC(C(=O)\C=C\C(O)=O)=CC(OC)=C1OC PVCWLTQMJSUKGZ-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OBONXZUSAFUWST-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-oxo-4-(2,4,5-trimethoxyphenyl)butanoic acid Chemical compound COC1=CC(OC)=C(C(=O)CC(O)C(O)=O)C=C1OC OBONXZUSAFUWST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZXVMAHYXAJXNC-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-oxo-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)butanoic acid Chemical compound COC1=CC(C(=O)CC(O)C(O)=O)=CC(OC)=C1OC LZXVMAHYXAJXNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSJKGGMUJITCBW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutanal Chemical compound CC(O)CC=O HSJKGGMUJITCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 238000001632 acidimetric titration Methods 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 210000001562 sternum Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- ZJNUBHSFFWAWTP-AATRIKPKSA-N (e)-1-(2,4,6-trimethoxyphenyl)but-2-en-1-one Chemical compound COC1=CC(OC)=C(C(=O)\C=C\C)C(OC)=C1 ZJNUBHSFFWAWTP-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- ZOIRMVZWDRLJPI-OWOJBTEDSA-N (e)-4-oxobut-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C=O ZOIRMVZWDRLJPI-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUTMBHHLVSFJIP-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4,5-trimethoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=CC(OC)=C(C(C)=O)C=C1OC GUTMBHHLVSFJIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPZWHZSIXZXDMW-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4,6-trimethoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=CC(OC)=C(C(C)=O)C(OC)=C1 KPZWHZSIXZXDMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUGQIIQFXCXZJU-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxyacetophenone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC(OC)=C1OC VUGQIIQFXCXZJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBPGSDAYADHUML-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)butanoic acid Chemical compound COC1=CC(C(=O)CCC(O)=O)=CC(OC)=C1OC VBPGSDAYADHUML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000694440 Colpidium aqueous Species 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061459 Gastrointestinal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019909 Hernia Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- LHKQKPHSJYCKSY-AATRIKPKSA-N methyl (E)-4-oxo-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)but-2-enoate Chemical compound COC(\C=C\C(=O)C1=CC(=C(C(=C1)OC)OC)OC)=O LHKQKPHSJYCKSY-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- ZSHDROPYGKKJDP-FXRZFVDSSA-N morpholine;(e)-4-oxo-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)but-2-enoic acid Chemical compound C1COCCN1.COC1=CC(C(=O)\C=C\C(O)=O)=CC(OC)=C1OC ZSHDROPYGKKJDP-FXRZFVDSSA-N 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
- C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
- C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új (IB) általános képletű fenilalifás karbonsav-származékok előállítására, ahol az (IB) általános képletben három metoxicsoport van 3,4,5- vagy 2,4,6- vagy 2,4,5- vagy 2,3,5- vagy 2,3,6helyzetben és ahol a kettős kötés (E) konfigurációjú, és ahol R jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport. Kiterjed továbbá a találmány az (IB) általános képletű vegyületek alkáli-, alkáliföld- vágj aminsói előállítására, ahol R jelentése hidrogénatom
Az alkilcsoport kifejezés 1—4 szénatomos alkilcsrportot jelent, pl. metil-, etil-, η-propil-, izopropi’-, η-butil-, izobutil- vagy terc-butílcsoportot.
A különböző lehetséges sztereoizomer formák közül a találmány szerinti (IB) általános képletű vegyületek az E geometriai izomert jelentik.
Az (IB) általános képletű vegyületek, ahol R jelentése hidrogénatom, alkáli- vagy alkáliföldfémsói lehetnek pl. nátrium-, kálium-, lítium- vagy kalciumsók.
Az (IB) általános képletű vegyületek aminsói, ahol a képletben R jelentése hidrogénatom, a szokásos aminsók, idetartoznak pl. a monoalkil-aminokkal, pl. metil-aminnal, etil-aminnal, propil-aminnal és dialkilaminokkal, pl. dimetil-aminnal, dietil-aminnal, di-n-propil-aminnal és tiralkil-aminokkal, pl. trietil-aminnal képezett sók. Aminként megemlíthető még a piperidin, a morfolin, a piperazin és a pirrolidin.
A találmány tárgya eljárás — az (IB) általános képletű — a kettő kötés (E) konfigurációjú — termék, valamint alkáli-, alkáliföldfém- vagy aminsói, előállítására, ha R jelentése hidrogénatom, előnyösen — olyan (IB) általános képletű E konfigurációjú vegyületek és alkáli-, alkáliföldfém- vagy aminsóik előállítására, ahol a három metoxicsoport a 3,4,5vagy 2,4,5-helyzetben fordul elő (a sók esetében R hidrogénatom).
A találmány szerint előállított termékek közül különösen megemlítendő a
-(E) 4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-4-oxo-2-buténsav és -(E) 4-(2,4,5-trimetoxi-fenil)-4-oxo-2-buténsav.
A találmány szerint előállított (IB) általános képletű vegyületek és alkáli-, alkálifőldfém- vagy aminsóik, ahol R jelentése hidrogénatom, úgy állíthatók elő, hogy valamely (II) általános képletű glioxilsavat vagy alkilészterét — ahol R jelentése hidrorgénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport — (III) képletű acetonfenonnal reagáltatunk — ahol a metoxicsoportok helyzete a fenti lehet és így (IA) általános képletű terméket kapunk, amelyet az (IA) képletű terméket adott esetben izolálás nélkül savval kezelve dehidratálunk és így a megfelelő (E) konfigurációjú (IB) általános képletű terméket kapjuk, és kívánt esetben a kapott (IB) általános képletű vegyületet, ahol R jelentése hidrogénatom, sóvá alakítjuk vagy észterezzük ismert módon.
A (II) és (III) általános képletű termékek kondenzálásából a pH, a hőmérséklet és a fűtés időtartamának beállításával (IA) általános képletű terméket kapunk. Az aldol vagy ketolkémiában jártas szakember számára a pH, a hőmérséklet és a melegítési időszak különböző kombinációi segítségével igen nagy arányban kapható az (IA) képletű termék. Először mindig az (IA) képletű terméket kapjuk és az (IB) képletű az előbbiekből dehidratálással állítjuk elő.
Az (IA) általános képletű termékek előállításához (II) és (III) általános képletű vegyületek kondenzálását előnyösen pH=6—7 értéken végezzük. Ezt a kondenzálást előnyösen 100 °C alatt hajtjuk végre és előnyösen 3 óránál kevesebb ideig folytatjuk a melegítést.
Ha olyan (II) általános képletű terméket használunk, ahol R jelentése hidrogénatom, akkor dolgozhatunk szobahőmérsékleten, katalizátor, pl. alkálilug jelenlétében, pl. nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid jelenlétében.
A (II) és (III) általános képletű termékek kondenzálását oldószer nélkül vagy oldószer, pl. aromás vagy alifás szénhidrogén, pl. benzol, toluol vagy heptán jelenétében hajtjuk végre.
Amikor az (IA) általános képletű terméket (IB) képletű termékké kívánjuk dehidratálni, akkor ezt a reakciót pl. savas közegben történő melegítéssel végezhetjük. Dehidratálószerként alkalmazhatunk pl. sósavat, kénsavat, foszforsavat vagy lúgos hidroszulfátot, pl. nátrium- vagy káliumhidroszulfátot.
Az (IA) vagy (IB) általános képletű alkáli-, alkáliföldfém- vagy aminsóit ismert módon állíthatjuk elő, pl. az (IB) általános képletű vegyületeket a megfelelő bázisokkal reagáltathatjuk, vagy kettős bomlási reakciót hajtunk végre, vagy az a, β etiléncsoportot tartalmazó karbonsavak előállításához használt módszerek előállítását is alkalmazhatjuk.
A sóképzést előnyösen oldószerben, vagy az oldószerek pl. víz, dietil-éter, aceton, etil-acetát, tetra-hidrofurán vagy dioxán elegyében végezhetjük.
Azokat az (IA) és (IB) általános képletű vegyületeket, ahol R jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (IA) vagy (IB) általános képletű vegyületeket ismert módon ROH általános képletű alkohollal reagáltathatjuk, előnyösen savas közegben. Savként alkalmas lehet pl. a sósav, foszforsav vagy paratoluolszulfonsav.
Az E konfigurációjú (IB) általános képletű termékek, valamint alkálifém, alkálifőldfém vagy aminsóik — ha a képletben R jelentése hidrogénatom — érdekes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Különösen fontos a fekélyellenes hatásuk. Ezenkívül, hogyha a gyomor nyálka membránnal kerülne érintkezésbe, gyomor antiszekrációs és sejtvédő hatást mutatnak.
A tulajdonságok következtében a vegyületeket a gyógyászatban alkalmazhatjuk, így a találmány kiterjed az E konfigurációjú (IB) általános képletű vegyületeket, valamint gyógyászatilag elfogadható alkáli-, alkáliföldfém- vagy aminsóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények legfontosabb hatóanyagai az (E) 4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-4-oxo-2-buténsav és a (E) 4-(2,4,5-trimetoxi-fenil)-4-oxo-2-buténsav.
A találmány szerint előállított gyógyászati készítményeket a humán gyógyászatban alkalmazhatjuk, különösen a fokozott sósavelláás, gyomor- és gyomorbélfekélyek, gasztritisz rekcszsérv és gyomor- és gyomorsavtúltengést kísérő gyomorból betegségek kezelésére.
A termék dózisa a termék. íl és a panasztól függően pl. 0,05—2 g/nap között /rltozhat felnőttnél orális adagolás esetén. Az (IB) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható alkáli, alkáliföldfém vagy aminsóit tartalmazó gyógyászati készítményeket parenterális utón vagy az emésztőrendszeren keresztül adagolhatjuk. Előállíthatjuk szilárd vagy folyékony formában a gyógyászatban használatos gyógyszerkészítmények alakjában, pl. sima vagy cukorral bevont tabletták, zselatinkapszulák, granulák, kúpok, injektálható készítmények formájában.
A hatóanyagok mellett segédanyagot is alkalmazhatunk, pl. talkumot, gumiarábikumot, laktózt, keményítőt, magnéziumsztearátot, kakaóvajat, vizes vagy nemvizes közeget, áll ti vagy növényi eredetű zsíros anyagokat, paraffinszármazékokat, glikolokat, különböző nedvesítő, diszpergáló vagy emulgeálószereket és konzerválószereket.
A (II) és (III) képletű vegyületek ismert termékek.
A találmány további részleteit az alábbi példákkal szemléltetjük.
1. példa
4-(2,4,5-trimetoxi-fenil)-4-oxo-2-hidroxi-butánsav
19,3 g 50 súly% vizes oldat formájában lévő glioxilsavat csökkentett nyomásnál addig melegítünk, amíg a jelenlévő víz kb. 80%-át kizártuk, majd hűtés után 54,6 g 2,4,5-trimetoxi-acaetofenont vezetünk az elegybe. Az egészet 3 óra hosszat 90 °C-on, csökkentett nyomáson, kb. 6670 Pa nyomáson melegítjük és a visszamaradó vizet egyidejűleg ledesztilláljuk. A reakcióközeg lehűtése után 200 cmj toluolt és 400 cím 7,5 g nátrium-karbonátot tartalmazó vizet adunk hozzá. Az egészet dekantáljuk és a vizes fázist toluollal mossuk, majd kb. 5 n sósavval pH = l-re savanyítjuk. A kapott terméket ezután etil-acetáttal extraháljuk. Az oldószer eltávolítása után 200 cím 1,2-diklór-etánból átkristályosítjuk és így 24,6 g 4-(2,4,5-trimetoxi-fenil)-4-oxo-2-hidroxi-butánsavat kapunk.
Opl.: 146± 1 °C.
Analízis:
Számított: C% 54,93; H% 5,67;
Talált: C% 54,9; H% 5,7.
NMR spektrum megfelel a szerkezetnek.
Acidimeria: az elméleti %-ben kifejezve 100,5±0,5%.
2. példa (E) 4-(2,4,5-trimetoxi-fenil)-4-oxo-2-buténsav
Az 1. példában kapott 11 g 4-(2,4,5-trimetoxi-fenil)-4-oxo-2-hidroxi-butánsavat, 30 cm3 ecetsavat és 2 cm3 kondenzált sósavat (d = 1,18) két és fél órát melegítünk visszafolyató hűtő alatt. A kapott oldatot szobahőmérsékletre lehűtjük, majd 100 cm3 vizet adunk hozzá, és a keletkezett csapadékot leszűrve 7 g nyers terméket kapunk.
Op.: 207-208 °C.
cm3 ecetsavból átkristályosítva 6,3 g tiszta terméket kapunk. Op.: 210 °C.
Analízis:
Számított: C% 58,64; H% 5,30;
talált: C% 58,6; H% 5,3.
NMR spektrum: A vinilprotonok kapcsolási állandója 16 Hz, ez transz izomériára utal.
3. példa
4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-4-oxo-2-hidiOxi-butánsav 50 s%-os vizes oldat formájában 29,6 g glioxilsavat csökkentett nyomáson addig melegítünk, amíg a jelenlévő víz 80%-át el nem távolítjuk. Ezután lehűtjük és 84,1 g 3,4,5-trimetoxi-acetofenont adunk az elegyhez. Az egészet 2 óra hosszat 95—100 °C-on, csökkentett nyomáson, kb. 6670 Pa-nál melegítjük, és egyidejűleg a visszamaradó vizet ledesztiliáljuk. A reakcióközeg lehűtése után 100 cm3 vizet adunk hozzá, amely 11,6 g nátrium-karbonátot tartalmaz, továbbá étert vezetünk az elegyhez, majd dekantáljuk és a vizes fázist éterrel mossuk, majd kb. 5 n sósav hozzáadásával pH = l-re savanyítjuk. A terméket etil-acetáttal extraháljuk és az oldószer eltávolítása után 1,2diklór-etánból átkristályosítjuk. 31,5 g kívánt terméket kapunk. Op.: 119—120 °C.
Analízis *
Számított: C% 54,93; H% 5,67;
Talált: C% 54,9; H% 5,7.
Acidimetria: (az elméleti %-ában. kifejezve): 98,3%.
4. példa (E) 4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-4-oxo-2-buténsav
A 3. példában kapott 15,8 g 4-(3,4,5-trímetoxi-fenil)-4-oxo-2-hidroxi-butánsavat, 20 cm3 ecetsavat, 20 cm3 koncentrált sósavat (d = 1,18) 2,5 óráig visszafolyató hűtő alatt melegítünk. A reakcióelegyet lehűtjük és vízzel kicsapjuk. A keletkezett csapadékot leszűrjük. 12 g nyers terméket kapunk. Op.: 140 °C.
cm3 etanol és víz 1:1 arányú elegyéből átkristályosítva 10,5 g nyers terméket kapunk. Op.: 144 °C. /Analízis *
Számított: C% 58,64; H% 5,30;
Talált: C% 58,4; H% 5,3.
Acidimetria: (az elméleti %-ában kifejezve):
98,7 + 0,5%.
NMR spektrum: A vinil protonok kapcsolási állandója 16 Hz. Ez transz-izomériára utal.
5. példa (E) 4-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-4-oxo-2-buténsáv
3,3 g szemcsés kálium-hidroxidot 100 cm1 abszolút metanolban keverünk, majd 31,5 g 2,4,6-trimetoxiacetofenont vezetünk hozzá és ezután cseppenként 30 perc leforgása alatt 20 °C-on 4,6 g 80%-os glioxilsav vizes oldatát csepegtetjük hozzá 50 cm3 abszolút etanolban. A kapott oldatot 6 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 300 cm3 vízben felvesszük, leszűrjük és a szűrletet összegyűjtjük és pH = 1-re savanyítjuk koncentrált sósav hozzáadásával. A kapott termék kristályosodik, izoláljuk, majd állandó súlyig szárítjuk 60 cm’-on csökkentett nyomáson. 0,7 g kívánt terméket kapunk, amelyet metil-etilketonból átkristályosítunk.
Op.: 152±1 °C.
Analízis: CdHmOí (266,30)
Számított: C% 58,64; H% 5,30;
talált: C% 58,7; H% 5,5.
NMR spektrum: a vinilprotonok kapcsolási állandója 16 Hz, ez transz-izomériára vall.
6, példa i (E) 4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-4-oxo-2-buténsav metilészter g (E) 4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-4-oxo-2-buténsav, 150 cm3 metanol és 0,15 g paratoluolszulfonsav elegyét 5 óra hossazt visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Az oldatot lehűtjük szobahőmérsékletre, 0,2 g nátrium-acetátot adunk hozzá és az egészet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 200 cm3 toluolt adunk és vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd vízzel mossuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot metanol és víz 1:1 arányú elegyéből átkristályosítjuk. 10,7 g terméket kapunk, amely 94 “C-on olvad.
7. példa (E) 4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-4-oxo-2-buténsav-morfolinsó cm3 1,768 g morfolint tartalmazó dietil-étert 5,375 g (E) 4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-4-oxo-2-buténsavat tartalmazó oldatba öntjük. A kapott csapadékot leszűrjük, dietil-éterrel mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. 6,5 g terméket kapunk, amely 140 °Con olvad.
8. példa (E) 4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-4-oxo-buténsav-nátriumsó
28cm3 1 n nátriumhidroxid vizes oldatot 10 °C-on
7,7 g (E) 4-(2,4,5-trimetoxi-fenil)-4-oxo-2-buténsav és 30 cm3 víz elegyébe öntjük. Az egészet leszűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott szilárd terméket acetonban felvesszük, leszűrjük, acetonban mossuk, csökkentett nyomáson és 20 °C-on szárítjuk. 7 g terméket kapunk, amely 250 °C-on olvad.
9. példa (E) 4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-4-oxo-2-buténsav-piperidinsó cm3 1,988 g piperidin tartalmú 50 cm3 etilétert 6,215 g (E) 4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-4-oxo-2-buténsav 1,200 cm3 dietil-éterrel képezett oldatához adunk. A keletkezett csapadékot leszűrjük, mossuk és dietiléterrel csökkentett nyomáson szárítjuk. A 7,3 g 124 °C-on olvadó terméket kapunk.
Gyógyszerformák:
10. példa
Az alábbi összetételű tablettákat állítjuk elő:
(E) 4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-4-oxo-2-buténsav 100 mg
Segédanyag tablettánként tetszés szerint 300 mg-ig (segédanyag összetétele: laktóz, búzakeményitő, kezelt keményítő, rizskeményítő, magnézium-sztearát, talkum).
11. példa
Zselatinkapszula
Az alábbi összetételű zselatinkapszulákat állítottuk , elő:
— (E) 2-(2,4,5-trimetoxi-fenil)-4-oxo-2-buténsav 100 mg — Segédanyag 1 zselatinkapszulára 300 mg-ig (segédanyagok: talkum, magnézium-sztearát és aerozil).
Farmakológiai vizsgálatok
1) A 2. és 4. példák termékei fekélyellenes hatásának meghatározása.
A módszert SHAY és társai írták le a Gastroontereology, 5, 43. (1945) című cikkben. A Shay-módszer abban áll, hogy patkányokban fekélyt idézünk elő, a gyomorskapu lekötésével, a gyomor szintjénél. Az állatokat éterrel érzéstelenítjük. Egy hosszanti vonalú vágást készítünk kb. 1 cm-re a szegycsont alatt és a gyomor mirigyszerű részét és a duodénumot kivezetjük és az elkötött részt pár mm-rel a gyomorkapu alá helyezzük. Az izomszintet úgy hagyjuk, ahogy van és a bőrt két kapoccsal összeültjük. Az állatok rögtön ezután megkapják a vizsgálandó anyagot szájon keresztül 0,5 cm3/100 g térfogatban és étel és ital nélkül maradnak mindaddig, amíg nyaki verőér vérzéssel le nem vágjuk az állatokat 16 órával a kezelés után. A gyomor eltávolítása után az elkötést a szív fölé helyezzük. A gyomornedvet összegyűjtjük, hogy a pH-ját megmérhessük. Ezután a gyomort kinyitjuk a nagy görbe mentén, a fiziológiai szérummal átöblítjük és mm-papírra szétterítjük és ezt két szemlencsés mikroszkóppal megvizsgáljuk. A sebek súlyát, amelyet minden gyomornál O-tól 4-ig jelzünk, makroszkópikusan jelezzük ki. A fekélyek átlagos erősségét minden patkánycsoportnál meghatározzuk, kiszámoljuk a védőhatást és összevetjük a csoport átlagos indexét a kontrollcsoport átlagos indexével. A kont gyomornedv pH értékeit a kezelt és a kontrollállatok esetében egyöntetűen határozzuk meg; az alábbi eredményeket kapjuk:
| Példa terméke | Dózis (mg/kg) | Gyomornedv pH értéke kezelt kontroll állatoknál | Fekélyképződés a kontrolihoz képest viszonyított védőhatás %-ában | |
| 2 | 20 | 4,6 | 3,2 | 100 |
| 4 | 3,6 | 3,2 | 72 | |
| 4 | 20 | 2,4 | 1,8 | 98 |
| 4 | 3,0 | 1,2 | 65 | |
| 0,8 | 1,8 | 2,3 | 38 |
2) A 6. és 7. példák termékeinek fekélyellenes hatásának meghatározása.
Shay és társai (Gastroenterology, 5, 43, (1945)) módszerét alkalmaztuk, amelyet P. H. Guth (Gastro-41 enterology 76, 88. (1976)) cikke szerint módosítottunk.
órás éheztetés után a patkányok a kezelendő anyagot szájon keresztül 1 cm3/100 g térfogatban kapják meg. 1 órával ezután az állatok éterrel érzésté- 5 lenítjük. Egy hosszanti vágást végzünk 1 cm-rel a szegycsont alatt és a gyomor mirigyszerű részét, valamint a duodénumot kivezetjük és az elkötést néhány mm-rel a gyomorkapu alá helyezzük. Az izomsíkot összevarrjuk és a bőrt összekapcsoljuk. 1 óra múlva 10 200 mg/kg aszpirint 1% metilcellulózt tartalmazó szuszpenzióban diszpergálunk vízben és összekeverjük 150 mól sósavval és ezt az elegyet orálisan 0,5 cm3/100 g-ban beadagoljuk. Az utolsó adagolás után 2 órával az állatokat széndioxiddal elpusztítjuk. A 15 gyomor eltávolítása előtt az elkötést a szív fölé helyezzük. összegyűjtjük a gyomornedvet, hogy a pH-t meghatározhassuk és a kezelt és kezeletlen kontrollállatokat összevetjük, az alábbi eredményeket kapjuk:
| Példa terméke | Dózis (mg/kg) | Gyomornedv pH értéke | |
| kezelt | kontroll állatok | ||
| 7 | 100 | 4,1 | 2,0 |
| 7 | 20 | 2,4 | 1.8 |
| 7 | 4 | 2 | 2,3 |
| 8 | 100 | 4,6 | 2,3 |
| 8 | 20 | 3 | 2,4 |
| 8 | 4 | 2,2 | 2,1 |
| 8 | 0,8 | 2,3. | 2,4 |
3) Akut toxicitás meghatározása. 35
Az 1—8. példák szerinti vegyületek LD» értékét orális adagolás után egéren értékeltük ki.
A kapott eredmények a következők:
Példa terméke LDjo (mg/kg)
Claims (5)
1. Eljárás (Ib) általános képletű vegyületek, ahol a három metoxicsoport 3,4,5- vagy 2,4,6- vagy 2,4,5vagy 2,3,5- vagy 2,3,6-helyzetben fordul elő és ahol a kettős kötés (E) konfigurációjú és R jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkiiesoport, valamint alkálifém, alkáliföldfém vagy aminsói, előnyösen piperidin vagy morfolinsói — előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű glioxilsavat vagy alkilészterét, ahol R jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkil-csoport, (III) képletű acetofenonnal reagáltatunk és a kapott (Ia) általános képletű vegyületet, ahol R jelentése a fenti, adott esetben izolálás nélkül, savval kezelve, (E) konfigurációjú vegyületté dehidratáljuk és kívánt esetben a kapott (Ib) általános képletű terméket, ahol R jelentése hidrogénatom, sóvá vagy észterré alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyben a három metoxicsoport 3,4,5- vagy 2,4,5-helyzetben van, azzal jellemezve, hogy a megfelelő (III) általános képletű acetofenon kiindulási anyagot reagáltatjuk.
3. Az 1. vagy 2. igénypontok szerinti eljárás foganatosítási módja (E) 4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-2-oxo-2buténsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja (E) 4-(2,4,5-trimetoxi-fenil)-4-oxo-2-buténsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
5. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként legalább egy, az 1. igénypont szerint előállított (Ib) általános képletű terméket, ahol R jelentése az 1. igénypontban megadott, vagy legalább egy gyógyászatilag elfogadható alkáli, alkáliföldfém vagy aminsóját gyógyászatilag elfogadható hordozókkal összekeverjük és gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8107801A FR2504127B1 (fr) | 1981-04-17 | 1981-04-17 | Nouveaux derives d'acides phenyl aliphatique carboxyliques, procede pour leur preparation et leur application comme medicaments |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU186857B true HU186857B (en) | 1985-10-28 |
Family
ID=9257553
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU821177A HU186857B (en) | 1981-04-17 | 1982-04-16 | Process for the production of new phenylaliphatic carboxilic acid derivatives |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4450292A (hu) |
| JP (2) | JPS57183736A (hu) |
| KR (1) | KR870001537B1 (hu) |
| AT (1) | AT390054B (hu) |
| AU (1) | AU550822B2 (hu) |
| BE (1) | BE892886A (hu) |
| CA (1) | CA1168255A (hu) |
| CH (1) | CH652387A5 (hu) |
| DE (1) | DE3214082A1 (hu) |
| DK (1) | DK157673C (hu) |
| ES (1) | ES511489A0 (hu) |
| FI (1) | FI73965C (hu) |
| FR (1) | FR2504127B1 (hu) |
| GB (1) | GB2096999B (hu) |
| GR (1) | GR75457B (hu) |
| HU (1) | HU186857B (hu) |
| IE (1) | IE52444B1 (hu) |
| IL (1) | IL65445A (hu) |
| IT (1) | IT1147846B (hu) |
| LU (1) | LU84090A1 (hu) |
| MA (1) | MA19444A1 (hu) |
| NL (1) | NL8201579A (hu) |
| OA (1) | OA07539A (hu) |
| PT (1) | PT74767B (hu) |
| SE (1) | SE453493B (hu) |
| SU (1) | SU1264836A3 (hu) |
| ZA (1) | ZA822571B (hu) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2515037A1 (fr) * | 1981-10-22 | 1983-04-29 | Roussel Uclaf | A titre de medicaments, certains derives mono-substitues de l'acide 4-phenyl 4-oxo buten-2-oique, ainsi que les compositions les renfermant |
| IT1190340B (it) * | 1986-06-06 | 1988-02-16 | Roussel Maestretti Spa | Derivati dell'acido 4-fenil 4-osso 2-butenoico,loro procedimento di preparazione e loro impiego come prodotti medicinali |
| DK49688A (da) * | 1987-03-20 | 1988-09-21 | Hoffmann La Roche | Propiolophenonderivater |
| HU198294B (en) * | 1987-06-10 | 1989-09-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing butenoic acid amides and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient |
| US4777288A (en) * | 1987-06-11 | 1988-10-11 | Pfizer Inc. | Process for preparing a 4,4-diphenylbutanoic acid derivative |
| DE3881770T2 (de) * | 1987-07-20 | 1993-10-07 | Cometec Srl | Zusammensetzungen zum Fördern der Tierwachstums. |
| HU198446B (en) * | 1987-09-25 | 1989-10-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of new amids of buten acid and medical compositions containing such active substances |
| US5849729A (en) * | 1995-12-26 | 1998-12-15 | Hershey Foods Corporation | Use of hydrolyzed cocoa butter for percutaneous absorption |
| US5837227A (en) * | 1995-12-26 | 1998-11-17 | Hershey Foods Corporation | Use of cocoa butter or partially hydrolyzed cocoa butter for the treatment of burns and wounds |
| GB9816358D0 (en) | 1998-07-27 | 1998-09-23 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Enzyme inhibitors |
| US6492423B1 (en) | 1998-07-27 | 2002-12-10 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare Pangeletti Spa | Diketoacid-derivatives as inhibitors of polymerases |
| RU2771565C1 (ru) * | 2021-05-28 | 2022-05-05 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" | Новые соединения |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE708617A (hu) * | 1966-12-30 | 1968-06-28 | ||
| NL6717403A (hu) * | 1966-12-30 | 1968-07-01 | ||
| US3803222A (en) * | 1970-06-26 | 1974-04-09 | Istituto Chem It Spa | Oxo-trialkoxyphenyl-alkanoic acids and salts thereof |
| US3857949A (en) * | 1970-06-26 | 1974-12-31 | Inst Chemioterapico Italiano S | Prophylaxis and treatment of cardiac disorders |
| DE2116293A1 (de) * | 1971-04-02 | 1972-10-19 | Cassella Farbwerke Mainkur Ag, 6000 Frankfurt | Ketonderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| BE788749A (fr) * | 1971-09-13 | 1973-03-13 | Takeda Chemical Industries Ltd | Acide 3-(benzoyl trisubstitue)-propionique et son procede de preparation |
| US4017517A (en) * | 1971-09-13 | 1977-04-12 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 2-(Trisubstituted benzoyl)-propionic acid and a method for the production thereof |
| AT319215B (de) * | 1972-09-13 | 1974-12-10 | Takeda Chemical Industries Ltd | Verfahren zur Herstellung von neuen 3-(2',4',5'-trisubst. Benzoyl)-propionsäuren |
| FR2481118A1 (fr) * | 1980-04-24 | 1981-10-30 | Roussel Uclaf | Application a titre de medicaments de derives substitues de l'acide phenyl-4-oxo-2-butenoique |
-
1981
- 1981-04-17 FR FR8107801A patent/FR2504127B1/fr not_active Expired
-
1982
- 1982-03-23 SE SE8201840A patent/SE453493B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-04-06 IL IL65445A patent/IL65445A/xx unknown
- 1982-04-12 GR GR67892A patent/GR75457B/el unknown
- 1982-04-13 MA MA19649A patent/MA19444A1/fr unknown
- 1982-04-14 US US06/368,208 patent/US4450292A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-04-14 AT AT0144682A patent/AT390054B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-04-14 FI FI821305A patent/FI73965C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-04-15 NL NL8201579A patent/NL8201579A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-04-15 ZA ZA822571A patent/ZA822571B/xx unknown
- 1982-04-16 JP JP57062641A patent/JPS57183736A/ja active Granted
- 1982-04-16 CH CH2342/82A patent/CH652387A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-04-16 PT PT74767A patent/PT74767B/pt unknown
- 1982-04-16 DK DK170382A patent/DK157673C/da active IP Right Grant
- 1982-04-16 BE BE0/207859A patent/BE892886A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-04-16 KR KR8201678A patent/KR870001537B1/ko active
- 1982-04-16 CA CA000401128A patent/CA1168255A/fr not_active Expired
- 1982-04-16 IE IE896/82A patent/IE52444B1/en unknown
- 1982-04-16 IT IT48240/82A patent/IT1147846B/it active
- 1982-04-16 ES ES511489A patent/ES511489A0/es active Granted
- 1982-04-16 SU SU823423751A patent/SU1264836A3/ru active
- 1982-04-16 HU HU821177A patent/HU186857B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-04-16 LU LU84090A patent/LU84090A1/fr unknown
- 1982-04-16 AU AU82690/82A patent/AU550822B2/en not_active Ceased
- 1982-04-16 DE DE19823214082 patent/DE3214082A1/de not_active Ceased
- 1982-04-19 GB GB8211278A patent/GB2096999B/en not_active Expired
-
1983
- 1983-09-22 OA OA58109A patent/OA07539A/xx unknown
-
1987
- 1987-01-26 JP JP62014322A patent/JPS62174012A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU698530A3 (ru) | Способ получени аминоалкилгетероциклических соединений или их солей | |
| US3784697A (en) | Pharmaceutical composition containing phenoxyalkane-carboxylic acids,salts and esters thereof | |
| HU186857B (en) | Process for the production of new phenylaliphatic carboxilic acid derivatives | |
| US4483868A (en) | Gastro-protecting activity | |
| US4021448A (en) | 2-Substituted-indole-1-lower-alkanecarboxamides | |
| US4500731A (en) | Derivatives of 4-phenyl-4-oxobuten-2-oic acid, pharmaceutical compositions containing them, and therapeutic uses for them | |
| US4594443A (en) | Derivatives of 4-phenyl-4-oxo-buten-2-oic acid and therapeutic use thereof | |
| US4421927A (en) | New cinnamoyl-cinnamic acid derivative, and its use as pharmaceutical | |
| US4473583A (en) | Compositions containing certain derivatives of 4-phenyl-4-oxobuten-2-oic acid and methods of treatment using them | |
| US4402978A (en) | Gastro-protecting activity of substituted derivatives of 4-phenyl-4-oxo-2-hydroxy-butanoic acid | |
| CS223875B2 (en) | Method of making the compounds similar to the dilignolum | |
| US4436752A (en) | Treatment of gastric and gastro-duodenal disorders with derivatives of phenyl aliphatic carboxylic acids | |
| GB2191193A (en) | Butenoic acid derivatives | |
| US4694019A (en) | Therapeutical compositions containing derivatives of, acrylic acid having an oxygen-containing heterocycle, therapeutic treatment therewith and new compounds | |
| US4486429A (en) | Amino derivatives of 4-phenyl 4-oxobuten-2-oic acid, pharmaceutical compositions containing them, and methods for preparing and therapeutically using them | |
| GB2048265A (en) | N,n'-diphenylhydrazine derivative | |
| JPS6241689B2 (hu) | ||
| GB2162519A (en) | New 4-oxo-2-butenoic acid derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |