FI73965C - Saett att framstaella nya terapeutiskt anvaendbara derivat av alifatiska fenylkarboxylsyror. - Google Patents
Saett att framstaella nya terapeutiskt anvaendbara derivat av alifatiska fenylkarboxylsyror. Download PDFInfo
- Publication number
- FI73965C FI73965C FI821305A FI821305A FI73965C FI 73965 C FI73965 C FI 73965C FI 821305 A FI821305 A FI 821305A FI 821305 A FI821305 A FI 821305A FI 73965 C FI73965 C FI 73965C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- coor
- hydrogen atom
- iii
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 80
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 15
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- -1 amine salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 241000277284 Salvelinus fontinalis Species 0.000 claims 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 claims 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 5
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 5
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- PVCWLTQMJSUKGZ-SNAWJCMRSA-N (e)-4-oxo-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)but-2-enoic acid Chemical compound COC1=CC(C(=O)\C=C\C(O)=O)=CC(OC)=C1OC PVCWLTQMJSUKGZ-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 4
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 3
- JBXWNCIBOAJHPH-SNAWJCMRSA-N (e)-4-oxo-4-(2,4,5-trimethoxyphenyl)but-2-enoic acid Chemical compound COC1=CC(OC)=C(C(=O)\C=C\C(O)=O)C=C1OC JBXWNCIBOAJHPH-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBONXZUSAFUWST-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-oxo-4-(2,4,5-trimethoxyphenyl)butanoic acid Chemical compound COC1=CC(OC)=C(C(=O)CC(O)C(O)=O)C=C1OC OBONXZUSAFUWST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 2
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 210000001562 sternum Anatomy 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- JGSSWWVFPVCZCM-SNAWJCMRSA-N (e)-4-oxo-4-(2,4,6-trimethoxyphenyl)but-2-enoic acid Chemical compound COC1=CC(OC)=C(C(=O)\C=C\C(O)=O)C(OC)=C1 JGSSWWVFPVCZCM-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- JIHABHFBRPNBFG-FXRZFVDSSA-N (e)-4-oxo-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)but-2-enoic acid;piperidine Chemical compound C1CCNCC1.COC1=CC(C(=O)\C=C\C(O)=O)=CC(OC)=C1OC JIHABHFBRPNBFG-FXRZFVDSSA-N 0.000 description 1
- ZOIRMVZWDRLJPI-OWOJBTEDSA-N (e)-4-oxobut-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C=O ZOIRMVZWDRLJPI-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUTMBHHLVSFJIP-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4,5-trimethoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=CC(OC)=C(C(C)=O)C=C1OC GUTMBHHLVSFJIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZXVMAHYXAJXNC-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-oxo-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)butanoic acid Chemical compound COC1=CC(C(=O)CC(O)C(O)=O)=CC(OC)=C1OC LZXVMAHYXAJXNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUGQIIQFXCXZJU-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxyacetophenone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC(OC)=C1OC VUGQIIQFXCXZJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- PVCWLTQMJSUKGZ-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)but-2-enoic acid Chemical compound COC1=CC(C(=O)C=CC(O)=O)=CC(OC)=C1OC PVCWLTQMJSUKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 206010020601 Hyperchlorhydria Diseases 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N azane;7-fluoro-2,1,3-benzoxadiazole-4-sulfonic acid Chemical compound N.OS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C2=NON=C12 JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000002332 glycine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- LHKQKPHSJYCKSY-AATRIKPKSA-N methyl (E)-4-oxo-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)but-2-enoate Chemical compound COC(\C=C\C(=O)C1=CC(=C(C(=C1)OC)OC)OC)=O LHKQKPHSJYCKSY-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- BDRTVPCFKSUHCJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;potassium Chemical compound [K].[H][H] BDRTVPCFKSUHCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001680 trimethoxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
- C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
- C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 73965
Tapa valmistaa uusia, terapeuttisesti käyttökelpoisia alifaattisten fenyylikarboksyylihappojen johdannaisia
Keksinnön kohteena on tapa valmistaa terapeutti-5 sesti käyttökelpoisia fenyylikarboksyylihappojen johdannaisia, joiden kaava on (I): CHo0 io ch3°—r L.----C-CH-CH-COOR (I)
tl l I
ch3o o a b jossa metoksiryhmät ovat liittyneet 3,4,5- tai 2,4,6- tai 15 2,4,5-asemiin, A ja B muodostavat yhdessä kaksoissidoksen tai A on vetyatomi ja B on hydroksiryhmä ja R on vetyatomi tai 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä erilaisissa mahdollisissa stereoisomeerimuodoissa, sekä kun R yhdisteissä (I) on vetyatomi, niiden alkalimetalli-, maa-alkali-20 metalli ja amiinisuoloja.
1-5 hiiliatomia käsittävä alkyyliryhmä voi olla esimerkiksi metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, isopropyyli-, n-butyyli-, isobutyyli-, tert.butyyli-, pentyyliryhmä.
Erilaiset mahdolliset stereoisomeeriset muodot ovat 25 Kaavan (I) mukaisille yhdisteille, jossa A ja B muodostavat yhdessä kaksoissidoksen, geometriset E- ja Z-isomeerit (trans ja cis) ja kaavan (I) mukaisille yhdisteille, jossa A on vetyatomi ja B on hydroksiryhmä, näiden yhdisteiden erilaiset raseemiset ja optisesti aktiiviset muodot.
30 Sellaisten kaavan (I) mukaisten yhdisteiden alkali metalli tai maa-alkalimetallisuolat, jossa R on vetyatomi, voivat olla esimerkiksi natrium-, kalium-, litium- tai kalsiumsuoloja.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden amiinisuolat, 35 jossa kaavassa R on vetyatomi, voivat olla tavallisten amiinien suoloja. Tavallisten amiinien joukosta voidaan mainita 2 73965 monoalkyyliamiinit, kuten esimerkiksi metyyliamiini, etyy-liamiini, propyyliamiini, dialkyyliamiinit, kuten esimerkiksi dimetyyliamiini, dietyyliamiini, di-n-propyyliamii-ni, trialkyyliamiinit, kuten trietyyliamiini. Voidaan 5 samoin mainita piperidiini, morfoliini, piperatsiini ja pyrrolidiini.
Keksinnön mukaisesti valmistetuille yhdisteille rakenteeltaan läheisiä yhdisteitä tunnetaan julkaisusta Chemistry Chimica Therapeutica voi 12, n:o 1977, p, 17-20, 10 jossa on kuvattu yhdiste, jonka kaava on OEt e to-/ \—coch2ch2co2h
EtO^ 15
Tunnettu yhdiste eroaa uusista yhdisteistä kemiallisesti siinä, että se on fenyylirenkaassa substituoitu etoksi-ryhmällä eikä metoksiryhmällä. Tunnettu yhdiste on li-20 säksi biologisesti erilainen: sillä on spasmolyyttinen ja koloreettinen vaikutus, kun taas uudet yhdisteet ovat mahanesteen eritystä vastustavia lääkkeitä.
Keksinnölle on tunnusomaista, että glyoksyylihappo tai sen alkyyliesteri, jonka kaava on (II): 25 HOC-COOR (II) jossa R on vetyatomi tai 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyyli-ryhmä, saatetaan reagoimaan aseyofenonin kanssa, jonka 30 kaava on (III): 3 73965 CH,0 CH30--I (III) = 3 jossa metoksiryhmät ovat edellä esitetyissä asemissa, 10 sellaisen yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (I ) CH,0
V
15 CH3° H I <V
* ‘i.
20 tai sellaisen yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on dg)
“V
25 CH30-f— I (I )
L/ JJ-C-CH=CH-COOR
δ ch3o 30 ja jolla on (E)-konfiguraatio, ja että kaavan (1^) mukainen yhdiste haluttaessa dehydratoidaan (E)-konfiguraation omaavan yhdisteen (I_.)
O
saamiseksi, 4 73965 ja että kaavan {IA) mukainen yhdiste haluttaessa jaetaan optisesti aktiivisiksi isomeereikseen, ja että (E)-konfiguraation omaava yhdiste (Ιβ) haluttaessa isomeroidaan (Z)-konfiguraation omaavaksi 5 yhdisteeksi (I_),
D
ja että kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on vetyatomi, haluttaessa muutetaan suolaksi tai esteröi-dään sinänsä tunnetulla tavalla.
Keksinnön mukaan saatujen yhdisteiden joukosta voi-10 daan mainita erityisesti: - (E) 4-(3,4,5-trimetoksifenyyli)-4-okso-2-buteeni- happo (E) 4-(2,4,5-trimetoksifenyyli)-4-okso-2-buteeni- happo.
15 Kondensoimalla kaavan II mukainen yhdiste ja kaa van III mukainen yhdiste, saadaan koeolosuhteiden, etenkin pH:n, lämpötilan, kuumennusajän, mukaan kaavan Ift mukainen yhdiste tai kaavan I mukainen yhdiste tai näi-
D
den yhdisteiden seos.
20 Yhdistelemällä erilaisia mahdollisia pH-arvoja, lämpötiloja ja kuumennusaikoja, jotka ovat hyvin tämän aldolisaatiokemian asiantuntijoiden tuntemia, saadaan suhteellisesti suurempi tai pienempi osuus yhdistettä IA tai yhdistettä Ιβ.
25 5 73965
Kaavan IA mukaiset yhdisteet muodostuvat aina ensimmäiseksi ja kaavan IB mukaiset yhdisteet ovat niiden de-hydrataatiojohdannaisia.
Yleisesti ottaen kaavan IB mukaisen, suoraan muodos-5 tuvan yhdisteen osuus kasvaa, kun koeolosuhteet ovat sellaiset, että ympäristö on vahvasti hapan (vrt. esimerkiksi MATHIEU ja ALLAIS, Cahiers du Synthdse Organique, osa 3, sivu 102, aldolisaation kemiaa koskeva kappale).
Keksinnön mukaisen menetelmän parhaissa toteuttamisia) olosuhteissa yllä kuvattu menetelmä toteutetaan seuraavalla tavalla: a) Kun tavoitteena on saada suoraan kaavan IB mukaista yhdistettä, kaavan II mukaisen yhdisteen ja kaavan III mukaisen yhdisteen reaktio suoritetaan vahvasti happa-15 massa ympäristössä. Hapan ympäristö voidaan saada esimerkiksi ylimäärällä glyoksyylihappoa tai hapon läsnäollessa, kuten kloorivetyhapon, rikkihapon, fosforihapon läsnäollessa tai lisäämällä reaktioympäristöön natriumvetysulfonaat-tia.
20 Yhdisteiden IB valmistamiseksi suoraan voidaan myös toimia esimerkiksi etikkahappoanhydridin läsnäollessa noin 130°C:ssa analogisesti menetelmälle, joka on kuvattu JP-pa-tenttijulkaisussa nro 7 739 020, joka on julkaistu 3. lokakuuta 1977 (CA 88, 37442 p) tai J. Med. Chem. 1972, voi 25 15, nro 9, 918-22. Glyoksyylihappoa voidaan myös käyttää tarvittaessa emäksisen suolan muodossa, kuten natrium-, kaliumsuolan muodossa.
Kun tavoitteena on saada kaavan IB mukaisia yhdisteitä, kaavan II ja kaavan III mukaisten yhdisteiden kon-30 densaatio suoritetaan mieluiten 120-150°C:n lämpötilassa ja mieluiten lämmitetään yli kolme tuntia.
On hyvin tunnettua, että aldolit dehydratoituvat hyvin helposti vastaaviksi tyydyttymättömiksi johdannaisiksi joko lämmittämällä tai käsittelemällä happamassa ympäris-35 tössä ja että tämä dehydrataatio voidaan suorittaa joko muutamassa minuutissa korkeassa lämpötilassa, kuten on ku- 6 73965 vattu esimerkiksi US-patentissa nro 3 953 463 (eräs kahdessa minuutissa 155°C:ssa) tai alemmassa lämpötilassa kauemmin.
b) Kun tavoitteena on saada kaavan IA mukaisia yh-5 disteitä, kaavan II mukaisen yhdisteen kondensaatio kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa suoritetaan mieluimmin alle pH 6:ssa. Tämä kondensaatio toteutetaan mieluimmin alle 100°C:n lämpötilassa ja mieluummin lämmittämällä alle kolme tuntia.
10 Kun käytetään kaavan (II) mukaista yhdistettä, jos sa kaavassa R on vetyatomi, voidaan myös toimia edullisesti huoneen lämmössä katalysaattorin, kuten emäksisen aineen, esimerkiksi natriumhydroksidin tai kaliumhydroksidin läsnäollessa.
15 c) Kaavan II mukaisen yhdisteen ja kaavan III mukai sen yhdisteen kondensaatio voidaan toteuttaa ilman liuotinta tai liuottimen, kuten aromaattisen tai alifaattisen hiilivedyn läsnäollessa (esimerkiksi bentseeni, tolueeni, hep-taani).
20 d) Kaavan IA mukaisen yhdisteen mahdollinen dehydra- taatio kaavan IB mukaiseksi yhdisteeksi voidaan saada aikaan esimerkiksi käsittelemällä kuumassa happamssa ympäristössä.
Sopivia dehydratoivia aineita voivat olla esimerkiksi kloorivetyhappo, rikkihappo, fosforihappo tai emäksi- 25 nen vetysulfonaatti, kuten natrium- tai kaliumvetysulfo-naatti.
e) Kaavan I mukaisten raseemisten yhdisteiden jakautuminen optisesti aktiivisiksi isomeereiksi saadaan aikaan tavanomaisilla menetelmillä.
30 f) Kaavan I mukaisten yhdisteiden emäksisiä, maa- alkalimetallisuoloja tai amiineja voidaan valmistaa tavanomaisella menetelmällä esimerkiksi käyttämällä mainittuihin kaavan I mukaisiin yhdisteisiin vastaavia emäksiä tai kaksoishajaantumisreaktiota tai muita tunnettuja menetel- 35 miä tämäntyyppisille Of,/3_etyleenikarboksyylihapoille.
Suolanmuodostusreaktio saadaan aikaan mieluiten liuottimessa tai liuotinseoksessa, kuten vedessä, etyyli- 7 73965 eetterissä, asetonissa, etyyliasetaatissa, tetrahydrofuraa-nissa tai dioksaanissa.
g) Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joiden kaavassa R on 1-5 hiiliatomia käsittävä alkyyliryhmä, voidaan val- 5 mistaa käyttämällä lähtöaineina kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, jossa kaavassa R on vetyatomi, tavanomaisella tavalla ja reaktiota alkoholin kanssa, jonka kaava on RÖH, mieluiten happamassa ympäristössä.
h) Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joiden kaavassa A 10 ja B muodostavat yhdessä kaksoissidoksen Z-isomeerimuodos- sa, voidaan saada säteilyttämällä vastaavia kaavan I mukaisia yhdisteitä E-isomeerimuodossa menetelmän mukaisesti, joka on kuvattu J. Org. Chem. 13, 1948, s. 284-286.
Kaavan I nuhaisilla yhdisteillä yllä olevissa eri-15 laisissa mahdollisissa isomeerimuodoissa sekä niiden alkali-metalli-, maa-alkalimetalli- ja amiinisuoloilla on mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia: niillä on eten kin tärkeä mahahaavaa estävä vaikute. Lisäksi joutuessaan kosketuksiin vatsan limakalvon kanssa niillä on mahanes-20 teen eritystä ja soluja suojaava vaikutus.
Nämä ominaisuudet oikeuttavat soveltamaan kaavan I mukaisia yhdisteitä tautien hoitoon, kuten edellä on määritelty erilaisissa mahdollisissa isomeerimuodoissa sekä niiden alkalimetalli-, maa-alkalimetalli- ja amiinisuoloina.
25 Keksinnön mukaisten lääkkeiden joukosta voidaan mai nita aivan erityisesti: (E) 4-(3,4,5-trimetoksifenyyli)-4-okso-2-buteeni- happo; (E) 4-(2,4,5-trimetoksifenyyli)-4-okso-2-buteeni- 30 happo.
Edellä määritellyt yhdisteet ovat keksinnön mukaan hyvin hyödyllisiä lääkkeitä tautien hoidossa ihmisellä, etenkin hoidettaessa liikasuolahappoisuutta, vatsahaavaa ja maha-pohjukaissuolihaavaa, mahakatarria, tyrää, mahan 8 73965 ja maha-pohjukaissuolen sairauksia, jotka johtuvat vatsan liikahappoisuudesta.
Lääkkeen annostus, joka vaihtelee käytetyn yhdisteen ja kyseessä olevan taudin mukaan, voidaan porrastaa esimer-5 kiksi 0,05 ja 2 g välille vuorokaudessa aikuiselle suun kautta nautittuna.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä alkalimetalli-, maa-alkali-metalli- ja amiinisuoloja voidaan käyttää farmaseuttis-10 ten valmisteiden valmistamiseen, joissa ne ovat vaikuttavina aineina.
Nämä valmisteet on tehty siten, että niitä voidaan antaa ruuansulatuskanavan kautta tai parenteraalisesti.
Ne voivat olla kiinteitä tai nesteitä ja esiintyä 15 ihmislääketieteessä usein käytetyissä farmaseuttisissa muodoissa, kuten esimerkiksi yksinkertaisina tai rakeisina tabletteina, kapseleina, rakeina, suppositoreina, injektoitavina valmisteina; niitä valmistetaan tavallisten menetelmien mukaan.
20 Vaikuttava(t) aine(et) voidaan sekoittaa farmaseut tisissa valmisteissa tavallisesti käytettäviin täyteaineisiin, kuten talkkiin, arabikumiin, laktoosiin, tärkkelykseen, magnesiumstearaattiin, kaakaovoihin, vesiliukoisiin tai ei-vesiliukoisiin kantajiin, eläin- tai kasvirasvoihin, 25 paraffiinijohdannaisiin, glykoleihin, erilaisiin kostutta-jiin, dispergoiviin aineisiin tai emulgaattoreihin, säily-tysaineisiin.
Kaavojen II tai III mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja yhdisteitä.
30 Jäljempänä annetut esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki 1 4-(2,4,5-trimetoksifenyyli)-4-okso-2-hydroksibutaa- nihappo Lämmitetään 19,3 g 50-%:ista veteen liuotettua (pai-35 no-%) glyoksyylihappoa alennetussa paineessa, kunnes 80 % vedestä on poistunut, sitten jäähdyttämisen jälkeen 9 73965 reaktioseokseen lisätään 54,6 g 2,4,5-trimetoksiasetofeno-nia. Lämmitetään kolme tuntia 90°C:ssa alennetussa paineessa (- 50 mmHg) tislaten samanaikaisesti jäljellä olevaa vettä.
5 Seoksen jäähdyttämisen jälkeen lisätään: - 200 cm^ tolueenia 3 - 400 cm vettä, joka sisältää 7,5 g natriumkarbonaattia .
Dekantoidaan, vesifaasi pestään tolueenilla, tehdään 10 sitten happameksi pH = 1 puoliksi laimennetulla kloorivety-hapolla. Sitten uutetaan haluttu yhdiste etyyliasetaatilla. Liuottimen poistamisen ja uudelleenkiteyttämisen jälkeen 3 200 m :stä 1,2-dikloorietaania saadaan 24,6 g 4-(2,4,5-tri-metoksifenyyli)-4-okso-2-hydroksibutaanihappoa. Sp. 146°C ± 15 l°c.
Analyysi:
Laskettu: C % 54,93 H % 5,67
Saatu: 54,9 5,7 NMR-spektri: Sopusoinnussa rakenteen kanssa.
20 Asidimetria: (ilmaistu prosentteina teoreettisesta arvosta): 100,5 ± 0,5 %.
Esimerkki 2 (E) 4-(2,4,5-trimetoksifenyyli)-4-okso-2-buteenihappo Lämmitetään kaksi tuntia 30 minuuttia pystyjäähdyt-25 täjän alla 11 g esimerkissä 1 saatua 4-(2,4,5-trimetoksi- 3 fenyyli)-4-okso-2-hydroksibutaanihappoa, 30 cm etikkahappoa 3 ja 2 cm väkevää kloorivetyhappoa (d = 1,18).
Saatu liuos jäähdytetään sitten huoneen lämpötilas- 3 sa, sitten lisäämällä 100 cm vettä; muodostunut sakka suo-30 datetaan, jolloin saadaan 7 g haluttua raakatuotetta. Sp. 207-208°C.
3
Uudelleenkiteyttämisen jälkeen 20 cm :stä etikka-happoa saadaan 6,3 g haluttua puhdasta yhdistettä. Sp. 210°C. Analyysi: 35 Laskettu: C % 58,64 H % 5,30
Saatu: 58,6 5,3 10 73965 NMR-spektri: Vinyyliprotonien kytkeytymisvakio on 16 Hz, mikä osoittaa trans-isomeeria.
Esimerkki 3 4-(3,4,5-trimetoksifenyyli)-4-okso-2-hydroksibutaa- nihappo 5 Lämmitetään 29,6 g 50 paino-%:ista veteen liuotettua glyoksyylihappoa alennetussa paineessa, kunnes 80 % vedestä on poistunut, sitten jäähdyttämisen jälkeen reaktioseokseen lisätään 84,1 g 3,4,5-trimetoksiasetofenonia. Kuumennetaan kaksi tuntia 95-100°C:ssa alennetussa paineessa (- 50 mmHg) 10 samalla tislaten jäljelle jäänyt vesi.
3
Seoksen jäähdyttämisen jälkeen lisätään 120 cm vettä, joka sisältää 11,6 g natriumkarbonaattia ja eetteriä, dekantoidaan, vesifaasi pestään eetterillä, vesifaasi tehdään sitten happamaksi pH = 1 puoliksi laimennetulla kloo-15 rivetyhapolla.
Haluttu yhdiste uutetaan etyyliasetaatilla. Uutos liuottimen poistamisen ja uudelleenkiteyttämisen jälkeen 1,2-dikloorietaanista, saadaan 31,5 g haluttua yhdistettä. Sp. 119-120°C.
20 Analyysi:
Laskettu: C % 54,93 H % 5,67
Saatu: 54,9 5,7
Asidimetria: (ilmaistu prosentteina teoreettisesta arvosta): 98,3 %.
25 Esimerkki 4 (E) 4-(3,4,5-trimetoksifenyyli)-4-okso-2-buteenihappo Lämmitetään kaksi tuntia 30 minuuttia 15,8 g esimerkissä 3 saatua 4-(3,4,5-trimetoksifenyyli)-4-okso-2-hydrok- 3 3 sibutaanihappoa, 20 cm etikkahappoa ja 20 cm väkevää kloo-30 rivetyhappoa (d = 1,18).
Reaktioseos jäähdytetään ja saostetaan vedellä.
Muodostunut sakka suodatetaan. Saadaan 12 g haluttua raakatuotetta. Sp. 140°C.
3
Uudelleenkiteyttämisen jälkeen 40 cm :stä etanoli-35 vesiseosta (1-1) saadaan 10,5 g haluttua puhdasta yhdistettä. Sp. 144°C.
Analyysi:
Laskettu: C % 58,64 H % 5,30
Saatu: 58,4 5,3 11 ,-, -, 73965
Asidimetria: (ilmaistu prosentteina teoreettisesta arvosta): 98,7 ± 0,5 %.
NMR-spektri: Vinyyliprotonien kytkeytymisvakio on 16 Hz, mikä osoittaa trans-isomeeria.
5 Esimerkki 5 (E) 4-(2,4,6-trimetoksifenyyli)-4-okso-2-buteenihappo Sekoitetaan 3,3 g kaliumhydroksidia pillereiksi 3 100 cm :ssä absoluuttista etanolia, sitten lisätään 31,5 g 2,4,6-trimetoksiasetofenonia ja sitten tipoittain 30 minuu-10 tin aikana 20°C:ssa liuos, jossa on 4,6 g 80-%:iseen veteen 3 liuostettua glyoksyylihappoa, joka on 50 cm :ssä absoluuttista etanolia.
Sitten kuumennetaan saatua liuosta kuusi tuntia pysty jäähdyttäjän alla, sitten haihdutetaan kuiviin alennetus-15 sa paineessa. Jäännös liuotetaan 300 cm :iin vettä, suodatetaan, suodos otetaan talteen ja tehdään happameksi pH = l:een väkevällä kloorivetyhapolla. Haluttu yhdiste kiteytyy, se kuivataan ilmassa, sitten kuivataan vakiopainoon 60°C:ssa alennetussa paineessa. Saadaan 0,7 g odotettua yhdistettä, 20 joka kiteytetään metyylietyyliketonista. Sp. 152° C ± 1°C.
Analyysi: ci4H24°5 (266,30)
Laskettu: C % 58,64 H % 5,30
Saatu: 58,7 5,5 NMR-spektri: Vinyyliprotonien kytkeytymisvakio on 25 16 Hz, mikä osoittaa trans-isomeeriä.
Esimerkki 6 (E) 4-(3,4,5-trimetoksifenyyli)-4-okso-2-buteeni-hapon metyyliesteri Lämmitetään viisi tuntia pystyjäähdyttäjän alla 20 g 30 (E) 4-(3,4,5-trimetoksifenyyli)-4-okso-2-buteenihappoa, 3 150 cm metanolia ja 0,15 g paratolueenisulfonihappoa. Jäähdytetään saatu liuos huoneen lämpötilassa, lisätään 0,2 g natriumasetaattia ja haihdutetaan alennetussa paineessa.
3
Lisätään 200 cm tolueenia jäännökseen, pestään natriumkar- 35 bonaatin vesiliuoksella, sitten vedellä. Liuotin poistetaan alennetussa paineessa, jäännös kiteytetään metanoli-vesi- 73965 seoksesta (1-1) ja saadaan 10,7 g haluttua yhdistettä, joka sulaa 94°C:ssa.
Esimerkki 7 (E) 4-(3,4,5-trimetoksifenyyli)-4-okso-2-buteeniha-5 pon morfoliinisuola 3
Kaadetaan 50 cm etyylieetteriä, jossa on 1,758 g morfoliinia, liuokseen, jossa on 5,375 g (E) 4-(3,4,5-trimetoksifenyyli) -4-okso-2-buteenihappoa. Muodostunut sakka suodatetaan, pestään etyylieetterillä ja kuivataan alennetus-10 sa paineessa. Saadaan 6,5 g haluttua yhdistettä, joka sulaa 140°C:ssa.
Esimerkki 8 (E) 4-(3,4,5-trimetoksifenyyli)-4-okso-2-buteeniha-pon natriumsuola 15 Lisätään 10°C:ssa 28 cm^ IN natriumkarbonaatin ve siliuosta seokseen, jossa on 7,7 g (E) 4-(3,4,5-trimetoksi- 3 fenyyli-4-okso-2-buteenihappoa 3a 30 cm vettä. Suodatetaan ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Saatu kiinteä aine liuotetaan asetoniin, suodatetaan, pestään asetonilla ja 20 kuivataan alennetussa paineessa 20°C:ssa. Saadaan 7 g haluttua yhdistettä, joka sulaa 250°C:ssa.
Esimerkki 9 (E) 4-(3,4,5-trimetoksifenyyli)-4-okso-2-buteeniha-pon piperidiinisuola 3 25 Lisätään 50 cm etyylieetteriä, joka sisältää 1,988 g piperidiiniä, liuokseen, jossa on 6,215 (E) 4-(3,4,5- 3 trimetoksifenyyli)-4-okso-2-buteenihappoa 1 200 cm :ssä etyylieetteriä. Muodostunut sakka suodatetaan, pestään etyylieetterillä ja kuivataan alennetussa paineessa. Näin saa-30 daan 7,3 g haluttua yhdistettä, joka sulaa 124°C:ssa. Farmaseuttiset muodot Esimerkki 10 Tabletit
On valmistettu seuraavan kaavan mukaisia tabletteja: 35 - (E) 4-(3,4,5-trimetoksifenyyli)-4-okso-2- buteenihappoa 100 mg - täyteainetta, kunnes tabletin lopullinen paino on 300 mg 13 73965 (Täyteaine tarkemmin: laktoosi, vehnätärkkelys, käsitelty tärkkelys, riisitärkkelys, magnesiumstearaatti, talkki.) Esimerkki 11 Kapselit 5 On valmistettu seuraavan kaavan mukaisia kapseleita: - (E) 4-(2,4,5-trimetoksifenyyli)-4-okso-2- buteenihappoa 100 mg - täyteainetta, kunnes tabletin lopullinen paino on 300 mg 10 (Täyteaine tarkemmin: talkki, magnesiumstearaatti, aerosil.)
Farmakologinen tutkimus 1) Esimerkkien 1-4 yhdisteiden vatsahaavaa estävän vaikutuksen määrittäminen Käytetty tekniikka on kuvattu SHAYn ja työtoverei-15 den artikkelissa Gastoenterology 5, 43, (1945).
SHAYn tekniikassa aiheutetaan rotille vatsahaava sitomalla mahaportti.
Eläimet nukutetaan eetterillä. Tehdään pitkittäis-viilto noin 1 cm rintalastan alapuolelle, mahan rauhasosa 20 ja pohjukaissuoli paljastetaan ja sidos tehdään muutamia mm:jä mahaportin alapuolelle. Lihaskerros saa jäädä ennalleen ja iho ommellaan kahdella tikillä.
Eläimet saavat heti sen jälkeen dispergoivaa ainetta tai tutkittavaa ainetta suun kautta tilavuutena, joka 25 on 0,5 cm3/100 9 eivätkä ne saa ruokaa tai juomaa, kunnes ne tapetaan laskemalla veri kaulavaltimosta, mikä tapahtuu noin 16 tuntia käsittelyn jälkeen.
Ennen kuin mahalaukku poistetaan, tehdään sidos sydämen yläpuolelle.
30 Mahaneste otetaan talteen pH:n mittaamiseksi.
Sitten mahalaukku avataan pitkin isokaarretta, huuhdellaan fysiologisella liuoksella ja levitetään millimetri-paperille, jossa sitä tarkastellaan suurennuslasilla.
Mikroskooppisesti arvioidaan leesioiden vakavuus, 35 joka on 0-4 kullekin mahalaukulle.
Kullekin rottaerälle määritetään haavaumien keskimääräinen esiintymistiheys ja lasketaan suoja-arvo, joka 14 73965 on ryhmän keskimääräisen arvon suhde verrattuna kontrolliryhmän keskimääräiseen arvoon.
Samoin määritetään mahanesteen pH-arvot käsitellyille ja kontrollieläimille.
5 On saatu seuraavat tulokset:
Esimerkin Annos Mahanesteen pH Haavautuman muo- yhdiste (mg/kg) Käsitellyt Kontrolli- dostus__ eläimet eläimet Suoja-arvo-% kont rolleihin verrattuna 10 1 100 2,5 2,3 43 2 20 4,6 3,2 100 4 3,6 3,2 72 3 100 3,7 2,7 45 4 20 2,4 1,8 98 15 4 3,0 1,2 65 0,8 1,8 2,3 38 2) Esimerkkien 7 ja 8 yhdisteiden vatsahaavaa estävän vaikutuksen määrittäminen Käytetty tekniikka on kuvattu SHAYn ja työtovereiden 20 artikkelissa Gastroenterology 5, 43, (1945) P.H. GUTHin muuntelemana Gastroenterology 76, 88 (1976).
48 tunnin paaston jälkeen eläimet saavat dispergoivaa 3 ainetta tai tutkittavaa ainetta suun kautta 1 cm /100 g:n tilavuudessa.
25 Tuntia myöhemmin eläimet nukutetaan eetterillä. Teh dään pitkittäisviilto noin 1 cm rintalastan alapuolelle, mahan rauhasosa ja pohjukaissuoli paljastetaan ja sidos tehdään muutamia mm:jä mahaportin alapuolelle. Lihaskerros ommellaan ja iho kiinnitetään haavahakasilla.
30 Tuntia myöhemmin annetaan suun kautta 0,5 cm /100 g:n tilavuudessa 200 mg/kg aspiriinia l-%:iseksi dispergoituna metyyliselluloosaan, jossa on 150 millimoolia kloorivety-happoa vedessä.
Kaksi tuntia myöhemmin tämän viimeisen annoksen jäl-35 keen eläimet tapetaan hiilidioksidilla.
Ennen mahalaukun poistamista tehdään sidos sydämen yläpuolelle.
15 73965
Mahaneste otetaan talteen pH:n mittaamiseksi käsitellyiltä eläimiltä ja kontrollieläimiltä.
On saatu seuraavat tulokset:
Esimerkin Mahanesteen pH
5 yhdiste Annos Käsitellyt Kontrolli- (mg/kg) eläimet eläimet 7 100 4,1 2,0 7 20 2,4 1,8 74 2 2,3 10 8 100 4,6 2,3 8 20 3 2,4 8 4 2,2 2,1 8 0,8 2,3 2,4 3) Akuutin toksisuuden määrittäminen 15 Esimerkkien 1-9 yhdisteille on määritetty puolet tappava annos LD,-q hiirille suun kautta annettuna.
Saadut tulokset ovat seuraavat:
Esimerkin yhdiste LD50 (m9/kg 1 1 000 20 2 600 3 1 000 4 600 5 200 7 >400 25 8 >400 9 >400
Claims (3)
16 73965 Patenttivaatimus: Tapa valmistaa terapeuttisesti käyttökelpoisia fenyylikarboksyylihappojen johdannaisia, joiden kaava 5 on (I) : CH,0 α,,-Π L . J—C-CH-CH-COOR (I) 10 7^^ 11 1 1 / O A B ch3o jossa metoksiryhmät ovat liittyneet 3,4,5- tai 2,4,6- tai 2,4,5-asemiin, A ja B muodostavat yhdessä kaksoissidoksen 15 tai A on vetyatomi ja B on hydroksiryhmä ja R on vetyatomi tai 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä erilaisissa mahdollisissa stereoisomeerimuodoissa, sekä kun R yhdisteissä (I) on vetyatomi, niiden alkalimetalli-, maa-alkali-metalli- ja amiinisuoloja, tunnettu siitä, että 20 glyoksyylihappo tai sen alkyyliesteri, jonka kaava on (II): HOC-COOR (II) jossa R on vetyatomi tai 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyyli-25 ryhmä, saatetaan reagoimaan asetofenonin kanssa, jonka kaava on (III): CH-0 CH O--I (III) 3^j“Tb3 ch3o jossa metoksiryhmät ovat edellä esitetyissä asemissa, 35 sellaisen yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (Ift) 17 73965 CH.,0 IJ_c-ch2-ch-coor <Ia>
5 CHjO^ ° °H tai sellaisen yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (ID): B CH.,0 10 ch3°—h ! J]-C-CH=CH-COOR (I_) lf B CH30 0 15 ja jolla on (E)-konfiguraatio, ja että kaavan (IA) mukainen yhdiste haluttaessa dehydratoidaan (E)-konfiguraation omaavan yhdisteen (I ) saamiseksi, ja että kaavan (Imukainen yhdiste haluttaessa 20 jaetaan optisesti aktiivisiksi isomeereikseen, ja että (E)-konfiguraation omaava yhdiste (Ιβ) haluttaessa isomeroidaan (Z)-konfiguraation omaavaksi yhdisteeksi (I ), ja että kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on 25 vetyatomi, haluttaessa muutetaan suolaksi tai esteröi-dään sinänsä tunnetulla tavalla. 18 73965 Sätt att framställa terapeutiskt användbara derivat av fenylkarboxylsyra med formeln (I) 5 CH-.0 CH 0-I ,n L, Jj—C-CH-CH-COOR (I) 10 ·' 1 1 / O A B ch3o väri metoxigrupperna är bundna vid 3,4,5- eller 2,4,6-eller 2,4,5-ställningarna, A och B bildar tillsammans 15 en dubbelbindning eller A är en väteatom och B är en hydroxigrupp och R är en väteatom eller en alkylgrupp med 1-5 kolatomer, i oiikä möjliga stereoisomera former,samt, da R i föreningarna (I) är väteatom, deras salter av aikaii-metaller, alkaliska jordartsmetaller och aminer, k ä n -20 netecknat därav, att glyoxylsyra eller en alkyl-ester därav med formeln HOC-COOR (II) väri R är en väteatom eller en alkylgrupp med 1-5 kolatomer, 25 omsätts med acetofenon med formeln (III): CHo0 Vx
30 CH 0--I (III) -C—CH, o ch3o väri metoxigrupperna föreligger i ovan angivna ställninqar, 35 för erhällande av en förening med formeln 1^
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8107801 | 1981-04-17 | ||
| FR8107801A FR2504127B1 (fr) | 1981-04-17 | 1981-04-17 | Nouveaux derives d'acides phenyl aliphatique carboxyliques, procede pour leur preparation et leur application comme medicaments |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI821305A0 FI821305A0 (fi) | 1982-04-14 |
| FI821305L FI821305L (fi) | 1982-10-18 |
| FI73965B FI73965B (fi) | 1987-08-31 |
| FI73965C true FI73965C (fi) | 1987-12-10 |
Family
ID=9257553
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI821305A FI73965C (fi) | 1981-04-17 | 1982-04-14 | Saett att framstaella nya terapeutiskt anvaendbara derivat av alifatiska fenylkarboxylsyror. |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4450292A (fi) |
| JP (2) | JPS57183736A (fi) |
| KR (1) | KR870001537B1 (fi) |
| AT (1) | AT390054B (fi) |
| AU (1) | AU550822B2 (fi) |
| BE (1) | BE892886A (fi) |
| CA (1) | CA1168255A (fi) |
| CH (1) | CH652387A5 (fi) |
| DE (1) | DE3214082A1 (fi) |
| DK (1) | DK157673C (fi) |
| ES (1) | ES511489A0 (fi) |
| FI (1) | FI73965C (fi) |
| FR (1) | FR2504127B1 (fi) |
| GB (1) | GB2096999B (fi) |
| GR (1) | GR75457B (fi) |
| HU (1) | HU186857B (fi) |
| IE (1) | IE52444B1 (fi) |
| IL (1) | IL65445A (fi) |
| IT (1) | IT1147846B (fi) |
| LU (1) | LU84090A1 (fi) |
| MA (1) | MA19444A1 (fi) |
| NL (1) | NL8201579A (fi) |
| OA (1) | OA07539A (fi) |
| PT (1) | PT74767B (fi) |
| SE (1) | SE453493B (fi) |
| SU (1) | SU1264836A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA822571B (fi) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2515037A1 (fr) * | 1981-10-22 | 1983-04-29 | Roussel Uclaf | A titre de medicaments, certains derives mono-substitues de l'acide 4-phenyl 4-oxo buten-2-oique, ainsi que les compositions les renfermant |
| IT1190340B (it) * | 1986-06-06 | 1988-02-16 | Roussel Maestretti Spa | Derivati dell'acido 4-fenil 4-osso 2-butenoico,loro procedimento di preparazione e loro impiego come prodotti medicinali |
| DK49688A (da) * | 1987-03-20 | 1988-09-21 | Hoffmann La Roche | Propiolophenonderivater |
| HU198294B (en) * | 1987-06-10 | 1989-09-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing butenoic acid amides and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient |
| US4777288A (en) * | 1987-06-11 | 1988-10-11 | Pfizer Inc. | Process for preparing a 4,4-diphenylbutanoic acid derivative |
| EP0300325B1 (en) * | 1987-07-20 | 1993-06-16 | COMETEC S.r.l. | Compositions for promoting growth of animals |
| HU198446B (en) * | 1987-09-25 | 1989-10-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of new amids of buten acid and medical compositions containing such active substances |
| US5849729A (en) * | 1995-12-26 | 1998-12-15 | Hershey Foods Corporation | Use of hydrolyzed cocoa butter for percutaneous absorption |
| US5837227A (en) * | 1995-12-26 | 1998-11-17 | Hershey Foods Corporation | Use of cocoa butter or partially hydrolyzed cocoa butter for the treatment of burns and wounds |
| GB9816358D0 (en) | 1998-07-27 | 1998-09-23 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Enzyme inhibitors |
| AU756627B2 (en) | 1998-07-27 | 2003-01-16 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. | Diketoacid-derivatives as inhibitors of polymerases |
| RU2771565C1 (ru) * | 2021-05-28 | 2022-05-05 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" | Новые соединения |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE708617A (fi) * | 1966-12-30 | 1968-06-28 | ||
| NL6717403A (fi) * | 1966-12-30 | 1968-07-01 | ||
| US3857949A (en) * | 1970-06-26 | 1974-12-31 | Inst Chemioterapico Italiano S | Prophylaxis and treatment of cardiac disorders |
| US3803222A (en) * | 1970-06-26 | 1974-04-09 | Istituto Chem It Spa | Oxo-trialkoxyphenyl-alkanoic acids and salts thereof |
| DE2116293A1 (de) * | 1971-04-02 | 1972-10-19 | Cassella Farbwerke Mainkur Ag, 6000 Frankfurt | Ketonderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| BE788749A (fr) * | 1971-09-13 | 1973-03-13 | Takeda Chemical Industries Ltd | Acide 3-(benzoyl trisubstitue)-propionique et son procede de preparation |
| US4017517A (en) * | 1971-09-13 | 1977-04-12 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 2-(Trisubstituted benzoyl)-propionic acid and a method for the production thereof |
| AT319215B (de) * | 1972-09-13 | 1974-12-10 | Takeda Chemical Industries Ltd | Verfahren zur Herstellung von neuen 3-(2',4',5'-trisubst. Benzoyl)-propionsäuren |
| FR2481118A1 (fr) * | 1980-04-24 | 1981-10-30 | Roussel Uclaf | Application a titre de medicaments de derives substitues de l'acide phenyl-4-oxo-2-butenoique |
-
1981
- 1981-04-17 FR FR8107801A patent/FR2504127B1/fr not_active Expired
-
1982
- 1982-03-23 SE SE8201840A patent/SE453493B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-04-06 IL IL65445A patent/IL65445A/xx unknown
- 1982-04-12 GR GR67892A patent/GR75457B/el unknown
- 1982-04-13 MA MA19649A patent/MA19444A1/fr unknown
- 1982-04-14 FI FI821305A patent/FI73965C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-04-14 US US06/368,208 patent/US4450292A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-04-14 AT AT0144682A patent/AT390054B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-04-15 ZA ZA822571A patent/ZA822571B/xx unknown
- 1982-04-15 NL NL8201579A patent/NL8201579A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-04-16 HU HU821177A patent/HU186857B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-04-16 IE IE896/82A patent/IE52444B1/en unknown
- 1982-04-16 JP JP57062641A patent/JPS57183736A/ja active Granted
- 1982-04-16 DE DE19823214082 patent/DE3214082A1/de not_active Ceased
- 1982-04-16 IT IT48240/82A patent/IT1147846B/it active
- 1982-04-16 BE BE0/207859A patent/BE892886A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-04-16 CH CH2342/82A patent/CH652387A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-04-16 PT PT74767A patent/PT74767B/pt unknown
- 1982-04-16 DK DK170382A patent/DK157673C/da active IP Right Grant
- 1982-04-16 LU LU84090A patent/LU84090A1/fr unknown
- 1982-04-16 AU AU82690/82A patent/AU550822B2/en not_active Ceased
- 1982-04-16 ES ES511489A patent/ES511489A0/es active Granted
- 1982-04-16 SU SU823423751A patent/SU1264836A3/ru active
- 1982-04-16 CA CA000401128A patent/CA1168255A/fr not_active Expired
- 1982-04-16 KR KR8201678A patent/KR870001537B1/ko active
- 1982-04-19 GB GB8211278A patent/GB2096999B/en not_active Expired
-
1983
- 1983-09-22 OA OA58109A patent/OA07539A/xx unknown
-
1987
- 1987-01-26 JP JP62014322A patent/JPS62174012A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI73965C (fi) | Saett att framstaella nya terapeutiskt anvaendbara derivat av alifatiska fenylkarboxylsyror. | |
| CA1084064A (en) | Method for preparing 2'-(carboxymethoxy)-chalcones | |
| US4483868A (en) | Gastro-protecting activity | |
| CH640837A5 (fr) | Derives de l'imidazole. | |
| FR2639044A1 (fr) | Derives de la butynylamine | |
| US4500731A (en) | Derivatives of 4-phenyl-4-oxobuten-2-oic acid, pharmaceutical compositions containing them, and therapeutic uses for them | |
| US4402978A (en) | Gastro-protecting activity of substituted derivatives of 4-phenyl-4-oxo-2-hydroxy-butanoic acid | |
| US3963758A (en) | 2-(Benzofuroyl)phenyl acetic acids | |
| US4436752A (en) | Treatment of gastric and gastro-duodenal disorders with derivatives of phenyl aliphatic carboxylic acids | |
| JPS6033373B2 (ja) | １−ナフチル酢酸誘導体、その製造法ならびに１−ナフチル酢酸誘導体を含有する薬剤 | |
| WO2003099269A1 (en) | Cinnamic acid dimers, their preparation and the use thereof for treating neurodegenerative disease | |
| FI81793B (fi) | Saett att framstaella terapeutiskt anvaendbara 4-oxo-2-butan- eller -2-butensyraderivat substituerade med en heterocykel innehaollande en syreatom. | |
| FR2595359A1 (fr) | Nouveaux derives du benzo(4, 5)cyclohepta(1,2-b)thiophene, leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
| EP0026289B1 (en) | Antihypertensive polyhalohydroxyisopropyl phenylalkanoic and phenylalkenoic acids, amides and esters, pharmaceutical compositions therefrom and intermediates thereto | |
| Seke et al. | The Absolute Configuration of Y-Mcthyl-E-caprolactam (5-Methyl-azacycloheptanon-2) | |
| FR2548183A1 (fr) | Diphenylazomethines portant un radical imidazolyle, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| FR2464251A1 (fr) | Nouvelles 4-(4-cinnamoyl-1-piperidino)butyrophenones, utiles notamment comme agents antipsychotiques, et leur procede de preparation | |
| FR2526789A2 (fr) | Nouveaux derives d'acides phenyl aliphatique carboxyliques, procede pour leur preparation et leur application comme medicaments | |
| FR2504006A1 (fr) | Application a titre de medicaments de derives substitues par un groupement methylenedioxy sur le noyau d'acides phenyl aliphatique carboxyliques | |
| FR2594122A1 (fr) | ((pyrrolidinyl-1)-2 ethyoxy)-3 p cymene, les derives acetyl, acetoxy, hydroxy dudit produit et les medicaments contenant lesdits composes comme principe actif |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: ROUSSEL-UCLAF |