DK157673B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af phenylaliphatiske carboxylsyrederivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af phenylaliphatiske carboxylsyrederivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK157673B DK157673B DK170382A DK170382A DK157673B DK 157673 B DK157673 B DK 157673B DK 170382 A DK170382 A DK 170382A DK 170382 A DK170382 A DK 170382A DK 157673 B DK157673 B DK 157673B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- compound
- hydrogen atom
- compounds
- oxo
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 86
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 24
- -1 amine salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 11
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- PVCWLTQMJSUKGZ-SNAWJCMRSA-N (e)-4-oxo-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)but-2-enoic acid Chemical compound COC1=CC(C(=O)\C=C\C(O)=O)=CC(OC)=C1OC PVCWLTQMJSUKGZ-SNAWJCMRSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- JBXWNCIBOAJHPH-SNAWJCMRSA-N (e)-4-oxo-4-(2,4,5-trimethoxyphenyl)but-2-enoic acid Chemical compound COC1=CC(OC)=C(C(=O)\C=C\C(O)=O)C=C1OC JBXWNCIBOAJHPH-SNAWJCMRSA-N 0.000 claims description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 4
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PSJZSYKVSCKDLS-AATRIKPKSA-N (e)-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)but-2-en-1-one Chemical compound COC1=CC(C(=O)\C=C\C)=CC(OC)=C1OC PSJZSYKVSCKDLS-AATRIKPKSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 238000001632 acidimetric titration Methods 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002348 vinylic group Chemical group 0.000 description 3
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBONXZUSAFUWST-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-oxo-4-(2,4,5-trimethoxyphenyl)butanoic acid Chemical compound COC1=CC(OC)=C(C(=O)CC(O)C(O)=O)C=C1OC OBONXZUSAFUWST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000002318 cardia Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 210000001562 sternum Anatomy 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 2
- JGSSWWVFPVCZCM-SNAWJCMRSA-N (e)-4-oxo-4-(2,4,6-trimethoxyphenyl)but-2-enoic acid Chemical compound COC1=CC(OC)=C(C(=O)\C=C\C(O)=O)C(OC)=C1 JGSSWWVFPVCZCM-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUTMBHHLVSFJIP-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4,5-trimethoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=CC(OC)=C(C(C)=O)C=C1OC GUTMBHHLVSFJIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUBSOXOLXBPJBL-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trimethoxy-1-phenylethanone Chemical compound COC(OC)(OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 AUBSOXOLXBPJBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZXVMAHYXAJXNC-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-oxo-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)butanoic acid Chemical compound COC1=CC(C(=O)CC(O)C(O)=O)=CC(OC)=C1OC LZXVMAHYXAJXNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUGQIIQFXCXZJU-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxyacetophenone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC(OC)=C1OC VUGQIIQFXCXZJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 206010017886 Gastroduodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000034991 Hiatal Hernia Diseases 0.000 description 1
- 206010020601 Hyperchlorhydria Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- BDRTVPCFKSUHCJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;potassium Chemical compound [K].[H][H] BDRTVPCFKSUHCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
- C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
- C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
DK 157673B
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte phenylaliphatiske carboxylsyre-derivater med den almene formel I
CH,G
5 ch.o^^ § f C00R (I) hvor de 3 methoxygrupper er i stillingerne 3,4,5 eller 2,4,6 eller 2,4,5 eller 2,3,5 eller 2,3,6, og hvor A og B enten tilsammen betegner en dobbeltbinding, eller også betegner A et hydrogenatom, og B betegner en hydroxygruppe, og hvor R betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-5 carbonatomer, under de forskellige mulige stereoisomere 15 former, samt de farmaceutisk acceptable alkalimetal-, jord-alkalimetal- eller aminsalte af forbindelserne med formlen I, hvor R betegner et hydrogenatom.
Ålkyl med 1-5 carbonatomer kan f.eks. betegné methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert.-butyl 20 eller pentyl.
De forskellige mulige stereoisomere former repræsenterer for forbindelserne med formlen I, hvor A og B tilsammen betegner en dobbeltbinding, de geometriske isomere E og 2 (trans og cis) og for forbindelserne med formlen I, hvor 25 A betegner et hydrogenatom, og B betegner en hydroxygruppe, de forskellige racemiske og optisk aktive former af disse forbindelser.
Alkalimetal- og jordalkalimetalsaltene af forbindelserne med formlen I, hvor B betegner et hydrogenatom, kan 30 f.eks, være natrium-, kalium-, lithium- eller calciumsaltene.
Aminsaltene af forbindelserne med formlen I, hvor E betegner et hydrogenatom, er de normale aminsalte. Blandt de normale aminsalte kan nævnes monoalkylaminerne såsom f.eks, methylamin, ethylamin, propylamin, dialkylaminerne såsom f, 35 eks, dimethylamin, diethylamin, di-n-propylamin, trialkyl-aminerne såsom triethylamin, Tilligs kan nævnes piperidin, 2
DK 157673B
morpholin, piperazin og pyrrolidin.
Opfindelsen angår navnlig en fremgangsmåde til fremstilling af: - forbindelserne med formlen I, hvor Å og B tilsam-5 men betegner en dobbeltbinding, i form af E- eller Z-isomer samt alkalimetal-, jordalkalimetal- eller aminsaltene af forbindelserne med formlen I, hvor E betegner et hydrogenatom, - forbindelserne med formlen I, hvor A og B tilsammen betegner en dobbeltbinding, i form af E-isomere samt alkali- 10 metal-, jordalkalimetal- eller aminsaltene af forbindelserne med formlen I, hvor E betegner et hydrogenatom, og - forbindelserne med formlen I, hvor de i methoxy-grupper er i stillingerne 3,4,5 eller 2,4,5, i form af E-isomere samt deres alkalimetal-, jordalkalimetal- eller amin- 15 salte, hvor E i formel I betegner et hydrogenatom.
Blandt de forbindelser, som fås ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, skal især nævnes: - (E)-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensyre og 20 - (E),r4-(2,4,5-trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensyre.
Ifølge opfindelsen kan forbindelserne med formlen I i de forskellige mulige stereoisomere former samt alkalimetal-, jordalkalimetal- ellen· aminsaltene af forbindelserne med formlen I, hvor E betegner et hydrogenatom, fremstilles 25 ved en fremgangsmåde, som er ejendommelig ved, at man omsætter glyoxylsyre eller en af dens alkylestere med formlen II
0HC-C00E (II) hvor E betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med
1-5 carbonatomer, med en acetophenon med formlen III
30
^VN
CK3 c-- § CH3 (iii) 35 hvor methoxygrupperne har den ovenfor angivne placering, til opnåelse af en forbindelse med formlen 1^ svarende til en forbindelse med formlen I, hvor A betegner et. hydrogen- 3
DK 157673B
atom, og B betegner en hydroxygruppe, eller til opnåelse af en forbindelse med formlen Ig svarende til en forbindelse med formlen I, hvor A og B betegner en dobbeltbinding tilsammen med E-konfiguration, og at man om ønsket underkaster 5 den opnåede forbindelse med formlen 1^ en reaktion med et dehydratiseringsmiddel til opnåelse af en tilsvarende forbindelse med formlen Ig med E-konfiguration, og at man om ønsket spalter en opnået forbindelse med formlen 1^ i dens optisk aktive isomere, og at man om ønsket isomeriserer en 10 forbindelse med formlen ID med E-konfiguration til en for-
.D
bindelse med formlen Ιβ med Z-konfiguration, og at man om ønsket omdanner en opnået forbindelse med formlen I, hvor R betegner et hydrogenatom, til salt eller ester efter gængse metoder.
15 Ved kondensation af en forbindelse med formlen II
og af en forbindelse med formlen III får man alt efter operationsbetingelserne, navnlig pH-værdien, temperaturen og opvarmningstiden, en forbindelse med formlen I^ eller en forbindelse med formlen Ig eller en blanding af disse for-20 bindeiser.
Efter de forskellige mulige kombinationer af pH-vær-di, temperatur og opvarmningstid, som er velkendte for dem, som beskæftiger sig med aldoliseringskemi, får man større eller mindre andele af forbindelserne I^ eller af forbindel-25 sen Ig.
Forbindelserne med formlen IÅ dannes altid først, og forbindelserne med formlen Ig afledes deraf ved dehydra-tisering.
Generelt forøges andelen af forbindelse med formlen 30 Ig, som dannes direkte, når operationsbetingelserne er sådanne, at milieuet er stærkere surt (jvfr. f.eks. Mathieu et Allais, Cahiers de Synthése Organique, bd. 3, side 102, passagen vedrørende aidoliseringskemien).
Under foretrukne betingelser for iværksættelse af 35 fremgangsmåden ifølge opfindelsen går man frem som følger: a) Mr man søger direkte at opnå en forbindelse med formlen Ig, udfører man reaktionen mellem forbindelsen med formlen II og forbindelses med formlen III i stærkt surt milieu.
4
DK 157673B
Det sure milieu kan f.eks, opnås ved hjælp af et overskud af glyoxylsyre eller ved tilstedeværelsen af en syre såsom saltsyre, svovlsyre eller phosphorsyre eller ved tilsætning af natriumhydrogensulfonat til reaktionsmilieuet , 5 Til den direkte fremstilling af forbindelserne 1^ kan man ligeledes arbejde f.eks, i nærværelse af eddikesyre-anhydrid ved ca. 130° C efter en fremgangsmåde, som er analog med den, som er beskrevet i japansk patentansøgning 7739020 offentliggjort 3 oktober 1977 (C-A 88, 37442 p) el-10 ler i J. Med. Chem. 1972, bd. 15, nr. 9» 918-22, Glyoxylsyre kan i givet fald endog bruges i form af alkalimetalsalt såsom natrium- eller kaliumsalt, Når man søger at opnå forbindelser med formlen I-g, udfører man fortrinsvis kondensationen af forbindelsen med 15 formlen II og af forbindelsen med formlen III ved en temperatur på 120-150°C, og man opvarmer fortrinsvis i mere end 3 timer.
let er velkendt, at aidolerne dehydratiseres meget let til tilsvarende umættede derivater enten ved opvarmning 20 eller ved behandling i surt milieu, og at denne dehydrati-sering kan udføres enten i løbet af nogle minutter ved høj temperatur som beskrevet f.eks, i USA patentskrift nr. 3.953.463 (1-2 minutter ved 155°0) eller ved lavere temperatur i et længere tidsrum, 25 b) Når man søger at opnå forbindelser med formlen 1^, udfører man fortrinsvis kondensationen af forbindelsen med formlen II med forbindelsen med formlen III ved en pH-værdi over 6, Man udfører fortrinsvis denne kondensation ved en temperatur under 100°C, og idet man fortrinsvis opvarmer 30 mindre end 3 timer.
Når man benytter forbindelsen med formlen II, hvor R betegner et hydrogenatom, kan man ligeledes med fordel arbejde ved stuetemperatur i nærværelse af en katalysator såsom et alkalisk middel (natrium- eller kaliumhydroxid f.eks.). 35 c) Kondensationen af forbindelsen med formlen II og af forbindelsen med formlen III kan udføres uden opløsningsmiddel eller i nærværelse af opløsningsmiddel såsom et aro- 5
DK 157673B
matisk eller aliphatisk carbonhydrid som f.eks. benzen, toluen eller heptan.
d) Den eventuelle dehydratisering af en forbindelse med formlen 1^ til forbindelse med formlen Xg kan f.eks, ud- 5 føres ved behandling i varmen i surt milieu.
Egnede dehydratiseringsmidler kan f.eks. være saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre eller et alkalimetalhydrogen-sulfonat såsom natrium- eller kaliumhydrogensulfonat, e) Spaltningen af de racemiske forbindelser med form-10 len I i optisk aktive isomere udføres efter de sædvanlige metoder.
f) Alkalimetal-, jordalkalimetal- eller aminsaltene af forbindelserne med formlen I kan fremstilles ved en gængs fremgangsmåde, f.eks. ved indvirkning på forbindelserne med 15 formlen I af de tilsvarende baser eller ved dobbelt omsætning eller ved enhver anden kendt fremgangsmåde for denne type af α-β-ethyleniske carboxylsyrer.
Omsætningen til saltdannelse udføres fortrinsvis i et opløsningsmiddel eller en blanding af opløsningsmidler 20 såsom vand, ethylether, acetone, ethylacetat, tetrahydro-furan eller dioxan, g) Forbindelser med formlen I, hvor R betegner en alkylgruppe med 1-5 carbonatorner, kan fremstilles ud fra forbindelserne med formlen I, hvor E betegner et hydrogen- 25 atom, på sædvanlig måde ved indvirkning af en alkohol med formlen EOH, fortrinsvis i surt milieu. Syren kan f.eks, være saltsyre, phosphorsyre eller p-toluensulfonsyre.
h) Forbindelserne med formlen I, hvor A og B tilsammen betegner en dobbeltbinding, i form af Z-isomere kan fås 30 ved bestråling af de tilsvarende forbindelser med formlen I i form af E-isomere efter den metode, som er beskrevet i J, Org. Chem. 13 1948, side 284-286,
Forbindelserne med formlen I i de forskellige mulige stereoisomere former samt alkalimetalsaltene, jordalkalime-35 talsaltene eller aminsaltene af disse forbindelser med formlen I, hvor R betegner et hydrogenatom, har interessante farmakologiske egenskaber; De har navnlig en betydelig anti- 6
DK 157673B
uleerusvirkning, Bragt i kontakt med mave s limhind en har de desuden en gastrisk antisekretori.sk og cellebeskyttende virkning.
Disse egenskaber retfærdiggør anvendelsen i terapien 5 af forbindelserne med formlen I i de forskellige mulige stereois ornere former samt af farmaceutisk acceptable alkalimetal-, jordalkalimetal- eller aminsalte af disse forbindelser med formlen I, hvor R betegner et hydrogenatom.
Blandt de lægemidler, som kan fremstilles ved frem-10 gangsmåden ifølge opfindelsen, skal især nævnes - (E)-4-(3,4,5-trimethoxyph eny1)-4-oxo-2-butensyre og - (E)-4-(2,4,5-trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensyre.
De ovenfor nævnte forbindelser udgør lægemidler, som 15 er meget nyttige i den humane terapi, navnlig til behandling af hyperehlorhydri, gastroduodenal og gastrisk ulcus, gastritis , hiatal herni, gastriske og gastroduodenale lidelser i forbindelse med gastrisk hyperaciditet.
Den nyttige dosis, som afhænger af den benyttede for-20 bindeIse og den pågældende lidelse, kan f,eks. ligge mellem 0,05 og 2 g pr. dag hos voksne ad oral ve3,
Porbindeiserne med formlen I samt de farmaceutisk acceptable alkalimetal-, jordalkalimetal- eller aminsalte af forbindelserne med formlen I, hvor R betegner et hydro-25 genatom, kan altså være nyttige til fremstilling af farmaceutiske .præparater, der indeholder dem som aktiv bestanddel.
Disse præparater udføres, så at de kan indgives ad fordøjelsesvejen eller parenteralt.
30 De kan være faste eller flydende og foreligge i de i den humane medicin normalt benyttede farmaceutiske former såsom uoversukrede eller oversukrede tabletter, gelatine-kapsler, granulater, stikpiller og injektionspræparater.
De fremstilles på gængs måde.
35 Den eller de aktive bestanddele kan inkorporeres deri sammen med i disse farmaceutiske præparater normalt 7
DK 157673B
benyttede tilsætningsstoffer såsom talkum, gummi arabicum, lactose, stivelse, magnesiumstearat, kakaosmør, vandige eller ikke-vandige bærestoffer, fedtstoffer af animalsk eller vegetabilsk oprindelse, paraffinderivater, glycoler og for-5 skellige fugte-, dispergerings- eller emulgeringsmidler og konserveringsmidler.
Forbindelserne med formlen II og III er kendte forbindelser.
Nedenstående eksempler illustrerer fremgangsmåden 10 ifølge opfindelsen, 15 20 25 30 35 8
DK 157673B
Eksempel 1.
4-(2«4,5-trime thoxypheny1)-4-oxo-2-hyd roxybutans yre.
Man opvarmer 19,3 «: glyoxylsyre (50 vægtprocent i vand) under formindsket tryk indtil eliminering af ca. 8Qfi 5 af det tilstedeværende vand, og efter afkøling indfører man i reaktionsmilieuet 54,6 g 2,4,5-trimethoxyacetophenon,
Man opvarmer 3 timer til 90°C under formindsket tryk (ca, 50 mm Hg),idet man samtidig afdestillerer vandet.
Efter afkøling af milieuet indfører man: 10 - 200 ml toluen og - 400 ml vand indeholdende 7,5 g natriumcarbonat.
Man dekanterer, vasker den vandige fase med toluen og syrner derpå til en pH-værdi = 1 med halvkoneentreret saltsyre, Man ekstraherer derpå den ønskede forbindelse med 15 ethylacetat. Efter eliminering af opløsningsmidlet og omkrystallisation af 200 ml dichlor-l,2-ethan får man 24,6 g 4-(2,4,5--trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-bydroxybutansyre, Smp, 146°C +1°C. Analyse: .
beregnet: · ,0JÉ 54,93 W° 5,67 20 fundet: 54,9 5,7 3J.M.E. spektrum: i overensstemmelse med strukturen.
Acidimetri: (udtrykt i procent af teorien): 100,5 +0,5$.
Eksempel 2.
25 (E )-4-(2.4.5-trimethoxyphenyl )-4-oxo-2-butens.vre.
Man opvarmer i 2 timer 30 minutter under tilbagesvaling 11 g 4-(2,4,5-trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-hydroxybutansyre fra eksempel 1, 30 ml eddikesyre og 2 ml koncentreret saltsyre (d = 1,18).
30 Den opnåede opløsning afkøles derpå til stuetempe ratur, og efter tilsætning af 100 ml vand filtreres den dannede udfældning, hvorved man får 7 g af den forventede rå forbindelse. Smp. 207-208°C.
Efter omkrystallisation af 20 ml eddikesyre får man 35 6,3 g af den forventede forbindelse i ren tilstand, Smp. 210°0, 9
DK 157673B
Analyse: beregnet: C$ 58,64 H$ 5,30 fundet: 58,6 5,3 N.M.E,spektrum: koblingskonstanten for de vinyliske proto-5 ner er på 16 Hz, hvilke.t antyder en trans-isomeri.
Eksempel 3.
4-( 3«4«5 ^rime t hox.v phenyl) -4 -oxo-2 -hy d roxybutansyre,
Man opvarmer 29,6 g glyoxylsyre (50 vægtprocent i vand) under formindsket tryk indtil eliminering af 80$ af det til-10 stedeværende vand, og efter afkøling indfører man i reaktions-milieuet 84,1 g 3,4,5-trimethoxyacetophenon. Man opvarmer 2 timer til 95-100°C under formindsket tryk (ca. 50 mm Hg), idet man samtidig afdestillerer tilstedeværende vand.
Efter afkøling af milieuet indfører man 120 ml vand 15 indeholdende 11,6 g natriumcarbonat og ether, dekanterer, vasker den vandige fase med ether og syrner derpå den vandige fase til pH = 1 med halvkoncentreret saltsyre.
Man ekstraherer den ønskede forbindelse med ethyl-acetat. Efter eliminering af ekstraktionsopløsningsmidlet 20 og omkrystallisation af dichlor-l,2-ethan får man 31,5 g af den forventede forbindelse, Smp. 119-120°C,
Analyse: beregnet: C$ 54,93 H$ 5,67 fundet: 54,9 5,7 25 Acidimetri: (udtrykt i procent af teorien): 98,3$.
Eksempel 4.
(E)-4-(3.4.5-trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensyre,
Man opvarmer i 2 timer 30 minutter til tilbagesvaling 30 15,8 g 4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-hydroxybutansyre fra eksempel 3, 20 ml eddikesyre og 20 ml koncentreret saltsyre (d = 1,18).
Man afkøler reaktionsmilieuet og fælder med vand.
Man frafiltrerer den dannede udfældning. Der fås 12 g 35 af det forventede råprodukt. Smp. 140°C,
Efter omkrystallisation af 40 ml af en blanding (lsl) af ethanol og vand får man 10,5 g af den forventede rene.
DK 157673B
ίο forbindelse. Smp. 144°C.
Analyse: beregnet: C$ 58,64 H$ 5,30 fundet: 58,4 5,3
Acidimetri: (udtrykt i procent af teorien): 98,7 +0,5$.
5 U.M.E.spektrum: koblingskonstanten for de vinyliske protoner er på 16 Hz, hvilket angiver en trans-isomeri.
Eksempel 5.
(E)-4-(2.4.6-trimethoxyphenyl)-4-oxo-2 -butensyre, 10 Man blander 5,3 g kaliumhydroxidtabletter med 100 ml absolut ethanol, og derpå indfører man 31,5 g 2,4,6-trimeth-oxyacetophenon og derefter dråbevis i løbet af 30 minutter ved 20°0 en opløsning af 4,6 g glyoxylsyre (80$ i vand) i 50 ml absolut ethanol.
15 Derpå opvarmer man den fremkomne opløsning 6 timer til tilbagesvaling, hvorpå man inddamper til tørhed under formindsket tryk. Man optager resten i 300 ml vand, filtrerer og samler filtratet, som man symer til pH = 1 med koncentreret saltsyre. Den ønskede forbindelse krystalliserer^ 20 og man suger den fra og tørrer den til konstant vægt ved 60°C under formindsket tryk. Der fås 0,7 g af den forventede forbindelse, som man omkrystalliserer af methylethylketon. Smp. 152°0 +1°0.
Analyse: °13H14°6 = 266,30 25 beregnet: 0$ 58,64 H$ 5,30 fundet: 58,7 5,5 I.M.R.spektrum: koblingskonstanten for de vinyliske protoner er på 16 Hz, hvilket angiver en trans-isomeri.
30 Eksempel 6.
lethylester af (E)-4-(3.4.5-trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-buten-s.yre«
Man opvarmer i 5 timer til tilbagesvaling en blanding af 20 g (E)-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-buten-35 syre, 150 ml methanol og 0,15 g p-toluensulfonsyre. Man afkøler den opnåede opløsning til stuetemperatur, tilsætter i 11
DK 157673B
0,2 g natriumacetat og afdamper under formindsket tryk.
Man tilsætter 200 ml toluen til resten, vasker med en vandig natriumbicarbonatopløsning og derefter med vand. Man eliminerer opløsningsmidlet under formindsket tryk, omkrystal-5 liserer resten af en blanding af methanol og vand (1:1) og får 10,7 g af den forventede forbindelse med smp, 94°C,
Eksempel 7.
Morpholinsalt af (E)-4-(3.4.5-trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-10 -butens.vre.
Man hælder 50 ml ethylether indeholdende 1,758 g mor-pholin i en opløsning indeholdende 5,375 g (E)-4-(3,4,5-tri-methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensyre. Man filtrerer den dannede udfældning, vasker med ethylether og tørrer under formind-15 sket tryk. Der fås 6,5 g af den forventede forbindelse med smp. 140°C.
Eksempel 8.
Natriumsalt af (E)-4-(3.4.5-trimethoxyphen.vl)-4-oxo-2-buten-20 syre.
Man indfører ved 10°G 28 ml 1 N vandig natriumhydroxid-opløsning i en blanding af 7,7 g (E)-4-(3,4,5-trimethoxyphe-nyl)-4-oxo-2-butensyre og 30 ml vand. Man filtrerer og inddamper under formindsket tryk. Man optager det fremkomne fa-25 ste stof i acetone, filtrerer, vasker med acetone og tørrer under formindsket tryk ved 20°C. Der fås 7 g af den forventede forbindelse med smp, 250°C,
Eksempel 9.
30 Pjperidinsalt af (E)-4-(3«4«5-trimethoxyphenyl)-4-oxo-2--butensyre.
Man sætter 50 ml ethylether indeholdende 1,988 g pi-peridin til en opløsning af 6,215 g (E )-4-(3,4,5-trimethoxy-phenyl)-4-oxo-2-butensyre i 1200 ml ethylether. Man filtre-35 rer den dannede udfældning fra, vasker den med ethylether og tørrer deis under formindsket tryk. Der fås således 7»3 g af den forventede forbindelse mod smp. 124°C.
DK 157673 B
12 farmaceutiske former.
Eksempel 10: Tabletter,
Man fremstiller tabletter efter recepten: - (E)-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensyre 100 mg 5 - tilsætningsstof til dannelse af en tablet på 300 mg (enkeltheder vedrørende tilsætningsstof: lactose, hvedestivelse, behandlet stivelse, risstivelse, magnesiumstearat, talkum) 10 Eksempel 11: Gelatinekapsler.
Man fremstiller gelatinekapsler efter recepten: - (E)-4-(2,4,5-trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensyre 100 mg - tilsætningsstof til dannelse af en gala- tinekapsel på 500 mg 15 . (enkeltheder vedrørende tilsætningsstof: talkum, magnesiumstearat, aerosil) farmakologisk undersøgelse, 1) Bestemmelse af antiulcerøs aktivitet af forbindelserne 20 ifølge eksempel 1-4»
Ben benyttede teknik er beskrevet af Shay m,fl. i Gastroenterology 43 (1945).
Benne teknik består i at påføre rotter ulcus i maven ved ligatur af pylorus.
25 Byrene bedøves med ether, Ber foretages et længdesnit ca. 1 cm under sternum, den glandulære del af maven og duodenum blottes, og en ligatur anbringes nogle mm under pylorus, Ben muskulære plan overlades til sig selv, og huden sutureres med to klemmer, 30 Straks efter modtager dyrene den dispersion eller det stof, som skal undersøges, ad oral vej i et rumfang på 0,5 ml/100 g og holdes uden mad og drikke indtil aflivning ved carotisforblødning, som finder sted ca, 16 timer efter behandlingen, 35 før fjernelsen af maven anbringes en ligatur over cardia.
Mavesaften samles med henblik på måling af dens
DK 157673 B
13 pH-værdi,
Maven åbnes derpå efter den store kurvatur, skylles i fysiologisk kogsaltopløsning og udspændes på millimeter-papir til undersøgelse under binokulær lup.
5 Man vurderer makroskopisk graden af læsionerne efter en skala fra 0 til 4 for hver mave.
Por hvert hold af rotter bestemmer man den gennemsnitlige intensitet af ulcerationerne, og man beregner beskyttelsen, idet man henfører gruppens middelindeks til kon-10 trolgruppens middelindeks.
Man bestemmer ligeledes pH-værdierne for mavesaften hos de behandlede dyr og kontroldyrene.
Man får følgende resultaters Forbin- Dosis pH-værdi af mavesaft Ulceration, 15 J.I« (-«Λ») ..handlede kontrol- ? £££*'& eksempel _ qy qy_ kontrold.vr 1 100 2,5 2,3 43 2 20 4,6 3,2 100 4 3,6 3,2 72 20 3 100 3,7 2,7 45 4 20 2,4 1,8 98 4 3,0 1,2 65 0,8 1,8 2,3 38 2) Bestemmelse af den antiulcerøse aktivitet af forbindelserne 25 ifølge eksempel 7 og 8.
Den benyttede teknik er beskrevet af Shay m.fl. i Gastroenterology £, 43 (1945), modificeret af P.H. Guth i Gastroenterology jté, 88 (1976),
Efter en faste på 48 timer modtager rotter disper-30 sionen eller forbindelsen, som skal undersøges, ad oral vej i et rumfang på 1 ml/100 g.
1 time senere bedøves dyrene med ether. Et længdesnit foretages ca« 1 cm under sternum, den glandulære del af maven og duodenum blottes, og der anbringes en ligatur 35 nogle mm under pylorus. Den muskulære, plan sutureres, og huden samles med klemmer.
1 time senere indgives 200 mg/kg acetylsalicylsyre
. DK 157673B
14 dispergeret i en l$fs methylcellulosesuspension i vand tilsat 150 mmol saltsyre ad oral vej i et rumfang på 0,5 ml/ 100 g.
2 timer efter denne sidste indgift aflives dyrene 5 ved hjælp af OO2.
Før udtagelse af maven anlægges en ligatur over cardia.
Mavesaften samles med henblik på måling af pH-værdi-en hos de behandlede dyr og kontroldyrene.
10 Der fås følgende resultater:
Forbindelse Dosis pH-værdi af mavesaft_ ifølge eksempel (mg/kg) behandlede d.vr kontroldyr 7 100 4,1 2,0 7 20 2,4 1,8 15 7 4 2 2,5 8 100 4,6 2,5 S! 20 5 2,4 8 ' 4 2,2 2,1 8 0,8 2,5 2,4 20 3) Bestemmelse af akut toksicitet.
Man vurderer den letale dosis DL50 af derivaterne ifølge eksempel 1-9 efter indgift ad oral vej på mus.
De opnåede resultater er som følger:
Forbindelse ifølge eksempel DL50 (mgAg) 25 1 1000 2 600 5 1000 4 600 5 200 50 7 over 400 8; over 400 9’ over 400 35
Claims (4)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af phenylalipha-tiske carboxylsyrederivater med den almene formel I CH3° CH3° j^/^-CH-Cp-COOR CH-jO ϋ> A B hvor de 3 methoxygrupper er i stillingerne 3,4,5 eller 10 2,4,6 eller 2,4,5 eller 2,3,5 eller 2,3,6, hvor A og B enten tilsammen betegner en dobbeltbinding, eller A betegner et hydrogenatom, og B betegner en hydroxygruppe, og hvor R betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-5 carbonatomer, under de forskellige mulige stereo-15 isomere former, samt de farmaceutisk acceptable alkalimetal-, jordalkalimetal- eller aminsalte af forbindelserne med formlen I, hvor R betegner et hydrogenatom, kend e tegnet ved, at man omsætter glyoxylsyre eller en alkylester deraf med formlen II 20 0HC-C00R (II) .hvor R betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-5 carbonatomer, med en acetophenon med formlen III CH3°
25 CH„C—{-^1] UH) s 7^Tch3 CH-.0 0 j hvor methoxygrupperne har de ovenfor angivne stillinger, . 30 til opnåelse af en forbindelse med formlen I svarende til en forbindelse med formlen I, hvor A betegner et hydrogenatom, og B betegner en hydroxygruppe, eller til opnåelse af en forbindelse med formlen ID svarende til en forbindelse med formlen I, hvor A og B tilsammen betegner en dobbelt- 35 - 16 - DK 157673B binding med E-konfiguration, og at man om ønsket underkaster en forbindelse med formlen 1^ en reaktion med et dehy-dratiseringsmiddel til opnåelse af den tilsvarende forbindelse med formlen 1^ og med E-konfiguration, og at man om 5 ønsket spalter en opnået forbindelse med formlen 1^ i dens optisk aktive isomere, og at man om ønsket isomeriserer en opnået forbindelse med formlen Ιβ med E-konfiguration til en forbindelse med formlen Ιβ med Z-konfiguration, og at man om ønsket omdanner til salt eller esterificerer en op-10 nået forbindelse med formlen I, hvor R betegner et hydrogenatom, efter gængse metoder.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegn e t ved, at man som udgangsforbindelse benytter en acetophenon 15 med formlen III, hvor de 3 methoxygrupper er i stillingerne 3,4,5 eller 2,4,5.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1-2, kendetegne t ved, at man fremstiller (E)-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4- 20 oxo-2-butensyre.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1-2, kendetegne t ved, at man fremstiller (E)-4-(2,4,5-trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensyre. 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8107801 | 1981-04-17 | ||
FR8107801A FR2504127B1 (fr) | 1981-04-17 | 1981-04-17 | Nouveaux derives d'acides phenyl aliphatique carboxyliques, procede pour leur preparation et leur application comme medicaments |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK170382A DK170382A (da) | 1982-10-18 |
DK157673B true DK157673B (da) | 1990-02-05 |
DK157673C DK157673C (da) | 1990-07-16 |
Family
ID=9257553
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK170382A DK157673C (da) | 1981-04-17 | 1982-04-16 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af phenylaliphatiske carboxylsyrederivater |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4450292A (da) |
JP (2) | JPS57183736A (da) |
KR (1) | KR870001537B1 (da) |
AT (1) | AT390054B (da) |
AU (1) | AU550822B2 (da) |
BE (1) | BE892886A (da) |
CA (1) | CA1168255A (da) |
CH (1) | CH652387A5 (da) |
DE (1) | DE3214082A1 (da) |
DK (1) | DK157673C (da) |
ES (1) | ES8303279A1 (da) |
FI (1) | FI73965C (da) |
FR (1) | FR2504127B1 (da) |
GB (1) | GB2096999B (da) |
GR (1) | GR75457B (da) |
HU (1) | HU186857B (da) |
IE (1) | IE52444B1 (da) |
IL (1) | IL65445A (da) |
IT (1) | IT1147846B (da) |
LU (1) | LU84090A1 (da) |
MA (1) | MA19444A1 (da) |
NL (1) | NL8201579A (da) |
OA (1) | OA07539A (da) |
PT (1) | PT74767B (da) |
SE (1) | SE453493B (da) |
SU (1) | SU1264836A3 (da) |
ZA (1) | ZA822571B (da) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2515037A1 (fr) * | 1981-10-22 | 1983-04-29 | Roussel Uclaf | A titre de medicaments, certains derives mono-substitues de l'acide 4-phenyl 4-oxo buten-2-oique, ainsi que les compositions les renfermant |
IT1190340B (it) * | 1986-06-06 | 1988-02-16 | Roussel Maestretti Spa | Derivati dell'acido 4-fenil 4-osso 2-butenoico,loro procedimento di preparazione e loro impiego come prodotti medicinali |
DK49688A (da) * | 1987-03-20 | 1988-09-21 | Hoffmann La Roche | Propiolophenonderivater |
HU198294B (en) * | 1987-06-10 | 1989-09-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing butenoic acid amides and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient |
US4777288A (en) * | 1987-06-11 | 1988-10-11 | Pfizer Inc. | Process for preparing a 4,4-diphenylbutanoic acid derivative |
EP0300325B1 (en) * | 1987-07-20 | 1993-06-16 | COMETEC S.r.l. | Compositions for promoting growth of animals |
HU198446B (en) * | 1987-09-25 | 1989-10-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of new amids of buten acid and medical compositions containing such active substances |
US5837227A (en) * | 1995-12-26 | 1998-11-17 | Hershey Foods Corporation | Use of cocoa butter or partially hydrolyzed cocoa butter for the treatment of burns and wounds |
US5849729A (en) * | 1995-12-26 | 1998-12-15 | Hershey Foods Corporation | Use of hydrolyzed cocoa butter for percutaneous absorption |
ES2244204T3 (es) | 1998-07-27 | 2005-12-01 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. | Derivados de dicetoacidos como inhibidores de polimerasas. |
GB9816358D0 (en) | 1998-07-27 | 1998-09-23 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Enzyme inhibitors |
RU2771565C1 (ru) * | 2021-05-28 | 2022-05-05 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" | Новые соединения |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GR37790B (el) * | 1966-12-30 | 1969-07-15 | F. Hoffmann - La Roche & Co. Aktiengesellschaft | Μεθοδος δια την παρασκευην παραγωγων του αρουλακρυλικου οξεος. |
NL6717403A (da) * | 1966-12-30 | 1968-07-01 | ||
US3803222A (en) * | 1970-06-26 | 1974-04-09 | Istituto Chem It Spa | Oxo-trialkoxyphenyl-alkanoic acids and salts thereof |
US3857949A (en) * | 1970-06-26 | 1974-12-31 | Inst Chemioterapico Italiano S | Prophylaxis and treatment of cardiac disorders |
DE2116293A1 (de) * | 1971-04-02 | 1972-10-19 | Cassella Farbwerke Mainkur Ag, 6000 Frankfurt | Ketonderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
BE788749A (fr) * | 1971-09-13 | 1973-03-13 | Takeda Chemical Industries Ltd | Acide 3-(benzoyl trisubstitue)-propionique et son procede de preparation |
US4017517A (en) * | 1971-09-13 | 1977-04-12 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 2-(Trisubstituted benzoyl)-propionic acid and a method for the production thereof |
AT319215B (de) * | 1972-09-13 | 1974-12-10 | Takeda Chemical Industries Ltd | Verfahren zur Herstellung von neuen 3-(2',4',5'-trisubst. Benzoyl)-propionsäuren |
FR2481118A1 (fr) * | 1980-04-24 | 1981-10-30 | Roussel Uclaf | Application a titre de medicaments de derives substitues de l'acide phenyl-4-oxo-2-butenoique |
-
1981
- 1981-04-17 FR FR8107801A patent/FR2504127B1/fr not_active Expired
-
1982
- 1982-03-23 SE SE8201840A patent/SE453493B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-04-06 IL IL65445A patent/IL65445A/xx unknown
- 1982-04-12 GR GR67892A patent/GR75457B/el unknown
- 1982-04-13 MA MA19649A patent/MA19444A1/fr unknown
- 1982-04-14 AT AT0144682A patent/AT390054B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-04-14 FI FI821305A patent/FI73965C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-04-14 US US06/368,208 patent/US4450292A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-04-15 ZA ZA822571A patent/ZA822571B/xx unknown
- 1982-04-15 NL NL8201579A patent/NL8201579A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-04-16 AU AU82690/82A patent/AU550822B2/en not_active Ceased
- 1982-04-16 KR KR8201678A patent/KR870001537B1/ko active
- 1982-04-16 ES ES511489A patent/ES8303279A1/es not_active Expired
- 1982-04-16 IT IT48240/82A patent/IT1147846B/it active
- 1982-04-16 DK DK170382A patent/DK157673C/da active IP Right Grant
- 1982-04-16 LU LU84090A patent/LU84090A1/fr unknown
- 1982-04-16 CA CA000401128A patent/CA1168255A/fr not_active Expired
- 1982-04-16 HU HU821177A patent/HU186857B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-04-16 CH CH2342/82A patent/CH652387A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-04-16 JP JP57062641A patent/JPS57183736A/ja active Granted
- 1982-04-16 PT PT74767A patent/PT74767B/pt unknown
- 1982-04-16 SU SU823423751A patent/SU1264836A3/ru active
- 1982-04-16 DE DE19823214082 patent/DE3214082A1/de not_active Ceased
- 1982-04-16 BE BE0/207859A patent/BE892886A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-04-16 IE IE896/82A patent/IE52444B1/en unknown
- 1982-04-19 GB GB8211278A patent/GB2096999B/en not_active Expired
-
1983
- 1983-09-22 OA OA58109A patent/OA07539A/xx unknown
-
1987
- 1987-01-26 JP JP62014322A patent/JPS62174012A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK157673B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af phenylaliphatiske carboxylsyrederivater | |
US4483868A (en) | Gastro-protecting activity | |
GB2107714A (en) | Phenyl ketones | |
US4473583A (en) | Compositions containing certain derivatives of 4-phenyl-4-oxobuten-2-oic acid and methods of treatment using them | |
DE3116414C2 (da) | ||
US4436752A (en) | Treatment of gastric and gastro-duodenal disorders with derivatives of phenyl aliphatic carboxylic acids | |
LU86706A1 (fr) | Nouveaux derives du benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophene,leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
US4694019A (en) | Therapeutical compositions containing derivatives of, acrylic acid having an oxygen-containing heterocycle, therapeutic treatment therewith and new compounds | |
FR2526789A2 (fr) | Nouveaux derives d'acides phenyl aliphatique carboxyliques, procede pour leur preparation et leur application comme medicaments | |
JPS59139372A (ja) | 抗消火器潰瘍剤 | |
GB2162519A (en) | New 4-oxo-2-butenoic acid derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PBP | Patent lapsed | ||
B1 | Patent granted (law 1993) |