DK157673B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af phenylaliphatiske carboxylsyrederivater - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af phenylaliphatiske carboxylsyrederivater Download PDF

Info

Publication number
DK157673B
DK157673B DK170382A DK170382A DK157673B DK 157673 B DK157673 B DK 157673B DK 170382 A DK170382 A DK 170382A DK 170382 A DK170382 A DK 170382A DK 157673 B DK157673 B DK 157673B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
formula
compound
hydrogen atom
compounds
oxo
Prior art date
Application number
DK170382A
Other languages
English (en)
Other versions
DK157673C (da
DK170382A (da
Inventor
Yani Christidis
Robert Fournex
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of DK170382A publication Critical patent/DK170382A/da
Publication of DK157673B publication Critical patent/DK157673B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK157673C publication Critical patent/DK157673C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

DK 157673B
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte phenylaliphatiske carboxylsyre-derivater med den almene formel I
CH,G
5 ch.o^^ § f C00R (I) hvor de 3 methoxygrupper er i stillingerne 3,4,5 eller 2,4,6 eller 2,4,5 eller 2,3,5 eller 2,3,6, og hvor A og B enten tilsammen betegner en dobbeltbinding, eller også betegner A et hydrogenatom, og B betegner en hydroxygruppe, og hvor R betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-5 carbonatomer, under de forskellige mulige stereoisomere 15 former, samt de farmaceutisk acceptable alkalimetal-, jord-alkalimetal- eller aminsalte af forbindelserne med formlen I, hvor R betegner et hydrogenatom.
Ålkyl med 1-5 carbonatomer kan f.eks. betegné methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert.-butyl 20 eller pentyl.
De forskellige mulige stereoisomere former repræsenterer for forbindelserne med formlen I, hvor A og B tilsammen betegner en dobbeltbinding, de geometriske isomere E og 2 (trans og cis) og for forbindelserne med formlen I, hvor 25 A betegner et hydrogenatom, og B betegner en hydroxygruppe, de forskellige racemiske og optisk aktive former af disse forbindelser.
Alkalimetal- og jordalkalimetalsaltene af forbindelserne med formlen I, hvor B betegner et hydrogenatom, kan 30 f.eks, være natrium-, kalium-, lithium- eller calciumsaltene.
Aminsaltene af forbindelserne med formlen I, hvor E betegner et hydrogenatom, er de normale aminsalte. Blandt de normale aminsalte kan nævnes monoalkylaminerne såsom f.eks, methylamin, ethylamin, propylamin, dialkylaminerne såsom f, 35 eks, dimethylamin, diethylamin, di-n-propylamin, trialkyl-aminerne såsom triethylamin, Tilligs kan nævnes piperidin, 2
DK 157673B
morpholin, piperazin og pyrrolidin.
Opfindelsen angår navnlig en fremgangsmåde til fremstilling af: - forbindelserne med formlen I, hvor Å og B tilsam-5 men betegner en dobbeltbinding, i form af E- eller Z-isomer samt alkalimetal-, jordalkalimetal- eller aminsaltene af forbindelserne med formlen I, hvor E betegner et hydrogenatom, - forbindelserne med formlen I, hvor A og B tilsammen betegner en dobbeltbinding, i form af E-isomere samt alkali- 10 metal-, jordalkalimetal- eller aminsaltene af forbindelserne med formlen I, hvor E betegner et hydrogenatom, og - forbindelserne med formlen I, hvor de i methoxy-grupper er i stillingerne 3,4,5 eller 2,4,5, i form af E-isomere samt deres alkalimetal-, jordalkalimetal- eller amin- 15 salte, hvor E i formel I betegner et hydrogenatom.
Blandt de forbindelser, som fås ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, skal især nævnes: - (E)-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensyre og 20 - (E),r4-(2,4,5-trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensyre.
Ifølge opfindelsen kan forbindelserne med formlen I i de forskellige mulige stereoisomere former samt alkalimetal-, jordalkalimetal- ellen· aminsaltene af forbindelserne med formlen I, hvor E betegner et hydrogenatom, fremstilles 25 ved en fremgangsmåde, som er ejendommelig ved, at man omsætter glyoxylsyre eller en af dens alkylestere med formlen II
0HC-C00E (II) hvor E betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med
1-5 carbonatomer, med en acetophenon med formlen III
30
^VN
CK3 c-- § CH3 (iii) 35 hvor methoxygrupperne har den ovenfor angivne placering, til opnåelse af en forbindelse med formlen 1^ svarende til en forbindelse med formlen I, hvor A betegner et. hydrogen- 3
DK 157673B
atom, og B betegner en hydroxygruppe, eller til opnåelse af en forbindelse med formlen Ig svarende til en forbindelse med formlen I, hvor A og B betegner en dobbeltbinding tilsammen med E-konfiguration, og at man om ønsket underkaster 5 den opnåede forbindelse med formlen 1^ en reaktion med et dehydratiseringsmiddel til opnåelse af en tilsvarende forbindelse med formlen Ig med E-konfiguration, og at man om ønsket spalter en opnået forbindelse med formlen 1^ i dens optisk aktive isomere, og at man om ønsket isomeriserer en 10 forbindelse med formlen ID med E-konfiguration til en for-
.D
bindelse med formlen Ιβ med Z-konfiguration, og at man om ønsket omdanner en opnået forbindelse med formlen I, hvor R betegner et hydrogenatom, til salt eller ester efter gængse metoder.
15 Ved kondensation af en forbindelse med formlen II
og af en forbindelse med formlen III får man alt efter operationsbetingelserne, navnlig pH-værdien, temperaturen og opvarmningstiden, en forbindelse med formlen I^ eller en forbindelse med formlen Ig eller en blanding af disse for-20 bindeiser.
Efter de forskellige mulige kombinationer af pH-vær-di, temperatur og opvarmningstid, som er velkendte for dem, som beskæftiger sig med aldoliseringskemi, får man større eller mindre andele af forbindelserne I^ eller af forbindel-25 sen Ig.
Forbindelserne med formlen IÅ dannes altid først, og forbindelserne med formlen Ig afledes deraf ved dehydra-tisering.
Generelt forøges andelen af forbindelse med formlen 30 Ig, som dannes direkte, når operationsbetingelserne er sådanne, at milieuet er stærkere surt (jvfr. f.eks. Mathieu et Allais, Cahiers de Synthése Organique, bd. 3, side 102, passagen vedrørende aidoliseringskemien).
Under foretrukne betingelser for iværksættelse af 35 fremgangsmåden ifølge opfindelsen går man frem som følger: a) Mr man søger direkte at opnå en forbindelse med formlen Ig, udfører man reaktionen mellem forbindelsen med formlen II og forbindelses med formlen III i stærkt surt milieu.
4
DK 157673B
Det sure milieu kan f.eks, opnås ved hjælp af et overskud af glyoxylsyre eller ved tilstedeværelsen af en syre såsom saltsyre, svovlsyre eller phosphorsyre eller ved tilsætning af natriumhydrogensulfonat til reaktionsmilieuet , 5 Til den direkte fremstilling af forbindelserne 1^ kan man ligeledes arbejde f.eks, i nærværelse af eddikesyre-anhydrid ved ca. 130° C efter en fremgangsmåde, som er analog med den, som er beskrevet i japansk patentansøgning 7739020 offentliggjort 3 oktober 1977 (C-A 88, 37442 p) el-10 ler i J. Med. Chem. 1972, bd. 15, nr. 9» 918-22, Glyoxylsyre kan i givet fald endog bruges i form af alkalimetalsalt såsom natrium- eller kaliumsalt, Når man søger at opnå forbindelser med formlen I-g, udfører man fortrinsvis kondensationen af forbindelsen med 15 formlen II og af forbindelsen med formlen III ved en temperatur på 120-150°C, og man opvarmer fortrinsvis i mere end 3 timer.
let er velkendt, at aidolerne dehydratiseres meget let til tilsvarende umættede derivater enten ved opvarmning 20 eller ved behandling i surt milieu, og at denne dehydrati-sering kan udføres enten i løbet af nogle minutter ved høj temperatur som beskrevet f.eks, i USA patentskrift nr. 3.953.463 (1-2 minutter ved 155°0) eller ved lavere temperatur i et længere tidsrum, 25 b) Når man søger at opnå forbindelser med formlen 1^, udfører man fortrinsvis kondensationen af forbindelsen med formlen II med forbindelsen med formlen III ved en pH-værdi over 6, Man udfører fortrinsvis denne kondensation ved en temperatur under 100°C, og idet man fortrinsvis opvarmer 30 mindre end 3 timer.
Når man benytter forbindelsen med formlen II, hvor R betegner et hydrogenatom, kan man ligeledes med fordel arbejde ved stuetemperatur i nærværelse af en katalysator såsom et alkalisk middel (natrium- eller kaliumhydroxid f.eks.). 35 c) Kondensationen af forbindelsen med formlen II og af forbindelsen med formlen III kan udføres uden opløsningsmiddel eller i nærværelse af opløsningsmiddel såsom et aro- 5
DK 157673B
matisk eller aliphatisk carbonhydrid som f.eks. benzen, toluen eller heptan.
d) Den eventuelle dehydratisering af en forbindelse med formlen 1^ til forbindelse med formlen Xg kan f.eks, ud- 5 føres ved behandling i varmen i surt milieu.
Egnede dehydratiseringsmidler kan f.eks. være saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre eller et alkalimetalhydrogen-sulfonat såsom natrium- eller kaliumhydrogensulfonat, e) Spaltningen af de racemiske forbindelser med form-10 len I i optisk aktive isomere udføres efter de sædvanlige metoder.
f) Alkalimetal-, jordalkalimetal- eller aminsaltene af forbindelserne med formlen I kan fremstilles ved en gængs fremgangsmåde, f.eks. ved indvirkning på forbindelserne med 15 formlen I af de tilsvarende baser eller ved dobbelt omsætning eller ved enhver anden kendt fremgangsmåde for denne type af α-β-ethyleniske carboxylsyrer.
Omsætningen til saltdannelse udføres fortrinsvis i et opløsningsmiddel eller en blanding af opløsningsmidler 20 såsom vand, ethylether, acetone, ethylacetat, tetrahydro-furan eller dioxan, g) Forbindelser med formlen I, hvor R betegner en alkylgruppe med 1-5 carbonatorner, kan fremstilles ud fra forbindelserne med formlen I, hvor E betegner et hydrogen- 25 atom, på sædvanlig måde ved indvirkning af en alkohol med formlen EOH, fortrinsvis i surt milieu. Syren kan f.eks, være saltsyre, phosphorsyre eller p-toluensulfonsyre.
h) Forbindelserne med formlen I, hvor A og B tilsammen betegner en dobbeltbinding, i form af Z-isomere kan fås 30 ved bestråling af de tilsvarende forbindelser med formlen I i form af E-isomere efter den metode, som er beskrevet i J, Org. Chem. 13 1948, side 284-286,
Forbindelserne med formlen I i de forskellige mulige stereoisomere former samt alkalimetalsaltene, jordalkalime-35 talsaltene eller aminsaltene af disse forbindelser med formlen I, hvor R betegner et hydrogenatom, har interessante farmakologiske egenskaber; De har navnlig en betydelig anti- 6
DK 157673B
uleerusvirkning, Bragt i kontakt med mave s limhind en har de desuden en gastrisk antisekretori.sk og cellebeskyttende virkning.
Disse egenskaber retfærdiggør anvendelsen i terapien 5 af forbindelserne med formlen I i de forskellige mulige stereois ornere former samt af farmaceutisk acceptable alkalimetal-, jordalkalimetal- eller aminsalte af disse forbindelser med formlen I, hvor R betegner et hydrogenatom.
Blandt de lægemidler, som kan fremstilles ved frem-10 gangsmåden ifølge opfindelsen, skal især nævnes - (E)-4-(3,4,5-trimethoxyph eny1)-4-oxo-2-butensyre og - (E)-4-(2,4,5-trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensyre.
De ovenfor nævnte forbindelser udgør lægemidler, som 15 er meget nyttige i den humane terapi, navnlig til behandling af hyperehlorhydri, gastroduodenal og gastrisk ulcus, gastritis , hiatal herni, gastriske og gastroduodenale lidelser i forbindelse med gastrisk hyperaciditet.
Den nyttige dosis, som afhænger af den benyttede for-20 bindeIse og den pågældende lidelse, kan f,eks. ligge mellem 0,05 og 2 g pr. dag hos voksne ad oral ve3,
Porbindeiserne med formlen I samt de farmaceutisk acceptable alkalimetal-, jordalkalimetal- eller aminsalte af forbindelserne med formlen I, hvor R betegner et hydro-25 genatom, kan altså være nyttige til fremstilling af farmaceutiske .præparater, der indeholder dem som aktiv bestanddel.
Disse præparater udføres, så at de kan indgives ad fordøjelsesvejen eller parenteralt.
30 De kan være faste eller flydende og foreligge i de i den humane medicin normalt benyttede farmaceutiske former såsom uoversukrede eller oversukrede tabletter, gelatine-kapsler, granulater, stikpiller og injektionspræparater.
De fremstilles på gængs måde.
35 Den eller de aktive bestanddele kan inkorporeres deri sammen med i disse farmaceutiske præparater normalt 7
DK 157673B
benyttede tilsætningsstoffer såsom talkum, gummi arabicum, lactose, stivelse, magnesiumstearat, kakaosmør, vandige eller ikke-vandige bærestoffer, fedtstoffer af animalsk eller vegetabilsk oprindelse, paraffinderivater, glycoler og for-5 skellige fugte-, dispergerings- eller emulgeringsmidler og konserveringsmidler.
Forbindelserne med formlen II og III er kendte forbindelser.
Nedenstående eksempler illustrerer fremgangsmåden 10 ifølge opfindelsen, 15 20 25 30 35 8
DK 157673B
Eksempel 1.
4-(2«4,5-trime thoxypheny1)-4-oxo-2-hyd roxybutans yre.
Man opvarmer 19,3 «: glyoxylsyre (50 vægtprocent i vand) under formindsket tryk indtil eliminering af ca. 8Qfi 5 af det tilstedeværende vand, og efter afkøling indfører man i reaktionsmilieuet 54,6 g 2,4,5-trimethoxyacetophenon,
Man opvarmer 3 timer til 90°C under formindsket tryk (ca, 50 mm Hg),idet man samtidig afdestillerer vandet.
Efter afkøling af milieuet indfører man: 10 - 200 ml toluen og - 400 ml vand indeholdende 7,5 g natriumcarbonat.
Man dekanterer, vasker den vandige fase med toluen og syrner derpå til en pH-værdi = 1 med halvkoneentreret saltsyre, Man ekstraherer derpå den ønskede forbindelse med 15 ethylacetat. Efter eliminering af opløsningsmidlet og omkrystallisation af 200 ml dichlor-l,2-ethan får man 24,6 g 4-(2,4,5--trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-bydroxybutansyre, Smp, 146°C +1°C. Analyse: .
beregnet: · ,0JÉ 54,93 W° 5,67 20 fundet: 54,9 5,7 3J.M.E. spektrum: i overensstemmelse med strukturen.
Acidimetri: (udtrykt i procent af teorien): 100,5 +0,5$.
Eksempel 2.
25 (E )-4-(2.4.5-trimethoxyphenyl )-4-oxo-2-butens.vre.
Man opvarmer i 2 timer 30 minutter under tilbagesvaling 11 g 4-(2,4,5-trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-hydroxybutansyre fra eksempel 1, 30 ml eddikesyre og 2 ml koncentreret saltsyre (d = 1,18).
30 Den opnåede opløsning afkøles derpå til stuetempe ratur, og efter tilsætning af 100 ml vand filtreres den dannede udfældning, hvorved man får 7 g af den forventede rå forbindelse. Smp. 207-208°C.
Efter omkrystallisation af 20 ml eddikesyre får man 35 6,3 g af den forventede forbindelse i ren tilstand, Smp. 210°0, 9
DK 157673B
Analyse: beregnet: C$ 58,64 H$ 5,30 fundet: 58,6 5,3 N.M.E,spektrum: koblingskonstanten for de vinyliske proto-5 ner er på 16 Hz, hvilke.t antyder en trans-isomeri.
Eksempel 3.
4-( 3«4«5 ^rime t hox.v phenyl) -4 -oxo-2 -hy d roxybutansyre,
Man opvarmer 29,6 g glyoxylsyre (50 vægtprocent i vand) under formindsket tryk indtil eliminering af 80$ af det til-10 stedeværende vand, og efter afkøling indfører man i reaktions-milieuet 84,1 g 3,4,5-trimethoxyacetophenon. Man opvarmer 2 timer til 95-100°C under formindsket tryk (ca. 50 mm Hg), idet man samtidig afdestillerer tilstedeværende vand.
Efter afkøling af milieuet indfører man 120 ml vand 15 indeholdende 11,6 g natriumcarbonat og ether, dekanterer, vasker den vandige fase med ether og syrner derpå den vandige fase til pH = 1 med halvkoncentreret saltsyre.
Man ekstraherer den ønskede forbindelse med ethyl-acetat. Efter eliminering af ekstraktionsopløsningsmidlet 20 og omkrystallisation af dichlor-l,2-ethan får man 31,5 g af den forventede forbindelse, Smp. 119-120°C,
Analyse: beregnet: C$ 54,93 H$ 5,67 fundet: 54,9 5,7 25 Acidimetri: (udtrykt i procent af teorien): 98,3$.
Eksempel 4.
(E)-4-(3.4.5-trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensyre,
Man opvarmer i 2 timer 30 minutter til tilbagesvaling 30 15,8 g 4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-hydroxybutansyre fra eksempel 3, 20 ml eddikesyre og 20 ml koncentreret saltsyre (d = 1,18).
Man afkøler reaktionsmilieuet og fælder med vand.
Man frafiltrerer den dannede udfældning. Der fås 12 g 35 af det forventede råprodukt. Smp. 140°C,
Efter omkrystallisation af 40 ml af en blanding (lsl) af ethanol og vand får man 10,5 g af den forventede rene.
DK 157673B
ίο forbindelse. Smp. 144°C.
Analyse: beregnet: C$ 58,64 H$ 5,30 fundet: 58,4 5,3
Acidimetri: (udtrykt i procent af teorien): 98,7 +0,5$.
5 U.M.E.spektrum: koblingskonstanten for de vinyliske protoner er på 16 Hz, hvilket angiver en trans-isomeri.
Eksempel 5.
(E)-4-(2.4.6-trimethoxyphenyl)-4-oxo-2 -butensyre, 10 Man blander 5,3 g kaliumhydroxidtabletter med 100 ml absolut ethanol, og derpå indfører man 31,5 g 2,4,6-trimeth-oxyacetophenon og derefter dråbevis i løbet af 30 minutter ved 20°0 en opløsning af 4,6 g glyoxylsyre (80$ i vand) i 50 ml absolut ethanol.
15 Derpå opvarmer man den fremkomne opløsning 6 timer til tilbagesvaling, hvorpå man inddamper til tørhed under formindsket tryk. Man optager resten i 300 ml vand, filtrerer og samler filtratet, som man symer til pH = 1 med koncentreret saltsyre. Den ønskede forbindelse krystalliserer^ 20 og man suger den fra og tørrer den til konstant vægt ved 60°C under formindsket tryk. Der fås 0,7 g af den forventede forbindelse, som man omkrystalliserer af methylethylketon. Smp. 152°0 +1°0.
Analyse: °13H14°6 = 266,30 25 beregnet: 0$ 58,64 H$ 5,30 fundet: 58,7 5,5 I.M.R.spektrum: koblingskonstanten for de vinyliske protoner er på 16 Hz, hvilket angiver en trans-isomeri.
30 Eksempel 6.
lethylester af (E)-4-(3.4.5-trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-buten-s.yre«
Man opvarmer i 5 timer til tilbagesvaling en blanding af 20 g (E)-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-buten-35 syre, 150 ml methanol og 0,15 g p-toluensulfonsyre. Man afkøler den opnåede opløsning til stuetemperatur, tilsætter i 11
DK 157673B
0,2 g natriumacetat og afdamper under formindsket tryk.
Man tilsætter 200 ml toluen til resten, vasker med en vandig natriumbicarbonatopløsning og derefter med vand. Man eliminerer opløsningsmidlet under formindsket tryk, omkrystal-5 liserer resten af en blanding af methanol og vand (1:1) og får 10,7 g af den forventede forbindelse med smp, 94°C,
Eksempel 7.
Morpholinsalt af (E)-4-(3.4.5-trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-10 -butens.vre.
Man hælder 50 ml ethylether indeholdende 1,758 g mor-pholin i en opløsning indeholdende 5,375 g (E)-4-(3,4,5-tri-methoxyphenyl)-4-oxo-2-butensyre. Man filtrerer den dannede udfældning, vasker med ethylether og tørrer under formind-15 sket tryk. Der fås 6,5 g af den forventede forbindelse med smp. 140°C.
Eksempel 8.
Natriumsalt af (E)-4-(3.4.5-trimethoxyphen.vl)-4-oxo-2-buten-20 syre.
Man indfører ved 10°G 28 ml 1 N vandig natriumhydroxid-opløsning i en blanding af 7,7 g (E)-4-(3,4,5-trimethoxyphe-nyl)-4-oxo-2-butensyre og 30 ml vand. Man filtrerer og inddamper under formindsket tryk. Man optager det fremkomne fa-25 ste stof i acetone, filtrerer, vasker med acetone og tørrer under formindsket tryk ved 20°C. Der fås 7 g af den forventede forbindelse med smp, 250°C,
Eksempel 9.
30 Pjperidinsalt af (E)-4-(3«4«5-trimethoxyphenyl)-4-oxo-2--butensyre.
Man sætter 50 ml ethylether indeholdende 1,988 g pi-peridin til en opløsning af 6,215 g (E )-4-(3,4,5-trimethoxy-phenyl)-4-oxo-2-butensyre i 1200 ml ethylether. Man filtre-35 rer den dannede udfældning fra, vasker den med ethylether og tørrer deis under formindsket tryk. Der fås således 7»3 g af den forventede forbindelse mod smp. 124°C.
DK 157673 B
12 farmaceutiske former.
Eksempel 10: Tabletter,
Man fremstiller tabletter efter recepten: - (E)-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensyre 100 mg 5 - tilsætningsstof til dannelse af en tablet på 300 mg (enkeltheder vedrørende tilsætningsstof: lactose, hvedestivelse, behandlet stivelse, risstivelse, magnesiumstearat, talkum) 10 Eksempel 11: Gelatinekapsler.
Man fremstiller gelatinekapsler efter recepten: - (E)-4-(2,4,5-trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensyre 100 mg - tilsætningsstof til dannelse af en gala- tinekapsel på 500 mg 15 . (enkeltheder vedrørende tilsætningsstof: talkum, magnesiumstearat, aerosil) farmakologisk undersøgelse, 1) Bestemmelse af antiulcerøs aktivitet af forbindelserne 20 ifølge eksempel 1-4»
Ben benyttede teknik er beskrevet af Shay m,fl. i Gastroenterology 43 (1945).
Benne teknik består i at påføre rotter ulcus i maven ved ligatur af pylorus.
25 Byrene bedøves med ether, Ber foretages et længdesnit ca. 1 cm under sternum, den glandulære del af maven og duodenum blottes, og en ligatur anbringes nogle mm under pylorus, Ben muskulære plan overlades til sig selv, og huden sutureres med to klemmer, 30 Straks efter modtager dyrene den dispersion eller det stof, som skal undersøges, ad oral vej i et rumfang på 0,5 ml/100 g og holdes uden mad og drikke indtil aflivning ved carotisforblødning, som finder sted ca, 16 timer efter behandlingen, 35 før fjernelsen af maven anbringes en ligatur over cardia.
Mavesaften samles med henblik på måling af dens
DK 157673 B
13 pH-værdi,
Maven åbnes derpå efter den store kurvatur, skylles i fysiologisk kogsaltopløsning og udspændes på millimeter-papir til undersøgelse under binokulær lup.
5 Man vurderer makroskopisk graden af læsionerne efter en skala fra 0 til 4 for hver mave.
Por hvert hold af rotter bestemmer man den gennemsnitlige intensitet af ulcerationerne, og man beregner beskyttelsen, idet man henfører gruppens middelindeks til kon-10 trolgruppens middelindeks.
Man bestemmer ligeledes pH-værdierne for mavesaften hos de behandlede dyr og kontroldyrene.
Man får følgende resultaters Forbin- Dosis pH-værdi af mavesaft Ulceration, 15 J.I« (-«Λ») ..handlede kontrol- ? £££*'& eksempel _ qy qy_ kontrold.vr 1 100 2,5 2,3 43 2 20 4,6 3,2 100 4 3,6 3,2 72 20 3 100 3,7 2,7 45 4 20 2,4 1,8 98 4 3,0 1,2 65 0,8 1,8 2,3 38 2) Bestemmelse af den antiulcerøse aktivitet af forbindelserne 25 ifølge eksempel 7 og 8.
Den benyttede teknik er beskrevet af Shay m.fl. i Gastroenterology £, 43 (1945), modificeret af P.H. Guth i Gastroenterology jté, 88 (1976),
Efter en faste på 48 timer modtager rotter disper-30 sionen eller forbindelsen, som skal undersøges, ad oral vej i et rumfang på 1 ml/100 g.
1 time senere bedøves dyrene med ether. Et længdesnit foretages ca« 1 cm under sternum, den glandulære del af maven og duodenum blottes, og der anbringes en ligatur 35 nogle mm under pylorus. Den muskulære, plan sutureres, og huden samles med klemmer.
1 time senere indgives 200 mg/kg acetylsalicylsyre
. DK 157673B
14 dispergeret i en l$fs methylcellulosesuspension i vand tilsat 150 mmol saltsyre ad oral vej i et rumfang på 0,5 ml/ 100 g.
2 timer efter denne sidste indgift aflives dyrene 5 ved hjælp af OO2.
Før udtagelse af maven anlægges en ligatur over cardia.
Mavesaften samles med henblik på måling af pH-værdi-en hos de behandlede dyr og kontroldyrene.
10 Der fås følgende resultater:
Forbindelse Dosis pH-værdi af mavesaft_ ifølge eksempel (mg/kg) behandlede d.vr kontroldyr 7 100 4,1 2,0 7 20 2,4 1,8 15 7 4 2 2,5 8 100 4,6 2,5 S! 20 5 2,4 8 ' 4 2,2 2,1 8 0,8 2,5 2,4 20 3) Bestemmelse af akut toksicitet.
Man vurderer den letale dosis DL50 af derivaterne ifølge eksempel 1-9 efter indgift ad oral vej på mus.
De opnåede resultater er som følger:
Forbindelse ifølge eksempel DL50 (mgAg) 25 1 1000 2 600 5 1000 4 600 5 200 50 7 over 400 8; over 400 9’ over 400 35

Claims (4)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af phenylalipha-tiske carboxylsyrederivater med den almene formel I CH3° CH3° j^/^-CH-Cp-COOR CH-jO ϋ> A B hvor de 3 methoxygrupper er i stillingerne 3,4,5 eller 10 2,4,6 eller 2,4,5 eller 2,3,5 eller 2,3,6, hvor A og B enten tilsammen betegner en dobbeltbinding, eller A betegner et hydrogenatom, og B betegner en hydroxygruppe, og hvor R betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-5 carbonatomer, under de forskellige mulige stereo-15 isomere former, samt de farmaceutisk acceptable alkalimetal-, jordalkalimetal- eller aminsalte af forbindelserne med formlen I, hvor R betegner et hydrogenatom, kend e tegnet ved, at man omsætter glyoxylsyre eller en alkylester deraf med formlen II 20 0HC-C00R (II) .hvor R betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-5 carbonatomer, med en acetophenon med formlen III CH3°
25 CH„C—{-^1] UH) s 7^Tch3 CH-.0 0 j hvor methoxygrupperne har de ovenfor angivne stillinger, . 30 til opnåelse af en forbindelse med formlen I svarende til en forbindelse med formlen I, hvor A betegner et hydrogenatom, og B betegner en hydroxygruppe, eller til opnåelse af en forbindelse med formlen ID svarende til en forbindelse med formlen I, hvor A og B tilsammen betegner en dobbelt- 35 - 16 - DK 157673B binding med E-konfiguration, og at man om ønsket underkaster en forbindelse med formlen 1^ en reaktion med et dehy-dratiseringsmiddel til opnåelse af den tilsvarende forbindelse med formlen 1^ og med E-konfiguration, og at man om 5 ønsket spalter en opnået forbindelse med formlen 1^ i dens optisk aktive isomere, og at man om ønsket isomeriserer en opnået forbindelse med formlen Ιβ med E-konfiguration til en forbindelse med formlen Ιβ med Z-konfiguration, og at man om ønsket omdanner til salt eller esterificerer en op-10 nået forbindelse med formlen I, hvor R betegner et hydrogenatom, efter gængse metoder.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegn e t ved, at man som udgangsforbindelse benytter en acetophenon 15 med formlen III, hvor de 3 methoxygrupper er i stillingerne 3,4,5 eller 2,4,5.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1-2, kendetegne t ved, at man fremstiller (E)-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4- 20 oxo-2-butensyre.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1-2, kendetegne t ved, at man fremstiller (E)-4-(2,4,5-trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensyre. 25 30 35
DK170382A 1981-04-17 1982-04-16 Analogifremgangsmaade til fremstilling af phenylaliphatiske carboxylsyrederivater DK157673C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8107801 1981-04-17
FR8107801A FR2504127B1 (fr) 1981-04-17 1981-04-17 Nouveaux derives d'acides phenyl aliphatique carboxyliques, procede pour leur preparation et leur application comme medicaments

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK170382A DK170382A (da) 1982-10-18
DK157673B true DK157673B (da) 1990-02-05
DK157673C DK157673C (da) 1990-07-16

Family

ID=9257553

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK170382A DK157673C (da) 1981-04-17 1982-04-16 Analogifremgangsmaade til fremstilling af phenylaliphatiske carboxylsyrederivater

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4450292A (da)
JP (2) JPS57183736A (da)
KR (1) KR870001537B1 (da)
AT (1) AT390054B (da)
AU (1) AU550822B2 (da)
BE (1) BE892886A (da)
CA (1) CA1168255A (da)
CH (1) CH652387A5 (da)
DE (1) DE3214082A1 (da)
DK (1) DK157673C (da)
ES (1) ES8303279A1 (da)
FI (1) FI73965C (da)
FR (1) FR2504127B1 (da)
GB (1) GB2096999B (da)
GR (1) GR75457B (da)
HU (1) HU186857B (da)
IE (1) IE52444B1 (da)
IL (1) IL65445A (da)
IT (1) IT1147846B (da)
LU (1) LU84090A1 (da)
MA (1) MA19444A1 (da)
NL (1) NL8201579A (da)
OA (1) OA07539A (da)
PT (1) PT74767B (da)
SE (1) SE453493B (da)
SU (1) SU1264836A3 (da)
ZA (1) ZA822571B (da)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2515037A1 (fr) * 1981-10-22 1983-04-29 Roussel Uclaf A titre de medicaments, certains derives mono-substitues de l'acide 4-phenyl 4-oxo buten-2-oique, ainsi que les compositions les renfermant
IT1190340B (it) * 1986-06-06 1988-02-16 Roussel Maestretti Spa Derivati dell'acido 4-fenil 4-osso 2-butenoico,loro procedimento di preparazione e loro impiego come prodotti medicinali
DK49688A (da) * 1987-03-20 1988-09-21 Hoffmann La Roche Propiolophenonderivater
HU198294B (en) * 1987-06-10 1989-09-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing butenoic acid amides and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient
US4777288A (en) * 1987-06-11 1988-10-11 Pfizer Inc. Process for preparing a 4,4-diphenylbutanoic acid derivative
EP0300325B1 (en) * 1987-07-20 1993-06-16 COMETEC S.r.l. Compositions for promoting growth of animals
HU198446B (en) * 1987-09-25 1989-10-30 Richter Gedeon Vegyeszet Process for production of new amids of buten acid and medical compositions containing such active substances
US5837227A (en) * 1995-12-26 1998-11-17 Hershey Foods Corporation Use of cocoa butter or partially hydrolyzed cocoa butter for the treatment of burns and wounds
US5849729A (en) * 1995-12-26 1998-12-15 Hershey Foods Corporation Use of hydrolyzed cocoa butter for percutaneous absorption
ES2244204T3 (es) 1998-07-27 2005-12-01 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Derivados de dicetoacidos como inhibidores de polimerasas.
GB9816358D0 (en) 1998-07-27 1998-09-23 Angeletti P Ist Richerche Bio Enzyme inhibitors
RU2771565C1 (ru) * 2021-05-28 2022-05-05 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Новые соединения

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GR37790B (el) * 1966-12-30 1969-07-15 F. Hoffmann - La Roche & Co. Aktiengesellschaft Μεθοδος δια την παρασκευην παραγωγων του αρουλακρυλικου οξεος.
NL6717403A (da) * 1966-12-30 1968-07-01
US3803222A (en) * 1970-06-26 1974-04-09 Istituto Chem It Spa Oxo-trialkoxyphenyl-alkanoic acids and salts thereof
US3857949A (en) * 1970-06-26 1974-12-31 Inst Chemioterapico Italiano S Prophylaxis and treatment of cardiac disorders
DE2116293A1 (de) * 1971-04-02 1972-10-19 Cassella Farbwerke Mainkur Ag, 6000 Frankfurt Ketonderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
BE788749A (fr) * 1971-09-13 1973-03-13 Takeda Chemical Industries Ltd Acide 3-(benzoyl trisubstitue)-propionique et son procede de preparation
US4017517A (en) * 1971-09-13 1977-04-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. 2-(Trisubstituted benzoyl)-propionic acid and a method for the production thereof
AT319215B (de) * 1972-09-13 1974-12-10 Takeda Chemical Industries Ltd Verfahren zur Herstellung von neuen 3-(2',4',5'-trisubst. Benzoyl)-propionsäuren
FR2481118A1 (fr) * 1980-04-24 1981-10-30 Roussel Uclaf Application a titre de medicaments de derives substitues de l'acide phenyl-4-oxo-2-butenoique

Also Published As

Publication number Publication date
KR830010039A (ko) 1983-12-24
SE8201840L (sv) 1982-10-18
DE3214082A1 (de) 1982-11-04
IL65445A (en) 1986-09-30
GB2096999B (en) 1984-08-15
SE453493B (sv) 1988-02-08
ATA144682A (de) 1989-08-15
GB2096999A (en) 1982-10-27
IT1147846B (it) 1986-11-26
FI73965B (fi) 1987-08-31
IL65445A0 (en) 1982-07-30
CH652387A5 (fr) 1985-11-15
IE52444B1 (en) 1987-10-28
SU1264836A3 (ru) 1986-10-15
JPS57183736A (en) 1982-11-12
HU186857B (en) 1985-10-28
ES511489A0 (es) 1983-02-01
AT390054B (de) 1990-03-12
FR2504127B1 (fr) 1985-07-19
PT74767B (fr) 1985-01-07
ZA822571B (en) 1983-02-23
JPH0120127B2 (da) 1989-04-14
CA1168255A (fr) 1984-05-29
FI821305A0 (fi) 1982-04-14
FI73965C (fi) 1987-12-10
PT74767A (fr) 1982-05-01
GR75457B (da) 1984-07-19
AU550822B2 (en) 1986-04-10
LU84090A1 (fr) 1983-04-13
AU8269082A (en) 1982-10-21
JPS62174012A (ja) 1987-07-30
FI821305L (fi) 1982-10-18
IT8248240A0 (it) 1982-04-16
ES8303279A1 (es) 1983-02-01
DK157673C (da) 1990-07-16
OA07539A (fr) 1985-03-31
NL8201579A (nl) 1982-11-16
FR2504127A1 (fr) 1982-10-22
JPS6237027B2 (da) 1987-08-10
MA19444A1 (fr) 1982-12-31
IE820896L (en) 1982-10-17
DK170382A (da) 1982-10-18
KR870001537B1 (ko) 1987-09-02
BE892886A (fr) 1982-10-18
US4450292A (en) 1984-05-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK157673B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af phenylaliphatiske carboxylsyrederivater
US4483868A (en) Gastro-protecting activity
GB2107714A (en) Phenyl ketones
US4473583A (en) Compositions containing certain derivatives of 4-phenyl-4-oxobuten-2-oic acid and methods of treatment using them
DE3116414C2 (da)
US4436752A (en) Treatment of gastric and gastro-duodenal disorders with derivatives of phenyl aliphatic carboxylic acids
LU86706A1 (fr) Nouveaux derives du benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophene,leur preparation et leur utilisation comme medicaments
US4694019A (en) Therapeutical compositions containing derivatives of, acrylic acid having an oxygen-containing heterocycle, therapeutic treatment therewith and new compounds
FR2526789A2 (fr) Nouveaux derives d'acides phenyl aliphatique carboxyliques, procede pour leur preparation et leur application comme medicaments
JPS59139372A (ja) 抗消火器潰瘍剤
GB2162519A (en) New 4-oxo-2-butenoic acid derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed
B1 Patent granted (law 1993)