JPS59139372A - 抗消火器潰瘍剤 - Google Patents
抗消火器潰瘍剤Info
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- C07D309/36—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/38—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms one oxygen atom in position 2 or 4, e.g. pyrones
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、含酸票複素環を有する、薬剤としてのアクリ
ル酸誘導体にかかわり、また新規化合物としての、これ
らアクリル酸誘導体の特定化合物およびその製造方法に
かかわる。
ル酸誘導体にかかわり、また新規化合物としての、これ
らアクリル酸誘導体の特定化合物およびその製造方法に
かかわる。
本発明は、その主題として、式
（ここでＲは、随意置換される含酸素原子単核又は多核
複素環式基を表わし、Ｒ１は水素原子又は、飽和ないし
不飽和の線状、枝分れ若しくは環状Ｃ−Ｉ ｇ アルキ
ル基を表わし、Ａは水素原子を表わし、そしてＢはヒド
ロキシル基を表わすか或いは、ＡおよびＢが一緒になっ
て炭素間二重結合を形成する）の化合物或いは核化合物
〔但し式（Ｉ）中Ｒ１は水素原子を表わす〕の、製薬上
受容されるアルカリ、アルカリ土金属又はアミン塩より
なる薬剤を有する。
複素環式基を表わし、Ｒ１は水素原子又は、飽和ないし
不飽和の線状、枝分れ若しくは環状Ｃ−Ｉ ｇ アルキ
ル基を表わし、Ａは水素原子を表わし、そしてＢはヒド
ロキシル基を表わすか或いは、ＡおよびＢが一緒になっ
て炭素間二重結合を形成する）の化合物或いは核化合物
〔但し式（Ｉ）中Ｒ１は水素原子を表わす〕の、製薬上
受容されるアルカリ、アルカリ土金属又はアミン塩より
なる薬剤を有する。
複素環式基として好ましくは次のものが挙げられる；
７リル、ピラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニ
ル、クロマニル、インクロマニル、クロメニル、キサン
テニル、フェノキサチェニル、オキサシリル、インオキ
サシリル、フラザニル、フェノキサジニル、チェノ−（
２，３−ｂ）−フラニル−２Ｈ−７０−（＆２−ｂ）−
ピラニル、ベンズオキサシリルおよびモルホリニル基。
７リル、ピラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニ
ル、クロマニル、インクロマニル、クロメニル、キサン
テニル、フェノキサチェニル、オキサシリル、インオキ
サシリル、フラザニル、フェノキサジニル、チェノ−（
２，３−ｂ）−フラニル−２Ｈ−７０−（＆２−ｂ）−
ピラニル、ベンズオキサシリルおよびモルホリニル基。
して好ましくは次のものから１種ないし２種以上が選ば
れる＝ 遊離のヒドロキシル基又は、エステルないしエ
ーテル部分が１〜１８個の炭素原子を有するエステル化
若しくはエーテル化ヒドロキシル基例えばアセトキシ又
はメトキシ基、ケトンおよびオキシム基、飽和ないし不
飽和の線状、枝分れ若しくは環状Ｃ〜１．アルキル基例
えばメチル、エチル、プロピル又はイソブ胃ビル基、エ
チニル基−ＣＨ＝ＣＩ（、基、エチニ１ｋ−ＣミＣＨ基
、ハロゲン原子例え番Ｊふっ素、塩紫、臭素、ＣＦ、
、ＳＣＦ、、０ＣＦｓ、、Ｎｏ、 、ＮＩＨ，又はＣＡ
Ｍ基。
れる＝ 遊離のヒドロキシル基又は、エステルないしエ
ーテル部分が１〜１８個の炭素原子を有するエステル化
若しくはエーテル化ヒドロキシル基例えばアセトキシ又
はメトキシ基、ケトンおよびオキシム基、飽和ないし不
飽和の線状、枝分れ若しくは環状Ｃ〜１．アルキル基例
えばメチル、エチル、プロピル又はイソブ胃ビル基、エ
チニル基−ＣＨ＝ＣＩ（、基、エチニ１ｋ−ＣミＣＨ基
、ハロゲン原子例え番Ｊふっ素、塩紫、臭素、ＣＦ、
、ＳＣＦ、、０ＣＦｓ、、Ｎｏ、 、ＮＩＨ，又はＣＡ
Ｍ基。
Ｒ１がアルキル基を表わすとき、それは好ましくは炭素
原子１〜５個を有する基例えはメチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプ覧ピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−
ブチル又はｎ−ペンチル基である。
原子１〜５個を有する基例えはメチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプ覧ピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−
ブチル又はｎ−ペンチル基である。
Ｈｌが水素原子を表わす式ＣＩ）の化合物のアルカリ又
はアルカリ土金属塩は、ナトリウム、カリウム、リチウ
ム又はカルシウム塩とすることができる。
はアルカリ土金属塩は、ナトリウム、カリウム、リチウ
ム又はカルシウム塩とすることができる。
Ｒ１が水素原子を表わす式（Ｉ）の化合物のアミン塩は
通常のアミン塩であり、例えばメチルアミン、エチルア
ミンおよびプロピルアミンの如きモノアルキルアミンｔ
ジメチルアミン、ジエチルアミンおよびジ−ローブ四
ビルアミンの如きジアルキルアミンｔ 並びにトリエチ
ルアミンの如きトリ、アルキルアミンを挙げることがで
きる。また、ピペリジン、モルホリン、ピペラジンおよ
びピロリジンが含まれつる。
通常のアミン塩であり、例えばメチルアミン、エチルア
ミンおよびプロピルアミンの如きモノアルキルアミンｔ
ジメチルアミン、ジエチルアミンおよびジ−ローブ四
ビルアミンの如きジアルキルアミンｔ 並びにトリエチ
ルアミンの如きトリ、アルキルアミンを挙げることがで
きる。また、ピペリジン、モルホリン、ピペラジンおよ
びピロリジンが含まれつる。
式（１）の化合物は、いくつかの可能な立体異性体形で
存在しうる。すなわち、ＡおよびＢが一緒になって二重
結合を表わす式（Ｉ）の化合物の場合、それは畿可異性
体ＥおよびＺ （ｅｉｇおよびｔｒａｎｓ ）をなし得
、Ａが水素、Ｂがヒドロキシ基を表わす式（１）の化合
物の場合、それはラセミ体および光学活性形をなしうる
。
存在しうる。すなわち、ＡおよびＢが一緒になって二重
結合を表わす式（Ｉ）の化合物の場合、それは畿可異性
体ＥおよびＺ （ｅｉｇおよびｔｒａｎｓ ）をなし得
、Ａが水素、Ｂがヒドロキシ基を表わす式（１）の化合
物の場合、それはラセミ体および光学活性形をなしうる
。
４−（ベンゾフラン−２−イル）−４−オキソ−２−ブ
テン酸は既知化合物で・Ａｕｒｏｚｏ等によりＣｈｉｍ
ｉ＠Ｔｈ＠ｒａｐ＠ｕｔｉｑｕ＠、１９７５、Ａ１０、
Ｐ１８２以後に報告されている。しかしながら、この化
合物の薬理学的性質については記されていない。この論
文で、Ａｕｒｌ）ｌｔｏ等は特定の化合物に関する特に
抗炎症および低コレステリン血症の薬理学的性質を報告
し、事実上４−（ベンゾ７ランー２−イル）−４−オキ
ソ−２−ブテン酸を、有用な薬理学的性質を示さない化
合物の一つとしている。
テン酸は既知化合物で・Ａｕｒｏｚｏ等によりＣｈｉｍ
ｉ＠Ｔｈ＠ｒａｐ＠ｕｔｉｑｕ＠、１９７５、Ａ１０、
Ｐ１８２以後に報告されている。しかしながら、この化
合物の薬理学的性質については記されていない。この論
文で、Ａｕｒｌ）ｌｔｏ等は特定の化合物に関する特に
抗炎症および低コレステリン血症の薬理学的性質を報告
し、事実上４−（ベンゾ７ランー２−イル）−４−オキ
ソ−２−ブテン酸を、有用な薬理学的性質を示さない化
合物の一つとしている。
種々の可能な立体異性体形をなす式（υの化合物或いは
、該化合物〔但し式（Ｉ）中Ｒ１は水素原子を表わす〕
のアルカリ、アルカリ土金属又はアミン塩は有用な薬理
学的性質を有し、重要な抗潰瘍性を示す。また、それは
、胃の粘膜と接触するとき、抗分泌性ないし細胞保護活
性を示す。
、該化合物〔但し式（Ｉ）中Ｒ１は水素原子を表わす〕
のアルカリ、アルカリ土金属又はアミン塩は有用な薬理
学的性質を有し、重要な抗潰瘍性を示す。また、それは
、胃の粘膜と接触するとき、抗分泌性ないし細胞保護活
性を示す。
本発明は、特にその主題として、Ｒ１が水素原子を表わ
す式Ｉの化合物或いはその、製薬上受容されるアルカリ
、アルカリ土金属又はアミン塩書ＡおよびＢが一緒にな
って炭素間二重結合を形成する式（Ｉ）の化合物或いは
、該化合物〔但し式（Ｄ中Ｒ１は水素原子を表わす〕の
、製薬上受容されるアルカリ、アルカリ土金属又はアミ
ン塩＋Ｒが、随意置換されるフリル、ピラニル、ベンゾ
フラニル、オキサシリル又はイソオキサシリル基を表わ
す式（Ｉ）の化合物或いは該化合物〔但し式（１）中Ｒ
１は水素原子を表わす〕の、製薬上受容されるアルカリ
、アルカリ土金属又はアミン塩よりなる薬剤を有する。
す式Ｉの化合物或いはその、製薬上受容されるアルカリ
、アルカリ土金属又はアミン塩書ＡおよびＢが一緒にな
って炭素間二重結合を形成する式（Ｉ）の化合物或いは
、該化合物〔但し式（Ｄ中Ｒ１は水素原子を表わす〕の
、製薬上受容されるアルカリ、アルカリ土金属又はアミ
ン塩＋Ｒが、随意置換されるフリル、ピラニル、ベンゾ
フラニル、オキサシリル又はイソオキサシリル基を表わ
す式（Ｉ）の化合物或いは該化合物〔但し式（１）中Ｒ
１は水素原子を表わす〕の、製薬上受容されるアルカリ
、アルカリ土金属又はアミン塩よりなる薬剤を有する。
更に特定するに、本発明は、その主題として、式（Ｉ）
の化合物のうち４−（２−オキソ−４−ヒドロキシ−６
−メチル−２Ｈ−ビラン−３−イル）−４−オキソ−２
−ブテン酸、ｔｒａｎｓ−４−（２゜５−ジメチルオキ
サゾール−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸、ｔ
ｒａｎｌＩ−４−（＆５−ジメチルイソオキサゾールー
４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酢酸いはこれらの
、製薬上受容されるアルカリ、アルカリ土金属又はアミ
ン塩よりなる薬剤を有する。
の化合物のうち４−（２−オキソ−４−ヒドロキシ−６
−メチル−２Ｈ−ビラン−３−イル）−４−オキソ−２
−ブテン酸、ｔｒａｎｓ−４−（２゜５−ジメチルオキ
サゾール−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸、ｔ
ｒａｎｌＩ−４−（＆５−ジメチルイソオキサゾールー
４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酢酸いはこれらの
、製薬上受容されるアルカリ、アルカリ土金属又はアミ
ン塩よりなる薬剤を有する。
更に特定するに、本発明は、その主題として、４−（２
−フリル）−４−オキソ−２−ブテン酸或いはその製薬
上受容きれるアルカリ、アルカリ土金属又はアミン塩よ
りなる薬剤を有する。
−フリル）−４−オキソ−２−ブテン酸或いはその製薬
上受容きれるアルカリ、アルカリ土金属又はアミン塩よ
りなる薬剤を有する。
先に定義した、本発明に従う化合物は全て、ヒトの治療
（特に過酸症、胃ｍ瘍ないし胃十二指腸潰瘍、胃炎、裂
孔ヘルニア、胃酸過多症に伴なう胃ないし胃十二指腸疾
患）に非常に有用な薬剤を構成する。
（特に過酸症、胃ｍ瘍ないし胃十二指腸潰瘍、胃炎、裂
孔ヘルニア、胃酸過多症に伴なう胃ないし胃十二指腸疾
患）に非常に有用な薬剤を構成する。
薬量は、使用化合物および疾患によって異なるが、例え
ば大人の場合経口で１日当りｏ、ｏｓ、ｖ〜２ｇ範囲と
することができる。
ば大人の場合経口で１日当りｏ、ｏｓ、ｖ〜２ｇ範囲と
することができる。
また、本発明はその主題として、既述の薬剤のうち少く
とも１種を活性成分として含む製薬組成物を有する。該
組成物は、消化器系又は非経口ルートで投与できるよう
に調製される。
とも１種を活性成分として含む製薬組成物を有する。該
組成物は、消化器系又は非経口ルートで投与できるよう
に調製される。
組成物は固体又は液体のいずれでもよく、而してヒト医
学に慣用されている調剤形、倒えはプレーンタブレット
、糖衣錠剤、カプセル、顆粒状物、生薬、注射可能剤の
形で供される。
学に慣用されている調剤形、倒えはプレーンタブレット
、糖衣錠剤、カプセル、顆粒状物、生薬、注射可能剤の
形で供される。
活性成分は、これら製薬組成物中に逆常用いられている
賦形剤例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、でん
粉、ステアリン酸マグネシウム、ココア脂、水性若しく
は非水性ベヒクル、動物性若しくは植物性脂肪物質、パ
ラフィン誘導体、グリコール、種々の湿潤、分散ないし
乳化剤、防腐剤等に混入せしめられる。
賦形剤例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、でん
粉、ステアリン酸マグネシウム、ココア脂、水性若しく
は非水性ベヒクル、動物性若しくは植物性脂肪物質、パ
ラフィン誘導体、グリコール、種々の湿潤、分散ないし
乳化剤、防腐剤等に混入せしめられる。
本発明はまた、その主題として、式
０式％
（ここでＲは、随意置換される、少くとも１個の酸素原
子を含んだ単核又は多核複素環式基を表わし、Ｒ１は水
素原子又は、飽和ないし不飽和の線状、枝分れ若しくは
環状Ｃ〜１．アルキル基を表わし、Ａは水素原子を表わ
し、そしてＢはヒドロキシル基を表わすか或いは、Ａお
よびＢが一緒になって炭素間二重結合を形成する。但し
、Ｒ１が水素原子を表わし且つＡおよびＢが一緒になっ
て炭素間二重結合を形成するときＲはベンゾ７ランー２
−イル基を表わさないものとする）の化合物或いは該化
合物〔但し式（１）中Ｒ１は水素原子を表わす〕のアル
カリ、アルカリ土金属又はアミン塩よりなる新規な工業
製品を有する。
子を含んだ単核又は多核複素環式基を表わし、Ｒ１は水
素原子又は、飽和ないし不飽和の線状、枝分れ若しくは
環状Ｃ〜１．アルキル基を表わし、Ａは水素原子を表わ
し、そしてＢはヒドロキシル基を表わすか或いは、Ａお
よびＢが一緒になって炭素間二重結合を形成する。但し
、Ｒ１が水素原子を表わし且つＡおよびＢが一緒になっ
て炭素間二重結合を形成するときＲはベンゾ７ランー２
−イル基を表わさないものとする）の化合物或いは該化
合物〔但し式（１）中Ｒ１は水素原子を表わす〕のアル
カリ、アルカリ土金属又はアミン塩よりなる新規な工業
製品を有する。
本発明の好適な化合物のうち、Ｒ１が水素原子を表わす
化合物並びにＡおよびＢが、−緒になって炭素間二重結
合を形成する化合物を挙げることができる。
化合物並びにＡおよびＢが、−緒になって炭素間二重結
合を形成する化合物を挙げることができる。
本発明の化合物は、式
％式％（１）
（ここでＲは既述の意味を有する）の化合物を式ＣＨＯ
−Ｃｏ、 Ｒ’ （ＩＩ）（ここで
Ｒ１は既述の意味を有する）のグリオキシル酸又はその
アルキルエステルの作用に付して、Ａが水素原子を表わ
し且つＢがヒドロキシ基を表わす式（１）の化合物に相
当する化合物（ＩＡ）か或いはＡおよびＢが一緒になっ
て二重結合を表わす式（Ｉ）の化合物に相当する化合物
（ＩＢ）を形成し、そして必要に応じ化合物ＩＡを脱水
剤の作用に付しして、化合物ＩＢに相当する化合物を形
成し、必要に応じて、得られた化合物ＩＡをその光学活
性異性体に分割し、また必要に応じて、得られた式（Ｉ
）の化合物を常法に従い塩形成又はエステル化せしめる
方法により製せられうる。
−Ｃｏ、 Ｒ’ （ＩＩ）（ここで
Ｒ１は既述の意味を有する）のグリオキシル酸又はその
アルキルエステルの作用に付して、Ａが水素原子を表わ
し且つＢがヒドロキシ基を表わす式（１）の化合物に相
当する化合物（ＩＡ）か或いはＡおよびＢが一緒になっ
て二重結合を表わす式（Ｉ）の化合物に相当する化合物
（ＩＢ）を形成し、そして必要に応じ化合物ＩＡを脱水
剤の作用に付しして、化合物ＩＢに相当する化合物を形
成し、必要に応じて、得られた化合物ＩＡをその光学活
性異性体に分割し、また必要に応じて、得られた式（Ｉ
）の化合物を常法に従い塩形成又はエステル化せしめる
方法により製せられうる。
式（ＩＩ）の化合物と式（１）の化合物とを、作業降件
（特にｐｕｓ温度および時間）下で縮合させることによ
り、化合物Ｉ 又は化合物ＩＢ又はこれらの混合物が取
得される。
（特にｐｕｓ温度および時間）下で縮合させることによ
り、化合物Ｉ 又は化合物ＩＢ又はこれらの混合物が取
得される。
このアルドール縮合に連じた当業者に周知の如く、ｐＨ
、温度および加熱時間の種々の可能な絹合せに依って、
得られる化合物ＩＡ又はＩＢの割合が変動する。
、温度および加熱時間の種々の可能な絹合せに依って、
得られる化合物ＩＡ又はＩＢの割合が変動する。
化合物ＩＡは常に最初に形成し、化合物■３は、化合物
ＩＡからその脱水によって誘導される。
ＩＡからその脱水によって誘導される。
一般に、直接形成される化合物■。の割合は、作秦榮件
を、媒体がより強い酸であるようにするとき増加する。
を、媒体がより強い酸であるようにするとき増加する。
（例えばＭＡＴＩ（ＩＥＵ ＆ ＡＬＬＡＩＳ。
ＣａｈｉｅｒｌＩｄｅ ５ｙｎｔｈｅｓｅ Ｏｒｇａｎ
ｉｑｕｅ−、Ｖｏｌ。
ｉｑｕｅ−、Ｖｏｌ。
３、ｐ１０２を参照のこと）
本発明に好適な作業条件で、上記製造方法は次のように
実施される。
実施される。
８）化合物ＩＢを直接得ようとするときは、弐Ｍの化合
物と式１の化合物との反応を強酸媒体中で実施する。酸
媒体は、例えば、過剰のグリオキシル酸により或いは、
酢酸、塩酸、硫酸、りん酸の存在により或いはまた、反
応混合物への硫酸水素ナトリウム又はカリウムの添加に
より取得されうる。
物と式１の化合物との反応を強酸媒体中で実施する。酸
媒体は、例えば、過剰のグリオキシル酸により或いは、
酢酸、塩酸、硫酸、りん酸の存在により或いはまた、反
応混合物への硫酸水素ナトリウム又はカリウムの添加に
より取得されうる。
化合物ＩＢを直接製造する場合、例えば、特開昭５２−
３９０２０ （Ｃ，Ａ、且、３７４４２ｐ）又はＪ、Ｍ
＠ｄ、Ｃｈｅｍ、 、１９７２、Ｖｏ １．１５、Ａ９
．９１８〜２２に記載の方法に従って、無水酢酸の存在
下約１３０℃で反応を行なうことができる。グリオキシ
ルひは、必要に応じ、ナトリウム又はカリウム塩の如き
アルカリ塩形状で用いることができる。
３９０２０ （Ｃ，Ａ、且、３７４４２ｐ）又はＪ、Ｍ
＠ｄ、Ｃｈｅｍ、 、１９７２、Ｖｏ １．１５、Ａ９
．９１８〜２２に記載の方法に従って、無水酢酸の存在
下約１３０℃で反応を行なうことができる。グリオキシ
ルひは、必要に応じ、ナトリウム又はカリウム塩の如き
アルカリ塩形状で用いることができる。
化合物■３を得ようとする場合、式Ｈの化合物と式Ｉの
化合物との縮合を好ましくは１２０〜１５０℃の温度で
行ない、またこの加熱を３時間より長〈実施することが
好ましい。
化合物との縮合を好ましくは１２０〜１５０℃の温度で
行ない、またこの加熱を３時間より長〈実施することが
好ましい。
「アルドール」は加熱又は酸媒体中での処理により容易
に脱水して不飽和誘導体になり、またこの脱水は米国特
許第３，９５４４６３号に記載の如く高温で短時間（１
５５℃で１〜２分間）か或いはより低温でより長時間実
施されうるごとは周知である。
に脱水して不飽和誘導体になり、またこの脱水は米国特
許第３，９５４４６３号に記載の如く高温で短時間（１
５５℃で１〜２分間）か或いはより低温でより長時間実
施されうるごとは周知である。
ｂ）化合物ＩＡを得たいときは、式■の化合物と式■の
化合物との縮合を好ましくはｐ Ｈ） ６で行なう。こ
の縮合は好ましくは１００℃未満の温度で３時間以内の
加熱により遂行される□Ｒ′が水素原子を表わす式■の
化合物を用いる場合、アルカリ剤（例 水酸化ナトリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム）の如き触媒
の存在では周囲温度でも有利に反応を行なうことができ
る。
化合物との縮合を好ましくはｐ Ｈ） ６で行なう。こ
の縮合は好ましくは１００℃未満の温度で３時間以内の
加熱により遂行される□Ｒ′が水素原子を表わす式■の
化合物を用いる場合、アルカリ剤（例 水酸化ナトリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム）の如き触媒
の存在では周囲温度でも有利に反応を行なうことができ
る。
Ｃ）式■の化合物と弐Ｉの化合物との縮合は、芳香族な
いし脂肪放炭化水素（例 ベンゼン、トルエン、ヘプタ
ン）の如き溶剤の存在又は不在（７）イずれでも遂行さ
れうる。
いし脂肪放炭化水素（例 ベンゼン、トルエン、ヘプタ
ン）の如き溶剤の存在又は不在（７）イずれでも遂行さ
れうる。
ｄ）化合物ＩＡを、化合物■８に脱水処理することは、
例えば酸媒体中での加熱によって遂行されうる。
例えば酸媒体中での加熱によって遂行されうる。
適当な脱水剤は例えは、先に列挙した酸の一つとするこ
とができる。
とができる。
ｅ）式Ｉのラセミ体化合物を光学活性異性体に分割する
ことは常法に従って遂行される。
ことは常法に従って遂行される。
ｆ）式Ｉの化合物のアルカリ、アルカリ土金属又はアミ
ン塩は、例えは式■の化合物に対する対応塩基の作用或
いは複分解反応或いはまたこの種のα、β−エチレンカ
ルボン酸に関して知られた任意方法の如き常法によって
製せられつる。
ン塩は、例えは式■の化合物に対する対応塩基の作用或
いは複分解反応或いはまたこの種のα、β−エチレンカ
ルボン酸に関して知られた任意方法の如き常法によって
製せられつる。
塩形成反応は、好ましくは、水、エチルエーテル、アセ
トン、テトラヒト０７ラン又はジオキサンの如き溶剤又
は溶剤混合物中で実施される。
トン、テトラヒト０７ラン又はジオキサンの如き溶剤又
は溶剤混合物中で実施される。
ｇ）Ｒ’がアルキル基を表わす式ｌの化合物は、式Ｒ’
ＯＨのアルコールを式Ｉの対応酸に好ましくは酸媒体中
で作用させるという、上記方法の変法により製せられる
。この酸は例えば塩酸、りん酸又はｐ−）ルエンスルホ
ン耐とすることができる。
ＯＨのアルコールを式Ｉの対応酸に好ましくは酸媒体中
で作用させるという、上記方法の変法により製せられる
。この酸は例えば塩酸、りん酸又はｐ−）ルエンスルホ
ン耐とすることができる。
ＡおよびＢが一緒になって二重結合を形成する式Ｉの化
合物は、前記方法の変法に従い、無水マレイン酸と弐Ｒ
Ｉ（（ここでＲは既述の意味を有する）の化合物とを反
応させて、Ｒ１が水素原子を表わす式Ｉの対応化合物を
得、これを塩基の作用に付して塩形成させ或いはエステ
ル化剤の作用に付してＲ１がアルキル基を表わす式■の
化合物を得ることにより製せられうる。
合物は、前記方法の変法に従い、無水マレイン酸と弐Ｒ
Ｉ（（ここでＲは既述の意味を有する）の化合物とを反
応させて、Ｒ１が水素原子を表わす式Ｉの対応化合物を
得、これを塩基の作用に付して塩形成させ或いはエステ
ル化剤の作用に付してＲ１がアルキル基を表わす式■の
化合物を得ることにより製せられうる。
この反応の好ましい実施態様において、一式ＲＨの化合
物と無水マレイン酸とを触媒量の塩化アルミニウムの存
在で反応させ； −エステル化を、酸の機能誘導体例えば酸塩化物又は酸
無水物により或いは、酸とアルコールをジシクロへキシ
ルカルボジイミドの存在で反応させることにより遂行さ
れる。
物と無水マレイン酸とを触媒量の塩化アルミニウムの存
在で反応させ； −エステル化を、酸の機能誘導体例えば酸塩化物又は酸
無水物により或いは、酸とアルコールをジシクロへキシ
ルカルボジイミドの存在で反応させることにより遂行さ
れる。
下記例は、非制限的に本発明を例示する。
２−ア七チルベンゾ７ラン６、４１！（０，０４モル）
と−水化グリオキシル酸五６８．９ （０，０４モル）
とを氷酢酸４０１ｎｌ中沸とう温度で２８時間加熱した
。この混合物を冷却後、沈降してきた生成物をエタノー
ル中９５℃で再晶出させて分離したところ、ｍ９１８０
〜１８２℃の生成物に２ｐ（３７４％）を得た。
と−水化グリオキシル酸五６８．９ （０，０４モル）
とを氷酢酸４０１ｎｌ中沸とう温度で２８時間加熱した
。この混合物を冷却後、沈降してきた生成物をエタノー
ル中９５℃で再晶出させて分離したところ、ｍ９１８０
〜１８２℃の生成物に２ｐ（３７４％）を得た。
この生成物は、Ａｌａｉｎ Ａａｒｏｚｏ等がＥｕｒ、
Ｊ。
Ｊ。
Ｍａｄ、 Ｃｈｅｍ、 Ｃｈｉｍｉｅ Ｔｈｅ
ｒａｐｅｕｔｉｑｕｅ Ｓ Ｖｏｌ。
ｒａｐｅｕｔｉｑｕｅ Ｓ Ｖｏｌ。
１０（１９７５）、ｐ１８２以後に報告した化合物１２
と同じである。
と同じである。
４−ヒドロキシ−６−メチルビラン−２−オン２、５２
、Ｐ （０，０２モル）と無水ＡｌＣｌ、４６ｇ（０
，０５モル）をジクｐルエタン２ｏｍｌに懸濁させたも
のを無水マレイン酸１９Ｓ、９（［１０２モル）で処理
した。得られた溶液を沸とう温度で６時間加熱した。反
応混合物を冷＠後、これを氷／２Ｎ塩酸の混合物に注ぎ
入れ、酢酸エチルで抽出し、有機相を分離し、これを無
水硫酸す） ＩＪウム上で脱水し、ｆ過し、乾燥し、そ
して残留物を酢酸エチル中で再晶出させた。ｍｐ２２８
℃の所期生成物１２．９（２６，８％）を得た。
、Ｐ （０，０２モル）と無水ＡｌＣｌ、４６ｇ（０
，０５モル）をジクｐルエタン２ｏｍｌに懸濁させたも
のを無水マレイン酸１９Ｓ、９（［１０２モル）で処理
した。得られた溶液を沸とう温度で６時間加熱した。反
応混合物を冷＠後、これを氷／２Ｎ塩酸の混合物に注ぎ
入れ、酢酸エチルで抽出し、有機相を分離し、これを無
水硫酸す） ＩＪウム上で脱水し、ｆ過し、乾燥し、そ
して残留物を酢酸エチル中で再晶出させた。ｍｐ２２８
℃の所期生成物１２．９（２６，８％）を得た。
分 析＝
理論値： ０％ ５五５８ １（％ 五６０実測値＝
５五８５．６ 例３： ４−（２−フリル）−４−オキソ−２−ブテ
ン酸 ２−アセチルフラン４．４ 、Ｆ （α０４モル）、−
水化グリオキシル酸３．６８ ｇ （α０４モル）オヨ
び炭酸水素ナトリウム６．７２１７ （０，０８モル）
の混合物を水６０ｒｔｌ中周囲温度で５日間攪拌下に保
持した。得られた溶液をスルホン樹脂に通して塩を除き
、蒸発乾燥せしめた。油状残留物をアセトン中で細末化
した。白色固体（ｍ９１１５〜１３５℃） ０．８１を
分離し、Ｆ液を蒸発乾燥せしめたのち、透明な油状物５
．３１１（７２％）を得た。核油状物は、ＮＭＲスペク
トルにより、下記化合物：と同定された。この油状物５
１Ｉ（０，０２７モル）を氷酢酸１００ｍ／／＠塩酸１
０−の混合物に溶かし、１０時間にわたって６０〜７０
℃に加熱した。
５五８５．６ 例３： ４−（２−フリル）−４−オキソ−２−ブテ
ン酸 ２−アセチルフラン４．４ 、Ｆ （α０４モル）、−
水化グリオキシル酸３．６８ ｇ （α０４モル）オヨ
び炭酸水素ナトリウム６．７２１７ （０，０８モル）
の混合物を水６０ｒｔｌ中周囲温度で５日間攪拌下に保
持した。得られた溶液をスルホン樹脂に通して塩を除き
、蒸発乾燥せしめた。油状残留物をアセトン中で細末化
した。白色固体（ｍ９１１５〜１３５℃） ０．８１を
分離し、Ｆ液を蒸発乾燥せしめたのち、透明な油状物５
．３１１（７２％）を得た。核油状物は、ＮＭＲスペク
トルにより、下記化合物：と同定された。この油状物５
１Ｉ（０，０２７モル）を氷酢酸１００ｍ／／＠塩酸１
０−の混合物に溶かし、１０時間にわたって６０〜７０
℃に加熱した。
反応混合物を冷却後、乾燥させ、残留物をシリカ上でり
ｐマシグラフイーし、エチルエーテルで溶離し、溶出液
を蒸発させたところ、ｍｐ１４７〜１５０℃の所期生成
物２．２．９ （４９％）を得た。
ｐマシグラフイーし、エチルエーテルで溶離し、溶出液
を蒸発させたところ、ｍｐ１４７〜１５０℃の所期生成
物２．２．９ （４９％）を得た。
次いで、この混合物を希イソプロパツール中で再晶出せ
しめた。ｍｐ１５８〜１６０℃。
しめた。ｍｐ１５８〜１６０℃。
分 析：
理論値： ０％ ５７８４ Ｈ％ 五６４実測値？
５７．７ ３．６４−アセチル−２，
５−ジメチルオキサゾール（Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ、８４，
９６（１９５１））Ｉ ＬＦ（α０７９モル）と−水化
グリオキシルｒ１１９．０６１（α０９８モル）を氷酢
酸１１０−と混合し、１０時間にわたって沸とうさせた
。冷却後、濃縮乾燥させ、水２００ｍｌで集め、２Ｎ塩
酸を加えることによって酸性化し、−夜装置して、ｍ９
１８０〜１８２℃の生成物４Ｉ！を析出させた。これを
活性炭処理の伴なう酢酸エチルからの再晶出に付したと
ころ、ｍ９１８３〜１８５℃の所期生成物２ｇが得られ
た。
５７．７ ３．６４−アセチル−２，
５−ジメチルオキサゾール（Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ、８４，
９６（１９５１））Ｉ ＬＦ（α０７９モル）と−水化
グリオキシルｒ１１９．０６１（α０９８モル）を氷酢
酸１１０−と混合し、１０時間にわたって沸とうさせた
。冷却後、濃縮乾燥させ、水２００ｍｌで集め、２Ｎ塩
酸を加えることによって酸性化し、−夜装置して、ｍ９
１８０〜１８２℃の生成物４Ｉ！を析出させた。これを
活性炭処理の伴なう酢酸エチルからの再晶出に付したと
ころ、ｍ９１８３〜１８５℃の所期生成物２ｇが得られ
た。
分 析：
理論値＝ Ｃ％５５ｊ８Ｈ％４．６５Ｎ％７．１８実測
値＝５５゜６２ ４．５８ ７．１１酸 ４−アセチル−３，５−ジメチルイソオキザゾール（Ｊ
、 Ａｍ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ、 、９７．６４８９
（１９７５））３、８ 、ｐ （０，０２７モル）と−
水化グリオキシル酸４、９ ＩＩ（０，０５３モル）を
氷酢酸６０−１渉壌酸６ｄと混合し、１５時間にわたっ
て沸とうさせた。
値＝５５゜６２ ４．５８ ７．１１酸 ４−アセチル−３，５−ジメチルイソオキザゾール（Ｊ
、 Ａｍ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ、 、９７．６４８９
（１９７５））３、８ 、ｐ （０，０２７モル）と−
水化グリオキシル酸４、９ ＩＩ（０，０５３モル）を
氷酢酸６０−１渉壌酸６ｄと混合し、１５時間にわたっ
て沸とうさせた。
冷却後、氷水で希釈し、形成した結晶を沢過し、洗浄し
、乾燥して所期生成物２．２ Ｉｉを得た。この生成物
をベンゼン／酢酸エチル（３：１）混合物から再晶出せ
しめた。ｍ９１５８〜１４０℃。
、乾燥して所期生成物２．２ Ｉｉを得た。この生成物
をベンゼン／酢酸エチル（３：１）混合物から再晶出せ
しめた。ｍ９１５８〜１４０℃。
分 析！ Ｃ，Ｈ，Ｎｏ。
理論値： ０％５５．３８Ｎ％４．６５Ｎ％７．１８実
測値！ ５５．３５ ４．６３６．９９調剤形 例６： 錠剤 下記処方の錠剤を調製したニ 一例３の生成物−−−−−−−−−−−−−−−−−−
−−−−−−−−−−−−１００〜−賦形剤−−−−一
〜−−−−−−−−−合計（錠剤１個当り） ３０ ｏ
Ｉｎ９とするのに十分量 （賦形剤の成分： ラクトース、コムギでん粉、加工で
ん粉、コメでん粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク
） 下Ｆ処方のカプセルを胆製したニ 一例３の生成物−−−−−−−−−−−−一−−−−−
−−−−−−−−−−−１００１＃ｇ−賦形剤一−−−
一一一−−一−−−−−−合計（錠剤１個当り）３００
ｍ９とするのに十分か （賦形剤の成分： タルク、ステアリン酸マグネシウム
、エーロシル）。
測値！ ５５．３５ ４．６３６．９９調剤形 例６： 錠剤 下記処方の錠剤を調製したニ 一例３の生成物−−−−−−−−−−−−−−−−−−
−−−−−−−−−−−−１００〜−賦形剤−−−−一
〜−−−−−−−−−合計（錠剤１個当り） ３０ ｏ
Ｉｎ９とするのに十分量 （賦形剤の成分： ラクトース、コムギでん粉、加工で
ん粉、コメでん粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク
） 下Ｆ処方のカプセルを胆製したニ 一例３の生成物−−−−−−−−−−−−一−−−−−
−−−−−−−−−−−１００１＃ｇ−賦形剤一−−−
一一一−−一−−−−−−合計（錠剤１個当り）３００
ｍ９とするのに十分か （賦形剤の成分： タルク、ステアリン酸マグネシウム
、エーロシル）。
薬理学的研究
１）毒性
本発明化合物をマウスに経口投与して致死魚５０（ＬＤ
５０）を調べた。
５０）を調べた。
得られた結果は次の如くである：
例１の生成物 ＬＤ ５０ ５５０１Ｑ／ｋＰ例
２の生成物 Ｉ、Ｄ５０ ５５０ダ／にノ例３の
生成物 ＬＤ５０ ７５０駒働例４の生成物
ＬＤ ５０ ′５５０ｍ９／ｋＰ例５の生成物
Ｌ Ｄ ５０ ５５０１ｎ９／ｋｇこのテストで
用いた方法は、Ｇａ５ｔｒｏ。
２の生成物 Ｉ、Ｄ５０ ５５０ダ／にノ例３の
生成物 ＬＤ５０ ７５０駒働例４の生成物
ＬＤ ５０ ′５５０ｍ９／ｋＰ例５の生成物
Ｌ Ｄ ５０ ５５０１ｎ９／ｋｇこのテストで
用いた方法は、Ｇａ５ｔｒｏ。
Ｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ５．４５（１９４５）に掲載さ
れたＨ、 ５）ＩＡＹ等の方法である。
れたＨ、 ５）ＩＡＹ等の方法である。
すなわち、体重約２００１の雄ラットに４８時間食餌を
与えず、ただ８％のグルコース液を望むだけ得られるよ
うに置いておいた。穏和なエーテル麻酔をかけ、幽門を
結紮し、次いで、手＃ｉ後、試験化合物を神々の用量で
投与した。また、対照動物の場合、十二指腸内ルートに
よりα５％のカルボキシメチルセルロース液を投与して
切開した腹部を縫合した。
与えず、ただ８％のグルコース液を望むだけ得られるよ
うに置いておいた。穏和なエーテル麻酔をかけ、幽門を
結紮し、次いで、手＃ｉ後、試験化合物を神々の用量で
投与した。また、対照動物の場合、十二指腸内ルートに
よりα５％のカルボキシメチルセルロース液を投与して
切開した腹部を縫合した。
３時間徒、これらラットを殺し、食道を結紮したのち、
胃を副生した。胃液を取出し、これを遠心処理した。こ
のようにして・容量を測定し、胃液１００μｌに関する
全酸度を、Ｎ／１００水酸化ナトリウムでｐＨ７に滴定
することにより計定した。
胃を副生した。胃液を取出し、これを遠心処理した。こ
のようにして・容量を測定し、胃液１００μｌに関する
全酸度を、Ｎ／１００水酸化ナトリウムでｐＨ７に滴定
することにより計定した。
胃分泌物の全酸度におりる変動率（％）を、対照動物よ
り得られた結果と相対させて算出した。
り得られた結果と相対させて算出した。
１０１ｒｒ９／ｋｇ用量に関する上記結果を下に示す二
側１の生成物−一−−−−−−−−−−−−−−−−−
−−一−−−−−〜−・−５３％例２の生成物−−−−
−一−−−−−−−−−−−−−−−−−ｍ−〜−−−
−−７０％例３の生成物−−−−−−−一−−−−−−
−−−−〜−−−−−−−−−−−−９４％例４の生成
物−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
−−−−−−−−７７％例５の生成物−−−一−−−−
−〜−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−８７
％第１頁の続き 優先権主張 ＠１９８３年８月２５日■イタリア（ＩＴ
）［有］２２６４７Ａ／８３ （７３Ｂ＋発 明 者 フェルナンド・バルツアギイタ
リア国モンツア・ミラン・ ビア・モンテベルデイ２１ ７５２−
側１の生成物−一−−−−−−−−−−−−−−−−−
−−一−−−−−〜−・−５３％例２の生成物−−−−
−一−−−−−−−−−−−−−−−−−ｍ−〜−−−
−−７０％例３の生成物−−−−−−−一−−−−−−
−−−−〜−−−−−−−−−−−−９４％例４の生成
物−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
−−−−−−−−７７％例５の生成物−−−一−−−−
−〜−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−８７
％第１頁の続き 優先権主張 ＠１９８３年８月２５日■イタリア（ＩＴ
）［有］２２６４７Ａ／８３ （７３Ｂ＋発 明 者 フェルナンド・バルツアギイタ
リア国モンツア・ミラン・ ビア・モンテベルデイ２１ ７５２−
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １式 （ここでＲは、随意置換される含酸素原子単核又は多核
複素環式基を表わし、Ｒ１は水素原子又は、飽和ないし
不飽和の線状、枝分れ若しくは環状Ｃ〜Ｉ８ アルキル
基を表わし、Ａは水素原子を表わし、そしてＢはヒドロ
キシル基を表わすか或いは、ＡおよびＢが一緒になって
炭素間二重結合を形成する）の化合物或いは該化合物〔
但し前記式（１）中Ｒ１は水素原子を表わす）の製薬上
受容されるアルカリ、アルカリ土金属又はアミン塩より
なる薬剤。 ２、Ｒ’が水素原子を表わす弐〇）の化合物或いはその
、製薬上受容されるアルカリ、アルカリ土金属又はアミ
ン塩よりなる特許請求の範囲第１項記載の薬剤。 ３、 ＡおよびＢが一緒になって炭素間二重結合を形
成する式（１）の化合物或いは、該化合物〔但し式（Ｔ
Ｊ中Ｒ１は水素原子を表わす〕の、製薬上受容されるア
ルカリ、アルカリ土金属又はアミン塩よりなる特許請求
の範囲第１項又は２項記載の薬剤。 ４、 Ｒが、随意置換されるフリル、ピラニル、ベン
ゾフラニル、オキサシリル又はイソオキサシリμ基を表
わす式（Ｉ）の化合物於いは、該化合物〔但し式（Ｉ）
中Ｒ１は水素原子を表わす〕の、製薬上受容されるアル
カリ、アルカリ土金属又はアミン酸よりなる特許請求の
範囲第１項〜３項いずれか記載の薬剤。 ５．４−（２−オキソ−４−ヒト四キシー６−メチルー
２Ｈ−ピラン−３−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸
、ｔｒａｎｓ −４−（２，５−ジメチルオキサゾール
−４−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸、ｔｒａｎｓ
−４−（５，５−ジメチルイソオキサゾ−／Ｉ／−４
−イル）−４−オキソ−２−ブテン酸或いはこれらの、
製薬上受容されるアルカリ、アルカリ土金属又はアミン
塩よりなる特許請求の範囲第１項記載の薬剤。 ＜Ｌ ４−（２−フリル）−４−オキソ−２−ブテン
酸或いはその製薬上受容されるアルカリ、アルカリ土金
属又はアミン塩よりなる特許請求の範囲第１項ＩＰ載の
薬剤。 Ｚ 活性成分として、特許請求の範囲第１項〜５項いず
れかＩ￥Ｉ載の薬剤少くとも１種を含む一製薬組成物。 ８、活性成分として、特許請求の範囲第６項記載の薬剤
を含む製薬組成物。 ９式 （ココ”ＣＲは、随意置換される、少くとも１個の酸累
原子を含んだ単核又は多核複葉環式基を表わし、Ｒ１は
水素原子又は、飽和ないし不飽和の線状、枝分れ若しく
は環状Ｃ−１，アルキル基を表わし、Ａは水素原子を表
わし、そしてＢはヒドロキシル基を表わすか或いは、Ａ
およびＢが一緒になって炭素間二重結合を形成する。但
し、Ｒ１が水素原子を表わし且つＡおよびＢが一緒にな
って炭素間二重結合を形成するときＲはベンゾ７ランー
２−イル基を表わさないものとする）の、可能な立体異
性体形又は混成形をなす化合物或いは該化合物〔但し前
記式（Ｉ）中Ｒ１は水素原子を表わす〕のアルカリ、ア
ルカリ土金属又はアミン塩。 １０、式 ％式％ （ここでＲは、随意置換される、少くとも１個の酸素原
子を含んだ単核又は多核複葉環式基を表わし、Ｒ１は水
素原子又は、飽和ないし不飽和の線状、枝分れ若しくは
環状Ｃ〜、アルキル基を表わし、Ａは水素原子を表わし
、そしてＢはヒドロキシル基を表わすか或いは、Ａおよ
びＢが一緒になって炭素間二重結合を形成する。但し、
Ｒ１が水素原子を表わし且つＡおよびＢが一緒になって
炭素間二重結合を形成するときＲはベンゾフラン−２−
イル基を表わさないものとする）の、可能な立体異性体
形又は混成形をなす化合物或いは該化合物〔但し前記式
（Ｉ）中Ｒ１は水素原子を表わす〕のアルカリ、アルカ
リ土金属又はアミン塩の製造方法であって、式 ％式％（） （ここでＲ１は既述の意味を有する）のグリオキシル酸
又はそのアルキルエステルと式 ％式％） （ここでＲは既述の意味を有する）の化合物とを反応さ
せて、人が水素原子を表わし、Ｂがヒドロキシ基を表わ
す前記式（１）の化合物に相当する化合物（ＩＡ）か或
いはＡおよびＢが一緒になって二重結合を表わす前記式
（Ｉ）の化合物に相当する化合物（■Ｂ）を形成し、そ
して前記化合物ＩＡを脱水剤の作用に付して、前記化合
物ＩＢに相当する化合物を形成し、必要に応じて、得ら
れた化合物ＩＡをその光学活性異性体に分割し、また必
要に応じて、得られた式（Ｉ）の化合物を常法に従い塩
形成又はエステル化せしめることを特徴とする方法シ１
１ ＡおよびＢが一緒になって二重結合を形成する式
（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、弐ＲＨ（ここ
でＲは特許請求の範囲第１０項に示した意味を有する）
の化合物を無水マレイン酸の作用に付して、Ｒ１が水素
原子を表わし且つＡおよびＢが一緒になって二重結合を
表わす式（Ｉ）の化合物を得、該化合物を必要に応じ塩
基の作用に付して塩形成し或いはエステル化剤の作用に
付して、Ｒ１がアルキル基を表わす式（Ｔ）の化合物を
形成することを特徴とする特許請求の範囲第１０項記載
の方法の変法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT19249A/83 | 1983-01-24 | ||
| IT19249/83A IT1193615B (it) | 1983-01-24 | 1983-01-24 | Derivati dell'acido acrilico che comprendono un eterociclo contenente ossigeno quali medicinali,prodotti industriali e procedimento di preparazione |
| IT22647A/83 | 1983-08-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59139372A true JPS59139372A (ja) | 1984-08-10 |
| JPS6241689B2 JPS6241689B2 (ja) | 1987-09-04 |
Family
ID=11156110
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59006431A Granted JPS59139372A (ja) | 1983-01-24 | 1984-01-19 | 抗消火器潰瘍剤 |
| JP62069280A Pending JPS62289571A (ja) | 1983-01-24 | 1987-03-25 | 含酸素複素環を有するアクリル酸誘導体及び製造方法 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62069280A Pending JPS62289571A (ja) | 1983-01-24 | 1987-03-25 | 含酸素複素環を有するアクリル酸誘導体及び製造方法 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS59139372A (ja) |
| AU (1) | AU561957B2 (ja) |
| BE (1) | BE898734A (ja) |
| IT (1) | IT1193615B (ja) |
| ZA (1) | ZA84536B (ja) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4254267A (en) * | 1979-10-25 | 1981-03-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mercaptoacyldihydropyrazole carboxylic acid derivatives |
-
1983
- 1983-01-24 IT IT19249/83A patent/IT1193615B/it active
-
1984
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1987
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Also Published As
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