KR870001537B1

KR870001537B1 - 페닐지방성 카복실린산유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR870001537B1
Application number: KR8201678A
Authority: KR
Inventors: 크리스티디스 야니; 프르넥스 로베르뜨
Original assignee: 허버트 후리렐; 로우셀 우크라프
Priority date: 1981-04-17
Filing date: 1982-04-16
Publication date: 1987-09-02
Also published as: DK170382A; ES511489A0; JPS57183736A; CH652387A5; GB2096999B; JPS6237027B2; SE453493B; PT74767A; FI73965B; AT390054B; FI73965C; DE3214082A1; KR830010039A; PT74767B; AU550822B2; IL65445A; US4450292A; IE820896L; ATA144682A; LU84090A1

Abstract

내용 없음.

Description

페닐지방성 카복실린산유도체의 제조방법

본 발명은 다음 구조식(Ⅰ)의 화합물들뿐만 아니라 R이 수소 그것의 알칼리, 알칼리-로 또는 아민염들의 제조방법에 관한 것이다.

상기 구조식에서 세개의 메톡시기들은 3, 4, 5 또는 2, 4, 6 또는 2, 4, 5 또는 2, 3, 5 또는 2, 3, 6 위치에 있고 A와 B가 다같이 이중결합을 나타내거나 A가 수소원자를 나타내고 B가 히드록시기를 나타내며 다른 입체 이성질체 형성이 가능하게 R이 수소 원자 또는 1 내지 5 탄소원자를 함유하는 알킬기를 나타낸다.

1내지 5 탄소원자를 함유하는 알킬기란 용어는 예를들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸 또는 펜틸기를 나타낼 수 있다.

가능한 다른 입체이성질체 형태는 A 및 B가 모두 이중결합을 나타내는 경우의 구조식(5)의 생성물을 위해서는 기하이성체 E와 Z(트랜스 및 시스)를 그리고 A가 수소원자를 나타내고 B가 히드록시기를 나타내는 경우 이들 생성물의 여러가지 라세미체와 광학-활성형태를 나타낸다.

R이 수소원자를 나타내는 구조식(Ⅰ)의 생성물의 알칼리 또는 알칼리-로 염들은 예를들어 나트륨, 칼륨, 리튬 또는 칼슘염일 수 있다.

R이 수소원자를 나타내는 구조식(Ⅰ)의 생성물의 아민염들은 통상적인 아민염들이다. 통상적인 아민염들 가운데는 메틸아민, 에틸아민 및 프로필아민과 같은 모노알킬아민, 디메틸아민, 디에틸아민 및 디-n-프로필아민과같은 디알킬아민과 트리에틸아민과 같은 트리알킬아민이 언급된다. 피페리딘, 몰포린, 피페라진과 피롤리딘 역시 언급된다.

더욱 자세하게 본 발명의 목적은 다음의 생성물을 제조하는 방법에 있다 :

-이성체 E 또는 Z의 형태로 A와 B 모두가 이중결합을 나타내는 상기 구조식(Ⅰ)에 의해 정의된 생성물들 뿐만 아니라 R이 수소원자를 나타내는 구조식(Ⅰ)의 생성물들의 알칼리, 알칼리-토 또는 아민염들 ;

-이성체 E의 형태로 A와 B 모두가 이중결합을 나타내는 구조식(Ⅰ)에 의해 정의된 생성물들 뿐만 아니라 R이 수소원자를 나타내는 구조식(Ⅰ)의 상기 생성물들의 알칼리, 알칼리-토 또는 아민염들 ;

-이성체 E의 형태로 세개의 메톡시기들이 3, 4, 5 또는 2, 4, 5 위에 위치하는 상기 구조식(Ⅰ)에 의해 정의된 생성물들 뿐만 아니라 R이 수소원자를 나타내는 구조식(Ⅰ)의 상기 생성물들의 알칼리, 알칼리-토 또는 아민염들.

본 발명에 따라 얻어진 생성물들 가운데 특히 언급되는 것은 다음과 같다 : -(E)4-(3, 4, 5-트리메톡시페닐) 4-옥소 2-부테노인산과 -(E)4-(2, 4, 5-트리메톡시페닐) 4-옥소 2-부테노인산.

발명에 따라 가능한 다른 입체 이성질체 형태로 구조식(Ⅰ)의 생성물들 뿐만 아니라 R이 수소원자를 나타내는 구조식(Ⅰ)의 상기 생성물의 알칼리, 알칼리-토 또는 아민염들은 다음 구조식(Ⅱ)의 글리옥실린산 또는 하나의 그 알킬에스테르를 다음 구조식(Ⅲ)의 아세톤페논과 반응시켜 A가 수소원자를 나타내고 B가 히드록시그룹을 나타내는 구조식(Ⅰ)의 생성물에 상응하는 구조식(Ⅰ_A)의 생성물을 얻고, 또는 A 및 B가 다같이(E) 배위에 이중결합을 나타내는 구조식(Ⅰ)의 생성물에 상응하는 구조식(Ⅰ_B)의 생성물을 얻고, 필요하다면 구조식(Ⅰ_A)의 생성물을 탈수제에 주입시켜(E) 배위의 구조식(Ⅰ_B)의의 상응하는 생성물을 얻고, 그리고 필요하다면 구조식(Ⅰ_A)의 얻어진 생성물을 그것의 광학활성 이성체로 회절시키고 그리고 필요하다면 (E) 배위의 구조식(Ⅰ_B)의 화합물을 이성화시켜(Z) 배위의 구조식(Ⅰ_B)의 화합물을 형성시키고 그리고 필요하다면 R이 수소원자를 나타내는 구조식(Ⅰ)의 얻어진 생성물을 통상적인 방법에 따라 염기화 또는 에스테르화시킴을 특징으로 하여 제조할 수 있다 ;

상기 구조식에서 R은 수소원자 또는 1내지 5탄소원자를 함유하는 알킬기를 나타내고 메톡시기들은 상기한 위치에 자리한다.

조작조건 특히 pH, 온도, 가열시간에 따라 구조식(Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 생성물의 축합에 의해 구조식(Ⅰ_A) 또는 (Ⅰ_B)의 생성물 또는 이들 생성물들의 혼합물을 얻는다.

알돌 또는 세톨축합의 화합분야에 통상의 지식을 가진 자에게 잘 알려진 pH, 온도 및 가열시간의 가능한 여러가지 조합에 따라 꽤 나은 많은 비율의 생성물(Ⅰ_A) 또는 (Ⅰ_B)를 얻는다.

구조식(Ⅰ_A)의 생성물들은 항상 처음에 형성되며 구조식(Ⅰ_B)의 생성물들은 탈수에 의해 그것들로부터 유도된다.

일반적으로 말하여 직접적으로 형성되는 구조식(Ⅰ_B)의 생성물의 비율은 매질이 더욱 강한 산성인 것과 같은 조작조건일 때 증가한다(참고, 예를들어 Mathieu 및 Allais, Cahiers de Synthese Organique, vol. 3, page 102, 압돌축합의 화학에 관한 부분.

본 발명의 방법을 수행하기 위한 바람직한 조건하에서 상기 방법은 다음과 같은 과정으로 수행된다 :

a) 구조식(Ⅰ_B)의 생성물을 직접적으로 얻기 위한 시도에 있어 구조식(Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 생성물들의 반응은 강한 산성매질중에서 수행된다. 산성매질은 예를들어 과량의 글리옥실린산에 의해 또는 염산, 황산 또는 인산과 같은 산의 존재에 의해 또는 히드로설포네이트나트륨의 반응매질에 첨가에 의해 얻을 수 있다.

생성물(Ⅰ_B)의 직접조제를 위해서 조건은 예를들어 1977.10.3. 발행 일본특허출원 7739020호(C-A 88,37442P) 또는 J. Med. Chem. 1972, vol. 15, no. 9, 918-22에 기술된 것과 유사한 공정에 따라 약 130℃에서 무수초산의 존재하에 수행할 수 있다.

구조식(Ⅰ_B)의 생성물들을 얻기 위한 시도에 있어 구조식(Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 생성물들의 축합은 바람직하게 120 및 150℃ 사이의 온도에서 수행되며 그리고 가열은 바람직하게 3시간 이상 진행된다.

"알돌"은 가열 또는 산성 매질중에서 처리에 의해 매우 쉽게 탈수하여 상응하는 불포화유도체들을 형성하고 이 탈수는 예를들어 U.S.P. 3953 463에 기술된 것처럼 고온에서 몇분(155℃에서 1내지 2분) 또는 더 긴 시간 저온중에서 수행될 수 있다는 것은 잘 알려져 있다.

b) 구조식(Ⅰ_A)의 생성물들을 얻기 위한 시도에 있어 구조식(Ⅱ)의 생성물을 구조식(Ⅲ)의 생성물과 축합시키는 것은 바람직하게 pH>6에서 수행된다. 이 축합은 바람직하게 100℃ 이하의 온도에서 바람직하게 3시간 이하의 가열로 수행된다.

R이 수소원자를 나타내는 구조식(Ⅱ)의 생성물이 사용될 때 조작은 예를들어 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 알칼리성 시약과 같은 촉매의 존재하에 주위온도에서 유리하게 똑같이 수행할 수 있다.

c) 구조식(Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 생성물의 축합은 용매의 부재 또는, 예를들어 벤젠, 톨루엔 또는 헵탄과 같은 방향성 또는 지방성 탄화수소와 같은 용매의 존재하에 수행할 수 있다.

d) 구조식(Ⅰ_A)의 생성물이 구조식(Ⅰ_B)의 생성물로 형성되는 가능한 탈수는 예를들어 산성 매질중에서 가열처리에 의해 수행할 수 있다.

적당한 탈수제들은 예를들어 염산, 황산, 인산 또는 히드로설포네이트나트륨 또는 칼륨과 같은 알칼리성 히드로설포네이트일 수 있다.

e) 구조식(Ⅰ)의 라세믹체 생성물들을 회절시켜 광학활성 이성체를 형성시키는 것은 통상적인 방법들에 따라 수행된다.

f) 구조식(Ⅰ)의 알칼리, 알칼리-토 또는 아민염들은 예를들어 구조식(Ⅰ)의 상기 생성물에 상응하는 염기들을 작용시킴에 의하여 또는 이중분해 반응에 의하여 또는 이 형태로 알려진 αβ 에틸렌닌 통상카복실린산의 어떤 통상방법에 의하여 통상적인 방법에 의하여 제조할 수 있다.

염기화반응은 바람직하게 물, 에틸, 에테르, 아세톤, 에틸아세테이트, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 용매 또는 용매들의 혼합물중에 수행된다.

g) R이 1내지 5 탄소원자들을 함유하는 알킬을 나타내는 구조식(Ⅰ)의 생성물들은 통상적인 방법으로 R이 수소원자를 나타내는 구조식(Ⅰ)의 생성물을 출발로 하여 바람직하게 산성매질 중에서 ROH식의 알콜의 작용으로 제조할 수 있다. 산은 예를들어 염산, 인산 또는 파라톨루엔설포닌산일 수 있다.

h) 이성체 Z의 형태로 A 및 B가 다같이 이중결합을 나타내는 구조식(Ⅰ)의 생성물들은 J. Org. Chem. 13, 1948, p. 284-286에 기술한 방법에 따라 이성체 E의 형태로 구조식(Ⅰ)의 상응하는 생성물을 조사시킴에 의해 얻을 수 있다. 가능한 다른 입체이성질체로 구조식(Ⅰ)의 생성물들 뿐만 아니라 R이 수소원자를 나타내는 구조식(Ⅰ)의 상기 생성물들의 알칼리, 알칼리-토 또는 아민염들은 중요한 약물학적 성질들을 가진다. 그것들은 특히 중요한 항-궤양활성을 나타낸다. 덧붙여 위 점막으로 접촉하여 그것들은 위산분비억제 및 항암활성을 나타낸다.

이들 성질들은 치료에 사용함이 정당하며 또한 본 발명의 복적은 의약제로서 상기한 바와같이 가능한 여러가지 입체이성질체 형태로 구조식(Ⅰ)의 생성물 뿐만 아니라 R이 수소원자를 나타내는 구조식(Ⅰ)의 상기 생성물들의 약학적으로 수용가능한 알칼리, 알칼리-토 또는 아민염들은 제공하는데 있다.

발명에 따른 약제들 가운데 가장 중요한 것으로는 다음과 같다 :

-(E)4-(3, 4, 5-트리메톡시페닐) 4-옥소 2-부테노인산과 -(E)4-(2, 4, 5-트리메톡시페닐) 4-옥소 2-부테노인산.

발명에 따라 상기 정의한 모든 생성물들은 위산과다증, 위 및 십이지장궤양, 위염, 결퇴탈장 및 위산과다에 동반하는 위 및 십이지장질병에 특히 유용한 인체치료에 매우 유용한 약제들로 구성된다.

사용되는 생성물 및 관련된 질환에 따라 달라질 수 있는 용량은 예를들어 경구경로로 성인에게 1일 0.05 및 2g 사이의 범위일 수 있다.

상기한 구조식(Ⅰ)의 생성물 뿐만 아니라 R이 수소원자를 나타내는 상기 구조식(Ⅰ)의 생성물들의 약학적으로 수용가능한 알칼리, 알칼리-토 또는 아민염들은 활성성분으로 그것들을 함유하는 약학조성물들은 제조하는데 사용할 수 있다. 이들 조성물들은 소화 또는 비경구경로에 의해 투여할 수 있게 제조된다.

그것들은 액체 또는 고체일 수 있고 예를들어 플레인 또는 당의 압착정, 젤라틴캡슐, 입제, 좌제 및 주사제재와 같이 인체 의약으로 통상 사용되는 약제형태로 공급될 수 있고 ; 그것들은 통상적인 방법들에 따라 제조된다.

활성성분 또는 성분들은 장석, 아라비아 껌, 락토스, 전분, 스테아린산 마그네슘염, 코코아버터, 수성 또는 비-수성운반체, 동물 또는 식물의 유지물질, 파라핀유도체, 글리콜, 여러가지 수화, 분산 또는 유화제 및 보존제와 같은 이들 약제조성물에 보통 사용되는 부형제에 혼입할 수 있다.

구조식(Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 생성물은 공지된 생성물들이다. 이하 주어진 실시예들은 본 발명을 제한하는 것이 아니고 발명을 설명해 준다.

[실시예 1]

4-(2, 4, 5-트리메톡시페닐) 4-옥소-2-히드록시부타노인산.

물의 중량으로 50%인 19.3g의 글리옥실린산을 존재하는 물의 약 80%가 제거될 때까지 감압하 가열하고 냉각하 54.6g의 2, 4, 5-트리메톡시 아세토페논을 반응매질중에 도입시킨다. 전체를 감압하(

50㎎/Hg), 90℃에서 3시간동안 가열하고 동시에 존재하는 잔존의 물을 증발시킨다. 매질을 냉각시킨 후 다음을 도입시킨다 :

-200㎤의 톨루엔 및 -7.5g의 탄산나트륨염을 함유하는 400㎤의 물.

전체를 경사지워 분리하고 수성층을 톨루엔으로 세척하고

5N 염산을 사용하여 pH=1로 산성화시킨다. 얻어진 생성물을 에틸아세테이트로 추출한다. 용매를 제거하고 200㎤의디클로로 1, 2-에탄으로부터 재결정한 후 24.6g의 4-(2, 4, 5-트리메톡시페닐) 4-옥소 2-히드록시부타노인산을 얻는다.

융점=146℃±1℃

분석 :

계산치 : C% 54.93 H% 5.67

실측치 : 54.9 5.7

NMR스펙트럼 : 구조에 따름

산정량 : (이론치의 백분율로 표시) : 100.5±0.5%

[실시예 2]

(E)4-(2, 4, 5-트리메톡시페닐) 4-옥소 2-부테노인산.

실시예 1에서 얻은 11g의 4-(2, 4, 5-트리메톡시페닐) 4-옥소 2-히드록시부타노인산, 30㎤의 아세트산 및 2㎤의 농염산(d=1.18)을 환류 조건에서 2시간 30분간 가열한다.

얻어진 용액을 주위온도로 냉각시키고 100㎤의 물을 가한후 형성된 침전물을 여과시키면 7g의 기대된 조생성물을 수득한다.

융점=207-208℃

20㎤의 아세트산으로부터 재결정한 후 6.3g의 순수하고, 기대한 생성물을 얻는다.

융점=210℃.

분 석 :

계산치 : C% 58.64 H% 5.30

실측치 : 58.6 5.3

NMR스펙트럼 : 트랜스 이성체를 나타내는 비닐양성자의 결합상수는 16㎐이다.

[실시예 3]

4-(3, 4, 5-트리메톡시페닐) 4-옥소-2-히드록시부타노인산

물중에서 50중량%인 29.6g의 글리옥실린산을 존재하는 물의 80%가 제거될 때까지 감압하 가열하고 냉각후 84.1g의 3, 4, 5-트리메톡시아세토페논을 반응매질중에 도입시킨다. 전체를 감압하(

50mm/Hg) 95-100℃에서 2시간동안 가열하고 존재하는 잔존의 물을 동시에 증발시킨다.

매질을 냉각시킨 후 11.6g의 탄산나트륨염 및 약간의 에테르가 함유하는 120㎤의 물을 도입시키고 전체를 경사지워 분리하고 수성상을 에테르로 세척한 다음

5N염산을 사용하여 pH=1로 산성화시킨다.

얻어진 생성물을 에틸아세테이트로 추출한다. 추출용매의 제게 및 디클로로 1, 2-에탄으로부터 재결정한후 31.5g의 기대된 생성물을 얻는다.

융점=119-120℃

분 석 :

계산치 : C% 54.93 H% 5.67

실측치 : 54.3 5.7

산정량 : (이론치의 백분율로 표시) : 98.3%

[실시예 4]

(E)4-(3, 4, 5-트리메톡시페닐) 4-옥소 2-부테노인산

실시에 3에서 얻은 15.8g의 4-(3, 4, 5-트리메톡시페닐) 4-옥소 2-히드록시부타노인산, 20㎤의 아세트산 및 20㎤의 농염산(d=1.18)을 환류조건하에서 2시간 30분간 가열한다.

반응매질을 냉각시키고 물로 침전시킨다.

형성된 침전물을 여과시킨다. 12g의 기대된 조생성물을 얻는다.

융점=140℃

40㎤의 물 및 에테르(1 : 1)의 혼합물로부터 재결정후 10.5g의 순수하고 기대된 생성물을 얻는다.

융점=144℃

분 석 :

계산치 : C% 58.64 H% 5.30

실측치 : 58.4 5.3

산정량 : (이론치의 백분율로 표시 : 98.7±0.5%

NMR스펙트럼 : 트랜스시이성체를 나타내는 비닐양성자의 결합상수는 16㎐이다.

[실시예 5]

(E)4-(2, 4, 6-트리메톡시페닐) 4-옥소 2-부테노인산.

3.3g의 펠렛형 수산화칼륨은 100㎤의 무수메탄올로 혼합시키고 그 다음 31.5g의 2, 4, 6-트리메톡시아세토페논을 도입시키고 그 다음 20℃에서 30분에 걸쳐 물중의 4.6g의 80% 글리옥시린산의 용액을 50㎤의 무수에탄올중에 적가한다.

얻어진 용액을 환류조건에서 6시간동안 가열하고 건조가 되게 감압하 증발시킨다. 잔사를 300㎤의 물로 취하고 여과하고 여액을 수집하고 농염산으로 pH=1로 산성화시킨다. 생성물이 결정화되며 그것을 분리하여 감압하 60℃에서 정량건조시킨다. 메틸에틸케톤으로부터 재결정하여 0.7g의 기대된 생성물을 얻는다.

융점=152℃±1°

분 석 : C₁₃H₁₄O₆(266.30)

계산치 : C% 58.64 H% 5.30

실측치 : 58.7 5.5

NMR스펙트럼 : 트랜스이성체를 나타내는 비닐양성자의 결합상수는 16㎐이다.

[실시예 6]

(E)4-(3, 4, 5- 트리메톡시페닐) 4-옥소 2-부텐노인산의 메틸에스테르.

20g의 (E)4-(3, 4, 5-트리메톡시페닐) 4-옥소 2-부테노인산, 150㎤의 메탄올 및 0.15g의 파라톨루엔술폰산의 혼합물을 환류조건에서 5시간 가열한다. 얻어진 용액을 주위온도로 냉각시키고 0.2g의 아세트산나트륨을 가하고 전체를 감압하여 증발시킨다. 200㎤의 톨루엔을 잔사에 가하고 전체를 중탄산나트륨의 수성용액으로 그 다음 물로 세척한다. 용매를 감압하 제거하고 잔사를 메탄올 및 물(1 : 1)의 혼합물로부터 재결정하고 94℃에서 용해하는 10.7g의 생성물을 얻는다.

[실시예 7]

(E)4-(3, 4, 5-트리메톡시-페닐) 4-옥소 2-부테노인산의 몰포린염

1.758g의 몰포린을 함유하는 50㎤의 에틸에테르를 5.375g의(E)4-(3, 4, 5-트리메톡시페닐) 4-옥소 2-부테노인산을 함유하는 용액에 가한다. 형성된 침전물을 여과하고 에틸에테르로 세척하고 감압하 건조시킨다. 140℃에서 용해하는 6.5g의 생성물을 얻는다.

[실시예 8]

(E)4-(3, 4, 5-트리메톡시-페닐) 4-옥소 부테노인산의 나트륨염

28㎤의 1N-수산화나트륨수용액을 10℃에서 7.7g 의 (E)4-(3, 4, 5-트리메톡시페닐) 4-옥소 2-부테노인산 및 30㎤의 물의 혼합물에 도입시킨다. 전체를 여과하고 감압하 증발시킨다. 얻어진 고체를 아세톤으로 취하고 여과하고 아세톤으로 세척하고 20℃에서 감압하 건조시킨다. 250℃에서 용해하는 7g의 생성물을 얻는다.

[실시예 9]

(E)4-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)4-옥소 2-부테노인산의 페피리딘염

1.988g의 피페리딘을 함유하는 50㎝의 에틸에테르를 1,200㎤의 에틸에테르중의 6.215g의 (E)4-(3, 4, 5-트리메톡시페닐) 4-옥소 2-부테노인산의 용액에 가한다. 형성된 침전물을 여과하고 에틸에테르로 세척하고 감압하 건조시킨다. 124℃에서 용해하는 7.3g의 생성물을 얻는다.

약제형태들

[실시예 10]

압착정제, 압착정제들은 다음식에 상응하여 제조된다 :

-(E)4-(3, 4, 5-트리메톡시페닐) 4-옥소 2-부테노인산……100㎎·하나의 압착정제가 300㎎까지 되도록 약간의 부형제(부형제의 설명 : 랍토스, 밀전분, 리처전분, 쌀전분, 스테아린산 마그네슘염, 장석).

[실시예 11]

젤라틴캡슐, 젤라틴캡슐은 다음식에 상응하게 제조된다 :

-(E)4-(2, 4, 5-트리메톡시페닐) 4-옥소 2-부테노인산……100㎎·하나의 젤라틴캡슐이 300㎎까지 되도록 약간의부형제(부형제의 설명 : 장석, 스테아린산마그네슘염, 에어로실).

약물학적 조사

1) 실시예 1내지 4의 생성물의 항궤양활성의 결정 : 사용된 기술은 다음 문한에 기술된 것이다.

(Shay 등 Gastroenterology, 5,43, (1945)) shay 기술은 위문의 결찰에 의해 위 수준에서 쥐의 궤양을 유발하는 것으로 구성되어 있다.

동물들은 에테르로 마취시킨다. 세로 절개는 흉골의 약 1㎝ 아래에서 행하고 위의 내장부위 및 십이지장을 광선하에 옮기고 결찰을 위문의 몇 mm 아래에 둔다. 근육평면을 그것과 같이 남기고 피부는 두개의 클립으로 봉합한다.

그 다음 즉시 0.5㎤/100g의 용적에서 입으로 분산제 또는 조사대상물질을 주입하고 처리후 약 16시간에 목동맥 출혈에 의해 그것들이 배출될 때까지 식음을 전폐하도록 한다.

위를 제거하기 전에 결찰을 본문 위에 둔다. 위 맥을 수집하여 그것의 pH0를 측정할 수 있게 한다.

그 다음 내장곡선을 따라 계복하고 생리적 혈청중에 헹구고 쌍안현미경하에 시험하고자 하는 밀리미터 종 이상에 분리해 둔다.

각각의 위에 0내지 4로 기록되는 부위의 공극을 현미경으로 평가해 둔다.

궤양화의 평균 강도는 쥐들의 각각의 회분(batch)에 대해 결정하고 그 방제율이 계산되는데 그 그룹의 평균지수는 대조군의 평균지수에 대한 비교치이다.

위액의 pH치는 처리동물과 대조동물에 똑같이 결정한다. 다음 결과과 얻어졌다 :

2) 실시예 6 및 7의 생성물들의 항궤양활성의 결정 : 사용된 기술은 다음 문헌에 기술된 것이다.

(P.H. Guth, Gastroenterology, 76,88, (1976))에 의해 조절된 shay등 Gastroenterology, 5, 43(1945) 방법 참조).

48시간 금식후 쥐들은 1㎤/100g의 용적에서 입으로 분산제 또는 시험대상 물쥐를 주입한다.

1시간후 동물들은 에테르로 마취시킨다. 세로 절개가 흉공아래 약 1㎝에 행해지고 위의 내장부분 및 십이지장을 광선하에 옮기고 결찰은 유문아래 몇 밀리미터에 둔다. 근육평면을 봉합하고 피부는 클립으로 이어둔다.

1시간후 수중의 1%의 메틸셀루로스를 함유하는 현탁액에 분산된 200㎎/㎏의아스피린을 150밀리몰의 염산과 혼합한 것을 0.5㎤/100g의 용적에서 경구투여한다.

이 마지막 투여 2시간 후 동물을 무수탄산을 이용하여 배출시킨다. 위를 제거하기 전 결찰을 본문 위에 둔다. 위액을 수집하여 처리동물 및 대조동물에 대한 그것의 pH값을 측정할 수 있도록 한다.

다음 결과가 얻어졌다 :

3) 급성독성의 결정

실시예 1내지 8의 유도체의 치사량 LD₅₀이 마우스에 경구투여후 평가된다.

얻어진 결과는 다음과 같다 :

Claims

다음 구조식(Ⅱ)의 글리옥실산 또는 그의 알칼에스테르중의 어느 하나를 다음 구조식(Ⅲ)의 아세토페논과 반응시켜 다음 구조식(Ⅰ_A)의 생성물을 얻고, 이때 얻어진 식(Ⅰ_A)의 생성물을 탈수제와 반응시킴을 특징으로 하는 다음 구조식(Ⅰ_B)의 생성물 및 이들을 알칼리금속, 알칼리토금속 또는 아민염들의 제조방법 :

상기식에서, 세개의 메톡시기들은 3, 4, 5 또는 2, 4, 6 또는 2, 4, 5 또는 2, 3, 5 또는 2, 3, 6 위에 위치하고, R은 수소원자 또는 C₁내지 C₅알칼리를 나타낸다.
제1항에 있어서, 세개의 메톡시기들이 3, 4, 5 또는 2, 4, 6 위에 위치하는 구조식(Ⅲ)의 아세토페논을 출발물질로 사용함을 특징으로 하는 방법.
제1항 또는 2항에 있어서, (E)4-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)-4-옥소-2-부테노인산이 제조됨을 특징으로 하는 방법.
제1항 또는 2항에 있어서, (E)4-(2, 4, 5-트리메톡시페닐)-4-옥소-2-부테노인산이 제조됨을 특징으로 하는 방법.