RU2175966C2 - 4-оксобутановые кислоты и фармацевтическая композиция на их основе - Google Patents
4-оксобутановые кислоты и фармацевтическая композиция на их основе Download PDFInfo
- Publication number
- RU2175966C2 RU2175966C2 RU99105208/04A RU99105208A RU2175966C2 RU 2175966 C2 RU2175966 C2 RU 2175966C2 RU 99105208/04 A RU99105208/04 A RU 99105208/04A RU 99105208 A RU99105208 A RU 99105208A RU 2175966 C2 RU2175966 C2 RU 2175966C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- oxobutanoic acid
- benzyl
- formula
- groups
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
- C07C59/84—Unsaturated compounds containing keto groups containing six membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
- C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Obesity (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым производным 4-оксибутановой кислоты формулы 1, где группы А и В независимо друг от друга выбирают из моно- или бициклической арильной группы, выбранной из фенила и нафтила, циклоалкильной группы, имеющей от 5 до 8 атомов углерода, насыщенной гетероциклической группы, выбранной из тетрагидрофурильной группы; при этом группы А и В могут иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из C1-С6 алкильной группы, C1-С6 алкоксигруппы, галогена; или два заместителя вместе представляют метилендиоксигруппу. Фармацевтическая композиция, обладающая противодиабетической активностью, содержащая соединение формулы I в качестве активного начала. Технический результат - создание новых производных 4-оксибутановой кислоты, используемых для лечения сахарного диабета. 2 с. и 2 з.п. ф-лы, 3 табл.
Description
Изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим 4-оксобутановые кислоты, которые полезны, в частности, для лечения диабета.
Таким образом, предметом данного изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного начала соединение формулы:
где группы A и B независимо друг от друга выбирают из:
- моно-, би- или трициклической арильной группы, имеющей от 6 до 14 атомов углерода;
- гетероароматической группы, выбранной из пиридильной, пиримидильной, пирролильной, фурильной и тиенильной групп;
- алкильной группы, имеющей от 1 до 14 атомов углерода;
- циклоалкильной группы, имеющей от 5 до 8 атомов углерода;
- насыщенной гетероциклической группы, выбранной из тетрагидрофурильной, тетрагидропиранильной, пиперидильной и пирролидинильной групп;
при этом группы A и B могут нести от 1 до 3 заместителей, выбранных из C1-C6 алкильной группы, C1-C6 алкоксигруппы, C6-C14 арильной группы, гетероарильной группы, выбранной из пиридильной, пиримидильной, пирролильной, фурильной и тиенильной, (C6-C14)арил (C1-C6)алкильной группы, (C6-C14)арил (C1-C6)алкил (C6-C14)арильной группы, галогена, трифторметила, трифторметокси, циано, гидроксила, нитро, амино, карбоксильной, (C1-C6)алкоксикарбонильной, карбамоильной, (C1-C6)алкилсульфонильной, сульфоамино, (C1-C6)алкилсульфониламино, сульфамоильной или (C1-C6)алкилкарбониламиногруппы,
или два из заместителей образуют метилендиоксигруппу, его сольват или соль этой кислоты с фармацевтически приемлемым основанием.
где группы A и B независимо друг от друга выбирают из:
- моно-, би- или трициклической арильной группы, имеющей от 6 до 14 атомов углерода;
- гетероароматической группы, выбранной из пиридильной, пиримидильной, пирролильной, фурильной и тиенильной групп;
- алкильной группы, имеющей от 1 до 14 атомов углерода;
- циклоалкильной группы, имеющей от 5 до 8 атомов углерода;
- насыщенной гетероциклической группы, выбранной из тетрагидрофурильной, тетрагидропиранильной, пиперидильной и пирролидинильной групп;
при этом группы A и B могут нести от 1 до 3 заместителей, выбранных из C1-C6 алкильной группы, C1-C6 алкоксигруппы, C6-C14 арильной группы, гетероарильной группы, выбранной из пиридильной, пиримидильной, пирролильной, фурильной и тиенильной, (C6-C14)арил (C1-C6)алкильной группы, (C6-C14)арил (C1-C6)алкил (C6-C14)арильной группы, галогена, трифторметила, трифторметокси, циано, гидроксила, нитро, амино, карбоксильной, (C1-C6)алкоксикарбонильной, карбамоильной, (C1-C6)алкилсульфонильной, сульфоамино, (C1-C6)алкилсульфониламино, сульфамоильной или (C1-C6)алкилкарбониламиногруппы,
или два из заместителей образуют метилендиоксигруппу, его сольват или соль этой кислоты с фармацевтически приемлемым основанием.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения композиции содержат в качестве активного начала соединение формулы I, в которой A и B выбирают из арильных групп.
Примерами арильных групп, которые могут быть упомянуты, являются фенильная, α-нафтильная, β-нафтильная и флуоренильная группы.
C1-C6 алкильные группы могут быть линейными или разветвленными. Примерами, которые могут быть упомянуты, являются метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная, изобутильная, трет-бутильная и пентильная группы.
C1-C6 алкоксигруппы аналогично могут быть линейными или разветвленными.
Примерами, которые могут быть упомянуты, являются метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси и изобутоксигруппы.
Галогены могут быть выбраны из фтора, хлора, брома и иода.
Настоящее изобретение охватывает композиции, содержащие таутомерные формы, энантиомеры, диастереоизомеры и эпимеры соединений формулы I.
Примерами фармацевтически приемлемых солей, которые могут быть упомянуты, являются соли натрия, калия, магния, кальция, амина и другие соли такого же типа (алюминий, железо, висмут и т.д.).
В предпочтительном варианте осуществления изобретения композиции в соответствии с данным изобретением содержат соединение, выбранное из:
2-бензил-4-(4-метоксифенил)-4-оксобутановая кислота,
2-бензил-4-(4-фторфенил)-4-оксобутановая кислота,
2-циклогексилметил-4-(4-метоксифенил)-4-оксобутановая кислота,
2-бензил-4-фенил-4-оксобутановая кислота,
2-( β -нафтилметил)-4-фенил-4-оксобутановая кислота,
2-бензил-4-( β -нафтил)-4-оксобутановая кислота,
2-[(4-хлорфенил)метил]-4-(4-метоксифенил)-4-оксобутановая кислота,
2-бензил-4-(4-метилфенил)-4-оксобутановая кислота,
4-(4-фторфенил)-2-[(4-метоксифенил)метил]-4-оксобутановая кислота,
2-бензил-4-(3,4-метилендиоксифенил)-4-оксобутановая кислота,
2-бензил-4-циклогексил-4-оксобутановая кислота,
4-фенил-2-[(2-тетрагидрофурил)метил]-4-оксобутановая кислота, сольваты и соли этих кислот с фармацевтически приемлемыми основаниями.
2-бензил-4-(4-метоксифенил)-4-оксобутановая кислота,
2-бензил-4-(4-фторфенил)-4-оксобутановая кислота,
2-циклогексилметил-4-(4-метоксифенил)-4-оксобутановая кислота,
2-бензил-4-фенил-4-оксобутановая кислота,
2-( β -нафтилметил)-4-фенил-4-оксобутановая кислота,
2-бензил-4-( β -нафтил)-4-оксобутановая кислота,
2-[(4-хлорфенил)метил]-4-(4-метоксифенил)-4-оксобутановая кислота,
2-бензил-4-(4-метилфенил)-4-оксобутановая кислота,
4-(4-фторфенил)-2-[(4-метоксифенил)метил]-4-оксобутановая кислота,
2-бензил-4-(3,4-метилендиоксифенил)-4-оксобутановая кислота,
2-бензил-4-циклогексил-4-оксобутановая кислота,
4-фенил-2-[(2-тетрагидрофурил)метил]-4-оксобутановая кислота, сольваты и соли этих кислот с фармацевтически приемлемыми основаниями.
Некоторые соединения формулы I известны (Bioorg. Chem. 14, 148, 1986; Biochemistry 23, 2083, 1984; J.A.C.S. 100, 7750, 1978; EP-A-310918 и DE-A-3839401).
Предметом данного изобретения также являются новые соединения формулы I, т.е. соединения формулы:
где группы A и B независимо друг от друга выбирают из: - моно-, би- или трициклической арильной группы, имеющей от 6 до 14 атомов углерода;
- гетероароматической группы, выбранной из пиридильной, пиримидильной, пирролильной, фурильной и тиенильной групп;
- алкильной группы, имеющей от 1 до 14 атомов углерода;
- циклоалкильной группы, имеющей от 5 до 8 атомов углерода;
- насыщенной гетероциклической группы, выбранной из тетрагидрофурильной, тетрагидропиранильной, пиперидильной и пирролидинильной групп;
при этом группы A и B могут нести от 1 до 3 заместителей, выбранных из C1-C6 алкильной группы, C1-C6 алкоксигруппы, C6-C14арильной группы, гетероарильной группы, выбранной из пиридильной, пиримидильной, пирролильной, фурильной и тиенильной, (C6-C14)арил (C1-C6)алкильной группы, (C6-C14)арил (C1-C6)алкил (C6-C14)арильной группы, галогена, трифторметила, трифторметокси, циано, гидроксильной, нитро, амино, карбоксильной, (C1-C6) алкоксикарбонильной, карбамоильной, (C1-C6) алкилсульфонильной, сульфоамино, (C1-C6) алкилсульфониламино, сульфамоильной или (C1- C6) алкилкарбониламиногруппы,
или два из заместителей образуют метилендиоксигруппу, за исключением соединений формулы I, где B представляет незамещенную фенильную группу и A представляет фенильную, 4-метоксифенильную, 4-хлорфенильную или циклогексильную группу, их сольватов и солей этих кислот с основаниями.
где группы A и B независимо друг от друга выбирают из: - моно-, би- или трициклической арильной группы, имеющей от 6 до 14 атомов углерода;
- гетероароматической группы, выбранной из пиридильной, пиримидильной, пирролильной, фурильной и тиенильной групп;
- алкильной группы, имеющей от 1 до 14 атомов углерода;
- циклоалкильной группы, имеющей от 5 до 8 атомов углерода;
- насыщенной гетероциклической группы, выбранной из тетрагидрофурильной, тетрагидропиранильной, пиперидильной и пирролидинильной групп;
при этом группы A и B могут нести от 1 до 3 заместителей, выбранных из C1-C6 алкильной группы, C1-C6 алкоксигруппы, C6-C14арильной группы, гетероарильной группы, выбранной из пиридильной, пиримидильной, пирролильной, фурильной и тиенильной, (C6-C14)арил (C1-C6)алкильной группы, (C6-C14)арил (C1-C6)алкил (C6-C14)арильной группы, галогена, трифторметила, трифторметокси, циано, гидроксильной, нитро, амино, карбоксильной, (C1-C6) алкоксикарбонильной, карбамоильной, (C1-C6) алкилсульфонильной, сульфоамино, (C1-C6) алкилсульфониламино, сульфамоильной или (C1- C6) алкилкарбониламиногруппы,
или два из заместителей образуют метилендиоксигруппу, за исключением соединений формулы I, где B представляет незамещенную фенильную группу и A представляет фенильную, 4-метоксифенильную, 4-хлорфенильную или циклогексильную группу, их сольватов и солей этих кислот с основаниями.
Новые соединения включают соли кислот с фармацевтически приемлемыми основаниями или другими основаниями, образующими соли, которые могут служить для идентификации, очистки или растворения соединений формулы I.
Соединения формулы I могут быть получены в соответствии с малоновым синтезом, который заключается во взаимодействии соединения формулы:
где X представляет галоген, имеющий вышеуказанные значения, и A принимает вышеприведенные значения,
с малоновым производным формулы:
где R и R' представляют собой C1-C6 алкильные группы и B имеет вышеуказанные значения,
в присутствии гидрида или алкоголята щелочного металла для получения соединения формулы
где A, B, R и R' имеют вышеуказанные значения, и затем омылении соединения формулы IV, например, смесью гидроокиси щелочи, воды, тетрагидрофурана и/или этанола для получения соединения формулы:
и затем декарбоксилировании соединения формулы V, в частности, нагреванием досуха для получения соединения формулы I.
где X представляет галоген, имеющий вышеуказанные значения, и A принимает вышеприведенные значения,
с малоновым производным формулы:
где R и R' представляют собой C1-C6 алкильные группы и B имеет вышеуказанные значения,
в присутствии гидрида или алкоголята щелочного металла для получения соединения формулы
где A, B, R и R' имеют вышеуказанные значения, и затем омылении соединения формулы IV, например, смесью гидроокиси щелочи, воды, тетрагидрофурана и/или этанола для получения соединения формулы:
и затем декарбоксилировании соединения формулы V, в частности, нагреванием досуха для получения соединения формулы I.
Энантиомеры соединений формулы (I) могут быть разделены последовательной перекристаллизацией соли кислоты (I) с оптически активным основанием в растворителях, таких как ацетон, этилацетат, изопропанол и т.д., с последующим вытеснением оптически активной кислоты из соли неорганической или органической кислотой с использованием стандартного метода.
Композиции в соответствии с данным изобретением могут быть использованы при лечении диабета, в частности инсулин-независимого диабета, благодаря их гипогликемическому действию и отсутствию токсичности при активных дозах.
Фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением могут быть обеспечены в формах, предназначенных для парентерального, перорального, ректального введения, введения через слизистую оболочку или через кожу.
Таким образом, они будут находиться в форме флаконов для многократных доз или инъецируемых растворов или суспензий, в форме простых таблеток или таблеток с покрытием, таблеток с сахарным покрытием, облаток, желатиновых капсул, пилюль, крахмальных облаток, порошков, суппозиторий, ректальных капсул, растворов или суспензий для использования через кожу в полярном растворителе или для использования через слизистую оболочку.
Эксципиентами, подходящими для таких введений, являются производные целлюлозы или микрокристаллическая целлюлоза, карбонаты щелочноземельных металлов, фосфат магния, крахмалы, модифицированные крахмалы и лактоза для твердых форм.
Для ректального использования предпочтительными эксципиентами являются масло какао или стеараты полиэтиленгликоля.
Наиболее подходяще используемыми наполнителями для парентерального использования являются вода, водные растворы, физиологический солевой раствор и изотонические растворы.
Дозировка может изменяться в широких пределах в зависимости от терапевтического назначения и способа введения, а также от возраста и веса пациента.
Нижеследующие примеры иллюстрируют получение соединений формулы I.
Пример 1
Получение 2-бензил-4-(4-метоксифенил)-4-оксобутановой кислоты (продукт N 2)
A - Получение диэтил 2-бензил-2- [2- (4-метоксифенил) -2- оксоэтил)] пропандиоата
Смесь 24 мл диэтил 2-бензилмалоната, 3 г 80% гидрида натрия в масле (предварительно промытого петролейным эфиром) и 150 мл тетрагидрофурана нагревают при 70oC в течение часа. При +5oC в течение 1 ч добавляют 24 г 2-бром-4'-метоксиацетофенона, растворенного в 50 мл тетрагидрофурана. После выдерживания в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь выливают в 400 мл воды. После экстракции этилацетатом органический раствор промывают рассолом, высушивают над сульфатом магния и концентрируют досуха при пониженном давлении. Получают 40 г желтого кристаллизующегося масла.
Получение 2-бензил-4-(4-метоксифенил)-4-оксобутановой кислоты (продукт N 2)
A - Получение диэтил 2-бензил-2- [2- (4-метоксифенил) -2- оксоэтил)] пропандиоата
Смесь 24 мл диэтил 2-бензилмалоната, 3 г 80% гидрида натрия в масле (предварительно промытого петролейным эфиром) и 150 мл тетрагидрофурана нагревают при 70oC в течение часа. При +5oC в течение 1 ч добавляют 24 г 2-бром-4'-метоксиацетофенона, растворенного в 50 мл тетрагидрофурана. После выдерживания в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь выливают в 400 мл воды. После экстракции этилацетатом органический раствор промывают рассолом, высушивают над сульфатом магния и концентрируют досуха при пониженном давлении. Получают 40 г желтого кристаллизующегося масла.
Т пл. = 67oC (гексан)
ИК (KBr): ν CO (кетон) = 1671 см-1; ν CO (сложный эфир) = 1735 см-1
1H ЯМР (DMSO/TMS)
1,2 (6H, т, 2CH3); 3,35 (4H, д, 2CH2); 3,8 (3H, с, OCH3); 4,1 (4H, кв. 2OCH2); 7,1 (7H, м, ароматический H); 7,85 (2H, д, ароматический H).
ИК (KBr): ν CO (кетон) = 1671 см-1; ν CO (сложный эфир) = 1735 см-1
1H ЯМР (DMSO/TMS)
1,2 (6H, т, 2CH3); 3,35 (4H, д, 2CH2); 3,8 (3H, с, OCH3); 4,1 (4H, кв. 2OCH2); 7,1 (7H, м, ароматический H); 7,85 (2H, д, ароматический H).
B - Получение 2-бензил-2-[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил] пропандионовой кислоты
30 г диэтил 2-бензил-2-[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил]пропандиоата, 80 мл водной 2N гидроокиси натрия и 250 мл тетрагидрофурана смешивают вместе при энергичном перемешивании.
30 г диэтил 2-бензил-2-[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил]пропандиоата, 80 мл водной 2N гидроокиси натрия и 250 мл тетрагидрофурана смешивают вместе при энергичном перемешивании.
Через 5 дней при комнатной температуре реакционную смесь выливают в 1 л ледяной воды. Смесь дважды промывают 200 мл этилацетата, а затем подкисляют в холодном состоянии 60 мл водной 3N соляной кислоты.
Смесь экстрагируют 3х200 мл этилацетата. Органическую фазу промывают 100 мл нейтральной воды, 100 мл рассола и затем высушивают над сульфатом магния и, наконец, концентрируют досуха при пониженном давлении. Твердое жирное желтое вещество перекристаллизовывают из ацетонитрила, получая 18 г твердого белого вещества.
Т пл. = 175oC, разлож.
ИК (KBr): ν CO (кетон) = 1660 см-1; ν CO (кислота) = 1749 см-1
1H ЯМР (DMSO/TMS)
3,1 (4H, с, 2CH2); 3,8 (3H, с, OCH3); 7 (7H, м, ароматический Н); 7,8 (2H, д, ароматический H); 13,7 (м, OH).
1H ЯМР (DMSO/TMS)
3,1 (4H, с, 2CH2); 3,8 (3H, с, OCH3); 7 (7H, м, ароматический Н); 7,8 (2H, д, ароматический H); 13,7 (м, OH).
C - Получение 2-бензил-4-(4-метоксифенил)-4-оксобутановой кислоты
17 г 2-бензил-2-[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил] пропандионовой кислоты нагревают при перемешивании до тех пор, пока не расплавится. После прекращения выделения газа нагревание останавливают и материал охлаждают до комнатной температуры. Твердое желтое вещество перекристаллизовывают из этилацетата, получая 12 г твердого белого вещества.
17 г 2-бензил-2-[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил] пропандионовой кислоты нагревают при перемешивании до тех пор, пока не расплавится. После прекращения выделения газа нагревание останавливают и материал охлаждают до комнатной температуры. Твердое желтое вещество перекристаллизовывают из этилацетата, получая 12 г твердого белого вещества.
Т пл. = 131oC
ИК (KBr): ν CO (кетон) = 1664 см-1; ν CO (кислота) = 1729 см-1
1H ЯМР (DMSO/TMS)
3,1 (5H, м, CH и 2CH2); 3,8 (3Н, с, OCH3); 7,1 (7H, м, ароматический H); 7,9 (2H, д, ароматический H); 13,5 (м, OH).
ИК (KBr): ν CO (кетон) = 1664 см-1; ν CO (кислота) = 1729 см-1
1H ЯМР (DMSO/TMS)
3,1 (5H, м, CH и 2CH2); 3,8 (3Н, с, OCH3); 7,1 (7H, м, ароматический H); 7,9 (2H, д, ароматический H); 13,5 (м, OH).
Пример 2
Получение (-)-2-бензил-4-(4-метоксифенил)-4-оксобутановой кислоты (продукт N 3)
20 г кислоты, полученной в примере 1, растворяют в 200 мл теплого ацетона. Добавляют 8,12 г S-(-)- α -метилбензиламина, растворенного в 40 мл ацетона. Смесь охлаждают и твердое белое вещество отфильтровывают и осушают. После последовательной перекристаллизации из изопропанола до тех пор, пока оптическое отклонение соли не станет стабильным, получают 7,3 г соли. Этот продукт обрабатывают 100 мл 2N соляной кислоты и 50 мл этилового эфира при энергичном перемешивании. После осаждения смесь разделяют и кислотную водную фазу вновь экстрагируют 50 мл этилового эфира. Объединенные эфирные растворы промывают один раз нейтральной водой, а затем один раз рассолом. Затем органический раствор высушивают над сульфатом магния и концентрируют досуха при пониженном давлении и комнатной температуре. Остаточное масло кристаллизуется из пентана. Получают 5,1 г твердого белого вещества.
Получение (-)-2-бензил-4-(4-метоксифенил)-4-оксобутановой кислоты (продукт N 3)
20 г кислоты, полученной в примере 1, растворяют в 200 мл теплого ацетона. Добавляют 8,12 г S-(-)- α -метилбензиламина, растворенного в 40 мл ацетона. Смесь охлаждают и твердое белое вещество отфильтровывают и осушают. После последовательной перекристаллизации из изопропанола до тех пор, пока оптическое отклонение соли не станет стабильным, получают 7,3 г соли. Этот продукт обрабатывают 100 мл 2N соляной кислоты и 50 мл этилового эфира при энергичном перемешивании. После осаждения смесь разделяют и кислотную водную фазу вновь экстрагируют 50 мл этилового эфира. Объединенные эфирные растворы промывают один раз нейтральной водой, а затем один раз рассолом. Затем органический раствор высушивают над сульфатом магния и концентрируют досуха при пониженном давлении и комнатной температуре. Остаточное масло кристаллизуется из пентана. Получают 5,1 г твердого белого вещества.
Т пл. = 94oC
Чистота ВЭЖХ > 95%;
[α] = -18°1 (с = 5, EtOAc).
Чистота ВЭЖХ > 95%;
[α]
Пример 3
Получение (+)-2-бензил-4-(4-метоксифенил)-4-оксобутановой кислоты (продукт N 4)
Используют ту же процедуру, что и при разделении (-) кислоты, за исключением того, что используют R-(+)- α -метилбензиламин. Получают твердое белое вещество.
Получение (+)-2-бензил-4-(4-метоксифенил)-4-оксобутановой кислоты (продукт N 4)
Используют ту же процедуру, что и при разделении (-) кислоты, за исключением того, что используют R-(+)- α -метилбензиламин. Получают твердое белое вещество.
Т пл. = 93oC
ВЭЖХ = 98%;
[α] = +17°6 (с = 5, EtOAc).
ВЭЖХ = 98%;
[α]
Пример 4
Получение 2-бензил-4-(4-фторфенил)-4-оксобутановой кислоты (продукт N 5)
A - Получение этил 2-бензил-2-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил] пропандиоата
Процесс осуществляют таким же образом, как и в примере 1, стадия A. Получают медно-желтое масло.
Получение 2-бензил-4-(4-фторфенил)-4-оксобутановой кислоты (продукт N 5)
A - Получение этил 2-бензил-2-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил] пропандиоата
Процесс осуществляют таким же образом, как и в примере 1, стадия A. Получают медно-желтое масло.
ИК (пленка): ν CO (кетон) = 1687 см-1; ν CO (сложный эфир) = 1735 см-1
1H ЯМР (DMSO/TMS) = 1,25 (6H, т, 2CH3); 3,5 (4H, д, 2CH2); 4,2 (4H, кв. 2OCH2); 6,8-8 (9H, м, ароматический Н).
1H ЯМР (DMSO/TMS) = 1,25 (6H, т, 2CH3); 3,5 (4H, д, 2CH2); 4,2 (4H, кв. 2OCH2); 6,8-8 (9H, м, ароматический Н).
B - Получение 2-бензил-2-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтил] пропандионовой кислоты
Процесс осуществляют таким же образом, как и в примере 1, стадия B. Получают твердое белое вещество.
Процесс осуществляют таким же образом, как и в примере 1, стадия B. Получают твердое белое вещество.
Т пл. = 185-90oC (ацетонитрил)
ИК (KBr): ν CO (кетон) = 1675 см-1; ν CO (кислота: 1747 см-1.
ИК (KBr): ν CO (кетон) = 1675 см-1; ν CO (кислота: 1747 см-1.
1H ЯМР (DMSO/TMS): 3,3 (4H, д, 2CH2); 6,7-8 (9H, м, ароматический Н); 13 (м, OH).
C - Получение 2-бензил-4-(4-фторфенил)-4-оксобутановой кислоты
Процесс осуществляют таким же образом, как и в примере 1, стадия C. Получают твердое желтое вещество, которое перекристаллизовывается из ацетонитрила. Полученное таким образом твердое белое вещество соответствует кислоте.
Процесс осуществляют таким же образом, как и в примере 1, стадия C. Получают твердое желтое вещество, которое перекристаллизовывается из ацетонитрила. Полученное таким образом твердое белое вещество соответствует кислоте.
Т пл. = 140oC
ИК (KBr): ν CO (кетон) = 1683 см-1; ν CO (кислота) = 1708 см-1.
ИК (KBr): ν CO (кетон) = 1683 см-1; ν CO (кислота) = 1708 см-1.
1H ЯМР (DMSO/TMS): 3 (5Н, м, CH и 2CH2); 7-8,1 (9H, м, ароматический H); 12,2 (с, OH).
Пример 5
Получение (+)-2-бензил-4-(4-фторфенил)-4-оксобутановой кислоты (продукт N 6)
Используют тот же способ, что и в примере 4. Получают твердое белое вещество.
Получение (+)-2-бензил-4-(4-фторфенил)-4-оксобутановой кислоты (продукт N 6)
Используют тот же способ, что и в примере 4. Получают твердое белое вещество.
Т пл. = 88oC
ВЭЖХ = 99,8%;
[α] = +9°9 (с = 5, EtOAc)
Пример 6
Получение (-)-2-бензил-4-(4-фторфенил)-4-оксобутановой кислоты (продукт N 7)
Используют тот же способ, что и в примере 3. Получают твердое белое вещество.
ВЭЖХ = 99,8%;
[α]
Пример 6
Получение (-)-2-бензил-4-(4-фторфенил)-4-оксобутановой кислоты (продукт N 7)
Используют тот же способ, что и в примере 3. Получают твердое белое вещество.
Т пл. = 89oC
ВЭЖХ = 98,5%;
[α] = +8°9 (с = 10, EtOAc)
Характеристики соединений формулы I приведены ниже в таблице 1.
ВЭЖХ = 98,5%;
[α]
Характеристики соединений формулы I приведены ниже в таблице 1.
Результаты фармакологических испытаний приведены ниже.
1 - Исследование противодиабетической активности у крыс nOSTZ.
Противодиабетическую активность соединений формулы I определяют перорально на экспериментальной модели инсулиннезависимого диабета, вызванного у крыс стрептозоцином.
Модель инсулиннезависимого диабета получают у крыс путем неонатальной инъекции (в день рождения) стрептозоцина.
Используют крыс-диабетиков в возрасте 8 недель.
Со дня рождения до дня эксперимента животных содержат в специальном помещении с контролируемой температурой, составляющей 21-22oC и установленным дневным (от 7.00 до 19.00 ч) и ночным (от 19.00 до 7.00 ч) циклом. Их питание состояло из поддерживающего питания: вода и пища поставлялись "сколько угодно", за исключением двухчасового периода голодания, предшествующего тестам, во время которого пищу убирают (постабсорбирующее состояние).
В течение дня крысам перорально вводят исследуемый продукт. Через два часа после последнего введения продукта и через 30 мин после наркотизирования животных натрий пентобарбиталом (Nembutal®) из конца хвоста берут 300 мкл образца крови.
Основные полученные результаты приведены в таблице 2.
Эти результаты показывают эффективность соединений формулы I для снижения гликемии у животных-диабетиков.
Некоторые соединения формулы I также имеют преждевременное инсулинсекреторное действие короткого периода.
2 - Исследование на крысах, не болеющих диабетом
В день эксперимента крысам, не болеющим диабетом, вводят перорально исследуемый продукт. В первые 30 мин после введения продукта из кончиков хвостов крыс берут по 30 мкл образцов крови.
В день эксперимента крысам, не болеющим диабетом, вводят перорально исследуемый продукт. В первые 30 мин после введения продукта из кончиков хвостов крыс берут по 30 мкл образцов крови.
В качестве примера в таблице 5 приведены результаты, полученные в результате исследования продукта N 5 (200 мг/кг р.о.).
Наблюдается снижение гликемии без какого-либо наблюдаемого существенного увеличения уровня инсулина, скорее происходит снижение этого уровня.
3 - Тест на токсичность
Продукты NN 5 и 6, введенные перорально в дозе 200 мг/кг, не показывают признаков токсичности.
Продукты NN 5 и 6, введенные перорально в дозе 200 мг/кг, не показывают признаков токсичности.
4 - Действие на секрецию глюкагона
Эксперименты, проводимые in vitro на инфузированной поджелудочной железе крыс, не болеющих диабетом, отделенной по методу Sussman et al., (Diabetes 15: 466, 1966), модифицированному Assan et al., (Nature 239: 125, 1972), показывают, что при отсутствии глюкозы в инфузионной среде, а также в присутствии аргинина соединения формулы I стимулируют секрецию глюкагона. При этих же условиях сульфонилмочевины имеют ярко выраженное ингибирующее действие. Тем не менее при высокой концентрации глюкозы соединения формулы I не модифицируют ингибирование секреции глюкагона глюкозой. Таким образом, риск гипогликемии, связанный с лечением сульфонилмочевинами, будет устранен при лечении соединениями формулы I.
Эксперименты, проводимые in vitro на инфузированной поджелудочной железе крыс, не болеющих диабетом, отделенной по методу Sussman et al., (Diabetes 15: 466, 1966), модифицированному Assan et al., (Nature 239: 125, 1972), показывают, что при отсутствии глюкозы в инфузионной среде, а также в присутствии аргинина соединения формулы I стимулируют секрецию глюкагона. При этих же условиях сульфонилмочевины имеют ярко выраженное ингибирующее действие. Тем не менее при высокой концентрации глюкозы соединения формулы I не модифицируют ингибирование секреции глюкагона глюкозой. Таким образом, риск гипогликемии, связанный с лечением сульфонилмочевинами, будет устранен при лечении соединениями формулы I.
Claims (4)
1. Фармацевтическая композиция, обладающая противодиабетической активностью, отличающаяся тем, что содержит в качестве активного начала соединение формулы I
где группы А и В, независимо друг от друга, выбирают из: моно- или бициклической арильной группы, выбранной из фенила и нафтила; циклоалкильной группы, имеющей от 5 до 8 атомов углерода; насыщенной гетероциклической группы, выбранной из тетрагидрофурильной группы; при этом группы А и В могут иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из C1-С6 алкильной группы, C1-С6 алкоксигруппы, галогена;
или два заместителя вместе представляют метилендиоксигруппу.
где группы А и В, независимо друг от друга, выбирают из: моно- или бициклической арильной группы, выбранной из фенила и нафтила; циклоалкильной группы, имеющей от 5 до 8 атомов углерода; насыщенной гетероциклической группы, выбранной из тетрагидрофурильной группы; при этом группы А и В могут иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из C1-С6 алкильной группы, C1-С6 алкоксигруппы, галогена;
или два заместителя вместе представляют метилендиоксигруппу.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая в качестве активного начала соединение формулы I, в котором А и В выбирают из арильных групп.
3. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая в качестве активного начала соединение, выбранное из:
2-бензил-4-(4-метоксифенил)-4-оксобутановая кислота,
2-бензил-4-(4-фторфенил)-4-оксобутановая кислота,
2-циклогексилметил-4-(4-метоксифенил)-4-оксобутановая кислота;
2-бензил-4-фенил-4-оксобутановая кислота,
2-(β-нафтилметил)-4-фенил-4-оксобутановая кислота;
2-бензил-4-β-нафтил)-4-оксобутановая кислота,
2-[(4-хлорфенил)метил]-4-(4-метоксифенил)-4-оксобутановая кислота;
2-бензил-4-(4-метилфенил)-4-оксобутановая кислота,
4-(4-фторфенил)-2-[(4-метоксифенил)метил]-4-оксобутановая кислота;
2-бензил-4-(3,4-метилендиоксифенил)-4-оксобутановая кислота;
2-бензил-4-циклогексил-4-оксобутановая кислота;
4-фенил-2-[(2-тетрагидрофурил)метил]-4-оксобутановая кислота.
2-бензил-4-(4-метоксифенил)-4-оксобутановая кислота,
2-бензил-4-(4-фторфенил)-4-оксобутановая кислота,
2-циклогексилметил-4-(4-метоксифенил)-4-оксобутановая кислота;
2-бензил-4-фенил-4-оксобутановая кислота,
2-(β-нафтилметил)-4-фенил-4-оксобутановая кислота;
2-бензил-4-β-нафтил)-4-оксобутановая кислота,
2-[(4-хлорфенил)метил]-4-(4-метоксифенил)-4-оксобутановая кислота;
2-бензил-4-(4-метилфенил)-4-оксобутановая кислота,
4-(4-фторфенил)-2-[(4-метоксифенил)метил]-4-оксобутановая кислота;
2-бензил-4-(3,4-метилендиоксифенил)-4-оксобутановая кислота;
2-бензил-4-циклогексил-4-оксобутановая кислота;
4-фенил-2-[(2-тетрагидрофурил)метил]-4-оксобутановая кислота.
4. Соединения формулы I
где группы А и В, независимо друг от друга, выбирают из моно- или бициклической арильной группы, выбранной из фенила и нафтила; циклоалкильной группы, имеющей от 5 до 8 атомов углерода; насыщенной гетероциклической группы, выбранной из тетрагидрофурильной группы; при этом группы А и В могут иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из C1-С6алкильной группы, C1-С6алкоксигруппы, галогена;
или два заместителя вместе представляют метилендиоксигруппу, за исключением соединений формулы I, где В представляет незамещенную фенильную группу и А представляет фенильную, 4-метоксифенильную, 4-хлорфенильную или циклогексильную группу.
где группы А и В, независимо друг от друга, выбирают из моно- или бициклической арильной группы, выбранной из фенила и нафтила; циклоалкильной группы, имеющей от 5 до 8 атомов углерода; насыщенной гетероциклической группы, выбранной из тетрагидрофурильной группы; при этом группы А и В могут иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из C1-С6алкильной группы, C1-С6алкоксигруппы, галогена;
или два заместителя вместе представляют метилендиоксигруппу, за исключением соединений формулы I, где В представляет незамещенную фенильную группу и А представляет фенильную, 4-метоксифенильную, 4-хлорфенильную или циклогексильную группу.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9610254A FR2752422B1 (fr) | 1996-08-16 | 1996-08-16 | Composition pharmaceutique contenant des acides 4-oxo-butanoiques |
| FR96/10254 | 1996-08-16 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU99105208A RU99105208A (ru) | 2001-01-20 |
| RU2175966C2 true RU2175966C2 (ru) | 2001-11-20 |
Family
ID=9495089
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU99105208/04A RU2175966C2 (ru) | 1996-08-16 | 1997-08-05 | 4-оксобутановые кислоты и фармацевтическая композиция на их основе |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6143787A (ru) |
| EP (1) | EP0925273B1 (ru) |
| JP (1) | JP3105545B2 (ru) |
| KR (1) | KR100488430B1 (ru) |
| CN (1) | CN1082370C (ru) |
| AR (1) | AR009251A1 (ru) |
| AT (1) | ATE208364T1 (ru) |
| AU (1) | AU725440B2 (ru) |
| BR (1) | BR9711315A (ru) |
| CA (1) | CA2263348C (ru) |
| CY (1) | CY2298B1 (ru) |
| CZ (1) | CZ294165B6 (ru) |
| DE (1) | DE69708130T2 (ru) |
| DK (1) | DK0925273T3 (ru) |
| ES (1) | ES2166098T3 (ru) |
| FR (1) | FR2752422B1 (ru) |
| HK (1) | HK1021728A1 (ru) |
| HU (1) | HUP0004223A3 (ru) |
| ID (1) | ID17875A (ru) |
| NO (1) | NO312290B1 (ru) |
| PL (1) | PL187371B1 (ru) |
| PT (1) | PT925273E (ru) |
| RU (1) | RU2175966C2 (ru) |
| SI (1) | SI0925273T1 (ru) |
| SK (1) | SK283055B6 (ru) |
| TR (1) | TR199900329T2 (ru) |
| TW (1) | TW438764B (ru) |
| UA (1) | UA57031C2 (ru) |
| WO (1) | WO1998007681A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA977327B (ru) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH04318852A (ja) * | 1991-04-18 | 1992-11-10 | Fujitsu Ltd | レジスト・パターン形成方法 |
| WO2002100341A2 (en) | 2001-06-12 | 2002-12-19 | Wellstat Therapeutics Corporation | Compounds for the treatment of metabolic disorders |
| FR2832633B1 (fr) * | 2001-11-28 | 2004-09-24 | Lipha | Composition pharmaceutique comprenant une association metformine et un acide 4-oxo-butanoique et son utilisation pour traiter le diabete |
| FR2832925B1 (fr) * | 2001-12-03 | 2006-07-14 | Lipha | Utilisation de derives de l'acide 4-oxobutanoique dans le traitement de l'inflammation |
| FR2834214B1 (fr) * | 2001-12-28 | 2004-09-24 | Lipha | Composition pharmaceutique comprenant un inhibiteur d'alpha-glucosidase et un acide 4-oxo-butanoique et son utilisation pour traiter le diabete |
| FR2834640B1 (fr) * | 2002-01-11 | 2004-09-24 | Lipha | Composition pharmaceutique comprenant une glitazone et un acide 4-oxobutanoique et son utilisation pour traiter le diabete |
| EP1556085A4 (en) * | 2002-11-01 | 2012-08-22 | Wellstat Therapeutics Corp | COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF METABOLIC DISORDERS |
| AU2003275939A1 (en) * | 2002-11-08 | 2004-06-07 | Novo Nordisk A/S | Safe chemical uncouplers for the treatment of obesity |
| FR2849598B1 (fr) * | 2003-01-07 | 2006-09-22 | Merck Sante Sas | Utilisation d'inhibiteurs de la kynurenine-3-hydroxylase pour le traitement du diabete, par augmentation du nombre de cellules des ilots de langerhans |
| FR2849599B1 (fr) * | 2003-01-07 | 2006-12-29 | Merck Sante Sas | Utilisation d'inhibiteurs de la kynurenine-3-hydroxylase pour le traitement du diabete |
| CN101912380A (zh) * | 2003-04-15 | 2010-12-15 | 维尔斯达医疗公司 | 用于治疗代谢紊乱的化合物 |
| ES2368692T3 (es) | 2007-12-03 | 2011-11-21 | Merck Patent Gmbh | Utilización de derivados del ácido 4-oxobutanoico en el tratamiento de patologías asociadas con trastornos inmunológicos. |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK523288A (da) * | 1987-10-06 | 1989-04-07 | Hoffmann La Roche | Aminosyrederivater |
| US5250517A (en) * | 1987-10-06 | 1993-10-05 | Hoffmann-La Roche Inc. | Renin inhibiting compounds |
| US5055466A (en) * | 1987-11-23 | 1991-10-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | N-morpholino derivatives and their use as anti-hypertensive agents |
| CA1329680C (en) * | 1987-11-23 | 1994-05-17 | Harold Norris Weller, Iii | N-heterocyclic alcohol derivatives |
-
1996
- 1996-08-16 FR FR9610254A patent/FR2752422B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-05-08 UA UA99031301A patent/UA57031C2/ru unknown
- 1997-08-05 DK DK97936682T patent/DK0925273T3/da active
- 1997-08-05 US US09/230,849 patent/US6143787A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-05 CZ CZ1999498A patent/CZ294165B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-08-05 BR BR9711315A patent/BR9711315A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-08-05 ES ES97936682T patent/ES2166098T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-05 JP JP10510330A patent/JP3105545B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-05 CN CN97197180A patent/CN1082370C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-05 AU AU39422/97A patent/AU725440B2/en not_active Ceased
- 1997-08-05 KR KR10-1999-7001122A patent/KR100488430B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-08-05 DE DE69708130T patent/DE69708130T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-05 TR TR1999/00329T patent/TR199900329T2/xx unknown
- 1997-08-05 SK SK180-99A patent/SK283055B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-08-05 WO PCT/EP1997/004252 patent/WO1998007681A1/fr active IP Right Grant
- 1997-08-05 SI SI9730237T patent/SI0925273T1/xx unknown
- 1997-08-05 EP EP97936682A patent/EP0925273B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-05 HU HU0004223A patent/HUP0004223A3/hu unknown
- 1997-08-05 AT AT97936682T patent/ATE208364T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-08-05 CA CA002263348A patent/CA2263348C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-05 PT PT97936682T patent/PT925273E/pt unknown
- 1997-08-05 RU RU99105208/04A patent/RU2175966C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-08-14 ID IDP972848A patent/ID17875A/id unknown
- 1997-08-14 ZA ZA9707327A patent/ZA977327B/xx unknown
- 1997-08-15 AR ARP970103720A patent/AR009251A1/es active IP Right Grant
- 1997-10-23 TW TW086115700A patent/TW438764B/zh active
-
1999
- 1999-02-12 PL PL97331645A patent/PL187371B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-02-15 NO NO19990707A patent/NO312290B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-01-31 HK HK00100582A patent/HK1021728A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-09-24 CY CY0200057A patent/CY2298B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2175966C2 (ru) | 4-оксобутановые кислоты и фармацевтическая композиция на их основе | |
| JPH0415221B2 (ru) | ||
| JPH02161A (ja) | アミノ酸から誘導される新規な光学異性体と、その製造方法と、その医薬への応用 | |
| CS244946B2 (en) | Production method of racemic or opticaly active 5-substituted oxazoline-2-4-diones | |
| FR2573075A1 (fr) | Nouvelles (pyridyl-2)-1 piperazines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| RU2036922C1 (ru) | Производные 1,4-дигидропиридина или их гидрохлориды, обладающие антагонистическими свойствами по отношению к ионам кальция | |
| KR870001537B1 (ko) | 페닐지방성 카복실린산유도체의 제조방법 | |
| JPH0227326B2 (ru) | ||
| KR900006118B1 (ko) | 4-퀴놀론 유도체의 제법 | |
| US4134991A (en) | Derivatives of 2-(3-phenyl-2-aminopropionyloxy)-acetic acid | |
| LU83183A1 (fr) | Nouvelle classe de derives acyles de carnitine,leur procede de preparation et leur utilisation therapeutique | |
| RU2178786C2 (ru) | Производные 4-(1-пиперазинил)бензойной кислоты, способ их получения и фармацевтическая композиция | |
| MXPA99001482A (en) | Pharmaceutical composition containing 4-oxo-butynic acids | |
| EP0104483A2 (de) | Sulfamoylbenzophenon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung sowie pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen | |
| US5468761A (en) | 4-methyl-5-substituted-1,3-oxazoles having anti-inflammatory activity | |
| RU2198881C2 (ru) | α-(1-ПИПЕРАЗИНИЛ)АЦЕТАМИДОПРОИЗВОДНЫЕ АРЕНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ | |
| IE67059B1 (en) | A process for the preparation of a 1,4-dihydropyridine derivative namely (-)-2-{[2-(aminoethoxy)ethoxy]methyl}-4-(2,3-dichlorophenyl)-3-ethoxy-carbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridine and its salts | |
| JP2002511451A (ja) | アザシクロアルカン誘導体、その製造及び治療上の使用 | |
| JPH0440356B2 (ru) | ||
| DE2237361A1 (de) | (5-indolyloxy)-essigsaeure-derivate und verfahren zur herstellung derselben | |
| KR840001285B1 (ko) | 2-이미다졸린 유도체류의 제조방법 | |
| DE3009684A1 (de) | 1-mercaptoacylderivate von ketosubstituiertem prolin oder keto-substituierter piperidin-2-carbonsaeure | |
| JPH0323526B2 (ru) | ||
| JPS61277650A (ja) | ７−オキソ−ｐｇｉ２エフエドリン塩類似体，その製造方法および医薬組成物 | |
| WO2018166504A1 (zh) | 苯乙酮类化合物、其制备方法及其在调血脂方面的应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20100806 |