DE2237361A1 - (5-indolyloxy)-essigsaeure-derivate und verfahren zur herstellung derselben - Google Patents

(5-indolyloxy)-essigsaeure-derivate und verfahren zur herstellung derselben

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    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Description

BOEHRINGER MANNHEIM GMBH 1849
(5-Indolyloxy)-essigsäure-Derivate und Verfahren zur Herstellung derselben
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind .neue (5-Indolyloxy)-essigsäure-Derivate der allgemeinen Formel I
w,
in welcher R1, R_, R_ und R. Wasserstoff oder einen Alkylrest, X Wasserstoff, eine Carboxyl- oder Alkoxycarbonyl-Gruppe bedeuten,
sowie deren pharmakologisch verträglichen Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung, deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln sowie pharmazeutischen Zubereitungen mit einem Gehalt an (5-Indolyloxy)-essigsäure-Derivaten.der allgemeinen Formel I.
Die Alkylreste R-, R3, R_ und R4 können 1-6 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1-3 Kohlenstoffatome, enthalten; dasselbe gilt für die Alkylreste in der Alkoxycarbonylgruppe X.
Die Verbindungen besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften; sie senken den Cholesterin- und Triglyceridspiegel im Blutserum und sind somit zur Behandlung und Prophylaxe von Coronararterien-Krankheiten und Atherosklerose geeignet.
409807/1084
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß man Phenole der Formel II
(II),
in welcher R, und X die oben angegebene Bedeutung haben, bzw. die entsprechenden Salze
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
Z-C-COOR. (Ill)V
I *
in welcher R2, R_ und R. die oben genannte Bedeutung haben und Z einen reaktiven Rest bedeutet,
oder mit einer Verbindung der Formel IV
R2'-CO-R3 1 (IV),
in welcher R3 1 und R ' einen Alkylrest bedeuten,
in Gegenwart eines tri- oder tetrahalogenierten Methanderivats und einer starken Base umsetzt und die Reste R. und X gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise umwandelt, worauf man die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I - falls R, Wasserstoff ist gegebenenfalls nachträglich am Stickstoff alkyliert* und die erhaltenen Verbindungen gewünschtenfalls in ihre pharmakologisch verträglichen Salze überführt.
A09807/1084
Als reaktive Reste Z in Verbindungen der allgemeinen Formel III kommen insbesondere Säurereste, z.B. von Halogenwasserstoffsäuren oder Sulfonsäuren infrage.
Bei der Umsetzung der Verbindungen II und III werden vorzugsweise die Phenolate eingesetzt, die üblicherweise in situ hergestellt werden. Bevorzugt wird das entsprechende Natriumoder Kaliumphenolat verwendet. Die Umsetzung erfolgt in einem indifferenten Verdünnungs- oder-Lösungsmittel, z.B. aromatischen Kohlenstoffen, Dimethylformamid, Aceton, Methylethylketon oder Alkohol. Sie kann bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
Als tri- öder tetrahalogenierte Methanderivate werden z.B. Chloroform, Bromoform, Tetrachlorkohlenstoff, bevorzugt Chloroform, eingesetzt. Als starke Basen können Alkalihydroxyde, z.B. Kaliumhydroxyd (vorzugsweise in fester Form) verwendet werden. Die Reaktion wird in einem indifferenten Verdünnungs- oder Lösungsmittel durchgeführt. Zweckmäßigerweise setzt man die Verbindung der allgemeinen Formel IV im Überschuß ein.
Falls erforderlich, erfolgt die Umwandlung der Reste R. und X nach an sich bekannten Methoden. Verbindungen, in denen R. Wasserstoff und/oder X eine Carboxylgruppe bedeuten bzw. deren Salze lassen sich mit Alkoholen leicht zu den entsprechenden Estern umsetzen. Substanzen, in denen R^ eine Alkylgruppe und X eine Alkoxycarbonylgruppe darstellen, können in üblicher Weise verseift oder umgeestert werden. ■
Die gegebenenfalls durchzuführende nachträgliche N-Alkylierung von Verbindungen der Formel I mit R,=Wasserstoff kann in ; ..:!·:; üblicher Weise durchgeführt werden., zweckmäßig mit reaktiven :.. Alkylverbindungen, z.B. Alky!halogeniden oder Dialkylsulfaten..
409807/1084
Zur überführung der Verbindungen I in ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze werden diese z.B. mit Basen der Alkali- und Erdalkali-Reihe, Aluminium-Basen sowie Ammoniak oder organischen Aminen in an sich bekannter Weise umgesetzt.
Die erfindungsgemäßen neuen Substanzen I und ihre Salze können in flüssiger oder fester Form enteral oder parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler, Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z.B. Tartrat- und Citrat-Puffer, Äthanol, Komplexbildner (wie Äthylendiamin-tetraessigsäure und deren nicht-toxische Salze), hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyäthylenoxid) zur Viskositätsregulierung. Feste Trägerstoffe sind z.B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hoch-disperse Kieselsäuren, höher-molekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere. (wie Polyäthyl-englykole) ; für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten.
Die neuen Verbindungen und das erfindungsgemäße Verfahren werden anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.
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'Beispiel 1
Dimethyl-(l-methyl-2-carboxy-5-indolyloxy)-essigsäure Ver f ahr en_ a| j.
In eine Lösung von 6,1 g l-Methyl-S-hydroxyindol-2-carbonsäuremethy!ester in 100 ml Dimethylformamid werden unter Stickstoff 0,75 g Natriumhydrid eingetragen und die Mischung 1 Stunde gerührt. Danach werden 8,5 g ct-Brom-a-methylpropionsäureäthylester zugesetzt und das Ganze 12 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt. Der Ansatz wird danach unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, der Rückstand in 50 ml Wasser aufgenommen Und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die Methylenchlorid-Äuszüge werden mit verdünnter Natronlauge und Wasser gewaschen und darauf zur Trockene eingedampft. Der ölige Rückstand wird in wenig Methylenchlorid aufgenommen und über eine Säule von 100 g basischem Aluminiumoxyd (Aktivitätsstufe II) chromatographisch gereinigt. Nach dem Eindampfen des Eluats wird der zunächst ölige, bei längerem Stehen kristallin erstarrte Dimethy1-(l-methyl-2-methoxycarbonyl-5-indolyloxy)-essigsäureäthylester in 50 ml alkoholischer In Natronlauge suspendiert und 1 Stunde unter Rückfluß und Rühren erhitzt. Danach wird der Alkohol abdestilliert, der'Rückstand mit 30 ml Wasser versetzt und die Lösung mit Salzsäure angesäuert. Die dabei auskristallisierte Säure wird abgesaugt und getrocknet. Aus verdünntem Alkohol umkristallisiert schmilzt die Dimethyl-(l-methyl-2-carboxy-5-indolyloxyj-essigsäure bei 19O-192°C. Ausbeute 5,6 g.
Zur Herstellung des Dinatriumsalzes werden 2,77 g (0,01 Mol) der Dicarbonsäure in 30 ml Alkohol gelöst, mit 20 ml einer In Natriumhydroxydlösung versetzt und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der feste Rückstand wird aus Wasser-Isopropanol umkristallisiert. Schmp. 300 C (Zers.).
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Den als Ausgangssubstanz verwendeten l-Methyl-5-hydroxyindol-2-carbonsäure-methylester (Schmp. 145-146°C, aus Methanol) erhält man durch Methylierung von 5-Benzoyloxy-lndol-2-carbonsäuremethylester (J. Chem. Soc. 1943 y 49) und anschließende Entbenzylierung durch katalytische Hydrierung über einen Palladium/Kohle-Katalysator.
5,60 g l-Methyl-5-hydroxyindol-2-carbonsäuremethylester werden in 100 ml absolutem Aceton gelöst. Hierzu gibt man 15 g gepulvertes Kaliumhydroxid und tropft anschließend unter gutem Rühren eine Lösung von 10 ml Chloroform in 20 ml Aceton in die Mischung ein. Die Reaktionsmischung erwärmt sich dabei stark. Man rührt noch 2 Stunden weiter, gießt dann das Reaktionsgemisch in 100 ml Wasser, destilliert unter vermindertem Druck das restliche Aceton weitgehend ab, schüttelt zweimal mit je 50 ml Äther aus und säuert anschließend mit Salzsäure an. Die ausgefallene Säure wird abgesaugt und zweimal aus verdünntem Alkohol umkristallisiert. Schmp. 189-191°C. Ausbeute 2,5 g.
Beispiel
Dimethyl-(1-methy1-2-methoxycarbonyl-5-indolyloxy)-essigsäuremethylester
Zu einer Lösung von 2,80 g Dimethyl-(l-methyl-2-carboxy-5-indolyloxy)-essigsäure (Herstellung siehe Beispiel 1) in 3O ml Dimethylformamid werden 4 g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol zugegeben und die Mischung 1 Stunde stehen gelassen. Danach werden 10 ml Methanol und 0,5 g Natriumhydrid zugesetzt, worauf man die Mischung 2 Stunden stehen läßt. Anschließend werden je 50 ml Methylenchlorid und Wasser zugegeben und die Schichten getrennt. Die Methylenchlorid-Phase wird mehrmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 2,2 g Dimethyl-(l-methyl-2-methoxycarbonyl-5-indolyloxy)-essigsäuremethylester. Die Verbindung
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schmilzt bei 56-57°C.
Beispiel 3
(l-Methyl-5-indoIyloxy)-essigsäureäthylester
Analog Beispiel 1 werden 5,9 g l-Methyl-5-hydroxy-indol in 75 ml Dimethylformamid gelöst und in die Lösung unter Stickstoff 1,0 g Natriumhydrid eingetragen. Nach 1-stündigem Rühren setzt man 10 g a-Brom-a-methylpropionsäureäthylester zu und rührt 10 Stunden bei Raumtemperatur. Danach wird wie in Beispiel 1 aufgearbeitet. Der aus den Methylenchlorid-Auszügen erhaltene Rückstand wird über 100 g basischem Aluminiumoxyd (Aktivitätsstufe II) mit Methylenchlorid als Lösungsmittel chromatographisch gereinigt. Der. nach dem Eindampfen des Eluats erhaltene Rückstand wird aus Äther/ Ligroin kristallisiert. Das l-Methyl-5-(äthoxycarbonyl-" methoxy)-indol schmilzt bei 97-99°C. Ausbeute 5,5 g.
Das als Ausgangssubstanz verwendete l-Methyl-5-hydroxy-indol (Schmp. 14O-142°C) erhält man durch Methylierung von 5-Benzyloxy-indol (J. Am. Chem. Soc. 76, 5583) und anschließende Entbenzylierung durch katalytisch^ Hydrierung über einen Palladium/Kohle-Katalysator. '
0 9 8 0 7/ 10 8
Beispiel 4
Dimethyl-(2-roethoxycarbonyl-5-indolyloxy)-essigsäureäthylester
5,7 g 5-Hydroxyindol-2-carbonsäuremethylester (J. Chem« Soc. 1943, 49) und 10 g a-Brom-a-methylpropionsäureSthylester ; werden in ICX) ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 6,2 g wasserfreiem Kaliumcarbonat unter Rühren 20 Stunden auf 80 C erhitzt. Danach setzt man je 100 Teile Methylen-
chlorid und Wasser hinzu und trennt die Methylenchlorid-Phase ab. Die Methylenchlorid-Lösung wird 3-mal mit je 200 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann zur Trockene eingedampft. Zur Reinigung wird der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und über eine Säule mit basischem Aluminiumoxyd (Aktivitätsstufe II) chromatographiert. Das Eluat wird zur Trockene gebracht und der Rückstand aus Toluol umkristallisiert. Die reine Verbindung schmilzt bei 117-119°C, Ausbeute 5,5 g.
Beispiel Dimethyl-(5-lndolyloxy)-essigsäureäthylester
Analog Beispiel 4 werden 9,3 g 5-Hydroxyindol (J. Chem. Soc. 1943, 49) mit 20,5 g a-Brom-a-methylpropionsäureäthylester unter Zugabe von 14,5 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 150 ml Dimethylformamid umgesetzt. Nach 20-stündigem Erhitzen auf 80°C werden je 150 ml Wasser und Methylenchlorid zugesetzt und die Methylenchlorid-Phase abgetrennt. Die Methylenchlorid-Lösung wird mit Wasser gewaschen, dann zur Trockene eingedampft und der Rückstand im Vakuum destilliert. Die Verbindung destilliert bei lo"3mm/17O°C über und erstarrt beim Abkühlen. Aus Ä'ther/Ligroin umkristallisiert schmilzt sie bei 72-73°C. Ausbeute 10,5 g.
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Beispiel -6
Dimethyl- (2-carboxy-5-»indolyloxy) -essigsäure
5,25 g Dimethyl-(2-methoxycarbonyl-5-indolyloxy)-essigsäureäthylester (Herstellung siehe Beispiel 4) werden in 50 ml In alkoholischer Natronlauge eine Stunde unter Rückfluß und Rühren erhitzt. Danach wird der Alkohol abdestilliert/ der Rückstand in 30 ml Wasser aufgenommen und die klare Lösung mit Salzsäure angesäuert. Nach einigem Stehen wird die ausgefallene Säure abgesaugt und aus verdünntem Alkohol umkristallisiert. Die reine Säure schmilzt bei 2O2-2O5°C. Ausbeute 4,3 g. .
Beispiel Dimethyl-(5-indolyloxy)-essigsäure
Analog Beispiel 6 werden 5 g Dimethyl-(5-indolyloxy)-essigsäureäthylester (Herstellung siehe Beispiel 5) in 50 ml In alkoholischer Natronlauge verseift. Die nach dem Ansäuern mit Salzsäure erhaltene Säure wird aus Toluol umkristallisiert, Die farblosen Kristalle schmelzen bei 106 C. Ausbeute 4,1 g.
Beispiel 8
(l-Methyl-5-indolyloxy)-essigsäure Analog Beispiel 6 werden 5 g (l-Methyl-5-indolyloxy)-essigsäure-äthylester (Herstellung siehe Beispiel 3) in 50 ml In alkoholischer· Natronlauge verseift. Beim Abkühlen der Lösung kristallisiert das Natriumsalz der Säure aus.
ο '
Schmp. 317-319 Cj Ausbeute 4,6g. Das Natriumsalz wird in
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50 ml Wasser suspendiert und mittels Salzsäure die (l-Methyl-5-indolyloxy)-essigsaure ausgefällt. Aus verdünntem Alkohol umkristallisiert schmilzt die Verbindung bei 174-176°C. Ausbeute 3,8 g.
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Claims (4)

  1. Patentansprüche 1. (5-Indolyloxy)-essigsäure-Derivate der allgemeinen Formel I
    R4OOC-C-O-I^ "Jj υ (i)#
    R.
    in welcher R,, R ,R3 und R. Wasserstoff oder einen Alkylrest, X Wasserstoff, eine Carboxyl- oder Alkoxycarbonyl-Gruppe bedeuten,
    sowie deren pharmakologisch verträglichen Salze·
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von (5-Indolyloxy)-essigsäure-Derivaten der allgemeinen Formel I
    R4OOC-C-Of^ T1 J1 (I),
    Rl
    in welcher R1, R0, R0 und R. Wasserstoff oder einen Alkylrest, X Wasserstoff, eine Carboxyl- oder Alkoxycärbonyl-Gruppe bedeuten,
    sowie deren pharmakologisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man Phenole der Formel II
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    (ID,
    in welcher R. und X die oben angegebene Bedeutung haben, bzw. die entsprechenden Salze
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
    Z-C-COOR4 (III),
    R3
    in welcher R3, R3 und R. die oben genannte Bedeutung haben und Z einen reaktiven Rest bedeutet,
    oder mit einer Verbindung der Formel IV
    (IV),
    in welcher R3 1 und R-1 einen Alkylrest bedeuten,
    in Gegenwart eines tri- oder tetrahalogenierten Methanderivats und einer starken Base umsetzt und die Reste R. und X gewunschtenfalls in an sich bekannter Weise umwandelt, worauf man die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I - falls R, Wasserstoff ist gegebenenfalls nachträglich am Stickstoff alkyliert, und die erhaltenen Verbindungen gewunschtenfalls in ihre pharmakologisch verträglichen Salze überführt.
    40980 7/1084
  3. 3. Verwendung von Substanzen der Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln mit anti-atherosklerotischer Wirkung.
  4. 4. Arzneimittel, gekennzeichnet durch' einen Gehalt an Verbindungen der Formel I*
    409807/1084
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