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Aryloxyessigsaeureierivate und Verfahren zur Herstellung derselben
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Aryloxy-essigsaeure-Derivate der
allgemeinen Formel I
in welcher R1, R2, R3 und R4 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest, X einen
Valenzstrich oder ein Schwefelatom bedeuten, sowie deren pharmakologisch verträgliche
Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
sowie pharmazeutischen Zubereitungen mit einem Gehalt an Aryloxy-essigsäure-Derivaten
der allgemeinen Formel I.
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Die Alkylreste Ri, R2, R3 und R4 koennen 1-6 Kohlenstoffatome, vorzugsweise
1-3 Kohlenstoffatome, enthalten.
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Die Verbindungen besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften;
sie senken den Cholesterin- und Triglyceridspiegel im Blutserum und sind somit zur
Behandlung und Prophylaxe von Coronararterien-Krankheiten und Atherosklerose geeignet.
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Das erfindungsgemaeße Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen
lat dadurch gekennzeichnet, dap man Phenole der Formel II
in welcher R1 und X die oben angegebene Bedeutung haben, bzw. die entsprechenden
Salze mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
in welcher R2, R3 und R4 die obengenannte Bedeutung haben und Z einen reaktiven
Rest bedeutet, umsetzt, oder mit einer Verbindung der Formel IV 4 t-CO-R3' (IV),
in welcher R2 und R31 einen niederen Alkylrest bedeuten,
in Gegenwart
eines tri- oder tetrahalogenierten Methanderivats und einer starken Base umsetzt
und den Rest R4 gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise umwandelt, worauf man
die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I - falls R1 Wasserstoff ist
- gegebenenfalls nachträglich am Stickstoff alkyliert, und die erhaltenen Verbindungen
gewünschtenfalls in ihre pharmakologisch verträglichen Salze überführt.
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Die als Ausgangssubstanzen verwendeten 3-Hydroity-9-alkybcarbazole
sind neu. Man erhält sie z.B., indem man in an sich bekannter Weise entweder 3-Benzyloxy-9-alkyl-carbazole
entbenzyliert oder 3-Alkoxy-9-alkyl-carbazole analog den Angaben zur Herstellung
der 2-Hydroxy-9-alkyl-carbazole (DRP 553 409) entalkyliert; die verwendeten 3-Alkoxy-9-alkyl-carbazole
erhält man z.B. analog der Herstellung der 2-Alkoxy-9-alkyl-carbazole (DRP 553 409).
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Als reaktive Reste Z in Verbindungen der allgemeinen Formel III kommen
insbesondere Saeurereste, z.B. von Balogenwesserstoffsaeuren oder Sulfonsaeuren
infrage.
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Bei der-Umsetzung der Verbindungen II-und III werden vorzugsweise
die Phenolate eingesetzt, die ueblicherweise in situ hergestellt werden. Bevorzugt
wird das entsprechende Natrium- oder Kaliumphenolæt verwendet. Die Umsetzung erfolgt
in einem indifferenten Verduennungs oder Loesungsmittel, z.B. aromatischen Kohlenstoffen,
Dimethylformamidp Aceton, Nethylaethylketon oder Alkohol. Sie kann bei Raumtemperatur
oder erhoehter Temperatur durchgefuehrt werden.
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Als tri- oder tetrahalogenierte Methanderivnte werden z.B. Chloroform,
Bromoform, Tetrachlorkohlenstoff, bevorzugt Chloroform, eingesetzt.
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Alß starke Basen koennen ilkalihydroxyde, z.B. Kaliumhydroxyd
(vorzugsweise
in fetter Form) verwendet werden. Die Reaktion wird in einem indifferenten Verduennungs-
oder Loesungsmittel durchgefuehrt.
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Zweckmaeßigerweise betet man die Verbindung der allgemeinen Formel
IV im Ueberschuß ein.
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Falls erforderlich, erfolgt die Umwandlung des Restes R4 nach an sich
bekannten Methoden. Verbindungen, in denen R4 Wasserstoff bedeutet bzw. deren Salze
lassen sich mit Alkoholen leicht zu den entsprechenden Estern umsetzen. Substanzen,
in denen R4 eine Alkylgruppe darstellt , koennen in ueblicher Weise verseift oder
umgeestert werden.
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Die gegebenenfalls durchzufuehrende nachtraegliche N-Alkylierung von
Verbindungen der Formel I mit Rl=Wasserstoff kann in ueblicher Weise durchgefuehrt
werden, zwecknaepig mit reaktiven Alkylverbindungen, t.B. Alkylhalogeniden oder
Dialkylsulfaten.
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Zur Eeberfuehrung der Verbindungen I in ihre pharmakologisch unbedenklichen
Salze werden diese z.B. mit Basen der Alkali- und Erdalkali-Reihe, Aluminium-Basen
sowie Ammoniak oder organischen Aminen in an sich bekannter Weise umgesetzt.
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Die erfindungsgemaepen neuen Substanzen I und ihre Salze koennen in
fluessiger oder fester Form enteral oder parenteral appliziert verden. Als Injektionsmedium
kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionsloesungen ueblichen
Zusaetze wie Stabilisierungsmittel, Loesungsvermittler, Puffer enthaelt. Derartige
Zusatze sind t.B. Tartrat- und Citrat-Puffer, Aethanol, Komplexbildner (wie Methylen
diamin-tetraessigsaeure und deren nicht-toxische Salze), hochmolekulare Polymere
(wie fluessiges Polyaethylenoxid) zur Viskositaetsregulierung. Feste Traegerstoffe
sind z.B. Starke, Lactose,
Mannit, Methylcellulose, Talkum, hoch-disperse
Kieselsaeuren, hoehermolekulare Fettsaeuren (wie Stearinsaeure), Gelatine, Agar-Agar,
Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare
Polymere (wie. Polyaethylenglykole); fuer orale Applikation geeignete Zubereitungen
koennen gewuenschtenfalls Geschmacks- und Suepstoffe cnthalten.
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Die neuen Verbindungen und das erfindungsgemaepe Verfahren werden
anhand der folgenden Beispiele naeher erlaeutert.
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Beispiel 1 (9-Methyl-3-carbazolyloxy)-essigsäureäthylester 9,0 g 3-HYdroxy-9-methfl-carbazol
und 1,4 g Natriumhydrid werden unter Ruehren in 100 ml Dimethylformamid eingetragen.
Nach l-stuendigem Ruehren werden 10 g Bromessigsaeureaethylester zugesetzt und die
Mischung 10 Stunden bei Raumtemperatur geruehrt. Anschliepend wird der Ansatz unter
vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, der Ruecl:-stand in 100 ml Methylenchlorid
aufgenommen, die Loesung mit Wasser gewaschen, ueber Natriunsulfat getrocknet und
darauf zur Trockene eingedampft. Der oelige Rueck.stand wird in ether geloest und
ueber eine Saeale von 100 g basischem Aluminiumoxid (Aktivitaetsstufe II) ohromatografisch
gereinigt. Nach dem Eindampfen des Eluates werden 9,5 g (9-Methyl-carbazolyloxy)-essigsaeureaethylester
erhalten.
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Aus Methanol nmkri6tallisiert schmilzt die Verbindung bei 69-71°C,
Das als Ausgangssubstanz verwendete 3-Hydroxy-9-methyl-carbazol wird wie folgt hergestellt:
27,6 g 6-Benzyloxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol (J. Chem. Soc. 1952 4950) und 2,5
g Natriumhydrid werden unter Ruehren in 200 ml Dimethylformamid eingetragen. Nach
halbstuendigen Ruehren setzt man 20 g MethylJodid hinzu und ruehrt 2 Stunden bei
60e C. Danach wird der Ansatz abgekuehlt, mit 200 ml Wasser versetzt und das dabei
auskristallisierte 6-Benzyloxy-9-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol abgesaugt. Aus
Nethanol-Nethylenchlorid umkristallisiert, schmilzt die Verbindung bei 99 - 1010
C. Ausbeute 26 g. Das so erhaltene 6-Benzyloxy-9-methyl-1,2,3,4-tetrahydroc,arbazol
wird mit 13 g Palladium-Aktivkohle-Katalysator (loYcig) gut vermischt und unter
Kohlendioxyd-Atmosphäre 2 Stunden auf 220°c erhitzt. Nach beendeter Reaktion wird
das entstandene 3-Hydroxy-9-methylcarbazol mit lOSiger Natronlauge aus dem Reaktionsgemisch
extrahiert. Die alkalische Lösung wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und die
ausgefallene Verbindung mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die Methylenchloridphase
wird über Natriumsulfat getrocknet und dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand
wird aus Toluol umkristallisiert. Das 3-Hydroxy-9-methyl-carbazol schmilzt bei 144
- 1450C. Ausbeute 10,5 g.
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Beispiel 2 (9-Methyl-3-carbazolyloxy)-essigsäure 8,5 g (9-Methyl-3-carbazolyloxy)
-essigsäureäthylester (Herstellung siehe Beispiel 1) werden in 200 ml in alkoholischer
Natronlauge zwei Stunden unter Rühren unter Rückfluß erhitzt.
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Dabei wird der Ester verseift, und es fällt das Natriumsalz der Säure
aus. Nach dem Abkühlen wird das Natriumsalz abgesaugt; Ausbeute 7,8 g, Schmp. 3650C
(Zers.). Das Natriumsalz wird in 200 ml Wasser suspendiert und mittels Salzsäure
die (9-Methyl-3-carbazolyloxy)-essigsäure ausgefällt. Aus Alkohol umkristallisiert
schmilzt die Säure bei 174 - 1760C.
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Beispiel 3 Dimethyl- (3-carbazolyloxy) -essigsäure 4 g 3-Hydroxy-carbazol
werden in 100 ml absol. Methyläthylketon gelöst und nach Zugabe von 19, 5 g frisch
geglühtem Kaliumcarbonat, 17 g a-Bromisobuttersäureäthylester und 500 mg Kaliumjodid
30 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird abfiltriert, der Filterrückstand mit
Methylenchlorid gewaschen und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird zur Reinigung
an einer Aluminiumoxidsäule chromatographiert (700 g neutrales Aluminiumoxid, Aktivitätsstufe
II; Laufmittel Toluol). Der nach dem Eindampfen der Säulenfraktionen erhaltene Rückstand
wird in einer Mischung aus 140 ml Dioxan und 140 ml In Natronlauge gelöst und zwei
Stunden bei 40°C gerührt. Dann wird eingedampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen,
mit 2n Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridphase
wird über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus Methylenchlorid/Ligroin
umkristallisiert, Man erhält 7,6 g Kristalle vom Schm. 149 - 1500C.
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Beispiel 4 Dimethzl-(2-carbazolyloxy)-essigsäure Methode a): 8,2
g 2-Hy.droxy-carbazol werden in 70 ml trockenem Methyläthylketon gelöst und nach
Zugabe von 10,5 g a-Bromisobuttersäureäthylester, 12,5 g frisch geglühtem Kaliumcarbonat
und 200 mg Kaliumjodid 100 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Im Verlaufe der Reaktion
werden nochmals zweimal je 3,5 g a-Bromisobuttersäureäthylester zugesetzt. Nach
beendeter Reaktion wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Man erhält 10,4
g Rückstand von Dimethyl- (2-carbazolyloxy) -essigsäureäthylester. Dieser wird in
einer Mischung aus 70 ml ln Natronlauge und 50 ml Dioxan gelöst und die Mischung
zwei Stunden bei 40°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird dann mit Wasser verdünnt,
mit 2n Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die Methylenchloridlösung
wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Man
erhält einen öligen Rückstand, der beim Anreiben mit einem Glasstab durchkristallisiert.
Nach Umkristallisation aus Isopropanol erhält man 4,6 g Dimethyl-(2-carbazolyloxy)-essigsäure
vom Schmp. 195 - 196°C.
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Methode b)-10 g 2-Hydroxy-cLbazol werden in 130 ml absol. Aceton geloest.
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Hierzu gibt man 36 g gepulvertes Kaliumhydroxid und tropft anschliepend
unter gutem Ruehren eine Loesung von 14,3 nil Chloroform in 20 ml Aceton in die
Mischung ein. Die Reaktionsinischung erwaermt sich sehr stark. Man ruehrt noch 1,5
Stunden weiter,
giept dann das Reaktionsgemisch in 500 ml Wasser,
saeuert mit verduennter Salzsaeure an und schuettelt mit Methylenchlorid aus.
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Die Methylenchloridphase wird mit Wasser gewaschen, ueber Natriumsulfat
getrocknet und dann im Vakuum eingedampft. Nach Umkri.stallisieren aus Isopropanol
erhaelt man 4 g Kristall.e vom Schmp. - 194-1960C.
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Beispiel 5 Dimethyl- (4-carbazolyloxy) -essigsäure 4,7 g 4-Hydroxy-carbazol
werden in 37 ml absol. I1ethylaethylketo-n geloest und nach Zugabe von 6,3 g a-Bromisobuttersaeureaethylester
7,5 g frisch gegluehtem Kaliumkarbonat und 100 mg Kaliunjodid 26 Stunden am Rueckflup
erhitzt. Dann wird vom Ungeloesten abgesaugt der Filterrueckstand mit Methylenchlorid
gewaschen und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rueckstand wird in Toluol
geloest und an einer Aluminiumoxidsaeule ohromatographiert (700 g neutrales Aluminiumoxid
Aktivitaetsstufe II; Laufmittel Toluol). Nach dem Eindampfen der Saeulenfraktionen
erhaelt man 5,8 g Rueckstand. Dieser wird in einer Mischung aus 45 ml Dioxan und
39 ml ln-Natronlauge geloest und die Mischung 4,5 Stunden bei 400C geruehrt. Dann
wird eingedampft, der Rueckstand in Wasser geloest und die Loesung mit Tierkohle
behandelt.
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Die waeprige Loesung wird mit verduennter Salzsaeure angesaeuert und
mit Methylenchlorid ausgeschuettelt. Die Methylenchloridloesung wird ueber Natriumsulfat
getrocknet und eingedampft. Der Rueckstand wird aus Toluol umkristallisiert Schmp.
166-1670 Ausbeute 3,1 g
Beispiel 6 DimethYl-(3-phenothiazinoloxy)-essiqsäureSthylester
10 g 3-Hydroxy-phenothiazin werden zusammen mit 12,9 g frisch geglühtem Kaliumcarbonat
und 11,5 g a a-gromisobuttersäureäthylester in 70 ml trockenem Methyl-äthyl-keton
30 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Reaktion wird vom Unlöslichen
abfiltriert, das Filtrat zur Trockene eingedampft und der Rückstand an einer Aluminiumoxidsäule
chromatographiert (500 g neutrales Aluminiumoxid, Aktivitätsstufe II; Laufmittel
Benzol).
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Die Säulenfraktionen werden eingedampft. Der erhaltene rote, ölige
Rückstand wird in Äther gelöst, die ätherische Lösung mit 150 ml Cyclohexan versetzt
und der Äther wieder abdestilliert.
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Beim Stehenlassen bei Raumtemperatur kristallisiert die Verbindung
aus. Man erhält so 7,4 g Dimethyl-(3-phenothiazinyloxy)-essigsäureäthylester, der
bei 88 - 890C schmilzt.
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Beispiel 7 Dimethyl-(3-phenothiazinyloxy)-essigsäure 9,4 g Dimethyl-(3-phenothiazinyloxy)-essigsaeureaethylester
(Herstellung siehe Beispiel 6 ) werden in 45 ml Dioxan geloest, die Loesung mit
57 ml ln-ITatronlauge versetzt und 2,5 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickotoffatmosphaere
geruehrt. Uach beendeter Reaktion wird die Reaktionsmischung auf 1,5 Liter Wasser
gegossen, mit 2n-Essigsaeure schwach angesaeuert und dreimal mit Methylenchlorid
ausgeschuettelt. Die Itethylenchloridloesung wird
mit Wasser gewaschen,
dann ueber Natriumsulfat getrocknet und zur Haelfte eingeengt. Dann setzt man 150
ml Benzol zu und dampft das restliche Methylenchlorid ab. Beim Stehenlassen bei
Raumtemperatur erhaelt man 5.2 g Dimethyl-(3-phenoxy-thiazinyloxy~essigsaeure vom
Schmp. l75l76oc.
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Beispiel 8 Dimethyl- (2-phenothiazinyloxy) -essigsäure 10 g 2-Hydroxy-phenothiazin
werden in 70 ml. trockenem Methyläthylketon gelöst und nach Zugabe von 12,9 g geglühtem
Kaliumcarbonat, 11,4 g a-Bromisobuttersäureäthylester und 500 mg Kaliumjodid 40
Stunden unter Rückfluß gekocht. Im Verlauf der Reaktion werden nochmals 8 ml a-Bromisobuttersäureäthylester
zugesetzt. Nach beendeter Reaktion wird abfiltriert, der Filterrückstand mit Methylenchlorid
nachgewaschen und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird über eine Aluminiumoxidsäule
chromatographiert (300 g neutrales Aluminiumoxid, Aktivitätsstufe IVt Laufmittel
Benzol).
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Nach dem Eindampfen der Säulenfraktionen erhält man Dimethyl-(2-phenothiazinyloxy)-essigsäureäthylester
als öligen Rückstand.
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Der Rückstand wird in 150 ml Äthanol, das 7,8 g Kaliumhydroxid gelöst
enthält, gelöst und drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird eingedampft,
der Rückstand in Wasser gelöst und mit verdünnter Essigsäure der pH-Wert auf 5 eingestellt.
Anschließend wird die wäßrige Lösung viermal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt,
die Methylenchloridphase über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach mehrmaligem
Umkristallisieren aus Methanol erhält man 5,1 g Dimethyl-(2-phenothiazinyloxy)-essigsäure
vom Schmp. 195 - 1960C.
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Beispiel 9 Dimethyl- (4-pbenothiazinyloxy) -essigsäure 20 g 4-Hydroxy-phenothiazin
werden in 125 ml trockenem Methyläthylketon gelöst und nach Zugabe von 15,5 g frisch
geglühtem Kaliumcarbonat, 20 g a-Bromisobuttersäureäthylester und 500 mg Kaliumjodid
40 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Im Verlauf der Reaktion werden nochmals 10 g
a-Bromisobuttersäureäthylester zugesetzt. Nach beendeter Reaktion wird abfiltriert,
der Filterrückstand mit Methylenchlorid nachgewaschen und das Filtrat eingedampft.
Zur Reinigung wird der Rückstand über eine Aluminiumoxidsäule chromatographiert
(500 g neutrales Aluminiumoxid, Aktivitätsstufe III; Laufmittel Benzol). Nach dem
Eindampfen der Säulenfraktionen erhält man 30 g eines Öles. Dieses wird in einer
Mischung aus 180 ml Dioxan und 220 ml ln Natronlauge gelöst und fünf Stunden bei
500C gerührt. Dann wird eingedampft, der Rückstand in Wasser gelöst, mit verdünnter
Salzsäure der pH-Wert auf 5 eingestellt und das ausgeschiedene Reaktionsprodukt
in Methylenchlorid aufgenommen. Die Methylenchloridlösung wird über Natriumsulfat
getrocknet und dann eingedampft. Der Rückstand wird über eine Aluminiumoxidsäule
chromatographiert (400 g saures Aluminiumoxid, Aktivitätsstufe VI; Laufmittel wassergesättigtes
Methylenchlorid). Der nach dem Eindampfen der Säulen fraktionen erhaltene Rückstand
wird aus Methylenchlorid/Benzol umkristallisiert; Schmp. 160 - 1610C, Ausbeute 5,2
g.
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B e i 5 p i e 1 10 Ammoniumsalz der Dimethyl- (l-phenothiaz inyloxy)
-essigsäure 22,5 g 1-Hydroxy-phenothiazin werden zusammen mit 26 g a-Bromisobuttersäureäthylester
in 160 ml Methyläthylketon gelöst und nach Zugabe von 30 g frisch geglühtem Kaliumcarbonat
und einer Spatelspitze Kaliumjodid acht Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach beendeter
Reaktion wird noch heiß abfiltriert, mit Methyläthylketon nachgewaschen und das
Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird aus Methylenchlorid/Methanol umkristallisiert.
Man erhält 16,7 g Dimethyl (-phenothiazinyloxy)-essigsäureäthylest vom Schmp.169
- 170°C.
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10 g des Esters werden in 170 ml Dioxan geloest. Dann setzt man 60
ml ln-Natronlauge zu und ruehrt 4 Stunden bei 450C. Nach beendeter Reaktion wird
eingedampft, der Rueokstand in Wasser aufgenommen, mit verduennter Salzsaeure auf
pH 3 angesaeuert und dann mit Methylenchlorid ausgeschuettelt. Die itethylenchloridphase
wird getrocknet und dann eingedampft. Die so erhaltene Dimethyl-(l-Dhenothiazinyloxy)essigsaeure
wird in Butanol aufgenommen und die Butanolloesunp mit gasfoermigem Ammoniak gesaettigt.
bian laept einige Zeit im Kuehlschrank stehen und saugt dann ab. Nach mehrmaligem
Umkristallisieren aus Methanol/Butanol erhaelt man 7,3 g Kristalle vom Schmp. 172-1730C.