DE2415350A1 - Acetophenonderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate - Google Patents
Acetophenonderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparateInfo
- Publication number
- DE2415350A1 DE2415350A1 DE2415350A DE2415350A DE2415350A1 DE 2415350 A1 DE2415350 A1 DE 2415350A1 DE 2415350 A DE2415350 A DE 2415350A DE 2415350 A DE2415350 A DE 2415350A DE 2415350 A1 DE2415350 A1 DE 2415350A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- nitroacetophenone
- ester
- ethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
- C07D307/88—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
- C07C205/54—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
- C07D307/89—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with two oxygen atoms directly attached in positions 1 and 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Description
" Acetophenonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese
Verbindungen enthaltende Arzneipräparate "
Priorität: 3. April 3:973, Großbritannien, Nr. 15 882/7.$
Die Erfindung betrifft Acetophenonderivate, die für die Hemmung
gewisser Äntigen-Antikörper-Reaktionen geeignet sind und daher'für
die Prophylaxe und die Behandlung von Krankheiten, die durch allergische oder immunologische Reaktionen hervorgerufen werden, wie
Asthma oder Heuschnupfen, sowie für die Behandlung von Rhinitis geeignet sind. Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung
dieser Verbindungen sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate.
Es wurde festgestellt, daß einige ω-Nitroacetophenonderivate bei
Warmblütern gewisse Antigen-AntikÖrper-Reaktionen hemmen.
Gegenstand der Erfindung sind somit Acetophenonderivate der Bnormel
I sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze oder Ester
409843/1155
in der R,, R2, R_ und R^, gleich oder verschieden sind und je ein
Wasserstoff- oder- Bilogpnatorn, einen Alkyl-, Alkoxy-, Aryl-, ArylalkyIrest
oder einen heterocyclischen Rest bedeuten, oder zwei el·: Reste R-jj Rg3R-^ urd R^ zusaKmen mit den Kohlenstoffatomen, an dir- s.ie
gebunden sind, einen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden, ausgenommen folgende Verbindungen:
2-Methoxycarboriyl-Ui-nitroacetophenon
2-A'thoxycarbonyl-c*>-nitroacetophenon ·
2-Carboxy--w-nitroacetophenon
2-Isopropoxycarbonyl-6-5~nitroa.cetophenon 2-Isobutoxycarbonyl-uj-nitroacetophenon .
2-A'thoxycarbonyl-c*>-nitroacetophenon ·
2-Carboxy--w-nitroacetophenon
2-Isopropoxycarbonyl-6-5~nitroa.cetophenon 2-Isobutoxycarbonyl-uj-nitroacetophenon .
Einige Verbindungen der Formel I sind aus der Literatur bekannt,
und zwar die Verbindungen der Formel II
in der
409843/1155
BAD ORIGINAL :
241535G
R = -CO2CH5; R1 = R2 = R^ = R4 = H (J.Gen.
Chem., 26 (1956),
S. 10397
R - -CO2C2H5; R1 = R2 = R5 = R4 = H (dito )
R = -CO2H; R1 - R2 - R5 = R4 = H (dito )
R^ -CO2 180C5H7; R1"= R2 = R5 = R11 = H (J.Gen.
Chem. , 24
(1954), S. 725)
R = -CO2 100C4H9; R1 = R2 = R3 = R4 - H (diiP )
In der Literatur finden sich jedoch keine Hinweise darauf, daß
diese Verbindungen eine biologische Wirkung, insbesondere eine anti-allergische Wirkung, haben.
Für R1, Rp, R-, und R4 in Formel I geeignet sind Methyl--, Äthyl-,
n- und iso-Propyl--, n-, see.- und tert.-Butyl-·, riethoxy-, Äthoxy--,
n- und iso-Propoxy-, n-, see- und tert.-Butror.y~, Phenyl-, Benzyl-
und Pyridylreste. Auch Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome· sind
geeignet. Außerdem können R, und R2, R? und R^ oder R-, und R^
zusammen mit den Kohlenstoffatomen defe Benzolrings -;
einen 1,2-Phenyl- oder 1,2-Cyclohe:-:: r^/lrest bedeuten, der eine>i
oder mehrere der angegebenen Substituenten tragen kann.
Geeignete Ester der Verbindungen der Formel I sind Alkyl-, Aryl- oder Arylalkylester·.. wie Methyl-, Äthyl-, n- und see.-Propyl-«
n~, see.- und tert.-Butyl-, Phenyl-, Benzyl- und Indanylester,
sowje komplexe Ester, wie Acyl oxy methyl- und 1'htha.lidy !ester.
Geeignete Salze der Verbindungen der Formel I sind Alkalimetallsslze,
insbesondere Kalium- und Natriurnsalze, Erdalkalimeta.ll-
Er dme tallsalze
und / wie Aluminium- und Magnes'Jumsalze, sowie Salze tnit organischen
Basen, wie Aminen oder Aminoverbindungen. Die saure Methylengruppe
des ReStCS-TCO-CH2-NO2 in Formel I erlaubt die Bildung von
409843/1 155
BADORlGiMAL
Salzen,und jedes der oben angeführten Salze kann an diesem reaktiven
Zentrum gebildet werden.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I sind 4-Kthyl-5-me thy 1-xi-ni tr oacetophenon-2-carbonsäure
4-Me thy 1-5-äthy 1-uj- nitroacetophenon- 2- carbonsäure
4,5-Diä thy 1-cö-ni tr oac et ophenon-2--ear bonsäure
4,5-I}i-n-ProPyl^~nitroacetophenon-2-car bonsäure
sowie deren Salze und Spt-er. Besonders bevorzugte Ester sind de
Methyl- und Äthylester·.
Die erfindungogoRinßen Verbindungen der Formel 1 können nach ver
schiedenen Verfs.hren hergestellt werden.
Ein Verfahren zur Herstellung der Acetophenonderivate der ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel ill
oder deren Salz Rn ο
(III)
in der R1, Rp, R^ und R2^ wie in Formel I definiert sind, mit einem
JL CL ^j T"
Alkohol zu einem Ester der Formel I umsetzt, gegebenenfalls die Estergruppe abspaltet und die entstandene freie Säure der Formel 3
entweder isoliert oder gegebenenfalls zu einem Salz umsetzt«
Das erfindungsgemäße Verfahren läuft nach dem folgenden Schema ab:
409843/1155
R4
,Verseifen O
1 Il
C-CH^NO,
Salzbildung ■ /
R1-
(III)
(IA)
C-CH2NO2
Die Verbindung IA ist an sich ein unerwünschtes Nebenprodukt, das jedoch als Zwischenprodukt für die Herstellung von Verbindungen
der Formel I verwendet v/erden kann. Es muß von der Verbindung der Formel I abgetrennt werden. Das kann in herkömmlicher Weise,
z,B. durch selektive Extraktion oder selektive Lösungsmittelfällung,
erfolgen. Sind die Substituenten R-, bis % in der Ausgangsverbindung
der Formel III unsymmetrisch, so entstehen theoretisch zwei Isomere der Verbindungen der Formel I, z.B.
409843/1155
-OH
CO^CH
Im allgemeinen überwiegt das eine der Isomere und kann somit leicht abgetrennt werden. Gelegentlich überwiegt das eine Isomere
so stark, daß die Spuren des anderen Isomeren nicht abgetrennt v/erden
müssen.
Die Ester der Verbindungen der Formel I können als AusgangsVerbindungen
für die freien Säuren der Formel I verwendet werden. Es genügt, die Estergruppe in herkömmlicher Weise je nach Art des
Esters abzuspalten, z.B. durch Hydrolyse. Man kann aber auch Ester der Formel I, in'der R eine Methyl- oder A'thy !gruppe ist, in die
entsprechende freie Säure durch alkalisehe Hydrolyse, z.B. mit Natriumhydroxid, umwandeln.
Pie Hydrolyse des Nebenproduktes der Formel IA führt zur entsprechenden
freien Säure der Formel I. Die Hydrolyse erfolgt durch Angriff von Hydroxylionen am Kohlenstoffatom C^.
409843/1155
— '7 —
R1 6 CH0NO..
Hydrolyse
(IA) (I)
Die derart hergestellte freie Säure der Formel I kann leicht in
das entsprechende Salz oder den entsprechenden Ester umgewandelt
werden. Ist der gewünschte Ester der Verbindung der Formel I nicht durch Alkoholyse des Nltroindandions der Formel III zugänglich,
so kann man ihn aus de" entsprechenden Säure der Formel I durch
Verestern herstellen.
Ein anderes Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Aceto·-
phenonder-ivate der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel IV
CH-NO,
(IV)
in der R^, R?, R-, und R^ wie in Formel I definiert sind, mit einer
Base der Formel MOE1, in der M ein Alkali- oder Erdalkalinieta.ll»
ion und R'O-ein Alkoholatrest ist, zu einer Verbindung der Formel
IB umsetzt,
(Π3)
409843/1155
BAD ORIGINAL
gegebenenfalls die Estergruppe abspaltet, die entstandene freie Säure entweder isoliert oder gegebenenfalls zu einem SaI* umsetzt.
In. dieser Reaktion erhält man z.B. mit einem Alkalimetall- oder Erdalkalirnetal\!alkoxid einen Alkylester der Formel I. Man kann
die Ba.se der Formel MOR1 auch durch eine basische Hydroxy Ivorbindungj
wie Ma-/
/triurri- oder "kaliumhydroxid, ersetzen. Man erhält dann im allgemeinen
die freie Säure der Formel I oder deren Salz, die wiederum verestert werden können.
Die freien Säuren der Formel I liegen in Lösungen im allgemeinen
in Form eines Gleichgewichts vor:
R.
1 HO CH0NO2
Die erfindungsgeraäßen freien Säuren der Formel I können daher auch
in Form ihrer Tautomeren der Formel V vorliegen.
Man kann die freien Säuren der Formel I sowie ihre Tautomere der
Formel V auch direkt dadurch herstellen, daß man eine Verbindung der Formel VI
(VI)
in der R1, R2, R, und R^ wie in Formel I definiert sind, mit
409843/1155
241535Q
Nitromethan und einer Base umsetzt. Als Basen geeignet sind Alkalimetal]-
und Erclalkalimet&llalka&de, wie Natriummetho;d.d oder
--äthoxid.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Por-iuel I haben antiallergische Aktivität. Die anti-allergische Aktivität der Verbindungen
der Formel I beruht zumindest teilweise auf der Tatsache, daß sie in vivo zu nachweisbaren Mengen an Verbindungen
der Formel III cyclisiert werden, deren anti-allergische Aktivität bekannt ist. Das bedeutet jedoch nicht, daß die Verbindungen
der Formel I nicht ihre eigene anti-aller-glsche Wirkung haben,
die in vivo jedoch verschieden von der der Verbindungen der Formel III zu sein scheint. So scheint die Wirkung der Verbindungen
der Formel I wesentlich langer anzuhäufen als die der Verbindungen
der Formel III.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind daher nicht nur als anti-allergische Mittel wertvoll sondern auch als Zwischenverb
indungen für die Herstellung der bekannten anti-allergischen Verbindungen der Formel III. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet,
daß man einen niederen Alky!ester der Formel I mit
einer Base, wie Natriumhydrid oder Natrium, zu der entsprechenden
cyclischen Verbindung der Formel III, in der R1, Rg, R-, und R^
wie in Formel I definiert sind, umwandelt. Die Cyclisierung kommt vermutlich dadurch zustande, daß die Base ein Proton aus der '
sauren Methylengruppe des Nitroacetophenons abzieht und durch nukleophilen Angriff der veresterten Carboxylgruppe den Alkohol
eliminiert. So können z.B. niedere Alkylester von 4,5-Dimethyl-kj-
409843/1155
nitroaeetophenon-2-carbonsäure mit Natriurnhydrid in einem Lösungsmittel,
v;ie Toluol, zu 5j6~Dimethyl~2-nitroindan-l,3-dion in hcher
Ausbeute umgesetzt v/erden. Entsprechend erhält man aus den niederen"
Alkylestern von 4,5-Diwiethyl-iv;-nifcroacetophenon-2-carbonsäiu-e
in hoher Ausbeute 5j6-Dimeth\'l-2-nitroindan-l,3--dion und aus
den niederen Alkylestern von 4,5-Diäthyl--u>-nitroacetophenon-2-carbonsäure
5ί6-Diäthyl-2-nitroindan-l,;5-dion.
Die Erfindung betrifft ferner Arzneipräparate, die durch einen Gehalt
an einem Acetophenonderivat der Formel I als Wirkstoff in Kombination mit üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln
gekennzeichnet sind. Die erfindung-sgemäßen Arzneipräparate können
als feinstverteilte Pulver für die Insufflation, z.B. als Schnupf-
harter
mittel, oder in Kapseln aus/Gelatine oder aber in einem sterilen
flüssigen Trägermittel für Injektionen vorliegen. In Form von Sirups, Tabletten, Kapseln oder Pillen können die er-findungsgernässen
Arzneipräparate oral verabreicht werden. Vorzugsweise liegen die erfindungsgemäßen Arzneipräparate in Einzeldosis vor oder in
einer Form, aus der sich der Patient eine Einzeldosis entnehmen kann. Gegebenenfalls können den erfindungsgemäßen Arzineipräparaten
geringe Mengen einer Verbindung mit BronchiodilatPtwirkung, wie
Isoprenalin.DL-I-(3,4-DihydroxyphenylJ-2-isopropylaminoäthanol^
zugesetzt werden, um den Hustenreiz bei der Insufflation zu unterdrücken und sofortige Erleichterung während eines asthmatischen
Anfalls zu gewährleisten.
Die Effektivdosis der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I hängt von der entsprechenden Verbindung ab, im allgemeinen werden
409843/1155
-U- .
jedoch Mengen von 0,1 bis 100 mg/kg/Tag verabreicht.
jedoch Mengen von 0,1 bis 100 mg/kg/Tag verabreicht.
Im allgemeinen werden die erfindun^sgernäßen Arzneiprn.parote von
geschriebenen oder gedruckten Vorschriften für die medizinische Verwendung begleitet, z.B. als anti-allergisches Mittel für die
Prophylaxe oder die Behandlung von Asthma, Heuschnupfen oder Rhinitis.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Ein Gemisch aus 22,3 g (0,117 Mol) 2-Nitroindan-l,^-dion und
loo ml Methanol wird am Rückfluß 4 Stundet! erhitzt, abgekühlt, in
1 1 Wasser gegossen, über Nacht stehen gelassen und dann filtriert.
Der Peststoff wird mit 200 ml ^prozentiger- Hutriumbicarbonatlösung
extrahiert. Das unlösliche Material wird abfiltriert, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält den ψ-Methylester,
3-Methoxy~>-nitromethylphthalid, Pp. 113 bis 11.40C.
Das Piltrat nach der Natriumbicarbonatextraktion wird angesäuert und filtriert. Der Peststoff wird aus Äthanol umkristallisiert,
man erhält den oi-Methylester, 2--Methoxycarbnnyl-i»i~nitroacetophexionj
Pp. 108 bis 109°C.
(a) 20,5 g (0,107 Mol) 2-Nitroindan-l,3-dion in 100 ml Äthanol
werden h Stunden am Rückfluß erhitzt, abgekühlt, in 1 1 Wasser
eingegossen, über Nacht stehen gelassen und filtriert. Der
409843/1155
Feststoff wird ^mal mit je 100 ml 5prozentiger NatriuLEbicar-bonatlösung
extrahiert. Die Extrakte werden filtriert. Der uirlösliche
Feststoff· besteht hauptsächlich aus dem ψ-Ätbylestor,
^-Äthoxy-J-nitroniethylphthalid, der mit etwas K-hthyleslor verunreinigt
ist*
Die Filtrate nach der Natriutnbicarbonatextraktion werden angesäuert
und filtriert. Der Feststoff wird aus Äthanol umkrlstallisiert,
man erhält den o£-Äthylesfcer, 2-Äthoxycarbonyl-w-nitroacetophenon,
Fp. 8l°C.
(b) Dor unreine ψ-Äthylester aus (a) wird in einem Gemisch aus
60 ml Essigsäure und 8 ml Salpetersäure (spezifisches Gewicht 1,42) gelöst, 17 Stunden stehen gelassen, in 200 ml V/asser
eingegossen und filtriert. Der Feststoff wird aus Methanol
umkristallisiert, man erhält j5-£thoxy-3-nitrome thy !phthalide
Fp. 91 bis 93°C.
eingegossen und filtriert. Der Feststoff wird aus Methanol
umkristallisiert, man erhält j5-£thoxy-3-nitrome thy !phthalide
Fp. 91 bis 93°C.
(a) 10,0 g (0,046 Mol) 5,6~Dimethyl-2-nitroindari-l,3>-dion in 50 ml
Methanol werden 4 Stunden am Rückfluß erhitzt und abgekühlt.
Der Niederschlag wird abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält den (X-Methylester, 2-Methoxyoarbonyl-4,5-dimethyl-w-nitroacetophenon, Fp. 1^9 bis 139,5°C.
Der Niederschlag wird abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält den (X-Methylester, 2-Methoxyoarbonyl-4,5-dimethyl-w-nitroacetophenon, Fp. 1^9 bis 139,5°C.
(b) Das FiItrat wird in 500 ml Wasser gegossen, 2 Stunden stehen
gelassen und filtriert. Man erhält den unreinen γ—Methylester, der gemäß Beispiel 2 (b) aufgearbeitet wird. Man erhält den reinen ψ-Methylester, 5^6-Dimethyl-3-methoxy-^-nitro~
gelassen und filtriert. Man erhält den unreinen γ—Methylester, der gemäß Beispiel 2 (b) aufgearbeitet wird. Man erhält den reinen ψ-Methylester, 5^6-Dimethyl-3-methoxy-^-nitro~
409843/1155
methylphthalid, Fp. ΙΛ7 bis 15O0C (aus Äthanol).
(c) 2,0 g gemäß (b) hergestelltes 5>6-Diracthyl-3-methcxy~J>~nltroniethylphthalid
werden init 20 ml jSprozentiQjm Natr-iurnmethoxid
in Methanol versetzt. Das Gemisch wird 10 Minuten bei Raumtemperatur
gerührt, dünn mit 70 eil Wasser versetzt, mit kalter
konzentrierter Salzsäure angesäuert und filtriert..Der
Feststoff wird aus Methanol umkristallisiert, man erhält 2-Methoxycarbonyl-4, 5-climethyl-t-Jo-nitroacetophenon, Fp. 1J58
bis 139°C.
20,0 g 5j6-Dimethyl-2-nitroindan~l,3-dion in 100 ml Äthanol v/erden
J5,75 Stunden am PJUckfluß erhitzt und abgekühlt. Nach dem
Filtrieren und dem Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 2-Äthoxycarbonyl-^^-dimethyl-w-nitroacetophenon,
Fp. 102 bis 102,5 C.
5,23 g 4,5-Dimethyl-2-nitroJ.ndan-l,3-ciion in 25 ml n-Propanol werden
4 Stunden am Rückfluß erhitzt und abgekühlt. Nach dem Filtrieren und dem Umkristallisieren aus n-Propanol erhält man 2-n-Propoxyca.rbonyl-4,5-diinethyl~to-nitroacetophenon,
B1P. 95 bis 96 C,
5*01 g 5>6-Dirnethyl-2-nitroindan-l,5-dion in J>Q ml Isopropanol
werden 7,75 Stunden am Rückfluß erhitzt und abgekühlt. Nach dem
• Filtrieren und Umkristallisieren aus Isopropanol erhält man
2-Isopropoxyc-arbonyl~4,5~dimethyl-&>-nitroacetophenon, Fp. 129
c.
409843/1 155
(a) 17,0 g (O,O64 Mol) 2-Nitro-4-phenylindan-l,3-dion in 70 ml
Methanol werden 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte .gelbe Lösung wird in 70 ml Wasser gegossen und einige Stunden
stehen gelassen. Dabei bildet sieh ein gelber Feststoff, der
abfiltriert wird und 2mal mit je 400 ml 5prozentiger Natriumbicarbonatlösung
extrahiert wird. Der nach der Extraktion zurückbleibende Feststoff wird in Chloroform gelöst und lmal
mit 200 ml 5pi1°zentiger Natriurnbicarbonatlösung extrahiert.
Die vereinigten Natr-iumbicarbonatextrakte v/erden angesäuert.
Man erhält ein Gemisch von zwei pi-Estern, 2-Methoxycarbonyl~5~
phenyl-<L>-nitroacetophenon und 2-Me th oxy carbonyl-j5-phenyl ~t,jnitroacetophenon,
im Verhältnis 4:1. Die Produkte werden aus Äthanol fraktioniert umkristallisiert, man erhält 2-Methoxyearbonyl~5-phenyl-£o-nitroaeetophenon,
Fp. 132 C.
(b) Die Chloroformphase wird eingedampft, der gelbe Peststoff
besteht aus dem ψ -Ester, 3-Methoxy-3-nitromethyl-7-pb.enyl~
phthalid, der aus Äthanol umkristallisiert wird, Fp. 159°C.
Ein Gemisch aus 3,82 g (0,017 Mol) 3-Methoxy-3-nitrornethylph.th.alid
und 50 ml 5prozentiger Natriumhydroxidlösung wird bei Raumtemperatur
40 Minuten gerührt, filtriert, angesäuert und 2 Stunden stehen gelassen. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert.
Man erhält w-Nitroacetophenon-2~carbonsäure, Fp. 127
bis 133°C.
409843/1155
Ein Gemisch von 2,5 g (0,010 Mol) 2-Methoxycarbonyl-4,5-dimethyl-Uj-nitroacetopherion
und 40 ml 5P'"ozentiger Natriumhydroxidlösung
wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, angesäuert und JO Minuten stehen gelassen. Der Peststoff wird abfiltriert und
aus Benzol umkristaliüsiert. Man erhält ^^-Dimethyl-i.v-nitroacetophenon-2-carbonsäure,
Pp. 166 bis l67°C.
5i5 S (0,012 Mol) j5-Methoxy-5-nitromethyl-7~phenylphthalid werden
bis zur vollständigen Lösung mit J55 ml 5prozentiger Natriumhydroxidlösung
gerührt. Die Lösung wird filtriert, das Filtrat wird.auf pH 1 angesäuert. Das sich zuerst bildende gummiartige
Produkt kristallisiert beim Kratzen. Man erhält einen weißen Feststoff, der aus Benzol umkristallisiert wird, uz-Nitro-^-phenylacetophenon-2-earbonsäure,
Fp. 107°C.
Durch Behandeln von 5>6-Diäthyl-2-nitroindan-l,3-dion, 5~Methyl-6-äthyl-2-nitroindan-1,5-dion,
S-Kthyl-o-methyl-S-nitroindan-1,3-dion,
Siö-Di-n-propyl^-nitroindan-ljJ-dion, 4-Methoxy~6-äthyl-2-nitroindan-l,3-dion,
2-Nitrobenz-/f/-inda.n-l,3-dion und 4-Fluor~2~
nitroindan-l,3-dion mit Methanol und Äthanol gemäß den Beispielen
1, 2 (a), J (a), k, 5 und 6 erhält man folgende Verbindungen:
2-Me thoxycarbony 1-4,5-diäthyl-uj-nitroacetophenon
2-Äthoxycarbonyl-4,5-diäthyl-tü-nitroacetophenon
2-Methoxycarbonyl-4-methyl-5-äth3':l-tt>-nitroacetophenon
409843/1 155
2-Äthoxy ear-bony 1-4-me thy l-5-äthy3.-k>-nitroacetophenon
2-Methoxy ear-bony l-4-äthyl-^-me thyl-^~nitroacetophenon
2-iithoxycarbonyl-4-äth3'l~5-raethyl-...j-nitroacetopheiion
2-Äthoxy carbony 1-4,5-'äi-n-pr opy 1-co-nitroace tophenon
2-Mcthoxycarbonyl-4,5-di-ri"Propyl-o-j-nitroacetophenon
2-Me thoxy carbonyl-^-me thoxy-o-äthyl-w-nitroacetcphenoii
und d.a,s 6,4-Isomere
2 ·- Ä thoxy c arb ony 1 - jS-rne th oxy - 5 - ä thy 1 -ω ~ni tr oac e t opne non und
das 6,4-Isomere
2--Me thoxy carbony l--6o-nitrobenz-/f/-ace tophenon
2-fit-hoxy carbon jil"to^nitrobenz-/f/-ac c-tophonon
2 -Me thoxy c a rb ony 3. - J5- (und - G) - f luo r -co - ni t r- oac e t ο ph e non
2-Ä thoxy carbony 1-3- (und -6) -fluor-tii-nitroacetophcnon,
Eine Suspension von 7jO g (0,0^4 Mol) 4,5-Dimethy!phthalsäureanhydrid
in 850 ml trockenem Äther wird mit 5,2 g (0,086 Mol)
Nitromethan und anschließend mit einer Lösung von 0,9 ß (0,04 Mol)
Natrium in 20 ml trockenem Äthanol versetzt. Es bildet Rich ein
dicker Niederschlag, der nach 6stündigem Rühren abfiltriert
und in 150 ml Eiswasser gelöst wird. Nach dem Ansäuern mit Salzsäure erhält man den 4,5-Dimethylphtho.lsäure-monomethyleüter alo
weißen Feststoff, der sofort abfiltriert wird. Aus dem Piltrat fällt beim Stehenlassen über Nacht 2-Carboxy-4,5-dimethyl-u)-nitroacetophenon,
Fp. 177 bis 1780C, aus.
409843/1155
BAD ORIGINAL
BAD ORIGINAL
(a) 0,452 g (lOprozentiger Überschuß) Dicyclohexylearbodiinrid
v/erden auf einmal zu einer gerührten 100C kalten Lösung von
g (0,002MoI) 2-Carboxy~4,5-dirnethyIhUj-riitroaeetopbenon
in 15 ml trockenem Aceton zugegeben. Das Gemisch wird in einem Eicbad 2 Stunden gerührt. Der ausfallende Dieyolohexy!harnstoff
wird abfiltriert, in 15 ml Aceton aufgenommen
und wieder filtriert. Nach dem Eindampfen der Acetonfi.ltrate
erhält man in quantitativer Ausbeute 5,6~Dimethyl-3-nitromethylenphthalid
als Gemisch von eis- und trans-Isomeren.
(b) Eine Lösung von 2,37 6 (0,9 Mol) 2-Carbox.y-4,5-dimethyl~£.onitroacetophenon
in 15 ml Essigsäureanhydrid wird 10 Minuten
am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Ethanol behandelt
und filtriert. Man erhält 5j6-Dimethyl-3-nitrorneiiiylen~
phthalid als gelben kristallinen Peststoff, Pp. 211 bis 212°C
(aus Essigsäure). In bezug auf die Nitrogruppe und den Arylrest
ist dieses Produkt ein reines cis-Isomeres.
(c) Eine methanolische Lösung von 0,55 g (0,01 Mol) Natriummethoxid
wird mit 0,003 Mol 5i6-Dimethyl-3-nitromethylenphthalid
versetzt und bei Raumtemperatur geschüttelt. Nach dem Entfärben der Lösung werden 50 ml V/asser zugesetzt.
Aus der Lösung fällt 2-Methoxycarbonyl-üj-nitroacetophenon,
Fp. 139 bis 139,5OC (aus Äthanol) aus.
Cyclisierung von 2-Methoxycar.bonyl-^-nitroacetophenon zu 2-Nitro-
409843/1155
Indan-1,j-dion
Eine Suspension von 2,2J· g (0,01 Mol) 2~Methoxycarbonyl-6j<nitroaeetophenon
in 30 ml trockenem Benzol wird mit 0,24 g
• (0,01 Mol) Natriurnhydrid behandelt. Das Gemisch wird 6 Stunden
auf 1000C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit V/asser versetzt, die Phasen werden getrennt. Die wäßrige
Phase wird angesäuert, man erhält 0,964 g der Ausgangs verbindung.
Nach dem Eindampfen des wäßrigen Piltrats erhält man 2-Nitroindandion als gelben Feststoff, der aus V/asser und
Salzsäure umkristallisiert wird, Pp." 110 bis 113°C.
Cyclisierung von 2-Methoxycarbonyl-4,S-dimethyl-fo-nitroacetophenon zu 5 J6"Dimethyl-2-nitroindan-l,3"di£n
Eine Suspension von 2j 15 g (0,01 Mol) 2--Methoxycarbonyl-4,5-di~
methyl-As-nitroacetophenon und 0,24 g (0,01 Mol) Natriumhydrid in
J>0 ml trockenem Toluol wird 4 Stunden am Rückfluß erhitzt und
gemäß Beispiel 14 aufgearbeitet. Man erhält 5,6-Dimethyl-2-nitroindan-l,3-dion,
Pp. 111 bis Ilj5 C (a.us Wasser und Salzsäure).
Biologische Versuche
Einige.der in den Beispielen hergestellten 60-Nitroacetophenonderivate
werden im passiven Haut-Anaphylaxie-Test biologisch
untersucht.
(1) Gemäß I. Mota, "immunology", Bd. 7 (1964), S. 681, werden
in Ratten hitzelabile homocytrope Antikörper produziert.
409843/1Ί55
Dazu wird männlichen Vvistar-Ratten mit einem Körpergewicht
von 250 bis J>00 g intraperitoneal 0,5 '"'I Bordatella pertur.Kls-Impfstoff,
der ί χ 10 abgetötete Keims je tnl enthält, uiri
subkutan 0,5 ml einer Emulsion von 100 mg O./albumin in 2 tnl
Natriumchloridlösung und 5 nil inkompletten Freunds 1AdJuvans
injiziert. Am l8. Tag wird den flatten durch Herzpnnktur d;uj
Blut entnommen. Das Blut wird gesammelt und getrennt, da?s
Serum wird bei -2O0C gelagert und erst vor Verwendung aufgetaut.
(2) Der passive Haut-^.gphylaxie-Test wird gemäß A. Ovary und
O.E. Bier, "Prod. Soc. Exp. Riol. Med.11, Bd. 8l (1952), S.
und J. Goose und A.M.J.N. Blair, "immunology", Bd. 16 (1969),
S. 769, durchgeführt;
Je 0,1 m3. von 6 Proben einer zweifachen Serumverdünnungsreihe
in 0,9-Prozentiger Natriumchloridlösung wird 250 Mr
350 g schweren Wistar-Ratten an verschiedenen Stellen des
rasierten Rückens intradermal injiziert. 72 Stunden später
wird den Tieren i.v. 0,3 ml einer lprozentigen Ovalbuminlösung
und 0,1 ml einer 5prozentigen Lösung■eines hellblauen
Farbstoffes in isotoner, mit Phosphat auf pH J,2 ge
pufferter Natriurnchloridlösung injiziert. Nach 20 Minuten
werden die Ratten getötet und der Durchmesser derblauen .. Flecken an den Antikörper-Injcktionsstellen gemessen.
Die Serumverdünnungsreihe wird so angesetzt, daß an der In-jektionsstelLe
bei der höchsten Verdünnung keine Reaktion, bei der niedrigsten Verdünnung eine maximale Reaktion erfolgt.
Im allgemeinen werden 6 Proben einer zweifachen Serumver-
409843/1155
BAD ORIGINAL
BAD ORIGINAL
- 20 dünnungsreihe von 1/4 bis 1/128 verwendet.
Die erfindungr.geraäßen Verbindungen 'werden auf ihre Fähigl-'o1 c.
den Durchmesser der blauen Flecken an den Antikörper—Xnjektionssteilen
zu verkleinern, die bei den Kontrollen keine maximale Rmktion zeigen, untersucht» Eine bestimmte Zeit
vor der intravenösen Ovalburniri«Injektion wird einer Gruppe
von 6 Tieren die erfindungsgemäße Verbindung verabreicht,
und zvviv in den Kacken al? Lösung der Verbindung in isotoner
phospliatgepuffertur NaGl-Löjimg Ct^-j als Suspension in lprozeiitiger
Kethy!cellulose. Der Durchmesser der blauen Flecken,
die sich bei der Testgruppe entwickeln, wird mit dem Durchmesser der Flecken einer Kontrollgruppe von 6 Tieren verglichen,
die in gleicher Weise behandelt wurden, jedoch keine erfindungsgemäiBe Verbindung erhielten.
Prozenthemmung des passiven Haut-Anaphylaxie-Tests
= 100 (1 - τ-), wobei a. die mittlere Summe der Durohmesser
der blauen Flecken ist, die in der Testgruppe an den Antikörper-Injektionsstellen
entstehen, bei denen aüle Kontrolltiere keine maximale Reaktion zeigen,und b die mittlere ßumui
der Durchmesser der blauen Flecken 1st, die in der Kontrollgr\ippe
an den Antikör-per-Injektionsstellen entstehen, bei
denen alle Tiere keine maximale Reaktion zeigen.
Die erfindungsgemäße Verbindung wird vorzugsweise in einem Puffer, pH 7j2, gelöst, mit Natriumbicarbonat neutralisiert
und dann verabreicht. Bei Verbindungen, die ein unlöslichey
Natriumsalz bilden, wird die freie Nitrοverbindung mit 2,5 η
409843/1155
BAD ORIGINAL
Natriumhydroxid umgesetzt., dan Sulz abfiltriert und rait VIecser
alkalifr-ei gewaschen. Die getrockneten Salze v/erden dcün
als Suspension in lprozontiger· Kethylcellulose verabreicht.
In der Tabelle sind die Ergebnisse des passiven Haut-/m?i.phylaxio-Tests
zusaminersgesteilt.
409843/1155
BAD ORIGINAL
409843/1155
Produkt vo
Beispiel
Beispiel
Struktur
)CH2N0
CO2Pi
Ph
COCH2NO2
Me
Me
COCH0NO,
Ph
CO^H
Passiver Haut-Anaphylaxic-Tcr.t
bei Hatten
Dosis
(mg/kg)
(mg/kg)
25
100
100
25
100
25
100
25
100
25
100
25
100
25
100
100
25
100
25
25
84
84
Zeit (Min.)
0 0
50 30
0 0
60 60
0 0
30 30
0 0
60 60
0 0
"30 30
Hemmung
16 30 20 41
8 14
-13 -2
12 48
37
33 57 13 32
23 11 21
Me = Methyl, Et = Äthyl, Pr11 - n-Propyl, Prx = iso-Propyl, Ph = Phenyl
409843/1155
Claims (1)
1. Acetophenonderii vafcc der Formel I «οκάο dorsn pharr-iakolcgi^eh
vertragliche Sal;-;e- oder Ester
R-
(D
COOH
Ri,
in der R,,
R7 und
gleich oder- verschieden sind und je ein
Wasserstoff- oder Halogen:-torn, einem Alley I-, Alkoxy-, Aryl-, Arylalky
Ires fc ode?1 einen hetei-ocyclischcn Rest bc-doutor., oder iu-fci cc.
ResteR1 ,R-,,ΙΗ-, und Κι, zusammen mit don Kohlcnütoffataiiaa, cd. die s:ie
i. n. J
'r
gebunden sind, einen carbocyclischen oder heterocyclischen Hing
bilden, au-genowr.ien folgende Verbindungen:
2 -Me t hox y c a r b ony 1 -ΐύ~ nitroaeeto ph ο non
2~Kthoxy ear-bony 1-Ld-nitroacetophenon
2-Carbo>;y-i>-3'jitroauetophenori
2- Is opr opojxy c arb o]iy l-w-ni t r oac e t ophencn
2-Isobutoxycarboriyl-lA>-nitroi!-cetophenon.
2. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet«, daß in
Formell R1 , R0, R^ imd H^ je ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-,
Brom- oder Jodatom, einen Methyl-, Äthyl-, n- und iso-Tropyl-.,
n-sek.- und tert.-Butyl-, Hethoxy-, Äthoxy-, n- und Iso-Propo^.1-,
n-, sek,- und tert.-Butoxy-, Phenyl-, Benzyl- und Pyridylrest
bedeuten.
409843/1155 BAD ORIGINAL
3· Verbindung01"1 nach Annpruoh 1, dadurch gekennzeichnet, daß
in Formel I R- und Γ κ jo ein Vir-ssurntoffatom, H0 und Rv je eirion
Kothy 1-, Äthyl-, n-Pr-opyl- oder n-Butylrest bedeuten.
h. V"rl'iiy]üirvrn nach Anirpruoh ], da-Ouroh gekennijeichnct, daß zw
der Reste R1,R0,R-, und R2, .zufiatnmon mit den Kohlen..'.:tof.fatanr-ai. .-a; ui
sie gebunden sind, einen Phenyl-, Cyclohexyl- oder Cyclohe.xepylring
bilden.
5. Verbixidiingen nach Ar:Spruch 1 bis 4 in Form eines nloderun
6. Verbindungen imch Anspruch 1 bis 5 in Form eines Methyl-,
Ä'tbyl- oder n- Propylesters .
7. Verbindungen nacli Anspruch 1 bis 5 in Form eines Acyloxymethyl-
oder Phthalidylesters.
8. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4 in Form eines Natriurnsalzes.
9· ty-,5-üiäthyl-2-carboxy-£oiiitroo.eetophenon und seine pharmakologiseh
verträglichen Salze.
10. ^-Methyl-5~äthyl-2~carboxy-£0-nitroacetophenon und seine pharraakologisch
verträglichen Salze.
11. 4-itthyl-5~Riöthyl~2-carboxy-6J-nitroacetophenon und seine pharmakologisoh
verträglichen Salze.
409843/1155
ORlGfWAL
24Ί5350
- vjS -
12. 4i5-Di-n-propyl"2~csrt)oxy-o-nltroacetopherjo.a und seine phar·
tr.akolop-isch verträglichen Salze.
Ij5. ^,S-Diniethjil-to-nitroacetophsnon-^-carbonsäLirc ur.ä ihre phcr-HiD
kol ogi s ch vcv t r ä gl i ch on Sa]. ze .
14 c 2-McthoxycarbOiiyl-4,5-d-i-niothy Ι-ίίύ-nitroacetophenon.
15. 2-Äthoxy car-bony 1-4,5-dlme thy l-ij-nitrof-oetophenon.
16. 2-n~ Propoxy car bony 1-4,5-clime thy 1-to-nitr oace t oplienon.
17· Verfahren zur Herstellung der Acetophenonderivate nach Anspruch
1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß man eine ¥er-b:indung
der Formel ITI oder deren Salz
(III)
in der R, ^ 1L·,, Ilv und R1, nach Anspruch 1 definiert sind-, mit .
einem Alkohol zu einem Ester der Formel I umsetzt, gegebenenfalls
die Estergruppe abspaltet und die entstandene freie Säure der-Formel
I entweder isoliert oder gegebenenfalls zu einem Salz ufuf>ct;;t.
18. Verfahren zur- Herstellung der Acetophenonderivate nach Anspruch
1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung
der Formel IA oder- IV
409843/1 155 BAD ORIOlNAL
- 27 -
^l CH-NO2
in denen R1 bis R1, nach Anspruch 1 definiert sind und R1O-- ei?; Aiko-·
holat istjtnit einer basischen KyaKKylverbu^idu; o un;GHt::'t, die outotoiidcne
freie Säure der- Formel I oder deren Salz gegebenenfalls vereotvr-t
oder cügebenenfcills die freie Säure der· Formel 1 au einem Salz
umsetzt.
19» "Vorfahreii nach Anspruch 18, dadurch poke-rjnzcj i-.hnct, d.aiä lüan
als basische Hydroxy !verbindung ein Alkalimetallhydroxid verv.u,ndet.
20. Verfahren zur Herstellung der Acetophenondei-ivate n'.ch Anspruch
1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der
Formel IV
in der R1, Rg, R^ und R^, nach Anspruch 1 definiert sind, mit einer
Base der Formel MOR', in der M ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetall
j on undR1O-ein AlLnoholatrest istj umsetzt, gegebenenfalls
die Estergruppe abspaltet und die entstandene freie Säure der Formol I entweder isoliert oder gegebenenfalls zu einem SrJz umsetzt
.
Λ09843/1156
BAD ORIGINAL
21, Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß tr.an
als Base ein Alkali me tails.I.koxid verwendet.
22. Verfahren nach Anspruch 20 und 2.1, dadurch gekennzeichnet,
daß man als Base- Natriurnmeftaoüd oder -Hthoxid verwendet.
23· Verfahren zur Herstellung der Acetophenonderivate nach Anspruch
1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der
Formel VI
(VI)
in der PL, R_, R-, und R2, nach Anspruch 1 definiert sind,, t-i.i t
Nitromethan und einer Base umsetzt, die entstandene freie Säure
der For-tiiul I gegebenenfalls verestert oder zu einem SaI? urr.t.f t
24. Verfahren nach Anspruch 2j5, dadurch gekenn^oichnet, d.-ȧ
man als Ba.se ein Allralimetallalkoxid verwendet.
25. Verfahr-f η zur Herstellung der Nitroindandiondcrivate do
Formel III
in der
R.
(Ill)
,, Rv und IK nach Anspruch 3 definiert sind, dadurcn
409843/1155
BAD ORIGINAL
— 2·) —
gekennzeichnet, daß man einen Ester der Formel 1, in der R, bis
Rj, nach Anspruch 1 definiert sind, mit einer Base umsetzt.
26. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß mar·
als Base Hatriumhydrid oder Natrium verwendet.
27. Verfahren nach Anspruch 25 und 26, dadurch gekennzeichnet,
daß man eine Verbindung der Formel I verwendet, in der R, und 1l},
je ein VJa.sserstoffatoni, R? und R^, je einen Methyl-, Äthyl- oder
n-Propylrest bedeuten.
28. Arzneipräparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt art einem Acetophenonderivat nach Anspruch 1 bis 15 als Wirkstoff in Kombination
mit üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
29. Arzneipräparate nach Anspruch 28, gekennzeichnet durch einen zusätzlichen Gehalt an einer Verbindung mit Bronchiodllatorwirkung,
v?ie DL- l-{~j>,4-Dihydroxypheny 1)-2-isopropylaminoäthanol.
4098.43/1 155
BAD ORIGINAL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB1588273A GB1456992A (en) | 1973-04-03 | 1973-04-03 | 2-2-nitroacetyl-benzoic acid derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2415350A1 true DE2415350A1 (de) | 1974-10-24 |
Family
ID=10067234
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2415350A Pending DE2415350A1 (de) | 1973-04-03 | 1974-03-29 | Acetophenonderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US3983156A (de) |
| JP (1) | JPS5024243A (de) |
| AR (1) | AR205708A1 (de) |
| AT (2) | AT340403B (de) |
| BE (1) | BE813256A (de) |
| CA (1) | CA1018538A (de) |
| CH (1) | CH605601A5 (de) |
| CS (2) | CS187314B2 (de) |
| DD (2) | DD113744A5 (de) |
| DE (1) | DE2415350A1 (de) |
| ES (2) | ES424881A1 (de) |
| FR (1) | FR2224151B1 (de) |
| GB (1) | GB1456992A (de) |
| HU (2) | HU169488B (de) |
| IE (1) | IE39185B1 (de) |
| IL (1) | IL44471A (de) |
| MW (1) | MW1374A1 (de) |
| NL (1) | NL7404525A (de) |
| NO (1) | NO740982L (de) |
| SE (1) | SE7709240L (de) |
| SU (1) | SU620203A3 (de) |
| ZA (1) | ZA742084B (de) |
| ZM (1) | ZM6074A1 (de) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4352942A (en) * | 1981-03-11 | 1982-10-05 | Gulf Research & Development Company | Purification process |
| US5932765A (en) * | 1997-05-23 | 1999-08-03 | Merck Patent Gesellschaft Mit | Nitromethyl ketones, process for preparing them and compositions containing them |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3808230A (en) * | 1960-01-21 | 1974-04-30 | Delmar Chem | 2-oxy-4-phthaloylamido-5-halobenzoate compounds |
| US3864493A (en) * | 1967-08-17 | 1975-02-04 | Fisons Ltd Felixstowe | Compositions and methods for the prevention of asthmatic symptoms |
| US3885038A (en) * | 1971-08-23 | 1975-05-20 | Syntex Inc | Method of using substituted xanthone carboxylic acid |
| US3883653A (en) * | 1972-10-24 | 1975-05-13 | Pfizer | Method of preventing asthmatic symptoms |
| ES426134A1 (es) * | 1973-05-09 | 1976-12-01 | Carter Wallace | Procedimiento para la produccion de ariltioalcanoles. |
-
1973
- 1973-04-03 GB GB1588273A patent/GB1456992A/en not_active Expired
- 1973-06-08 SU SU731926626A patent/SU620203A3/ru active
-
1974
- 1974-01-01 AR AR253061A patent/AR205708A1/es active
- 1974-03-19 NO NO740982A patent/NO740982L/no unknown
- 1974-03-20 IE IE595/74A patent/IE39185B1/xx unknown
- 1974-03-22 IL IL44471A patent/IL44471A/xx unknown
- 1974-03-26 US US05/454,922 patent/US3983156A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-03-27 CA CA196,111A patent/CA1018538A/en not_active Expired
- 1974-03-28 FR FR7410767A patent/FR2224151B1/fr not_active Expired
- 1974-03-29 DE DE2415350A patent/DE2415350A1/de active Pending
- 1974-04-01 AT AT266774A patent/AT340403B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-04-02 HU HUBE1230A patent/HU169488B/hu unknown
- 1974-04-02 ZA ZA00742084A patent/ZA742084B/xx unknown
- 1974-04-02 HU HUBE1195A patent/HU168000B/hu unknown
- 1974-04-02 ES ES424881A patent/ES424881A1/es not_active Expired
- 1974-04-03 MW MW13/74*UA patent/MW1374A1/xx unknown
- 1974-04-03 NL NL7404525A patent/NL7404525A/xx unknown
- 1974-04-03 JP JP49037729A patent/JPS5024243A/ja active Pending
- 1974-04-03 BE BE142814A patent/BE813256A/xx unknown
- 1974-04-03 CH CH465174A patent/CH605601A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-04-03 ZM ZM60/74A patent/ZM6074A1/xx unknown
- 1974-04-03 DD DD177659A patent/DD113744A5/xx unknown
- 1974-04-03 DD DD185416A patent/DD120012A5/xx unknown
- 1974-04-03 CS CS742396A patent/CS187314B2/cs unknown
-
1975
- 1975-01-16 US US05/541,421 patent/US3984565A/en not_active Expired - Lifetime
-
1976
- 1976-01-29 AT AT61776A patent/AT338255B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-04-01 ES ES446607A patent/ES446607A1/es not_active Expired
-
1977
- 1977-06-15 CS CS773958A patent/CS193096B2/cs unknown
- 1977-08-16 SE SE7709240A patent/SE7709240L/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5024243A (de) | 1975-03-15 |
| MW1374A1 (en) | 1975-05-13 |
| ZM6074A1 (en) | 1974-12-20 |
| CH605601A5 (de) | 1978-09-29 |
| ZA742084B (en) | 1975-03-26 |
| SU620203A3 (ru) | 1978-08-15 |
| CS187314B2 (en) | 1979-01-31 |
| NL7404525A (de) | 1974-10-07 |
| NO740982L (no) | 1974-10-04 |
| SE7709240L (sv) | 1977-08-16 |
| ATA266774A (de) | 1977-04-15 |
| CA1018538A (en) | 1977-10-04 |
| ATA61776A (de) | 1976-12-15 |
| IL44471A (en) | 1978-01-31 |
| ES446607A1 (es) | 1977-06-01 |
| US3984565A (en) | 1976-10-05 |
| GB1456992A (en) | 1976-12-01 |
| AR205708A1 (es) | 1976-05-31 |
| CS193096B2 (en) | 1979-09-17 |
| US3983156A (en) | 1976-09-28 |
| HU168000B (de) | 1976-02-28 |
| IE39185B1 (en) | 1978-08-16 |
| IL44471A0 (en) | 1974-06-30 |
| IE39185L (en) | 1974-10-03 |
| DD113744A5 (de) | 1975-06-20 |
| FR2224151B1 (de) | 1978-07-28 |
| FR2224151A1 (de) | 1974-10-31 |
| AT338255B (de) | 1977-08-10 |
| BE813256A (fr) | 1974-10-03 |
| ES424881A1 (es) | 1976-11-01 |
| AU6751674A (en) | 1975-10-09 |
| AT340403B (de) | 1977-12-12 |
| HU169488B (de) | 1976-12-28 |
| DD120012A5 (de) | 1976-05-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2228012C3 (de) | Phthalidester der 6- [D(-)- a Aminophenylacetamido] -penicillansäure und Verfahren zu seiner Herstellung | |
| CH381706A (de) | Verfahren zur Herstellung von Sulfamylanthranilsäuren | |
| DE2165260A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Dibenzo eckige Klammer auf b,f eckige Klammer zu thiepin-10-methylaminen und zugehörige neue Zwischenprodukte | |
| EP0028765A1 (de) | Alkylharnstoffderivate zur Behandlung von Erkrankungen des Fettstoffwechsels; Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung in Arzneimitteln zur Behandlung von Fettstoffwechselstörungen, diese enthaltende Arzneimittel, Verfahren zur Herstellung der Arzneimittel sowie einige Alkylharnstoffverbindungen | |
| DE1134086B (de) | Verfahren zur Herstellung von analeptisch wirksamen alpha-Aminoisobutyrophenonen und deren Säureadditionssalzen | |
| DE3402060A1 (de) | Substituierte 5,11-dihydro-6h-dibenz(b,e)azepin-6-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| DE2418344A1 (de) | Derivate von 3-nitrocumarinen enthaltende arzneimittel, neue 3-nitrocumarine und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE3035086A1 (de) | Cyclohexancarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende mittel | |
| EP0006114B1 (de) | 7-Methoxy-5-oxo-5H-thiazolo(2,3-b)chinazolin-2-carbonsäure und deren pharmazeutisch verwendbare Salze. Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
| DE3103372A1 (de) | Neue indanyl-derivate, ihre herstellung und verwendung | |
| DE2931418A1 (de) | Neue imidazochinoxaline und deren salze, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung als arzneimittel und die sie enthaltenden pharmazeutischen zusammensetzungen | |
| DE1804691C3 (de) | Taurocholensäurederivate | |
| DE2807381A1 (de) | Pharmazeutische zusammensetzung mit einem gehalt an einem 1,3,5-triazin- 2,6-dion | |
| EP0072960A2 (de) | 1,5-Diphenylpyrazolin-3-on-Verbindungen sowie Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| EP0027268A2 (de) | Chinazolin-Derivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu deren Herstellung, Arzneimittel enthaltend solche Chinazolin-Derivate und deren pharmazeutische Verwendung | |
| EP0313935B1 (de) | Enolether von 6-Chlor-4-hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-thieno(2,3-e)-1,2-thiazin-3-carbonsäureamid-1,1-dioxid, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung | |
| DE2415350A1 (de) | Acetophenonderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate | |
| CH634839A5 (de) | Pyranochromonderivate und ihre verwendung in arzneimitteln zur behandlung von allergien. | |
| DE2731662A1 (de) | 5-(2-furoyl)-, 5-(2-thenoyl)-, 5-(3-furoyl)- und 5-(3-thenoyl)-1,2- dihydro-3h-pyrrolo- eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu -pyrrol-1-carbonsaeurederivate und verfahren zur herstellung derselben | |
| DE2448387A1 (de) | Isocumarin-derivate enthaltende arzneimittel, neue isocumarin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2736268A1 (de) | Neue 5-thiazolalkylamin-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen | |
| DE2007700C2 (de) | Substituierte o-Anilino-phenäthylalkohole, Verfahren zu ihrer Herstellung und therapeutische Präparate | |
| DE2004301A1 (de) | Phenylserinderivate | |
| DE2154525A1 (de) | Isoindolinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE1795004A1 (de) | Penicillansaeuren |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OHJ | Non-payment of the annual fee |