DE1134086B - Verfahren zur Herstellung von analeptisch wirksamen alpha-Aminoisobutyrophenonen und deren Säureadditionssalzen - Google Patents

Description

DEUTSCHES

PATENTAMT

P 24072 IVb/12 q

ANMELDETAG: 14. DEZEMBER 1959

BEKANNTMACHUNG
DER ANMELDUNG
UND AUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT·. 2. AUGUST 1962

Die Erfindung bezieht sich auf Verfahren zur Herstellung von «-Aminoisobutyrophenonen der allgemeinen Formel

O CH₃

.,—c—c—n:

CH₈

,R₁

in der Rj einen niedrigen Alkylrest mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise einen Äthylrest, und R₂ Wasserstoff oder einen niedrigen Alkylrest, vorzugsweise einen Äthylrest, bedeutet. Vorzugsweise enthalten R₁ und R₂ zusammen weniger als 7 Kohlenstoffatome.

Diese Verbindungen zeichnen sich durch ihre Wirksamkeit als Stimulantia für das Zentralnervensystem aus und unterscheiden sich von ähnlich gebauten Verbindungen, z. B. dem nichtsubstituierten Λ-Aminoisobutyrophenon oder a-Methylaminoisobutyrophenon, dadurch, daß sie keine Erhöhung des Blutdruckes bewirken. Gegenüber dem a-Methylaminopropiophenon zeichnen sich die Verbindungen nach vorliegender Erfindung erstens gleichfalls durch das Fehlen einer blutdrucksteigernden Wirkung aus und zweitens dadurch, daß sie, weil sie kein Wasserstoffatom in «-Stellung zur Carbonylgruppe besitzen, keine Enolisierung erleiden können und daher chemisch beständiger als das «-Methylaminopropiophenon sind, das gegen Feuchtigkeit empfindlich ist.

Die freien Basen nach der Erfindung und ihre nichtgiftigen Säureadditionssalze zeigen eine stimulierende Wirkung auf das Zentralnervensystem, ohne einen Druckeffekt auf das kardiovaskuläre System auszuüben. Sie finden Verwendung bei der symptomatischen Behandlung von milden Depressionszuständen und Ermüdungserscheinungen. Außerdem ergeben diese Verbindungen ein sicheres und wirksames Mittel zur Bekämpfung von Depressionen des Zentralnervensystems, die durch Arzneimittel hervorgerufen werden.

Es sind mehrere a-Aminoisobutyrophenone bekannt, die Homologe von Verbindungen nach der Erfindung sind [vgl. z. B. Berichte, 44, 57 bis 69 (1911); Arch. Pharm., 271, 51 bis 55 (1933), und J. Chem. Soc, 1932, 1932 bis 1940]. Es wurden diese bekannten Substanzen hergestellt und gefunden, daß sie Stimulantia für das Zentralnervensystem sind. Sie leiden jedoch an dem Nachteil, daß sie bei Verabreichung in der gleichen Dosierungsmenge wie die Verbindungen nach der Erfindung, einen merklichen Druckeffekt Verfahren zur Herstellung von analeptisch wirksamen a-Aminoisobutyrophenonen

und deren Säureadditionssalzen

Anmelder:

Parke, Davis & Company,
Detroit, Mich. (V. St. A.)

Vertreter: Dr.-Ing. F. Wuesthoff, Dipl.-Ing. G. Puls und Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Frhr. v. Pechmann, Patentanwälte, München 9, Schweigerstr. 2

Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 19. Dezember 1958 (Nr. 781 444)

Calvin Lee Stevens, London (Großbritannien),
und Robert Wffllerton Fleming, Ann Arbor, Mich.

(V. St. A.),
sind als Erfinder genannt worden

auf das kardiovaskuläre System ausüben. Diese Druckerscheinung bzw. Anstieg des Blutdruckes macht diese bekannten Verbindungen für die Verwendung als Stimulantia für das Zentralnervensystem bei Patienten, die an einer Hypertension oder kardiovaskulären Erkrankung leiden, ungeeignet. Im Gegensatz hierzu erzeugen die Verbindungen nach der Erfindung unerwarteterweise eine Stimulierung des Zentralnervensystems, die frei ist von einem Druckeffekt auf das kardiovaskuläre System, was einen charakteristischen Nachteil der bekannten «-Aminoisobutyrophenone bedeutete.

Um die Wirksamkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung gegenüber dem Stand der Technik näher zu kennzeichnen, wurden Vergleichsversuche an Hunden durchgeführt, bei denen, wie aus der nachstehenden Tabelle ersichtlich ist, mit den bekannten Verbindungen eine wesentliche Blutdrucksteigerung beobachtet wurde, während bei den Verbindungen

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nach der vorliegenden Erfindung sogar eine geringe Senkung des Blutdruckes erfolgte.

Verbindung	Dosierung mg/kg	mm Hg
α-Aminoisobutyrophenon α-Methylaminoisobutyro- phenon α-Dimethylaminoisobutyro- phenon a-Äthylmethylaminoisobutyro- phenon (Beispiel 3) a-Diäthylaminoisobutyro- phenon (Beispiel 1)	1 1 1 1 1	+90 +90 +50 -22 -20

Die Umsetzung wird vorzugsweise durch Erwärmen des Reaktionsgemisches vorgenommen, obgleich insbesondere bei nichtalkoholischen Lösungsmitteln gegebenenfalls auch normale Temperaturen verwendet werden können. Aus Gründen der Wirtschaftlichkeit verwendet man angenähert äquivalente Mengen der beiden Reaktionsteilnehmer oder einen gelinden Überschuß des Alkalialkoholats. Die Epoxyätherverbindung braucht vor ihrer Verwendung beim nachfolgenden Verfahren nicht gereinigt werden.

Die Umsetzung der Epoxyätherverbindung mit dem Alkaliamin HNR₁R₂ wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur vorgenommen. Bei Benutzung der flüchtigeren Alkylamine soll die Reaktion in einem geschlossenen Behälter durchgeführt werden, um einen Verlust an Amin zu verhindern. Das Verhältnis der Reaktionsteilnehmer ist nicht kritisch, aber es wird vorgeschlagen, einen Überschuß des Alkylamins anzuwenden, um die möglichst vollständige Ausnutzung

Gegebenenfalls können Verdünnungsmittel, wie Benzol oder Toluol, verwendet werden, aber sie sind nicht notwendig und können auch fortgelassen werden. Die Herstellung der neuen a-Aminoisobutyro-

Die Erfindung schafft auch neue chemische Verbindungen für die Verwendung in den Fällen, in denen es erwünscht ist, eine Stimulierung des Zentralnervensystems zu erzeugen, die von einem Druck- 20 der Epoxyätherverbindung sicherzustellen. Senkungseffekt im kardiovaskulären System begleitet ist. Die hierzu bevorzugten Verbindungen nach der Erfindung sind diejenigen freien Basen und nichttoxischen Salze entsprechend der vorstehend angegebenen Strukturformel, in denen R₁ und R₂ gemeinsam 25 phenone kann auch durch Umsetzung von a-Aminomindestens 3 Kohlenstoffatome aufweisen. Solche isobutyrophenon der Formel bevorzugten Verbindungen sind durch eine stimulierende Wirkung auf das Zentralnervensystem in Kombination mit einer gemäßigten drucksenkenden Wirkung gekennzeichnet. 30

Ein weiterer Vorteil der Verbindungen nach der N=/ | "^XR₃

Erfindung ist ihre leichte Absorption nach der oralen CH₃

Verabreichung. Dies ist besonders wertvoll in Fällen,

die eine langdauernde Behandlung erfordern, da sie die in der R₃ Wasserstoff oder einen niedrigen Alkylrest Notwendigkeit eines Übergangs auf eine parenterale 35 bedeutet, mit einem Alkylierungsmittel erfolgen. Verabreichung eliminieren. Die angegebene orale Unter den verwendbaren Alkylierungsmitteln befinden

O CH₃

,— c—c—n:

Dosierung für Erwachsene beträgt eine oder mehrere Tabletten mit 5 mg Heilmittel in Abhängigkeit von der gewünschten Stimulierung und dem individuellen Ansprechen des Kranken.

Nach der Erfindung werden a-Aminoisobutyrophenone der obigen Formel und ihre Säureadditionssalze hergestellt, indem man Epoxyätherverbindungen der Formel

C C

O (niederer Alkylrest) sich Alkylhalogenide, Alkylbenzolsulfonate, Alkyl-ptoluolsulfonate, Dialkylsulfate u. ä. Die Alkylierung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel vorgenommen. Die Temperatur der Umsetzung ist nicht kritisch, und in den meisten Fällen sind keine hohen Temperaturen notwendig, da die Reaktion schon bei gewöhnlicher Temperatur mit befriedigender Geschwindigkeit verläuft. Das Verhältnis der Reaktionsteilnehmer kann man in gleicher Weise über einem beträchtlichen Bereich hin auswählen. Allgemein gesprochen ist es vorzuziehen, einen geringen Überschuß des Alkylierungsmittels anzuwenden, damit das teure a-Aminoisobutyrophenon soweit wie möglich ausgenutzt wird. In den Fällen, in denen R₃ in der vorstehenden Formel einen Alkylrest mit 2 oder mehr Kohlenstoffatomen bedeutet, besteht ein besonders geeignetes Alkylierungsmittel aus einem Gemisch aus Formaldehyd und Ameisensäure, das als Methylie-

mit einem Alkylamin der Formel HNR₁R₂, in der R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt und gegebenenfalls die «-Aminioisobutyrophenone mit einer Säure behandelt. Die Epoxyäther- 55 rungsmittel wirkt.

verbindung der vorstehenden Formel kann man durch Als weiteres Verfahren für die Herstellung von

Umsetzung von oc-Halogenisobutyrophenon mit einem Alkalimetallalkoholat herstellen.
Die Umsetzung des a-Halogenisobutyrophenon mit

einem Verbindungen nach der Erfindung ist die Umsetzung eines «-Aminoisobutyronitrils der Formel

dem Alkalialkoholat wird vorzugsweise in organischen Lösungsmittel vorgenommen. Als Lösungsmittel kann man vorzugsweise die niedrigen aliphatischen Alkohole verwenden, die entsprechend dem Alkohol bei der Herstellung des Alkalialkoholats verwendet werden, obgleich auch andere nichtreagierende Lösungsmittel, wie niedrige aliphatische Alkohole, Äther, Tetrahydrofuran u. ä. benutzt werden können.

niederer Alkylrest _v

niederer Alkylrest'

CH₃

:n—c—cn

CH₃

in der mindestens eine der Alkylgruppen, die gleich oder verschieden sein können, einen Alkylrest mit 2 oder mehr Kohlenstoffatomen darstellt, mit einem

Phenylderivat eines Alkalimetalls, wie Phenyllithium oder Phenylnatrium, unter wasserfreien Bedingungen und Hydrolyse des anfallenden Reaktionsproduktes, geeignet. Die erste Stufe der Umsetzung wird vorzugs-

Phenylmagnesiumhalogenid unter wasserfreien Bedingungen um und unterwirft das bei dieser Umsetzung gebildete Organometallderivat einer Hydrolyse. In der vorstehenden Formel kann Z eine nichtsubstitu-

weise in wasserfreiem Äther bei Rückflußtemperatur 5 ierte Carboxamidgruppe oder eine Carboxamyl-

vorgenommen, auch kann Tetrahydrofuran als Lösungsmittel benutzt werden. Das relative Verhältnis der Reaktionsteilnehmer zueinander ist nicht kritisch, und man erhält befriedigende Ergebnisse, wenn sie in

gruppe (CONH₂) darstellen, ferner eine am Stickstoff substituierte Carboxamidgruppe, z. B. eine CONH-alkyl- oder eine N,N-doppelsubstituierte Carboxamidgruppe, z. B. CON-(alkyl)₂ oder CONA, angenähert äquivalenten Mengen angewendet werden. io wobei A in der zuletzt genannten Formel die Atome Eine weitere Arbeitsweise für die Herstellung von bedeutet, die zur Vervollständigung einer cyclischen

Verbindungen nach der Erfindung besteht darin, daß man l-Phenyl-2-methyl-2-amino-l-propanol der Formel

CH₃

,-CHOH-C-N'

CH₃

.R_x

¹R,

Struktur, z. B. von Piperidino oder Morpholinoresten, erforderlich sind.
Die Umsetzung des Amids mit dem Phenylmagnesiumhalogenid nimmt man vorzugsweise in einem wasserfreien Medium, wie Äther oder Tetrahydrofuran bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels vor. Das gewünschte Produkt wird als freie Base oder als Säureadditionssalz nach einer Hydrolyse der zunächst gebildeten Organometallderivate isoliert.

Die Säureadditionssalze der basischen Λ-Aminoisobutyrophenone nach der Erfindung stellt man her, indem man die freie Base mit einer anorganischen oder

spiele erläutert.

in der R₁ und R₂ wie oben definiert sind, mit einem
oxydierenden Mittel umsetzt, um die Hydroxylgruppe in eine Ketogruppe umzuwandeln. Hierfür
geeignete oxydierende Mittel sind Chromsäure und
Alkyldichromate, wie Natriumdichromat oder Kali- 25 organischen Säure umsetzt. Einige Beispiele der vielen umdichromat. Die Oxydation kann in einem wäßrigen verwendbaren organischen und anorganischen Säuren Lösungsmittel, das eine Mineralsäure enthält, vor- zur Gewinnung der entsprechenden Säureadditionsgenommen werden, wobei dann der als Ausgangs- salze sind Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Schwefelmaterial verwendete Aminoalkohol in Form seines säure, Phosphorsäure, Essigsäure, Citronensäure, Wein-Säureadditionssalzes vorliegt. Die Oxydation verläuft 30 säure und Sulfaminsäure.

bei Raumtemperatur oder tiefer mit einer befriedi- Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beigenden Geschwindigkeit, und eine Erwärmung braucht
nicht vorgenommen zu werden. Die Vervollständigung
der Reaktion wird durch Anwendung eines geringen
Überschusses des Oxydationsmittels erleichtert. Das 35
gewünschte Aminoketon wird zweckmäßig isoliert,
indem man das Gemisch basisch macht und mit einem
organischen Lösungsmittel auszieht. Das Produkt
kann dann als freie Base durch Destillation des organischen Extraktes oder des Säureadditonssalzes durch 4° gerührt, und dann wird das Reaktionsgemisch auf Eis Behandlung des organischen Extraktes mit einer gegossen. Man zieht das Gemisch mit Benzol aus, Säure gebunden werden. trocknet den Extrakt über Natriumsulfat und destilliert

Das bei dieser Arbeitsweise als Ausgangsmaterial das Benzol ab. Den Rückstand destilliert man im verwendete 1-Phenyl-2-methyl-2-amino-1-propanol Vakuum, wobei man den gewünschten Epoxymethylkann man durch Umsetzung von 1,2-Epoxyisobutyl- 45 äther erhält, der bei 3 mm bei 68 bis 70⁰C siedet; benzol der Formel nf = 1,4905.

Beispiel 1

227 g oc-Bromisobutyrophenon gibt man schnell unter Rühren zu einer unter Rückfluß erhitzten Lösung 23 g Natrium, gelöst in 1 1 trockenem Methanol. Nach Beendigung der Zugabe wird etwa 2 Minuten weiter-

CH-c;

CH_S

CH₃

Man gibt 100 ecm Diäthylamin in einen Druckkessel, zusammen mit 50 g des oben hergestellten Epoxymethyläthers und erhitzt das Gemisch auf 200° C. Das Gemisch schüttelt man 20 Stunden bei 200⁰C, kühlt ab und nimmt es aus dem Reaktionsbehälter heraus. Eine salzsaure Lösung des rohen Produktes, wie man sie durch Verdampfen des Lösungsmittels erhält, wäscht man mit Äther, um neutrale Bestand-

mit einem Alkylamin der Formel HNR₁R₂ herstellen, in der R₁ und R₂ wie oben definiert sind. Die

Reaktion kann durch Erwärmen der Reaktionsteil- 55 teile zu entfernen. Die Ätherwaschwasser werden fortnehmer in Alkohol als Lösungsmittel, vorzugsweise bei geworfen. Die wäßrige Lösung macht man dann etwa 100⁰C oder höher, in einem abgeschlossenen basisch und extrahiert sie mit mehreren Teilmengen Behälter vorgenommen werden. Äther. Die vereinigten Ätherextrakte wäscht man mit Nach einer weiteren Arbeitsweise für die Herstellung Wasser, trocknet und konzentriert zu einem viskosen der Verbindungen der Erfindung setzt man ein Iso- 60 Rückstand. Eine Destillation des Rückstandes im butyramid der Formel Vakuum ergibt das gewünschte oc-Diäthylaminoiso-

CH₃

CH₃-C-Z

NR₁R₂
in der Z eine Carboxamidgruppe bedeutet, mit einem

butyrophenon; Kp._ol 73 bis 75⁰C, «f = 1,5112; df = 0,976; ληαχ 242 μ in Äthanol, EU = 515.

Das Hydrobromid des a-Diäthylaminoisobutyrophenons erhält man, indem man eine Lösung der

freien Base in wasserfreiem Äther mit einem geringen Überschuß trockenem Bromwasserstoff in Isopropanol behandelt. Den gelösten Niederschlag sammelt man

und kristallisiert ihn aus einem Gemisch aus Isopropanol und Äther um, wobei man das gereinigte Hydrobromid gewinnt, das in Wasser löslich, aber in Äther und Benzol unlöslich ist.

Das Hydrochlorid des «-Diäthylaminoisobutyrophenons gewinnt man, indem man die freie Base in wasserfreiem Äther löst und die Lösung mit überschüssigem trockenem Chlorwasserstoff in Isopropanol behandelt. Das Salz wird aufgefangen und aus einem

Isopropanol-Äther-Gemisch umkristallisiert; F. 151 io Äther ausgezogen. bis 152° C; E}*„ = 364 bei 1251 μ. h k

Beispiel 2

äthers und 100 ecm n-Propylmethylamin in einem Druckkessel 20 Stunden auf 200⁰C unter ständigem Schütteln. Das abgekühlte Gemisch sammelt man und entfernt die Hauptmenge des nicht umgesetzten Propylmethylamins durch Destillation unter vermindertem Druck. Das restliche Produkt wird in verdünnter Salzsäure gelöst. Neutrale Nebenprodukte entfernt man durch Waschen der Lösung mit Äther. Die wäßrige Phase wird dann basisch gemacht und mehrmals mit Ä Die vereinigten Ätherextrakte

wäscht man, trocknet und dampft fast bis zur Trockne ein. Durch fraktionierte Destillation des Rückstandes unter vermindertem Druck erhält man zunächst einen Vorlauf von weiterem nicht umgesetzten Propyl-

Man erhitzt ein Reaktionsgemisch, hergestellt aus 15 methylamin und dann das gewünschte «-Propyl-20 g des nach Beispiel 1 hergestellten Epoxymethyl- methylaminoisobutyrophenon, Kp._0>3 86 bis 87°C, äthers und 5 ecm Di-n-propylamin, in einem Druck- raf = 1,5077.

kessel bei 200⁰C in 24 Stunden unter ständigem Ein wasserlösliches Hydrochlorid erhält man durch

Schütteln. Das abgekühlte Gemisch sammelt man und Behandlung einer ätherischen Lösung des «-Propylentfernt die Hauptmenge des nicht umgesetzten Dipro- 20 methylaminoisobutyrophenons mit einem geringen

pylamins durch Destillation unter vermindertem Druck. Den Rückstand löst man in verdünnter Salzsäure und entfernt neutrale Nebenprodukte durch Waschen der Lösung mit Äther. Die wäßrige Phase wird dann basisch gemacht und mit mehreren Teilmengen Äther ausgezogen. Die vereinigten Ätherextrakte wäscht man, trocknet und verdampft fast bis zur Trockne. Den Rückstand unterwirft man einer

yyp g

Überschuß an Chlorwasserstoff in Isopropanol.

Beispiel 5

Man gibt 182,5 g oc-Chlorisobutyrophenon schnell unter Rühren durch eine auf Rückflußtemperatur erhitzte Lösung von 23 g Natrium in 11 trockenem Äthanol. Nach Beendigung der Zugabe rührt man noch 2 Minuten und gießt dann auf Eis. Das Gemisch

fraktionierten Destillation. Nach Entfernung eines

Vorlaufs aus weiterem nicht umgesetzten Dipropyl- 30 extrahiert man mit Benzol und trocknet den Extrakt amin bei 20 mm wird das gewünschte «-Dipropyl- über Natriumsulfat und destilliert das Benzol ab.

aminoisobutyrophenon als eine Fraktion mit Kp._Ojl 86 bis 88°C gewonnen; wf = 1,5060; l_max 242,5 μ in

Äthanol, E& = 439.

Das «-Dipropylaminoisobutyrophenon wird durch Behandlung einer ätherischen Lösung der freien Base Ü

g g

mit einem geringen Überschuß an Chlorwasserstoff in Isopropanol in ein wasserlösliches Hydrochlorid umgewandelt.

r> · · 1 -1

Man erhitzt ein Reaktionsgemisch, das aus 50 g des nach Beispiel 1 hergestellten Epoxymethyläthers und 80 ecm Äthylmethylamin gewonnen wurde, in einem

Eine Vakuumdestillation des Rückstandes ergibt den gewünschten Epoxyäthyläther; Kp.j 73 bis 74⁰C, tft = 1,4840.

Bei Verwendung von Isopropanol, sekundärem Propylalkohol und «-Butylalkohol bei dem vorstehenden Verfahren erhält man den entsprechenden Epoxyisopropyläther, Kp.₅ 80 bis 81⁰C, Mf — 1,4779; Epoxy-sek.-butyläther, Kp.₅ 91 bis 92° C, nf = 1,4785 bzw. den Epoxy-n-butyläther Kp.₃ 92 bis 93°C, Bf = 1,4802.

Man bringt ein Gemisch aus 59 g Isopropylamin und 48 g des wie oben hergestellten Epoxyäthyläthers in einen geschlossenen Reaktionsbehälter ein und Hochdruckkessel, der auf einer Schütteleinrichtung 45 erhitzt auf 200⁰C. Man schüttelt das Gemisch 20 Stunmontiert ist, 20 Stunden auf 200° C. Der Reaktions- den bei 200⁰C, kühlt ab und entnimmt den Inhalt aus kessel wird dann abgekühlt, und nach Entfernung von dem Reaktionsbehälter durch Auflösen in Methanol, nicht umgesetztem Äthylmethylamin und neutralen Das Lösungsmittel entfernt man durch Verdampfen Nebenprodukten destilliert man den Rückstand frak- und erwärmt den Rückstand 30 Minuten mit vertioniert, wobei man das gewünschte «-Äthylmethyl- 50 dünnter Salzsäure. Dies dient dazu, etwa vorhandene aminoisobutyrophenon erhält, Kp._0j3 78 bis 8O⁰C; Iminoverbindungen in das gewünschte Keton über- n%^ß = 1,5150. zuführen. Die salzsaure Lösung kühlt man ab und

Man erhält ein wasserlösliches Citrat des «-Äthyl- wäscht mit einer kleinen Menge Äther, der verworfen methylaminobutyrophenons durch Vermischen der wird. Die wäßrige Phase macht man dann mitJSTatrium-Methanollösungen der freien Base und von Citronen- 55 hydroxyd basisch und zieht mehrmals mit Äther aus. säure und Einengen des Gemisches auf ein kleines Die vereinigten Ätherextrakte wäscht man mit Wasser, Volumen. macht wasserfrei und dampft fast bis zur Trockne

Das Hydrochlorid des «-Äthylmethylaminoiso- ein. Den Rückstand destilliert man im Vakuum, butyrophenons gewinnt man, indem man die freie wobei man das gewünschte «-Isopropylaminoiso-Base in Äther löst und überschüssigen Chlorwasser- 60 butyrophenon erhält; Kp._1>2 97 bis 98°C, F. 29,5 bis stoff in Isobutanol hinzugibt. Man sammelt das 30,5⁰C nach Umkristallisation aus Petroläther; nf li = 1,5108 überkühlte Lösung.

Das Hydrochlorid des «-Isopropylaminoisobutyrophenon stellt man her, indem man die freie Base in Äther löst und überschüssigen Chlorwasserstoff in Isopropanol zur Lösung hinzugibt. Das Produkt wird aufgefangen und aus Isopropanol-Äther-Gemisch umkristallisiert; F. 229 bis 230⁰C.

unlösliche Salz und reinigt es durch Umkristallisation aus einem Isopropanol-Äther-Gemisch.

Beispiel 4

Man erhitzt ein Reaktionsgemisch, hergestellt aus g des nach Beispiel 1 erhaltenen Epoxymethyl-

9 10

Beispiel 6 mengen Äther. Die vereinigten Ätherextrakte wäscht

man mit Wasser, macht wasserfrei und engt über ein

Man erhitzt ein Reaktionsgemisch, hergestellt aus kleines Volumen ein. Die fraktionierte Destillation

50% des nach Beispiel 1 hergestellten Epoxymethyl- des Rückstandes im Vakuum ergibt a-Propylmethyl-

äthers und 100 ecm Äthylamin in einem Druckbehälter 5 aminoisobutyrophenon; Kp._0>3 86 bis 87⁰C; n²i

20 Stunden auf 200° C unter kontinuierlichem Schüt- = 1,5077.

teln. Das abgekühlte Gemisch wird aus dem Reak- Man erhält ein wasserlösliches Hydrochlorid durch

tionsbehälter herausgenommen, und die Hauptmenge Behandlung einer ätherischen Lösung des «-Propyl-

des nicht umgesetzten Äthylamins wird· durch Ver- methylaminoisobutyrophenons mit einem geringen

dampfen entfernt. Den Rückstand erwärmt man io Überschuß an Chlorwasserstoff in Isopropanol.
30 Minuten mit verdünnter Salzsäure, worauf die

Lösung abgekühlt und mit einer kleinen Menge Beispiel 9
Äther gewaschen wird, um neutrale Nebenprodukte

zu entfernen. Die wäßrige Lösung macht man mit Man behandelt ein stark gesättigtes Gemisch aus

Natriumhydroxyd basisch und zieht mit mehreren 15 191 g a-Äthylaminoisobutyrophenon in 500 ecm

Teilmengen Äther aus. Das rohe Produkt, das aus Wasser, das 60 g Natriumhydroxyd enthält, bei etwa

dem ätherischen Extrakt gewonnen wird, fraktioniert 25⁰C mit insgesamt 160 g Diäthylsulfat. Das basische

man im Vakuum, wobei man das gewünschte α-Äthyl- Reaktionsgemisch zieht man mit Benzol aus. Den

aminoisobutyrophenon erhält; Kp._0j6 76 bis 78⁰C, Benzolextrakt macht man wasserfrei und destilliert

n²i = 1,5155; l_max 241,5 μ in Äthanol; E}'L = 428. 20 ihn bis zur Trockne. Eine wirksame Fraktionierung

Man gewinnt ein wasserlösliches Hydrochlorid, des Rückstandes durch Vakuumdestillation gibt das

indem man eine Lösung des oc-Äthylaminoisobutyro- gewünschte «-Diäthylaminoisobutyrophenon; Kp._Ojl

phenons in wasserfreiem Äther mit einem geringen 73 bis 75° C, nf = 1,5112.

Überschuß an trockenem Chlorwasserstoff und Iso- Man erhält das Hydrobromid des a-Diäthylamino-

propanol behandelt. 25 isobutyrophenons durch Behandlung einer Lösung

. . der freien Base in wasserfreiem Äther mit einem

Beispiel 7 geringen Überschuß an trockenem Bromwasserstoff

Man fügt 191g α-Äthylaminoisobutyrophenon, wie in Isopropanol. Den unlöslichen Niederschlag sammelt es nach Beispiel 6 erhalten wird, unter Kühlen zu man und kristallisiert ihn aus einem Gemisch aus 125 g 90%iger Ameisensäure. Zu diesem Gemisch gibt 30 Isopropanol und Äther um, wobei man das gereinigte man 95 ecm einer 36%igen Formaldehydlösung. Hydrobromid erhält, das in Wasser löslich, aber in Innerhalb etwa 4 Stunden hört die Entwicklung von Äther und Benzol unlöslich ist.
Kohlendioxyd auf, und das Gemisch wird dann auf Man gewinnt das Hydrochlorid des a-Diäthylamino-90 bis 100°C erwärmt für weitere 2 Stunden. Man isobutyrophenons, indem man die freie Base in Äther gibt 100 ecm konzentrierte Salzsäure hinzu und dampft 35 auflöst und die Lösung mit überschüssigem trockenem das ganze Gemisch unter vermindertem Druck auf Chlorwasserstoff in Isopropanol behandelt. Das geeinen dicken Sirup ein. Man macht eine wäßrige reinigte Salz, F. 151 bis 152° C, erhält man durch Lösung dieses Produktes mit Natriumhydroxyd ba- Sammeln des rohen Produktes und Umkristallisation sisch und zieht mehrmals mit Äther aus. Die ver- aus einem Isopropanol-Äther-Gemisch.
einigten Ätherextrakte wäscht man mit Wasser, 4°

macht sie wasserfrei und engt sie auf ein kleines Beispiel 10
Volumen ein. Durch Vakuumdestillation des Rückstandes erhält man a-Äthylmethylaminoisobutyro- Man gibt 84 g Phenyllithium in 500 ecm trockenem phenon; Kp._0j3 78 bis 80°C, n%^ß — 1,5150. __ Äther unter Rühren im Verlauf von etwa 1 Stunde zu

Man gewinnt ein wasserlösliches Citrat des «-Äthyl- 45 einer unter Rückfluß erhitzten Lösung von 126 g

methylaminoisobutyrophenons durch Vermischen von «-Äthylmethylaminoisobutyronitril in 11 getrocknetem

Methanollösungen der freien Base und von Citronen- Äther. Das Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde

säure und Einengen des Gemisches auf ein kleines unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und auf 1 kg Eis

Volumen. gegossen. Man säuert das Gemisch mit Chlorwasser-

Ein wasserlösliches Hydrochlorid des α-Äthyl- 5° stoff an und trennt die organische Schicht ab. Die

methylaminoisobutyrophenons erhält man durch Auf- organische Schicht verdünnt man und macht die

lösen der freien Base in Äther und Zugabe von über- saure Lösung mit Natronlauge basisch. Das alkalische

schüssigem Chlorwasserstoff in Isopropanol. Gemisch zieht man mit Benzol aus, trocknet den

. . Extrakt und destilliert das Benzol ab. Der Rückstand

ispie 55 wird im Vakuum destilliert, wobei man das gewünschte

Man gibt unter Kühlung von außen 205 g a-Propyl- a-Äthylmethylaminoisobutyrophenon erhält; Kp.₀₎₃

aminoisobutyrophenon, hergestellt, wie im Beispiel 1 78 bis 80° C, n²^ = 1,5150.

beschrieben, aus Epoxymethyläther und n-Propyl- Ein wasserlösliches Citrat des a-Äthylmethyl-

amin, zu 125 g 90°/„iger Ameisensäure. Zu diesem aminoisobutyrophenons erhält man durch Vermischen

Gemisch fügt man 95 ecm 36%ige Formaldehyd- 60 der Methanollösung der freien Base und von Citronen-

lösung hinzu. Man läßt das Gemisch bei Raum- säure und Einengen des Gemisches auf ein kleines

temperatur stehen, bis die Entwicklung von Kohlen- Volumen.

dioxyd aufhört, und erhitzt dann 2 Stunden auf 90 bis Das Hydrochlorid des a-Äthylmethylaminoiso-

100° C. Dann kühlt man ab, verrührt mit 100 ecm butyrophenons_ gewinnt man durch Auflösen der

konzentrierter Salzsäure und dampft unter vermin- 65 freien Base in Äther und Hinzugeben von überschüssi-

dertem Druck auf einen dicken Sirup ein. Eine gem Chlorwasserstoff in Isopropanol. Das gelöste Salz

wäßrige Lösung des Sirups macht man mit Natrium- wird aufgefangen und durch Umkristallisation aus

hydroxyd basisch und extrahiert mit mehreren Teil- einem Isopropanol-Äther-Gemisch gereinigt.

11 12

Beispiel 11 8 Stunden bei 100⁰C in einem Druckbehälter. Die

abgekühlte Lösung wird herausgenommen und auf

84 g Phenyllithium in 500 ecm trockenem Äther ein viskoses öl eingedickt. Das Öl wird in Äther gibt man langsam unter Rühren im Verlauf von etwa gelöst, und die Lösung wird mit verdünnter Salzsäure 1 Stunde zu einer unter Rückfluß erhitzten Lösung 5 extrahiert, worauf die ätherische Phase verworfen von 140 g a-Diäthylaminoisobutyrophenon in 11 wird. Die salzsaure Lösung macht man mit Natriumtrockenem Äther. Man erhitzt das Gemisch 2 Stunden, hydroxyd basisch und zieht sie mehrmals mit Äther kühlt ab und gießt auf 1 kg Eis. Das Gemisch wird mit aus. Das durch Verdampfung der getrockneten Äther-Chlorwasserstoff angesäuert, und die organische extrakte und Umkristallisation des Rückstandes aus Schicht wird abgetrennt. Die organische Schicht wird io einem Gemisch aus Benzol und Petroläther erhaltene verworfen, und die basische Lösung wird mit Natron- Produkt ist l-Phenyl-2-methyl-2-äthylamino-l-prolauge alkalisch gemacht. Das alkalische Gemisch wird panol; F. 120 bis 121⁰C. Zu einer Lösung von 15 g mit Benzol ausgezogen, der Benzolextrakt getrocknet; dieses Produktes in 75 ecm Wasser und 4,5 ecm kon- und das Benzol wird durch Destillation entfernt. Der zentrierter Schwefelsäure gibt man im Verlaufe von Rückstand wird im Vakuum destilliert, wobei man 15 30 Minuten eine Lösung von 7,5 g hydratisiertem das gewünschte «-Diäthylaminoisobutyrophenon er- Natriumdichromat und 45 ecm Wasser, das 10,5 ecm hält. Kp.₀₎₁ 73 bis 75°C, n²§ = 1,5112. konzentrierte Schwefelsäure enthielt. Man rührt nach

Das Hydrochlorid des a-Diäthylaminoisobutyro- beendeter Zugabe noch fünf weitere Stunden. Das phenons gewinnt man durch Auflösen der freien Base Gemisch wird dann basisch gemacht mit Natriumin Äther und Behandeln der Lösung mit überschuss!- 20 hydroxyd und mit Chloroform und Äther ausgezogen, gem Chlorwasserstoff in Isopropanol. Das Salz wird Den Chloroform-Äther-Extrakt dampft man fast gesammelt und aus einem Isopropanol-Äther-Gemisch zur Trockne ein und destilliert den Rückstand im umkristallisiert. F. 151 bis 152⁰C. Vakuum. Man erhält das gewünschte a-Äthylamino-

isobutyrophenon als Fraktion, die bei 0,6 mm bei

Beispiel 12 ^a5 ^etwa 76 bis 78⁰C siedet; n²i = 1,5155; %_max 241,5 μ in

Äthanol, EU = 428.

Man hält eine Lösung von 14,8 g 1,2-Epoxyisobutyl- Man erhält ein wasserlösliches Hydrochlorid, indem

benzol, 10 ecm Isopropylamin und 20 ecm Isopropyl- man eine Lösung des «-Äthylaminoisobutyrophenons alkohol in einem abgeschlossenen Glasrohr, das in wasserfreiem Äther mit einem geringen Überschuß einem hohen Druck widerstehen kann, 8 Stunden auf 3° an trockenem Chlorwasserstoff in Isopropanol be-175°C. Das abgekühlte Gemisch wird aus dem Rohr handelt.

herausgenommen, und das Lösungsmittel und über- Beispiel 14

schüssiges Isopropylamin werden durch Verdampfen

entfernt. Eine Lösung des restlichen Öles in Äther Man erhitzt eine Lösung von 74 g 1,2-Epoxyiso-

wird mit verdünnter Salzsäure ausgezogen, und die 35 butylbenzol, 50 ecm Äthylmethylamin und 100 ecm ätherische Phase wird verworfen. Die salzsaure Lösung Äthanol in einem verschlossenen Reaktionsbehälter, macht man mit Natriumhydroxyd basisch und extra- der einem hohen Druck widerstehen kann, 10 Stunden hiert mehrmals mit Äther., Die getrockneten Äther- auf 150°C. Das abgekühlte Gemisch wird herausextrakte werden eingedampft, und der Rückstand wird genommen und auf ein viskoses Öl eingedickt. Eine aus Petroläther umkristallisiert, wobei man 1-Phenyl- 40 Lösung des Öls in Äther extrahiert man mit verdünnter 2-methyl-2-isopropylamino-l-propanol erhält, F. 94 Salzsäure und verwirft die ätherische Phase. Die salzbis 95°C. Man behandelt eine Lösung von 10,3 g saure Lösung macht man dann mit Natriumhydroxyd dieses Produktes in 30 ecm Wasser mit 3 ecm konzen- basisch und zieht sie mit Äther aus. Diesen ätherischen trierter Schwefelsäure langsam mit einer Lösung von Extrakt trocknet man und dampft ihn ein, um einen

5 g hydratisiertem Natriumdichromat in 30 ecm 45 Rückstand zu erhalten, der nach Umkristallisation Wasser, die 7 ecm konzentrierte Schwefelsäure ent- aus Petroläther l-PhenyW-methyl^-äthylmethylamihielt. Man setzt das Rühren unter Raumtemperatur no-1-propanol ergibt; F. 48 bis 5O⁰C. Zu einer Lösung

6 Stunden fort, nach welcher Zeit das Gemisch von 15 g dieser Verbindung in 45 ecm Wasser und basisch gemacht und nacheinander mit Chloroform 4,5 ecm konzentrierter Schwefelsäure gibt man lang- und Äther ausgezogen wird. Die vereinigten Chloro- 5° sam unter ständigem Rühren eine Lösung von 7,5 g form- und Ätherextrakte macht man wasserfrei und hydratisiertem Natriumdichromat in 45 ecm Wasser, behandelt sie mit überschüssigem trockenem Chlor- die 10,5 ecm konzentrierte Schwefelsäure enthielt. Man wasserstoff. Die Lösungsmittel entfernt man durch rührt nochmals 5 Stunden. Das Reaktionsgemisch Destillation unter vermindertem Druck und kristalli- wird dann basisch gemacht und dann mit einer Menge siert den Rückstand aus einem Gemisch aus Iso- 55 Chloroform und mehreren Teilmengen Äther auspropanol und Äther um, wobei man das gewünschte gezogen. Die vereinigten Chloroform-Äther-Extrakte a-Isopropylammoisobutyrophenonhydrochlorid er- dampft man fast bis zur Trockne ein und fraktioniert hält, F. 229 bis 230⁰C. das zurückbleibende Öl im Vakuum. Das gewünschte

Die freie Base erhält man, indem man eine wäßrige «-Äthylmethylaminoisobutyrophenonwird als Destillat Lösung des Hydrochloride mit Natriumhydrochlorid 60 gesammelt, das bei 0,3 mm bei etwa 78 bis 8O⁰C basisch macht und mit Äther auszieht; Kp._lj2 97 bis siedet; rf/ =1,5150.

98° C, F. 29,5 bis 30,5° C nach Kristallisation aus Man erhält ein wasserlösliches Citrat des α-Äthyl·-

Petroläther; nf = 1,5108 (überkühlte Lösung). methylaminoisobutyrophenons durch Vermischen von

Methanollösungen der freien Base und von Citronen-B ei spiel 13 65 säure und Konzentrieren des Gemisches auf ein

kleines Volumen.

Man erhitzt eine Lösung von 74g 1,2-Eppxyiso- Man stellt das Hydrochlorid des a-Äthylmethyl-

butylbenzol, 50 ecm Äthylamin und 100 ecm Äthanol aminoisobutyrophenons her, indem man eine freie

Base in Äther löst und überschüssigen Chlorwasserstoff in Isopropanol hinzugibt. Das unlösliche Salz wird aufgefangen und durch Umkristallisation aus einem Isopropanol-Äther-Gemisch gereinigt.

5 Beispiel 15

Man gibt zu einer Lösung von Phenylmagnesiumbromid, hergestellt aus 157 g Brombenzol und 24 g Magnesium in 500 ecm Äther, unter ständigem Rühren eine Lösung von 93 g Ν,Ν-Diäthyl-a-äthylaminoisobutyramid in 500 ecm wasserfreiem Dioxan. Man erhitzt das Gemisch unter teilweisem Rückfluß unter kontinuierlicher Entfernung des Äthers, bis die Temperatur etwa 95° C erreicht, worauf es unter totalem Rückfluß noch weiter 20 Stunden erhitzt und dann abgekühlt wird. Das Reaktionsgemisch wird mit verdünnter Salzsäure hydrolysiert, und das Gemisch wird mit Äther gewaschen. Die Ätherwaschflüssigkeiten, die neutrale Stoffe enthalten, werden verworfen. Die abgetrennte wäßrige Phase wird mit Natriumhydroxyd basisch gemacht und mehrmals mit Äther ausgezogen. Die vereinigten Ätherextrakte wäscht man mit Wasser, trocknet und dampft sie ein. Durch fraktionierte Destillation des Rückstandes im Vakuum erhält man «-Äthylaminoisobutyrophenon als Destillat, das bei 0,6 mm bei 76 bis 78°C siedet, n²i = 1,5155; l_max 241,5 μ in Äthanol, EJ* = 428.

Ein wasserlösliches Hydrochlorid erhält man durch Behandlung einer Lösung von a-Äthylaminoisobutyrophenon in wasserfreiem Äther mit einem geringen Überschuß an trockenem Chlorwasserstoff in Isopropanol.

Claims (3)

PATENTANSPRÜCHE: 35

1. Verfahren zur Herstellung von analeptisch wirksamen neuen «-Aminoisobutyrophenonen und deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeich net, daß man
a) eine Epoxyverbindung der Formel

,CH_x

, —C

45

O (niederer Alkylrest)
mit einem Amin der allgemeinen Formel

HN

in der R₁ einen niederen Alkylrest mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen und R₂ ein Wasserstorfatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, in an sich bekannter Weise umsetzt, oder

b) ein a-Aminoisobutyronitril der Formel

niederer Alkylrest
niederer Alkylrest'

CH₃

-C-CN
CH₃

in der wenigstens einer der niederen Alkylreste 2 oder mehr Kohlenstoffatome enthält, mit einem Phenylderivat eines Alkalimetalls in an sich bekannter Weise unter wasserfreien Bedingungen reagieren läßt und die anfallende Komplexverbindung hydrolysiert, oder
c) ein l-Phenyl-2-methyl-2-aminopropanol-(l) der Formel

CH₃

R₁

_x ,— CHOH- C — N:

CH₃ ²

in der R₁ und R₂ die obigen Bedeutungen haben, in an sich bekannter Weise mit einem oxydierenden Mittel in die entsprechende Ketoverbindung überführt, oder
d) ein Isobutyramid der allgemeinen Formel

CH₃

ί
CH₃-C-Z

NR₁R₂

in der R₁ und R₂ die obigen Bedeutungen haben und Z eine Carboxyamidgruppe bedeutet, mit einem Phenylmagnesiumhalogenid in an sich bekannter Weise unter wasserfreien Bedingungen umsetzt und die anfallende Komplexverbindung hydrolysiert, die nach a) bis d) erhaltenen Produkte, soweit R₂ in ihnen ein Wasserstoffatom ist, gegebenenfalls in bekannter Weise zur entsprechenden niederen N,N-Dialkyl-Verbindung alkyliert, und bzw. oder alle diese Produkte in bekannter Weise in die freien Basen oder deren Säureadditionssalze überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Ausgangsstoffe derart wählt, daß R₁ und R₂ im Endprodukt zusammen weniger als 7 Kohlenstoffatome enthalten.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Ausgangsstoffe verwendet, in denen R₁ und R₂ Äthylreste sind.

In Betracht gezogene Druckschriften:
USA.-Patentschrift Nr. 2 802 865.

© 20 J 628/275 7.62