DE1543295C3

DE1543295C3 - N-substituierte Anthranilsäuren, deren Salze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE1543295C3
Application number: DE1966A0051279
Authority: DE
Inventors: Borge Kopenhagen Alhede; Karl Dr. Charlottenlund Neuhold
Original assignee: Gea AS
Current assignee: Sandoz AS
Priority date: 1965-01-11
Filing date: 1966-01-10
Publication date: 1978-05-18
Also published as: DK116061B; JPS4842053B1; BE674894A; NL6600251A; AT258274B; DE1543295B2; DE1543295A1; FI44618C; FI44618B; CH464223A

Description

"5

Die vorliegende Erfindung betrifft N-substituierte Anthranilsäuren, ihre pharmakologisch wirksamen Salze, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese enthaltende Arzneimittel gemäß den vorstehenden Ansprüchen. Die erfindungsgemäßen Substanzen weisen Anti-Entzündungs- und analgetische Wirkungen auf. Im Vergleich mit bekannten Anti-Entzündungsverbindungen sind die nach der vorliegenden Erfindung hergestellten Verbindungen, hinsichtlich ihrer geringen Toxidität, in Verbindung mit den gleichen oder sogar höheren Anti-Entzün-

dungs- und analgetischen Wirkungen, den bekannten

Verbindungen überlegen. Verbindung

Beim erfindungsgemäßen Verfahren wird o-Chlor-

benzoesäure in Lösung mit einem in der oben angegebenen Weise substituierten Anilin in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels und erforderlichenfalls eines Katalysators umgesetzt, worauf das Lösungsmittel abdestilliert, das Reaktionsprodukt in Wasser gelöst und mit Säure ausgeschieden wird, und die Säure gegebenenfalls in ein Salz umgewandelt.

Zur Erläuterung der pharmakologischen Wirkung der so hergestellten Verbindungen werden die nachfolgenden Versuche angegeben, wobei die Kolonne A die Anti-Entzündungswirkung als prozentuale Inhibierung von Rattenpfoten-Ödemen aufzeigt, die durch subkutane Injektion von 50 mg/kg der zu prüfenden Verbindung erhalten wurde. Es kann daraus ersehen werden, daß die Wirkung von einigen, nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen in einer Höhe mit den wirksamsten, bisher bekannten Produkten, hinsichtlich der bezeichneten Wirkung, liegen. Bei den Untersuchungen wurden Vergleiche aufgestellt mit Flufenaminsäure, Phenylbutazon, Amidopyrin und Mefenaminsäure. Die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen wird darüber hinaus sichtbar, wenn die Spalte C in Betracht gezogen wird, welche die akute Toxizität bei Mäusen (LD₅₀) in mg/kg Gewicht des Tieres angibt. Die Spalte B gibt

Substanz	Fp., C A	anthranilsäure (Flufenaminsäure)	89	B	B 1	2	C	C
Anthranilsäure		Phenylbutazon	-	1	9	17		125
N-(2-MethyI-3-chlor-	204-6 82	Amidopyrin	26	21			92
phenyl)-		2,3-Xylylanthranilsäure			-	16		-
N-(2-Methyl-4-chlor-	198-200 0	(Mefenaminsäure)	10	52		114	-
phenyl)-			21	22		107
N-(2-Methyl-5-chlor-	178-80 74	25			64
phenyl)-				14
N-(2-Methyl-6-chlor-	208-10 71	12		160
phenyl)-			24
N-(3-Chlor-4-methyl-	177-179 22	21		99
phenyl)-			2
Vergleichssubstanzen	A	12
3-Trifluormethylphenyl-	38
-
17
6

Da bei der klinischen Verabreichung von Arzneimitteln der vorliegenden Art die Wirkstoffe überwiegend oral verabreicht werden, wurden Vergleichsversuche über die Inhibierung des Rattenpfoten-Ödems bei oraler Verabreichung mit folgenden Ergebnissen bestimmt:

ED₅₀ mg/kg

N-(2-Methyl-3-chlorphenyl)- 8,4

anthranilsäure

Mefenaminsäure 56,0

Nach einer bevorzugten Ausführungsform wird Alkalimetallcarbonat als säurebindendes Kondensationsmittel, vorzugsweise in geringem Überschuß, verwendet. Hierdurch wird die Ausbeute an Rohmaterial erhöht.

Eine weitere Zunahme der Ausbeute kann erhalten werden, wenn Kupfer als Katalysator für die Kondensation verwendet wird.

Das unmittelbar nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene Produkt ist im allgemeinen etwas unrein. Es kann beispielsweise durch Umkristallisation aus einem wäßrigen Alkohol, im besonderen aus Methanol und durch Behandeln der Lösung mit Aktivkohle in der Wärme gereinigt werden. Zweckmäßig wird das erhaltene Rohprodukt als Natriumsalz aufgelöst und das ausgeschiedene Produkt mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert. Durch Ausfällen der freien Säure aus einer Lösung des so erhaltenen Natriumsalzes wird ein schmelzpunktreines Produkt erhalten.

Beispiel

In einen Kolben, ausgestattet mit einem Rührwerk, werden 19,6 g o-Chlorbenzoesäure (0,175MoI), zusammen mit 75 ml Dimethylformamid, eingebracht und auf 5O⁰C erhitzt. Bei dieser Temperatur werden 39,6 g 3-Chlor-3-methylanilin (0,28 Mol) einem Teil zugegeben. Hierauf wird das Gemisch auf 60⁰C erhitzt und 19 g Kaliumcarbonat (0,14MoI) in kleinen Mengen zugegeben. Das Gemisch wird 15 Minuten bei 6O⁰C gerührt, und 1 g Kupferbronze wird zugegeben. Danach wird das Gemisch langsam unter Rückfluß erhitzt, und das Erhitzen wird 4V₂Stunden unter Rühren fortgesetzt.

Dann wird, soviel als möglich, Dimethylformamid durch Erhitzen unter Vakuum auf einem Dampfbad entfernt.

Der Rückstand wird in 125 ml heißem Wasser gelöst, die Lösung filtriert und auf pH ungefähr 10 eingestellt. Durch Kühlen des Filtrats und Zugabe von Salzsäure auf pH = 1 scheidet sich eine Substanz aus, welche abfiltriert und bei einer Temperatur unter 100°C getrocknet wird. Die so erhaltene Substanz (24 g) wird aus einem Gemisch von 45 ml Äthanol und 55 ml Wasser umkristallisiert und bei 70°C getrocknet. Es werden 11 g eines Säure enthaltenden Materials mit einem Schmelzpunkt von 125 bis 127°C erhalten.

Nach weiterer Umkristallisierung aus verdünntem Äthanol, wobei die heiße Lösung mit Aktivkohle behandelt wird, werden 9 g einer Substanz mit einem Schmelzpunkt von 134 bis 166'C erhalten.

Aus 3 g dieses leicht gelblichen Produktes wird das Natriumsalz durch Lösen in wäßrigem Natriumhydroxid unter leichtem Erhitzen gebildet. Zu 35 ml dieser Lösung werden 70 ml gesättigte Natriumchloridlösung zugegeben, worauf man die Lösung ungefähr 3 Stunden bei Zimmertemperatur stehen läßt, es wird dann filtriert und getrocknet. Das hierdurch erhaltene kristallisierte Natriumsalz ist grau und enthält eine bestimmte Menge Natriumchlorid. Es wird in 70 ml Isopropanol bei 50' C gelöst und, solange es heiß ist, mit Aktivkohle behandelt, worauf die klare Lösung im Vakuum auf einem Dampfbad verdampft und bei 60°C getrocknet wird. 3 g Natriumsalz werden erhalten. Nach Freisetzen und Kristallisieren hat die N-(2-Methyl-3 -chlor-pheny l)-anthranil-säure einen Schmelzpunkt von 204 bis 206^rC.

In gleicher Weise werden die anderen, in de Tabelle erwähnten Säuren hergestellt.

Claims

Patentansprüche:

1. N-substituierte Anthranilsäuren, umfassend die Verbindungen:

N-(2-Methyl-3-chlor-phenyl)-anthranilsäure, N-(2-Methyl-4-chlor-phenyl)-anthranilsäure, N-(2-Methyl-5-chlor-phenyl)-anthraniIsäure, N-(2-Methyl-6-chlor-phenyl)-anthranilsäure, N-(3-Chlor-4-methyl-phenyl)-anthranilsäure

und deren pharmakologisch wirksame Salze.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man o-Chlor-benzoesäure mit einem entsprechend substituierten Anilin in an sich bekannter Weise umsetzt und die erhaltene Säure gegebenenfalls in ihr pharmakologisch wirksames Salz überführt.

3. Entzündungshemmende und analgetisch wirksame Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirksubstanz eine Verbindung gemäß Anspruch 1 enthalten.

die analgetische Wirkung bei Mäusen nach dem Heißplattenverfahren als prozentuale Zunahme der Reaktionszeit bei Untersuchungen an, die 30 Minuten (Spalte B 1), bzw. 60 Minuten (Spalte B 2) nach der Injektion von 50 mg/kg Gewicht des Tieres durchgeführt wurden.