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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzoesäure-Derivaten und deren Estern und Salzen. Die neuen Verbindungen zeichnen sich durch eine blutzuckersenkende Wirkung aus.
Es ist bekannt, dass Sulfonamidderivate wie Sulfonylharnstoffe, Sulfonylsemicarbazide, Sulfonamidopyrimidine und einige andere Sulfonamidheterocyclen sowie Sulfonylurethane am nicht vorbehandelten Versuchstier eine blutzuckersenkende Wirkung zeigen. Einige dieser Verbindungen haben auch in der Humantherapie zur Behandlung des Diabetes mellitus eine weite Verbreitung gefunden. Es wurde jetzt überraschend gefunden, dass auch substituierte Benzoesäuren, deren Salze und Ester eine Senkung des Blutzuckerspiegels bewirken.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzoesäuren der allgemeinen Formel
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in der bedeuten
T'Wasserstoff oder Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom,
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ander je Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy oder Halogen darstellen ; b) ein Ringsystem der allgemeinen Formel
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in der R4 Wasserstoff oder Halogen in m-oder p-Stellung zur CO-NH-Gruppe und A eine aus 2 bis 4 C-Atomen bestehende Kohlenwasserstoffkette darstellt. c) einen Chinolinrest der allgemeinen Formel
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in der Rs Wasserstoff oder Halogen darstellt ;
d) einen Thiophenrest der allgemeinen Formel
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in dem Ho und R, unabhängig voneinander je Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy oder Halogen darstellen oder e) Reste der allgemeinen Formeln
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in denen R. thiederes Alkyl und R, Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom darstellen, und deren Estern und Salzen, welches in seinem Wesen darin besteht, dass man in einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin Alk Alkyl bedeutet, die oder eine im Rest X'vorhandene Hydroxygruppe alkyliert und nötigenfalls den erhaltenen Ester verseift und die so erhaltene freie Benzoesäure gegebenenfalls neuerlich verestert oder in ein Salz überführt.
Die Verätherung der Hydroxylgruppen erfolgt nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umsetzung mit Dialkylsulfat bzw. Alkyl- oder Aralkylhalogenid.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen haben eine blutzuckersenkende Wirkung. Diese kann festgestellt werden, indem man die Verbindungen als solche, deren Salze oder Ester in Dosen von 10 bis 400 mg, vorzugsweise etwa 100 mg/kg, an normal ernährte Kaninchen verfüttert und den Blutzucker über eine längere Zeitdauer nach der bekannten Methode von Hagedorn-Jensen oder mit einem Autoanalyzer bestimmt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen. Sie können als solche oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze oder Ester bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise alkalische Mittel, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate oder
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- bicarbonate, herangezogen werden.
Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Träger- und Hilfsstoffe, wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat, enthalten.
Ein Präparat, das die beschriebenen Verbindungen als Wirkstoff enthält, z. B. eine Tablette oder ein Pulver mit oder ohne Zusätze, ist zweckmässig in eine geeignet dosierte Form gebracht.
Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirksamkeit des verwendeten Wirkstoffs und dem gewünschten Effekt angepasst ist. Zweckmässig beträgt die Dosierung je Einheit etwa 0, 1 bis 2 g, vorzugsweise 0, 5 bis 1 g, jedoch können auch darüber oder darunter liegende Dosierungseinheiten verwendet werden, die gegebenenfalls vor Applikation zu teilen bzw. zu vervielfachen sind.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Benzoesäurederivate können sowohl allein für die Behandlung des Diabetes mellitus eingesetzt werden als auch in Kombination mit andern oralen Antidiabetika. Als solche kommen nicht nur blutzuckersenkende Sulfonylharnstoffe in Betracht, sondern auch Verbindungen von unterschiedlichem chemischen Aufbau, wie beispielsweise Biguanide, insbesondere das Phenyläthyl-biguanid oder das Dimethyl-biguanid.
Beispiel 1: 2-Allyloxy-4-[2-(5-chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-benzoesäure
13, 6 g 4- [2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-2-hydroxy-benzoesäure-äthylester vom Schmelzpunkt 88 bis 900C (hergestellt durch Behandlung von 4- (2-Aminoäthyl)-2-methoxy-benzoesäure- HCI mit Bromwasserstoffsäure-Eisessig, Umsetzung der erhaltenen Verbindung mit 5-Chlor-2-methoxy- - benzoesäurechlorid und Veresterung der so erhaltenen 4- [2- (5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl]- 2-hydroxy-benzoesäure mit Äthanol-HCl) werden in 75 ml DMF gelöst und mit 1, 2 g Natriumhydrid/80% in Weissöl versetzt.
Man rührt 1/2 h nach, gibt 4, 4 g Allylbromid zu und rührt 4 h bei 65 C. Anschliessend wird das Dimethylformamid unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand in Äther aufgenommen, mit Natronlauge und mit Wasser gewaschen, die ätherische Lösung eingedampft und der Rückstand durch Erhitzen mit 100 ml piger Natronlauge in Gegenwart von etwas Äthanol verseift. Die Lösung wird nach Erkalten angesäuert, die ausgefällte Substanz aus Ammoniak unter Verwendung von Kohle umgefällt und anschliessend aus verdünntem Methanol umkristallisiert. Die erhaltene 2-Allyloxy-4- [2-(5-chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-benzoesäure schmilzt bei 122 bis 123 C.
In analoger Weise erhält man die
4-[2-(2-Methoxy-benzamido)-äthyl]-benzoesäure vom Fp. 153 bis 155 C (aus verd. Methanol)
4-[2-(3-Methoxy-benzamido)-äthyl]-benzoesäure vom Fp. 170 bis 1720C (aus verd. Methanol)
4-[2-(2-n-Butoxy-benzamido)-äthyl]-benzoesäure vom Fp. 164 bis 165 C (aus Äthanol)
4-[2-(2-n-Pentyloxy-benzamido)-äthyl]-benzoesäure vom Fp. 130 bis 1310C (aus Äthanol) 4-[ [2-(2-Methoxy-5-methyl-benzamido)-äthyl]-benzoesäure vom Fp. 148 bis 150 C (aus verd.
Isopropanol)
4- [2- (5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-benzoesäure vom Fp. 170 bis 172 C (aus verd.
Methanol)
4- [2-(5-Chlor-2-n-propyloxy-benzamido)-äthyl]-benzoesäure vom Fp. 156 bis 157 C (aus Essigsäureäthylester)
4- [2-(2-n-Butyloxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-benzoesäure vom Fp. 1660C (aus Äthanol) 4- [2- (5-Chlor-2-n-pentyloxy-benzamido)-äthyl]-benzoesäure vom Fp. 170 bis 171 C (aus Äthanol)
4- [2-(5-Chlor-2-n-octyloxy-benzamido)-äthyl]-benzoesäure vom Fp. 156 bis 158 C (aus Äthanol)
4-[2-(2-Allyloxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-benzoesäure vom Fp. 149 bis 151 C (aus Äthanol)
4- [2-(3-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-benzoesäure vom Fp. 1450C (aus Äthanol)
4-[2-(4-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-benzoesäure vom Fp.
184 bis 186 C (aus Äthanol) 4-[ [2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-benzoesäure vom Fp. 212 bis 214 C (aus verd.
Methanol)
4- [2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-propyl]-benzoesäure vom Fp. 153 bis 154 C (aus Äthanol)
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4- [2-(2-Äthoxy-5-chlor-benzamido)-propyl]-benzoesäure vom Fp. 180 bis 1820C (aus verd.
Methanol)
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Methanol)
4-(5-Brom-2-methoxy-benzamidomethyl)-benzoesäure vom Fp. 217 bis 219 C (aus verd.
Methanol)
4-(2-Äthoxy-5-chlorbenzamido)-3-methyl-benzoesäure vom Fp. 230 C (aus Äthanol)
4-(2-Äthoxy-5-chlorbenzamido)-2-methyl-benzoesäure vom Fp. 2370C (aus Äthanol)
4-(2-Äthoxy-5-chlorbenzamido)-2-methoxy-benzoesäure vom Fp. 220 bis 221 C (aus Ätha- nol-DMF)
4-(6-Chlor-chroman-8-carboxamido)-2-methoxy-benzoesäure vom Fp. 2270C (aus Äthanol-DMF)
4-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-2-propoxy-benzoesäure vom Fp. 1790C (aus Äthanol)
4- [2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-3-chlor-benzoesäure vom Fp. 185 bis 187 C (aus Äthanol) 3-Äthoxy-4- [2-(5-chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-benzoesäure vom Fp. 175 C (aus Äthanol)
4-[2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-3-methoxy-benzoesäure vom Fp.
217 bis 219 C (aus Äthanol)
4-[2-(2-Butoxy-benzamido)-äthyl]-3-methoxy-benzoesäure vom Fp. 1150C (aus Äthanol) 4-[ [2-(2-Allyloxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-benzoesäure vom Fp. 192 bis 194 C (aus verd.
Äthanol)
4-[2-(2,5-Dimethoxy-benzamido)-äthyl]-benzoesäure vom Fp. 157 bis 159 C (aus verd. Äthanol)
4-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-benzoesäure vom Fp. 265 bis 2660C (aus Äthanol-Dioxan)
4-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-2-chlor-benzoesäure vom Fp. 271 C (aus Äthanol)
4-[2-(2-Butoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-2-methoxy-benzoesäure vom Fp. 100 bis 102 C (aus verd. Methanol)
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bis 133 C (aus verd. Methanol) 4- [2-(6-Chlor-chinolin-8-carboxamido)-äthyl]-2-methoxy-benzoesäure vom Fp. 170 bis 1720C (aus verd. Methanol)
4-[2-(2-Allyloxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-2-methoxy-benzoesäure vom Fp. 126 bis 128 C (aus verd.
Methanol) 4- [2-(2,5-Dimethoxy-benzamido)-äthyl]-2-methoxy-benzoesäure vom Fp. 155 bis 157 C (aus verd. Methanol)
4-[2-(2-Äthoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-2-methoxy-benzoesäure vom Fp. 154 bis 156 C (aus verd. Methanol)
4- [2-(6-Chlor-chroman-8-carboxamido)-äthyl]-2-methoxy-benzoesäure vom Fp. 165 bis 1670C (aus verd. Methanol)
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4- [2- (3, 5-Dichlor-benzamido)-äthyl]-2-methoxy-benzoesäure vom Fp. 158 bis 160 C (aus verd.
Methanol).
Beispiel 2 : 4- [2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-benzoesäure-Na-Salz
10 g 4-[ [2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-benzoesäure werden mit 14, 98 ml 2 n Natronlauge und etwa 400 ml Wasser in Lösung gebracht und die filtrierte Lösung gefriergetrocknet.
Fp. > 3300C unter Zersetzung. Ausbeute : quantitativ.
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Zugabe von 3 ml konzentrierter Schwefelsäure 5 h zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen engt man im Vakuum ein, giesst in Eiswasser, extrahiert zweimal mit Äther, wäscht die Ätherphase mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet, engt ein und kristallisiert den Rückstand aus Essigester-Petroläther um. Der 4- [2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-benzoesäure-n-propylester schmilzt bei 67 bis 68 C.
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4- [2- (5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-benzoesäure-n-butylester vom Fp. 58 bis 600C (aus Essigester-Petroläther), aus 4- [2-(2-n-Butyloxy-benzamido)-äthyl]-benzoesäure mit Äthanol den 4- [2- (2-n-Butyloxy-benzamido)-äthyl]-benzoesäure-äthylester vom Fp. 55 bis 560C (aus Essigester-Petroläther).