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Verfahren zur Herstellung von neuen Isoindolinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Isoindolinderivaten mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass Isoindolinderivate der allgemeinen Formel
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worin Hal ein Halogenatom, R eine niedermolekulare Alkylgruppe und R2 Wasserstoff oder eine niedermolekulare Alkylgruppe bedeuten, ausgezeichnete diuretische und saluretische Wirksamkeit besitzen und blutdrucksenkend wirken. Das Mengenverhältnis der ausgeschiedenen Ionen ist sehr günstig, indem die ausgeschiedene Menge an Kaliumionen gering ist im Vergleich zu derjenigen an Natriumionen. Der starken Natriumionenausscheidung entspricht anderseits eine starke Ausscheidung von Chlorionen sowie von Wasser.
Im Gegensatz zu den entsprechenden Verbindungen, welche im Phenylsubstituenten eine am Stickstoffatom unsubstituierte Sulfamylgruppe enthalten, zeigen die erfindungsgemäss hergestellten Diuretica jedoch keine Hemmwirkung gegenüber der Kohlensäure-Anhydratase und können deshalb keine Veränderungen des Säure-Basen-Gleichgewichtes im Körper verursachen.
Zur Herstellung der oben definierten Verbindungen setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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oder
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worin X Chlor oder Brom, Y Wasserstoff oder einen niedermolekularen Alkylrest bedeuten, und Ri und Hal die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R.-NH,, (IV) worin R2 die oben angegebene Bedeutung hat, um.
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niedermolekulare Alkylgruppe wie Ri verkörpert ist, besteht darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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oder
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Ein Gemisch von 27, 5 Teilen 4'-Chlor-3'-amino-benzophenon-2-carbonsäure, 200 Teilen Eisessig und 20 Teilen 37% niger Salzsäure wird bei 0-10 0 allmählich mit 15 Teilen wässeriger, 46% piger Natriumnitritlösung versetzt. Die Lösung des Diazoniumsalzes wird in eine eisgekühlte Mischung von 200 Teilen
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nigereinfliessen gelassen. Es entweicht Stickstoff und nach kurzer Zeit kristallisiert die 3'-Chlorsulfonyl-4'-chlorbenzophenon-2-carbonsäure aus. Sie wird nach einer Stunde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Smp.
178-182 o.
Beispiel 2 : 35, 9 Teile 3'-Chlorsulfonyl-4'-chlor-benzophenon-2-carbonsäure werden in 100 Vol.- Teilen Chloroform gelöst und in eine Mischung von 100 Vol.-Teilen wässeriger 35%iger Methylaminlösung und 150 Vol.-Teilen Alkohol einfliessen gelassen. Nach zweistündigem Stehenlassen bei 30 wird das Reaktionsgemisch auf das halbe Volumen eingeengt und mit Salzsäure angesäuert. Das dabei amorph ausfallende Rohprodukt wird mit Wasser geknetet und kristallisiert dann allmählich. Nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat erhält man die 3'-Methylsulfamyl-4'-chlorbenzophenon-2-carbonsäure vom Smp. 186-188 o.
35, 4 Teile 3'-Methylsulfamyl-4'-chlor-benzophenon-2-carbonsäure werden mit 500 Vol.-Teilen Thionylchlorid 30 Minuten gekocht und hierauf wird der Überschuss des letzteren im Vakuum entfernt.
Man erhält so das vorerst amorphe 3- (3'-Methylsulfamyl-4'-chlor-phenyl) -3-chlor-phthalid, welches roh weiterverarbeitet wird. Zu diesem Zwecke übergiesst man es mit 300 Teilen konzentrierter wässeriger
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umkristallisiert).
Beispiel 3 : 35, 4 Teile 3'-Methylsulfamyl-4'-chlor-benzophenon-2-carbonsäure werden gemäss Beispiel 2 mittels Thionylchlorid in das 3- (3'-Methylsulfamyl-4'-chlorphenyl) -3-chlor-phthaIid verwandelt. Dieses übergiesst man mit 300 Vol-Teilen Äthanol und kocht das Ganze 15 Minuten unter Rückfluss, wobei sich eine Lösung des 3'-Methylsulfamyl-4'-chlor-benzophenon-2-carbonsäure-äthylesters bildet. Die Lösung wird auf 100 Vol. - Teile konzentriert, bei 00 mit Ammoniakgas gesättigt und hierauf im Druckgefäss während 6 Stunden auf 1200 erhitzt. Nach dem Erkalten werden die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt und das dabei ausgeschiedene l-0xo-3- (3'-methylsulfamyl-4'-chlor-phenyl)-3hydroxy-isoindolin aus Dioxan umkristallisiert.
Smp. 220-223 .
Beispiel 4 : 36, 8 Teile 3'-Methylsulfamyl-4'-chlor-benzophenon-2-carbonsäure-methylester werden mit 100 Teilen migem Ammoniak und 100 Teilen Alkohol 8 Stunden im geschlossenen Gefäss auf 80-100'erhitzt. Nach dem Erkalten wird der Alkohol und das überschüssige Ammoniak abdestilliert und das vorerst schmierig abgeschiedene Rohprodukt durch gründliches Waschen mit Wasser und anschliessende Umkristallisation aus 50% iger Essigsäure gereinigt. Man erhält so das 1-Oxo-3- (3'-methyl- sulfamyl-4'-chlor-phenyl)-3-hydroxy-isoindolin vom Smp. 220-223'.
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