AT206430B

AT206430B - Verfahren zur Herstellung von Disulfamylanilinverbindungen

Info

Publication number: AT206430B
Application number: AT775958A
Authority: AT
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1957-11-07
Filing date: 1958-11-07
Publication date: 1959-11-25

Description

Verfahren zur Herstellung von Disulfamylanilinverbindungen
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Disulfamylanilinverbindungen der Folgenden allgemeinen Formel :
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worin RI Halogen, wie Chlor, Brom oder Fluor, einen niederen Alkylrest, vorteilhaft mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen niederen Alkoxyrest, ebenfalls vorteilhaft : mit l bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Nitro- oder eine Aminogruppe und R2 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest, vorzugsweise mit l bis 5 Kohlenstoffatomen, bedeutet.

Das erfindungsgemässe Verfahren kann durch nachstehende Reaktionsfolge veranschaulicht werden :
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die Nitrogruppe des 2, 4-Disulfamylnitrobenzols (IV) zur Aminogruppe reduziert, wodurch die
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steht.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist deshalb von besonderem Wert, weil es die Verwendung von Chlorsulfonsäure bei der Herstellung des Disulfonylchlorid-Zwischenproduktes vermeidet ; diese ist aber für die grosstechnische Erzeugung unerwünscht, da zur Erzielung geeigneter Ausbeuten des Disulfonylchlorids mittels Chlorsulfonsäure Natriumchlorid verwendet werden muss und die Reaktionsmischung dabei zufolge Bildung einer

Aufschlämmung schwer mechanisch zu handhaben ist. Der Umstand, dass jede Stufe des neuen Verfahrens bei mässigen Temperaturen durchgeführt wird, stellt einen weiteren Vorteil bei der Herstellung in grossem Massstab dar.

Das erfindungsgemässe Verfahren wird durchgeführt, indem eine Natriumdisulfidlösung mit einer Lösung des gewählten 2, 4-Dihalonitroben- zols (I) vermischt wird, wobei sich das Dinatriumsalz des 2, 4-Dimerkaptobenzols (II) bildet. Die Reaktionsteilnehmer können in einem wässerigen Medium oder in Alkohol gelöst werden und gelangen in einem Verhältnis von mindestens l Mol Natriumdisulfid pro Mol 2, 4-Dihalonitrobenzol zur Anwendung. Bei der Durchführung dieser Stufe empfiehlt es sich, die eine der Lösungen, z. B. die Disulfidlösung, der anderen Lösung portionenweise zuzusetzen, da die Reaktion heftig verläuft und exotherm ist.

Die Dimerkaptoverbindung (II) wird dann durch Behandlung mit Chlor in einem Medium oxydiert, das durch Zusatz von Essigsäure, konzentrierter Salzsäure, einer Mischung von konzentrierter Salzsäure mit Salpetersäure, oder Essigsäure od. dgl. angesäuert wurde, wobei die Temperatur zwischen etwa 0 und 100 C gehalten wird. Das Chlor wird vorteilhafterweise langsam in die Reaktionsmischung eingeleitet, wobei sich das entsprechende Nitro- benzol-2, 4-disulfonylchlorid (lU) bildet.

Die Disulfonylchloridverbindung (III) wird durch Umsetzung mit mindestens 4 Moläquivalenten Ammoniak oder eines Alkylamins mit niederer Alkylgruppe amidiert. Ammoniak kann praktisch in jeder Form angewendet werden, wie in Form von wässerigem oder alkoholischem Ammoniumhydroxyd, als flüssiges Ammoniak oder durch Einleiten von Ammoniakgas in eine Lösung des Disulfonylchlorids in einem organischen Lösungsmittel. Die Reaktionsmischung wird vorzugsweise im Eisbad gekühlt und anschliessend erhitzt, vorteilhaft am Dampfbad, wobei sich das entsprechende 2, 4-Disulfamylnitro- benzol (IV) bildet.

Die Nitrogruppe des 2, 4-Disulfamylnitrobenzols (IV) wird entweder katalytisch reduziert, z. B. unter Verwendung eines Platinkatalysators oder von Palladium auf Tierkohle, oder sie kann chemisch reduziert werden, z. B. mittels Eisen in einem sauren oder alkalischen Medium, wie mit Eisenpulver und Salzsäure oder Ferrosulfat und Ammoniumhydroxyd ; die chemische Reduktion kann auch mit Natriumhydrosulfid od. dgl. bewerkstelligt werden, wobei die gewünschte 2, 4-Disulfamylanilinverbindung (V) gebildet wird.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Disulfamylanilinverbindungen sind wertvolle pharmakotherapeutische Mittel zufolge ihrer diuretischen, natriuretischen und bzw. oder saluretischen Eigenschaften. Sie sind ausserdem wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstellung von sulfamylsubstituierten 1, 2, 4-Benzothiadiazin- 1, 1-dioxydverbindungen, welche ebenfalls diuretische, natriuretische und bzw. oder saluretische Eigenschaften haben. Die Disulfamylanilinverbindungen wie die Benzothiadiazinverbindungen sind sowohl bei oraler Verabreichung in Form von Tabletten oder Kapseln u. dgl. wirksam als auch bei Injektion nach Auflösen in einem alkalischen Medium oder in Polyäthylenglykol.

Die pharmakotherapeutischen Eigenschaften der durch das neue Verfahren gemäss der Erfindung herstellbaren Verbindungen machen sie besonders geeignet für die Behandlung von kongestiven Herzstörungen und anderen Abnormalitäten, welche einen ödematischen Zustand im Körper hervorrufen oder eine Störung des Gleichgewichts der Elektrolytkonzentration im Körper bewirken, wie z. B. bei abnormaler Natriumretention.

Die Anwendung des neuen Verfahrens gemäss der Erfindung für die Herstellung von Disulfamylanilinverbindungen wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht.

Beispiel I : 5-Chlor-2, 4-disulfamylanilin :
Stufe A : Zu einer Lösung von 113 g (0, 5 Mol) 2, 4, 5-Trichlornitrobenzol in 250 cm3 siedendem Alkohol wird eine alkoholische Lösung von Natriumdisulfid (hergestellt aus 175 g Natriumsulfidnonahydrat und 23, 4 g Schwefel, der portionenweise im Verlauf von 30 Minuten eingetragen wird) zugesetzt. Hierauf wird eine alkoholische Lösung von 40 g Natriumhydroxyd tropfenweise im Verlauf von 30 Minuten zugegeben, wobei die Reaktionsmischung unter Rückfluss erhitzt wird.

Die Mischung wird dann gekühlt, auf l kg Eis und 1500 cm3 Wasser gegossen und filtriert. Das Filtrat wird mit Salzsäure angesäuert und der Niederschlag (2, 4-Dimerkapto-5-chlornitrobenzol) mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird zweimal mit je 250 cm3 Wasser und dann mit zwei Anteilen von je 250 cm3 10'"igem wässerigem Natriumhydroxyd gewaschen.

Stufe B : Der in Stufe A erhaltene, das Dinatriumsalz des 2, 4- Dimerkapto-5-chlornitrobenzols enthaltende Natriumhydroxydextrakt wird mit 500 cm3 Wasser verdünnt und im Eisbad abgekühlt. 500 cm3 Essigsäure werden zugesetzt und ein Chlorstrom mit einer Geschwindigkeit von ungefähr 2 Blasen pro Sekunde während 2 Stunden durch die Mischunggeleitet. Die Temperatur wird unter 10 0 C gehalten. Das so gebildete 5-Chlornitrobenzol-2, 4-disulfonylchlorid wird von der überstehenden Flüssigkeit abdekantiert, zweimal mit je 300 cm3 Wasser gewaschen und abfiltriert.

Stufe C : Das wie oben beschrieben erhaltene 5-Chlornitrobenzol- 2, 4-disulfon ylchlorid wird por- tionenweise zu 500 cm3 im Eisbad gekühltem 28% igem Ammoniumhydroxyd zugesetzt. Die Mischung wird dann während zwei Stunden am Dampfbad erhitzt, abgekühlt und das Produkt abfiltriert. Umkristallisation aus wässerigem Alkohol ergibt 5-Chlor-2, 4-disulfamylnitrobenzol.

Stufe D : Eine Suspension von 0, 1 Mol des so erhaltenen 5-Chlor-2, 4-disulfamylnitrobenzols. in einer Mischung von 50 cm3 Methanol und 95 cm3 4 g Cuprichlorid enthaltendem Wasser wird auf dem Dampfbad auf 70 C erhitzt. Im

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Eisenpulver, gefolgt von 20 cm3 konzentrierter Salzsäure zugesetzt. Nach dem letzten Zusatz von Eisenpulver und Salzsäure wird die Mischung während 2 Stunden auf 80-85 C erhitzt, hierauf auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Das Filtrat liefert nach Abkühlen im Eis-
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Stufe A : Zu einer Lösung von 0, 5 Mol 2, 4-Di- chlor-5-nitrophenol in 250 cm3 10%iger Natronlauge werden 100 g Propyljodid zugesetzt und die Reaktionsmischung hierauf l Stunde lang am Dampfbad erhitzt.

Nach Abkühlen wird das Produkt mit Äther extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Dampfbad eingedampft, wobei 2, 4-Dichlor-5propoxynitrobenzol erhalten wird.

Stufe B : Durch Ersatz des in Beispiel l, Stufe A,
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benzol, erhalten wie in Stufe A beschrieben, und unter Einhaltung des in Beispiel l, Stufen A bis C beschriebenen Verfahrens wird 5-Propoxy-2, 4disulfamylnitrobenzol erhalten.

Stufe C : Eine Suspension von 0, 10 Mol des so erhaltenen 5-Propoxy-2, 4-disulfamylnitrobenzols in einer Mischung von 50 cm3 10%iger Natronlauge und 250 cm3 10%igem Ammoniumhydroxyd wird am Dampfbad erhitzt, bis sich die Sulfamylverbindung gelöst hat. Die Lösung wird mit einer Lösung von 180 g Ferrosulfat in 600 cm3 Wasser versetzt und die Reaktionsmischung während weiterer zwei Stunden erhitzt und filtriert. Das Filtrat wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert, wobei 5-Propoxy-2, 4-disulfamylanilin ausgefällt wird.

Beispiel 3 : 5-Methyl-2, 4-di-N-methylsulf- amylanilin :
Stufe A : Durch Ersatz des in Beispiel l, Stufe A,
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zol und Einhaltung des in Beispiel l, Stufen A und B, beschriebenen Verfahrens wird 5-Methyl-
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Eisbad gekühlt und portionenweise zu einer wässerigen, ebenfalls eisgekühlten Methylaminlösung zugesetzt. Nach Zusatz der gesamten Sulfonylchloridverbindung wird die Mischung
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kühlt und das Produkt abfiltriert. Umkristallisation aus wässerigem Alkohol ergibt 5-Methyl- 2, 4-di-N-methylsulfamylnitrobenzol.

Stufe C : Durch Ersatz des in Beispiel l,
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nitrobenzols durch eine äquimolare Menge von 5-Methyl-2, 4- di-N-methylsulfamylnitrobenzol, hergestellt wie oben beschrieben, und Einhalten des in Beispiel l, Stufe D, beschriebenen Verfahrens, wird 5-Methyl-2, 4-di-N-methylsulfamylanilin erhalten.

Beispiel 4 : 5-Nitro-2, 4-Disulfamylanilin :
Stufe A : Durch Ersatz des in Beispiel l, Stufe A, verwendeten 2, 4, 5-Trichlornitrobenzols durch eine äquimolare Menge von 2, 4-Dichlor- 1, 5-dinitrobenzol und Einhaltung des in Beispiel 1, Stufen A und B, beschriebenen Verfahrens wird
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in 500 cm3 Methanol bei 50-75 C unter Zusatz von 80 cm3 10% iger wässeriger Natronlauge gelöst. Eine Lösung von Natriumhydrosulfid (hergestellt aus 55, 2 g Natriumsulfid und 19, 3 g Natriumcarbonat, gelöst in 100 cm3 Wasser bei 50 C) wird im Verlauf von 10 bis 15 Minuten zugesetzt. Die Mischung wird dann 2 Stunden lang auf 70 C erhitzt und im Vakuum eingeengt, bis 300 cm3 Alkohol entfernt sind.

Der Rückstand wird im Eisbad gekühlt, der Feststoff abfiltriert und mit überschüssiger Salzsäure behandelt, wobei 5-Nitro-2, 4-disulfamylanilin erhalten wird, das nach Umkristallisieren aus Wasser bei 260 bis 262 C schmilzt.

Beispiel 5 : 5-Amino-2, 4-disulfamylanilin :
Eine Suspension von 5 g 2, 4-Disulfamyl-l, 5- dinitrobenzol, erhalten wie in Beispiel 4, Stufe A, beschrieben, und 500 mg eines Katalysators aus 5% Palladium auf Tierkohle in 100 cm3 50%igem Äthanol wird in Wasserstoffatmosphäre geschüttelt, bis sechs Moläquivalente Wasserstoff absorbiert sind. Die Reaktionsmischung wird dann zum Sieden erhitzt, die Lösung heiss filtriert und konzentriert, bis das Produkt auskristallisiert. Das so erhaltene 5-Amino-2, 4-disulfamylanilin schmilzt, nach Umkristallisieren aus Wasser, bei 245-246 C (Zers. ).

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von Disulfamylanilinverbindungen der allgemeinen Formel : EMI3.9 worin R Halogen, einen niederen Alkylrest, einen niederen Alkoxyrest, eine Nitro-oder Aminogruppe und R2 2 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass ein 5-X-2, 4-dichlornitrobenzol oder ein 5-X-2, 4dibromnitrobenzol, wobei X Halogen, ein niederer Alkylrest, ein niederer Alkoxyrest oder eine Nitrogruppe sein kann, mit Natriumdisulfid zum Dinatriumsalz des 5-X-2, 4-dimerkaptonitroben- zols umgesetzt wird, welch letzteres in einem sauren Medium mit Chlor zum 5-X-Nitrobenzol- 2,

4-disulfonylchlorid oxydiert und dann durch Behandlung mit mindestens 4 Äquivalenten Ammoniak oder eines Alkylamins mit niederer Alkylgruppe unter Bildung des 5-X-2, 4-disulfamyl- nitrobenzols amidiert wird, wonach die Nitrogruppe der letztgenannten Verbindung unter : Bildung der entsprechenden Disulfamylanilinverbindung reduziert wird. <Desc/Clms Page number 4> 2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch ge- EMI4.1 destens l Mol Natriumdisulfid angewendet wird.

3. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass die Oxydation des Dinatriumsalzes des 5-X-2, 4-dimerkaptonitrobenzols bei einer Temperatur zwischen ungefähr 0 und 10'C durchgeführt wird. 4. Verfahren nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass die Nitrogruppe des 5-X-2, 4-disulfamylnitrobenzols durch chemische Reduktion in die Aminogruppe der entsprechenden Disulfamylanilinverbindung übergeführt wird.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion mit Eisenpulver in Gegenwart von Salzsäure durchgeführt wird.