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Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfamyl-3, 4-dihydro-l, 2, 4-benzothiadiazin-l, 1-dioxyden und ihren Salzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 3, 4-Dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin- 1, 1 - dioxydverbindungen, die in dem Benzolkern ihres Ringsystems einen Sulfamylsubstituenten enthalten.
Die neuen Verbindungen werden als 3,4-Dihydroverbindungen bezeichnet, obwohl sie ebensogut auch als 2,3-Dihydroverbindungen bezeichnet werden könnten.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen haben die allgemeine Formel
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in welcher bedeuten :
R Wasserstoff, Halogen (wie Cl, Br, F), Trihalogen-methyl (wie CF3)'nieder-Alkyl (vorteilhaft
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niederR2 Wasserstoff, Alkyl (vorteilhaft C 1-11)'gegebenenfalls halogensubstituiertes Phenyl oder ge- gebenenfalls halogensubstituiertes Benzyl ;
R3 Wasserstoff oder gegebenenfalls halogensubstituiertes Alkyl (vorteilhaft C , z. B. CC1) ; oder
R2 und R gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen alicyclischen Ring mit vorzugsweise 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, z. B. den 3, 3-Pentamethylenrest.
Die Erfindung bezieht sich auch auf die Herstellung der Alkalisalze dieser Verbindungen.
Die neuen, gemäss der Erfindung erhältlichen Sulfamyl-3, 4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin- 1, l-dioxydverbindungen sind wertvolle pharmakotherapeutische Mittel, u. zw. in erster Linie in Anbetracht ihrer diuretischen, natriuretischen und/oder saluretischen Wirkungen. Diese Verbindungen wirken bei oraler Verabreichung in Form von Tabletten oder Kapseln u. dgl. sowie auch bei Injektion in Lösung in einem verdünnten alkalischen Medium oder in Polyäthylenglykol.
Infolge ihrer pharmakotherapeutischen Eigenschaften sind diese Verbindungen besonders wertvoll für die Behandlung von durch Blutandrang verursachten Herzfehlern und andern anormalen Erscheinungen, welche im Körper ödemartige Zustände verursachen oder eine Gleichgewichtsstörung der Elektrolytkonzentration im Körper zur Folge haben, wie es z. B. bei anormaler Natriumretention auftritt.
Es hat sich herausgestellt, dass die 6-Halogen-7-sulfamyl-3, 4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxydverbindungen, u. zw. insbeson-
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dere 6 -Chlor -7 -sulfamyl-3, 4-dihydro -1, 2, 4- benzothiadiazin -1, 1-dioxyd und 6-Trifluormethyl-7-sulf- amyl-3, 4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyd, eine besonders hohe Aktivität aufweisen.
Erfindungsgemäss werden die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. deren Alkalisalze dadurch hergestellt, dass man 3, 4-Dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyde der allgemeinen Formel
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mit Chlor- oder Fluorsulfonsäure umsetzt und die dabei erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel
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verwendet werden, in der X und Y Wasserstoff oder Alkylreste, vorzugsweise niedere Alkylreste, bedeuten und gleich oder verschieden sein können und Z ein niederer Alkylrest ist.
Auch Ketone können verwendet werden, u. zw. symmetrische oder asymmetrische Ketone, wie Aceton, Diäthylketon, Dipropylketon, Dibutylketon, Methyläthylketon, Methylpropylketon, Methylisopropylketon, Cyclopentanon, Cyclohexanon u. dgl.
Die 3, 4-Dihydro-l, 2, 4-benzothiadiazin-l, l-dioxyde können erfindungsgemäss vorteilhaft durch Umsetzung mit einem molaren Überschuss an Chlorsulfonsäure oder Fluorsulfonsäurehalogensulfoniert werden, wobei man dasReaktionsgemisch auf 100 - 1650 C erhitzt. Das so erhaltene Sulfonylhalogenidderivat wird dann mit Ammoniak oder einem primären Amin zu dem Sulfamyl-3, 4-dihydro-1, 2,4-ben-
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zothiadiazin-1, 1-dioxyd umgesetzt. Das Ammoniak oder das Amin wird im Überschuss über die zur Umwandlung der Sulfonylhalogenidgruppe in die Sulfamylgruppe erforderliche Menge, u. zw. vorzugsweise mindestens in einer Menge von 2 Mol Ammoniak oder Amin je Mol Sulfonylhalogenid angewendet.
Ammoniak kann als wässerige oder alkoholische Ammoniumhydroxydlösung, als flüssiges Ammoniak oder durch Auflösen des Sulfonylhalogenidderivates in einem organischen Lösungsmittel und Einleiten von gasförmigem Ammoniak in die Lösung zugesetzt werden, wobei man die entsprechende Sulfamylverbindung erhält. Arbeitet man mit einem primären Amin, so verwendet man hiezu vorzugsweise ein niederes Monoalkylamin.
Zur weiteren Erläuterung der Herstellung der neuen Sulfamyl-3, 4-dihydro-1, 2,4-benzothiadiazin- 1, 1 - dioxydverbindungen dienen die folgenden Beispiele, die jedoch nicht einschränkend auszulegen sind.
Beispiel 1 : 2-Methyl-7-propylsulfamyl-3, 4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyd
Eine Lösung von 3,7 g (0, 02 Mol) o-Aminobenzolsulfonmethylamid in 50 cms 90joigem Äthanol, welche 300 mg Natriumhydroxyd enthalten, wird auf dem Dampfbad mit 2 g 37'figer Formaldehydlösung (entsprechend 0,025 Mol Formaldehyd) 11/2 h erhitzt. Die Lösung wird mit 6n Salzsäure gegen Lackmus angesäuert. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, bis die Abscheidung eines festen Stoffes be- ginnt. Nach dem Kühlen im Eisbad wird der feste Stoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus wässeri-
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setzt und 2 h auf dem Dampfbad erhitzt, dann gekühlt und auf Eis gegossen.
Hiebei bildet sich 2-Methyl- 7-chlorsulfonyl-3, 4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyd. Die Umsetzung dieses Produktes mit einem Überschuss von 2 Mol Propylamin in wässeriger Lösung bei Raumtemperatur liefert 2-Methyl- 7-propylsulfamyl-3, 4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyd.
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Man ersetzt das in Beispiel 1 verwendete o-Aminobenzolsulfonmethylamid durch eine äquimoleku- lareMenge 5-Chlor-2-methylsulfamylanilin und arbeitet im übrigen nach Beispiell. Hiebei erhält man 2-Methyl-6-chlor-3, 4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyd.
Die so gewonnene Dihydroverbindung wird mit einem Überschuss von 1 Mol Chlorsulfonsäure versetzt und das Gemisch 3 h auf dem Dampfbad erhitzt, dann gekühlt und auf Eis gegossen. Hiebei bildet sich 2- Methyl-6 -chlor-7 -chlorsulfonyl-3, 4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyd. Die Umsetzung dieses Produktes mit einem Überschuss von 2 Mol Ammoniak in Form 28goriger Ammoniumhydroxydlösung bei Raumtemperatur liefert 2-Methyl-6-chlor-7-sulfamyl-3, 4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyd.
Die Alkalisalze der erfindungsgemäss erhältlichen Sulfamyl-3, 4-dihydro-1, 2,4-benzothiadiazin- 1, 1-dioxyde können hergestellt werden, indem man die betreffende Verbindung in einer wässerigen oder alkoholischen Lösung des Alkalihydroxyds löst und gegebenenfalls das hiebei erhaltene Salz durch Abdampfen des Lösungsmittels isoliert. Auf diese Weise oder nach andern, dem organischen Chemiker bekannten Verfahren lassen sich die üblichen Alkalisalze, wie das Natrium-, Kalium-, Lithiumsalz u. ähnl.
Salze herstellen. Da alle Alkalisalze auf an sich bekannte Weise herstellbar sind, wird diese Herstellung nur an Hand des folgenden Beispieles beschrieben.
Beispiel 3 : Natriumsalz von 6-Chlor-7-sulfamyl-3, 4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dio- xyd.
6-Chlor-7 -sulfamyl-3, 4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyd wird in alkoholischer Natriumhydroxydlösung gelöst, und das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft. Hiebei erhält man das Natriumsalz von 6-Chlor-7-sulfamyl-3, 4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyd.
Die Herstellung der in den obigen Beispielen als Ausgangsstoffe für die Synthese der erfindungsgemässen neuen Verbindungen angegebenen Disulfamylanilin - oder Anilindisulfony1chloridverbindungen ist in den USA-Patentschriften Nr. 2, 809, 194, Nr. 2, 910,475 und Nr. 2, 965, 656 sowie in der franz. Patentschrift Nr. 1. 285. 214 beschrieben.