DE1165033B - Verfahren zur Herstellung von Sulfamylsaccharinverbindungen. - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Sulfamylsaccharinverbindungen.Info
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Description
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Internat. Kl.: C07d
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Auslegetag:
Deutsche Kl.: 12 ρ-4/01
M 39073 IVd/12 ρ
24. September 1958
12. März 1964
24. September 1958
12. März 1964
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Sulfamylsaccharinverbindungen der
allgemeinen Formeln I
,C = O
IA
— OH
IB
H2NSO2
sowie deren Alkali- und Erdalkalisalze, wobei R ein Halogenatom, wie Chlor, Brom oder Fluor,
einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Nitro- oder Aminorest
bedeutet.
Die neuen Sulfamylsaccharinverbindungen sind wertvolle therapeutische Mittel, besonders in Anbetracht
ihrer diuretischen, natriuretischen und bzw. oder saluretischen Wirkungen (die nachfolgend als
diuretische Eigenschaften bzw. Wirkungen bezeichnet werden). Die Verbindungen können in therapeutischen
Dosierungen in Trägern an sich bekannter Art in Form von Tabletten, Pillen, Kapseln u. dgl.
verabfolgt werden, da sie bei oraler Applikation wirksam sind. Da die Verfahrensprodukte auch
in alkalischen Medien oder in Polyäthylenglykol löslich sind, kann man injizierbare Lösungen für
die parenterale Verabfolgung herstellen. Während Dosierungen zwischen etwa 5 und lOmg/kg/Tag
im allgemeinen geeignet sind, eine diuretische Wirkung hervorzubringen, kann man je nach dem Alter und
Zustand des Patienten größere oder geringere Mengen des ausgewählten Wirkstoffes verabfolgen.
Die hier empfohlenen Dosierungen liegen weit unterhalb der toxischen Dosis der neuen Sulfamylsaccharinverbindungen,
was sich aus der Tatsache ergibt, daß die akute LD50-D0SIS bei intravenöser
Verabfolgung an Mäuse bei einem der Verfahrensprodukte, nämlich S-Chlor-o-sulfamylsaccharin,
größer als 1000 mg/kg ist und keine toxischen Reaktionen beobachtet wurden, wenn diese Verbindung
Verfahren zur Herstellung von Sulfamylsaccharinverbindungen
Anmelder:
Merck & Co., Inc., Rahway, N. J. (V. St. A.)
Vertreter:
Dr. W. Kühl, Patentanwalt,
Hamburg 36, Esplanade 36a
Als Erfinder benannt:
Frederick Charles Novello, Lansdale, Pa.
(V. St. A.)
Beanspruchte Priorität:
V. St. ν. Amerika vom 9. Oktober 1957
(Nr. 689 027)
in Dosierungen bis zu 15 mg/kg intravenös an Hunde verabfolgt wurde.
Die diuretischen Eigenschaften der neuen Verbindungen machen sie besonders wertvoll zur Behandlung
von auf Blutandrang zurückzuführenden Herzfehlern und anderen anomalen Erscheinungen,
die Ödeme im Körper verursachen oder ein Ungleichgewicht der Elektrolytkonzentration im Körper
hervorbringen, wie es z. B. bei der anomalen Natriumretention der Fall ist.
Die Verfahrensprodukte werden in an sich bekannter Weise hergestellt, indem man eine Disulfamylbenzoesäure
der allgemeinen Formel II
/V-COOH
RT
J^7
H2NSO2
bis zum Schmelzpunkt erhitzt oder mit Schwefelsäure bei Raumtemperatur mischt oder schließlich
mit Phosphoroxychlorid, vorzugsweise auf dem Dampfbad, erhitzt, worauf man gegebenenfalls
die so erhaltene Sulfamylsaccharinverbindung mit einem Alkalimetall oder einer Alkaliverbindung zu
dem entsprechenden Salz umsetzt, das man gegebenenfalls durch Zugabe einer Erdalkaliverbindung
in das Erdalkalisalz überführt.
409 538 503
Die Ausgangsverbindungen werden hergestellt durch Chlorsulfonierung der entsprechenden Toluolverbindung
mit Chlorsulfonsäure und Überführung des erhaltenen Toluoldisulfonylchloridderivates mit
Ammoniak in die Disulfamyltoluolverbindung, die dann oxydiert wird, um die Methylgruppe in eine
Carboxylgruppe überzuführen und die so erhaltene Disulfamylbenzoesäureverbindung der allgemeinen
Formel II zu ergeben.
Für die Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II wird ein
Schutz nicht begehrt.
Die Alkalisalze der verfahrensgemäß hergestellten Sulfamylsaccharinverbindungen werden hergestellt,
indem man 1 Äquivalent des jeweiligen Alkalimetalls in Alkohol auflöst und eine Sulfamylsaccharinverbindung
der allgemeinen Formeln I zusetzt, das Reaktionsgemisch rührt, bis die Saccharinverbindung
in Lösung gegangen ist, worauf man das Lösungsmittel im Vakuum abdampft, oder indem man die
jeweilige Saccharinverbindung in einer wäßrigen oder alkoholischen Lösung des Alkalihydroxydes
löst. Durch Anwendung eines Äquivalents oder eines Überschusses an Alkalihydroxyd gelangt man
zu den Mono- bzw. zu den Dialkalisalzen. Nach dieser Methode oder nach anderen dem organischen
Chemiker geläufigen Methoden kann man jedes der üblichen Alkalisalze, z. B. die Natrium-, Kaliumoder
Lithiumsalze, herstellen. Die Erdalkalisalze werden aus den Alkalisalzen der Saccharinverbindüngen
durch Ersatz des Alkalimetalls durch ein Erdalkalimetall auf an sich bekannte Weise erhalten.
Die Herstellung der neuen Sulfamylsaccharinderivate erfolgt analog zu bekannten Herstellungsverfahren
des Saccharins. So ist es bekannt, daß man Saccharin aus o-Sulfamylbenzoesäure durch Erhitzen
unter Wasserabspaltung herstellen kann.
Zum Nachweis der fortschrittlichen Wirkung der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen
gegenüber bekannten diuretischen Mitteln wurden die folgenden Vergleichsversuche durchgeführt:
A. Vergleich mit 2-Acetylamino-5-sulfamyl-
1,3.4-thiadiazol (A 1)
und 2-Chlor-7-sulfamyl-l ,2,4-benzthiadiazin-1,1-dioxyd
(A 2)
An weibliche Bastardhunde wurden oral 500 ecm Wasser und subkutan 3,0 g Kreatinin verabfolgt.
Eine Mannit enthaltende Lösung eines isotonischen Phosphatpuffers wurde mit einer Geschwindigkeit
von 3,0 ccm/Min. den Tieren eingeflößt, und nach 20 Minuten wurde die Harnblase mittels eines
Katheters entleert. Weitere Urinproben wurden in Abständen von 10 Minuten entnommen, wobei in
der Mitte eines jeden Zeitraums Blutproben aus der Vene abgezogen wurden. Nach dieser Kontrollperiode
wurde die. zu untersuchende Verbindung in einer Anfangsdosis von 2,5 mg/kg intravenös injiziert,
und weitere Mengen des Wirkstoffs wurden mit der Phosphatpufferlösung in einer Menge von 3,0 mg/kg/
Std. eingeflößt. Nach einer zur Einstellung des Gleichgewichts erforderlichen Anlaufzeit von 20 Minuten
wurden weiterhin wieder alle 10 Minuten Urin- und Blutproben entnommen. In dem Urin und dem
Blutplasma wurden die Konzentrationen an Natrium-, Kalium- und Chloridionen und Kreatinin,
ferner das Volumen des Urins und dessen pu-Wert bestimmt.
Die Ergebnisse waren die folgenden:
Mikroäquivalente pro Minute ausgeschieden
Na
Cl
Kreatininaus-
scheidungs-
faktor*
ccm/Min.
Maus
intravenös
LD50
mg/kg
S-Chlor-ö-sulfamylsaccharin
Kontrollperiode
Zufuhrperiode
Kontrollperiode
Zufuhrperiode
Kontrollperiode
Zufuhrperiode
20 12
396 57
15 20
153 104
14 22
260 54
Kreatininausscheidung in mg/Min.
Kreatininkonzentration im Blutplasma in mg/ccm
Hieraus ergibt sich:
1. Die Vergleichssubstanz A 1 hat keine Wirkung auf die Ausscheidung von Chlorionen, während
die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung die Chlorionenausscheidung um das 29fache
erhöht. Da also das Verfahrensprodukt gleichzeitig die Ausscheidung von Natrium- und
Chlorionen begünstigt, ist nicht zu erwarten, daß es metabolische Acidose verursacht, wie
es bei der bekannten Verbindung infolge der gleichzeitigen Ausscheidung von Bicarbonat-
und Natriumionen der Fall ist.
2. Das Verfahrensprodukt ergibt eine stärkere Ausscheidung an Natriumionen als die Sub-7
203
203
3
5
5
15
216
216
1,0
3,8
3,8
0,9
2,1
2,1
3,0
3,9
3,9
6,0
8,0
8,0
6,3
8,0
8,0
5,9
6,5
6,5
43,5 46,3
60,1 58,9
52,9 41,3
>1000 > 600 >1000
55
6(3
65 stanz A 2. Auf Grund dieses Verhaltens ist aber nicht zu erwarten, daß eine metabolische
Acidose verursacht wird, weil mit der Ausscheidung von Natrium nicht die gleichzeitige
Ausscheidung von Bicarbonat einhergeht.
B. Vergleich mit N-{[3-(l,2,3,4,5,6-Hexahydro-1,3-dimethyl-2,6-dioxypurin-7-yunercuri>-
2-methoxypropyi]-carbamoyl}-bernsteinsäure-
monoamid (B)
Diese Versuche wurden, wie unter A beschrieben, durchgeführt, wobei während der längeren Dauer
der Verabfolgung der bekannten Verbindung zu-
sätzliche Messungen ausgeführt wurden. In diesem Falle betrug für das S-Chlor-o-sulfamylsaccharin
die intravenös verabfolgte Anfangsdosis 0,5 mg/kg und die Dosierung der mit der Phosphatpufferlösung
weiterhin zugeführten Wirkstoffmengen 0,6 mg/kg/Std., während für die bekannte Verbindung
die intravenös verabfolgte Anfangsdosis 1,25 mg/kg und die Dosierung der mit der Phosphatpufferlösung
weiterhin zugeführten Wirkstoffmengen 1,25 mg/kg/Std. betrug. Um die Langsamkeit des
Einsetzens der Wirkung bei der bekannten Verbindung aufzuzeigen, wurde bei der hiermit durchgeführten
Versuchsreihe die Einflößung des Wirkstoffs mit der Phosphatpufferlösung noch 80 Minuten
lang fortgesetzt.
Die Ergebnisse waren die folgenden:
Mikroäquivalente pro Minute ausgeschieden
Na
Cl
Kreatininaus-
scheidungs-
faktor*
ccm/Min.
Ratte
intravenös
LDso
mg/kg
S-Chlor-o-sulfamylsaccharin
Kontrollperiode
Zufuhrperiode
Kontrollperiode
Erste Zufuhrperiode
Zufuhrperiode 80 Minuten
fortgesetzt
fortgesetzt
30
230
230
15
46
46
213
Kreatininausscheidung in mg/Min.
Kreatininkonzentration im Blutplasma in mg/ccm
Kreatininkonzentration im Blutplasma in mg/ccm
Hieraus ergibt sich, daß die durch die bekannte Verbindung verursachte Ausscheidung von Natrium-
und Chlorionen mit starker Verzögerung auftritt und ihren Höchstwert erst 1 Stunde nach der intravenösen
Injektion des Mittels erreicht. Die saluretische Wirkung des Verfahrensproduktes setzt viel
schneller ein und erreicht bereits nach 20 Minuten den gleichen Wert für die Ausscheidung von Natriumchlorid,
wie er mit der bekannten Verbindung erst nach 80 Minuten erzielt wird. Dieser Unterschied
ist um so bemerkenswerter, als die Anfangsdosis der bekannten Verbindung bei diesen Versuchen
mehr als doppelt so groß war wie diejenige des Verfahrensproduktes.
Beispiel 1
5-Chlor-6-sulfamylsaccharin
5-Chlor-6-sulfamylsaccharin
a) 31,8 g m-Chlortoluol werden tropfenweise im
Verlaufe von 15 bis 20 Minuten zu 165 ecm Chlorsulfonsäure
unter Kühlung im Eisbad zugesetzt. Nach 3stündigem Erhitzen des Reaktionsgemisches
auf 150 bis 1600C wird die Lösung im Eisbad gekühlt und dann auf Eis gegossen. Der feste Körper
wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und anteilweise zu 150 ecm von im Eisbad gekühltem 28%igem
Ammoniumhydroxyd zugesetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden auf dem Dampfbad
erhitzt und anschließend gekühlt. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus wäßrigem Alkohol umkristallisiert.
Man erhält 5-Chlor-2,4-disuIfamyltoluol. F. = 256 bis 2570C.
Analyse für C7H9ClN2O4S2:
Berechnet ... C 29,52%, H 3,19%;
gefunden ... C 29,65%, H 3,10%.
Berechnet ... C 29,52%, H 3,19%;
gefunden ... C 29,65%, H 3,10%.
Eine Lösung von 4,9 g des so erhaltenen Produktes in 125 ecm 5%iger wäßriger Natronlauge wird
zusammen mit 8,8 g Kaliumpermanganat unter Rühren 30 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt.
2
185
185
6
9
9
125
6,7
4,8
4,8
1,7
1,7
1,7
2,9
5,9
7,2
6,2
6,9
6,9
7,3
59,5 49,1
55,5 56,0
64,0
25
Das Gemisch wird filtriert, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Beim Umkristallisieren des Rückstandes aus Wasser erhält man 5-Chlor-2,4-disulfamylbenzoesäure.
F. = 2000C (Zersetzung).
Analyse für C7H7ClN2O6S2:
Berechnet ... C 26,71%, H 2,24%, N 8,90%; gefunden ... C26,79%, H2,66%, N8,71%.
b) Eine Lösung von 8 g des so erhaltenen Produktes in 25 ecm konzentrierter Schwefelsäure wird 1 Stunde
bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann werden 100 ecm kaltes Wasser zugesetzt, der Niederschlag
wird abfiltriert und aus 50%igem wäßrigem Alkohol umkristallisiert. Man erhält S-Chlor-o-sulfamylsaccharin.
F. = 273 bis 275°C (Zersetzung).
Analyse für C7H5ClN2O5S2:
Berechnet ... C 28,33%, H 1,70%, N 9,44%; gefunden ... C28,53%, H 1,85%, N9,41%.
Berechnet ... C 28,33%, H 1,70%, N 9,44%; gefunden ... C28,53%, H 1,85%, N9,41%.
Beispiel 2
S-Fluor-ö-sulfamylsaccharin
Ersetzt man das im Beispiel 1 verwendete m-Chlortoluol durch eine äquimolekulare Menge m-Fluortoluol
und arbeitet man im übrigen nach Beispiel 1, so erhält man S-Fluor-o-sulfamylsaccharin.
F. = 3000C; Ausbeute = 25%.
Beispiel 3 S-Brom-o-sulfamylsaccharin
Man ersetzt das im Beispiel 1, a) verwendete m-Chlortoluol durch eine äquimolekulare Menge
m-Bromtoluol und arbeitet im übrigen nach Bei-
spiel 1, a) und b). Hierbei erhält man 5-Brom-6-sulfamylsaccharin.
F. = 265 bis 2670C; Ausbeute = 30%.
Beispiel 4 S-Methyl-o-sulfamylsaccharin
Man ersetzt das im Beispiel 1, a) verwendete m-Chlortoluol durch eine äquimolekulare Menge
m-Xylol und arbeitet im übrigen nach Beispiel 1, a) und b). Hierbei erhält man 5-Methyl-6-sulfamylsaccharin.
F. = 271 bis 273° C; Ausbeute = 45%.
Beispiel 5 S-Butyl-o-sulfamylsaccharin
Man ersetzt das im Beispiel 1, a) verwendete m-Chlortoluol durch eine äquimolekulare Menge
m-Butyltoluol und arbeitet im übrigen nach Beispiel
1, a) und b). Hierbei erhält man 5-Butyl-6-sulfamylsaccharin. F. = 276 bis 278°C; Ausbeute
= 30%.
Beispiel 6
S-Äthoxy-o-sulfamylsaccharin
Man ersetzt das im Beispiel 1, a) verwendete m-Chlortoluol durch eine äquimolekulare Menge
m-Äthoxytoluol und arbeitet im übrigen nach Beispiel
1, a) und b). Hierbei erhält man 5-Äthoxy-6-sulfamylsaccharin. F. = 235 bis 2360C; Ausbeute
= 30%.
Beispiel 10 Dinatriumsalz von S-Chlor-o-sulfamylsaccharin
0,1 Mol S-Chlor-o-sulfamylsaccharin, hergestellt
nach Beispiel 1, wird in einer alkoholischen Natriumhydroxydlösung
gelöst, welche 2 Äquivalente Natrium enthält, und das Lösungsmittel wird dann im Vakuum
abgedampft. Hierbei erhält man das Dinatriumsalz von S-Chlor-o-sulfamylsaccharin.
Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung von Sulfamylsaccharinverbindungen, dadurch gekennzeichnet,
daß man in an sich bekannter Weise eine Disulfamylbenzoesäure der allgemeinen Strukturformel
Beispiel 7 5-Butoxy-6-sulfamylsaccharin
35
Man ersetzt das im Beispiel 1, a) verwendete m-Chlortoluol durch eine äquimolekulare Menge
m-Butoxytoluol und arbeitet im übrigen nach Beispiel
1, a) und b). Hierbei erhält man 5-Butoxy-6-sulfamylsaccharin. F. = 241 bis 243°C; Ausbeute
= 25%.
Beispiel 8
S-Nitro-o-sulfamylsaccharin
45
Man ersetzt das im Beispiel 1, a) verwendete m-Chlortoluol durch eine äquimolekulare Menge
m-Nitrotoluol und arbeitet im übrigen nach Beispiel 1, a) und b). Hierbei erhält man 5-Nitro-6-sulfamylsaccharin.
F. = 3100C.
Beispiel 9
o-Chlor-S-sulfamylsaccharin
a) 0,5 Mol 4-Chlortoluol-2,5-disulfonylchlorid wird anteilweise zu 150 ecm einer im Eisbad gekühlten
28%igen Ammoniumhydroxydlösung zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden auf dem Dampfbad
erhitzt und dann gekühlt, wobei das Produkt ausfällt. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus wäßrigem
Alkohol umkristallisiert. Man erhält 4-Chlor-2,5-disulfamyltoluol.
b) Analog Beispiel 1 erhält man aus der durch Weiterverarbeitung obigen Produktes erhaltenen
4-Chlor-2,5-disulfamylbenzoesäure 6-Chlor-5-sulfamylsaccharin. F. = 253 bis 254° C; Ausbeute = 30%.
COOH
H2NSO2
entweder durch Erhitzen bis zum Schmelzpunkt oder durch Mischen mit Schwefelsäure bei
Raumtemperatur oder durch Erhitzen mit Phosphoroxychlorid in eine Sulfamylsaccharinverbindung
der allgemeinen Strukturformeln
R-
Ν —Η
H2NSO2 f \
O O
oder
R-
-3C —OH
H2NSO2
O O
überführt, worin R ein Halogenatom, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
einen Nitro- oder Aminorest bedeutet, worauf man gegebenenfalls die so erhaltene
Sulfamylsaccharinverbindung mit einem Alkalimetall oder einer Alkaliverbindung zu dem entsprechenden
Salz umsetzt, das man gegebenenfalls durch Zugabe einer Erdalkaliverbindung in das Erdalkalisalz überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoff 5-Halogen-2,4-disulfamylbenzoesäure
verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoff 5-Chlor-2,4-disulfamylbenzoesäure
verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man als Ausgangsstoff 5-Nitro-2,4-disulfamylbenzoesäure
verwendet.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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US689027A US2957883A (en) | 1957-10-09 | 1957-10-09 | Sulfamyl derivatives of certain saccharins and process |
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Publication Number | Publication Date |
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Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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1957
- 1957-10-09 US US689027A patent/US2957883A/en not_active Expired - Lifetime
-
1958
- 1958-09-24 DE DE1958M0039073 patent/DE1165033B/de active Pending
- 1958-10-09 CH CH6486358A patent/CH375716A/de unknown
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Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US2957883A (en) | 1960-10-25 |
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