DE1165033B

DE1165033B - Verfahren zur Herstellung von Sulfamylsaccharinverbindungen.

Info

Publication number: DE1165033B
Application number: DE1958M0039073
Authority: DE
Inventors: Lansdale Pa. Frederick Charles Novelle (V. St. A.)
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1957-10-09
Filing date: 1958-09-24
Publication date: 1964-03-12
Also published as: US2957883A; CH375716A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Internat. Kl.: C07d

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

Deutsche Kl.: 12 ρ-4/01

M 39073 IVd/12 ρ
24. September 1958
12. März 1964

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Sulfamylsaccharinverbindungen der allgemeinen Formeln I

,C = O

IA

— OH

IB

H₂NSO₂

sowie deren Alkali- und Erdalkalisalze, wobei R ein Halogenatom, wie Chlor, Brom oder Fluor, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Nitro- oder Aminorest bedeutet.

Die neuen Sulfamylsaccharinverbindungen sind wertvolle therapeutische Mittel, besonders in Anbetracht ihrer diuretischen, natriuretischen und bzw. oder saluretischen Wirkungen (die nachfolgend als diuretische Eigenschaften bzw. Wirkungen bezeichnet werden). Die Verbindungen können in therapeutischen Dosierungen in Trägern an sich bekannter Art in Form von Tabletten, Pillen, Kapseln u. dgl. verabfolgt werden, da sie bei oraler Applikation wirksam sind. Da die Verfahrensprodukte auch in alkalischen Medien oder in Polyäthylenglykol löslich sind, kann man injizierbare Lösungen für die parenterale Verabfolgung herstellen. Während Dosierungen zwischen etwa 5 und lOmg/kg/Tag im allgemeinen geeignet sind, eine diuretische Wirkung hervorzubringen, kann man je nach dem Alter und Zustand des Patienten größere oder geringere Mengen des ausgewählten Wirkstoffes verabfolgen. Die hier empfohlenen Dosierungen liegen weit unterhalb der toxischen Dosis der neuen Sulfamylsaccharinverbindungen, was sich aus der Tatsache ergibt, daß die akute LD50-D0SIS bei intravenöser Verabfolgung an Mäuse bei einem der Verfahrensprodukte, nämlich S-Chlor-o-sulfamylsaccharin, größer als 1000 mg/kg ist und keine toxischen Reaktionen beobachtet wurden, wenn diese Verbindung Verfahren zur Herstellung von Sulfamylsaccharinverbindungen

Anmelder:

Merck & Co., Inc., Rahway, N. J. (V. St. A.)

Vertreter:

Dr. W. Kühl, Patentanwalt,

Hamburg 36, Esplanade 36a

Als Erfinder benannt:

Frederick Charles Novello, Lansdale, Pa.

(V. St. A.)

Beanspruchte Priorität:

V. St. ν. Amerika vom 9. Oktober 1957

(Nr. 689 027)

in Dosierungen bis zu 15 mg/kg intravenös an Hunde verabfolgt wurde.

Die diuretischen Eigenschaften der neuen Verbindungen machen sie besonders wertvoll zur Behandlung von auf Blutandrang zurückzuführenden Herzfehlern und anderen anomalen Erscheinungen, die Ödeme im Körper verursachen oder ein Ungleichgewicht der Elektrolytkonzentration im Körper hervorbringen, wie es z. B. bei der anomalen Natriumretention der Fall ist.

Die Verfahrensprodukte werden in an sich bekannter Weise hergestellt, indem man eine Disulfamylbenzoesäure der allgemeinen Formel II

/V-COOH

^RT

J^₇

H₂NSO₂

bis zum Schmelzpunkt erhitzt oder mit Schwefelsäure bei Raumtemperatur mischt oder schließlich mit Phosphoroxychlorid, vorzugsweise auf dem Dampfbad, erhitzt, worauf man gegebenenfalls die so erhaltene Sulfamylsaccharinverbindung mit einem Alkalimetall oder einer Alkaliverbindung zu dem entsprechenden Salz umsetzt, das man gegebenenfalls durch Zugabe einer Erdalkaliverbindung in das Erdalkalisalz überführt.

409 538 503

Die Ausgangsverbindungen werden hergestellt durch Chlorsulfonierung der entsprechenden Toluolverbindung mit Chlorsulfonsäure und Überführung des erhaltenen Toluoldisulfonylchloridderivates mit Ammoniak in die Disulfamyltoluolverbindung, die dann oxydiert wird, um die Methylgruppe in eine Carboxylgruppe überzuführen und die so erhaltene Disulfamylbenzoesäureverbindung der allgemeinen Formel II zu ergeben.

Für die Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II wird ein Schutz nicht begehrt.

Die Alkalisalze der verfahrensgemäß hergestellten Sulfamylsaccharinverbindungen werden hergestellt, indem man 1 Äquivalent des jeweiligen Alkalimetalls in Alkohol auflöst und eine Sulfamylsaccharinverbindung der allgemeinen Formeln I zusetzt, das Reaktionsgemisch rührt, bis die Saccharinverbindung in Lösung gegangen ist, worauf man das Lösungsmittel im Vakuum abdampft, oder indem man die jeweilige Saccharinverbindung in einer wäßrigen oder alkoholischen Lösung des Alkalihydroxydes löst. Durch Anwendung eines Äquivalents oder eines Überschusses an Alkalihydroxyd gelangt man zu den Mono- bzw. zu den Dialkalisalzen. Nach dieser Methode oder nach anderen dem organischen Chemiker geläufigen Methoden kann man jedes der üblichen Alkalisalze, z. B. die Natrium-, Kaliumoder Lithiumsalze, herstellen. Die Erdalkalisalze werden aus den Alkalisalzen der Saccharinverbindüngen durch Ersatz des Alkalimetalls durch ein Erdalkalimetall auf an sich bekannte Weise erhalten.

Die Herstellung der neuen Sulfamylsaccharinderivate erfolgt analog zu bekannten Herstellungsverfahren des Saccharins. So ist es bekannt, daß man Saccharin aus o-Sulfamylbenzoesäure durch Erhitzen unter Wasserabspaltung herstellen kann.

Zum Nachweis der fortschrittlichen Wirkung der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen gegenüber bekannten diuretischen Mitteln wurden die folgenden Vergleichsversuche durchgeführt:

A. Vergleich mit 2-Acetylamino-5-sulfamyl-

1,3.4-thiadiazol (A 1)

und 2-Chlor-7-sulfamyl-l ,2,4-benzthiadiazin-1,1-dioxyd (A 2)

An weibliche Bastardhunde wurden oral 500 ecm Wasser und subkutan 3,0 g Kreatinin verabfolgt. Eine Mannit enthaltende Lösung eines isotonischen Phosphatpuffers wurde mit einer Geschwindigkeit von 3,0 ccm/Min. den Tieren eingeflößt, und nach 20 Minuten wurde die Harnblase mittels eines Katheters entleert. Weitere Urinproben wurden in Abständen von 10 Minuten entnommen, wobei in der Mitte eines jeden Zeitraums Blutproben aus der Vene abgezogen wurden. Nach dieser Kontrollperiode wurde die. zu untersuchende Verbindung in einer Anfangsdosis von 2,5 mg/kg intravenös injiziert, und weitere Mengen des Wirkstoffs wurden mit der Phosphatpufferlösung in einer Menge von 3,0 mg/kg/ Std. eingeflößt. Nach einer zur Einstellung des Gleichgewichts erforderlichen Anlaufzeit von 20 Minuten wurden weiterhin wieder alle 10 Minuten Urin- und Blutproben entnommen. In dem Urin und dem Blutplasma wurden die Konzentrationen an Natrium-, Kalium- und Chloridionen und Kreatinin, ferner das Volumen des Urins und dessen pu-Wert bestimmt.

Die Ergebnisse waren die folgenden:

Mikroäquivalente pro Minute ausgeschieden

Na

Cl

Kreatininaus-

scheidungs-

faktor*

ccm/Min.

Maus

intravenös

LD₅₀

mg/kg

S-Chlor-ö-sulfamylsaccharin

Kontrollperiode

Zufuhrperiode

Kontrollperiode

Zufuhrperiode

Kontrollperiode

Zufuhrperiode

20 12

396 57

15 20

153 104

14 22

260 54

Kreatininausscheidung in mg/Min.

Kreatininkonzentration im Blutplasma in mg/ccm

Hieraus ergibt sich:

1. Die Vergleichssubstanz A 1 hat keine Wirkung auf die Ausscheidung von Chlorionen, während die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung die Chlorionenausscheidung um das 29fache erhöht. Da also das Verfahrensprodukt gleichzeitig die Ausscheidung von Natrium- und Chlorionen begünstigt, ist nicht zu erwarten, daß es metabolische Acidose verursacht, wie es bei der bekannten Verbindung infolge der gleichzeitigen Ausscheidung von Bicarbonat- und Natriumionen der Fall ist.

2. Das Verfahrensprodukt ergibt eine stärkere Ausscheidung an Natriumionen als die Sub-7
203

3
5

15
216

1,0
3,8

0,9
2,1

3,0
3,9

6,0
8,0

6,3
8,0

5,9
6,5

43,5 46,3

60,1 58,9

52,9 41,3

>1000 > 600 >1000

55

6(3

65 stanz A 2. Auf Grund dieses Verhaltens ist aber nicht zu erwarten, daß eine metabolische Acidose verursacht wird, weil mit der Ausscheidung von Natrium nicht die gleichzeitige Ausscheidung von Bicarbonat einhergeht.

B. Vergleich mit N-{[3-(l,2,3,4,5,6-Hexahydro-1,3-dimethyl-2,6-dioxypurin-7-yunercuri>-

2-methoxypropyi]-carbamoyl}-bernsteinsäure-

monoamid (B)

Diese Versuche wurden, wie unter A beschrieben, durchgeführt, wobei während der längeren Dauer der Verabfolgung der bekannten Verbindung zu-

sätzliche Messungen ausgeführt wurden. In diesem Falle betrug für das S-Chlor-o-sulfamylsaccharin die intravenös verabfolgte Anfangsdosis 0,5 mg/kg und die Dosierung der mit der Phosphatpufferlösung weiterhin zugeführten Wirkstoffmengen 0,6 mg/kg/Std., während für die bekannte Verbindung die intravenös verabfolgte Anfangsdosis 1,25 mg/kg und die Dosierung der mit der Phosphatpufferlösung weiterhin zugeführten Wirkstoffmengen 1,25 mg/kg/Std. betrug. Um die Langsamkeit des Einsetzens der Wirkung bei der bekannten Verbindung aufzuzeigen, wurde bei der hiermit durchgeführten Versuchsreihe die Einflößung des Wirkstoffs mit der Phosphatpufferlösung noch 80 Minuten lang fortgesetzt.

Die Ergebnisse waren die folgenden:

Mikroäquivalente pro Minute ausgeschieden

Na

Cl

Kreatininaus-

scheidungs-

faktor*

ccm/Min.

Ratte

intravenös

LDso

mg/kg

S-Chlor-o-sulfamylsaccharin

Kontrollperiode

Zufuhrperiode

Kontrollperiode

Erste Zufuhrperiode

Zufuhrperiode 80 Minuten
fortgesetzt

30
230

15
46

213

Kreatininausscheidung in mg/Min.
Kreatininkonzentration im Blutplasma in mg/ccm

Hieraus ergibt sich, daß die durch die bekannte Verbindung verursachte Ausscheidung von Natrium- und Chlorionen mit starker Verzögerung auftritt und ihren Höchstwert erst 1 Stunde nach der intravenösen Injektion des Mittels erreicht. Die saluretische Wirkung des Verfahrensproduktes setzt viel schneller ein und erreicht bereits nach 20 Minuten den gleichen Wert für die Ausscheidung von Natriumchlorid, wie er mit der bekannten Verbindung erst nach 80 Minuten erzielt wird. Dieser Unterschied ist um so bemerkenswerter, als die Anfangsdosis der bekannten Verbindung bei diesen Versuchen mehr als doppelt so groß war wie diejenige des Verfahrensproduktes.

Beispiel 1
5-Chlor-6-sulfamylsaccharin

a) 31,8 g m-Chlortoluol werden tropfenweise im Verlaufe von 15 bis 20 Minuten zu 165 ecm Chlorsulfonsäure unter Kühlung im Eisbad zugesetzt. Nach 3stündigem Erhitzen des Reaktionsgemisches auf 150 bis 160⁰C wird die Lösung im Eisbad gekühlt und dann auf Eis gegossen. Der feste Körper wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und anteilweise zu 150 ecm von im Eisbad gekühltem 28%igem Ammoniumhydroxyd zugesetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt und anschließend gekühlt. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus wäßrigem Alkohol umkristallisiert. Man erhält 5-Chlor-2,4-disuIfamyltoluol. F. = 256 bis 257⁰C.

Analyse für C₇H₉ClN₂O₄S₂:
Berechnet ... C 29,52%, H 3,19%;
gefunden ... C 29,65%, H 3,10%.

Eine Lösung von 4,9 g des so erhaltenen Produktes in 125 ecm 5%iger wäßriger Natronlauge wird zusammen mit 8,8 g Kaliumpermanganat unter Rühren 30 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt.

2
185

6
9

125

6,7
4,8

1,7
1,7

2,9

5,9

7,2

6,2
6,9

7,3

59,5 49,1

55,5 56,0

64,0

25

Das Gemisch wird filtriert, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Beim Umkristallisieren des Rückstandes aus Wasser erhält man 5-Chlor-2,4-disulfamylbenzoesäure. F. = 200⁰C (Zersetzung).

Analyse für C₇H₇ClN₂O₆S₂:

Berechnet ... C 26,71%, H 2,24%, N 8,90%; gefunden ... C26,79%, H2,66%, N8,71%.

b) Eine Lösung von 8 g des so erhaltenen Produktes in 25 ecm konzentrierter Schwefelsäure wird 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann werden 100 ecm kaltes Wasser zugesetzt, der Niederschlag wird abfiltriert und aus 50%igem wäßrigem Alkohol umkristallisiert. Man erhält S-Chlor-o-sulfamylsaccharin. F. = 273 bis 275°C (Zersetzung).

Analyse für C₇H₅ClN₂O₅S₂:
Berechnet ... C 28,33%, H 1,70%, N 9,44%; gefunden ... C28,53%, H 1,85%, N9,41%.

Beispiel 2 S-Fluor-ö-sulfamylsaccharin

Ersetzt man das im Beispiel 1 verwendete m-Chlortoluol durch eine äquimolekulare Menge m-Fluortoluol und arbeitet man im übrigen nach Beispiel 1, so erhält man S-Fluor-o-sulfamylsaccharin. F. = 300⁰C; Ausbeute = 25%.

Beispiel 3 S-Brom-o-sulfamylsaccharin

Man ersetzt das im Beispiel 1, a) verwendete m-Chlortoluol durch eine äquimolekulare Menge m-Bromtoluol und arbeitet im übrigen nach Bei-

spiel 1, a) und b). Hierbei erhält man 5-Brom-6-sulfamylsaccharin. F. = 265 bis 267⁰C; Ausbeute = 30%.

Beispiel 4 S-Methyl-o-sulfamylsaccharin

Man ersetzt das im Beispiel 1, a) verwendete m-Chlortoluol durch eine äquimolekulare Menge m-Xylol und arbeitet im übrigen nach Beispiel 1, a) und b). Hierbei erhält man 5-Methyl-6-sulfamylsaccharin. F. = 271 bis 273° C; Ausbeute = 45%.

Beispiel 5 S-Butyl-o-sulfamylsaccharin

Man ersetzt das im Beispiel 1, a) verwendete m-Chlortoluol durch eine äquimolekulare Menge m-Butyltoluol und arbeitet im übrigen nach Beispiel 1, a) und b). Hierbei erhält man 5-Butyl-6-sulfamylsaccharin. F. = 276 bis 278°C; Ausbeute = 30%.

Beispiel 6 S-Äthoxy-o-sulfamylsaccharin

Man ersetzt das im Beispiel 1, a) verwendete m-Chlortoluol durch eine äquimolekulare Menge m-Äthoxytoluol und arbeitet im übrigen nach Beispiel 1, a) und b). Hierbei erhält man 5-Äthoxy-6-sulfamylsaccharin. F. = 235 bis 236⁰C; Ausbeute = 30%.

Beispiel 10 Dinatriumsalz von S-Chlor-o-sulfamylsaccharin

0,1 Mol S-Chlor-o-sulfamylsaccharin, hergestellt nach Beispiel 1, wird in einer alkoholischen Natriumhydroxydlösung gelöst, welche 2 Äquivalente Natrium enthält, und das Lösungsmittel wird dann im Vakuum abgedampft. Hierbei erhält man das Dinatriumsalz von S-Chlor-o-sulfamylsaccharin.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Sulfamylsaccharinverbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Disulfamylbenzoesäure der allgemeinen Strukturformel

Beispiel 7 5-Butoxy-6-sulfamylsaccharin

35

Man ersetzt das im Beispiel 1, a) verwendete m-Chlortoluol durch eine äquimolekulare Menge m-Butoxytoluol und arbeitet im übrigen nach Beispiel 1, a) und b). Hierbei erhält man 5-Butoxy-6-sulfamylsaccharin. F. = 241 bis 243°C; Ausbeute = 25%.

Beispiel 8 S-Nitro-o-sulfamylsaccharin

45

Man ersetzt das im Beispiel 1, a) verwendete m-Chlortoluol durch eine äquimolekulare Menge m-Nitrotoluol und arbeitet im übrigen nach Beispiel 1, a) und b). Hierbei erhält man 5-Nitro-6-sulfamylsaccharin. F. = 310⁰C.

Beispiel 9 o-Chlor-S-sulfamylsaccharin

a) 0,5 Mol 4-Chlortoluol-2,5-disulfonylchlorid wird anteilweise zu 150 ecm einer im Eisbad gekühlten 28%igen Ammoniumhydroxydlösung zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt und dann gekühlt, wobei das Produkt ausfällt. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus wäßrigem Alkohol umkristallisiert. Man erhält 4-Chlor-2,5-disulfamyltoluol.

b) Analog Beispiel 1 erhält man aus der durch Weiterverarbeitung obigen Produktes erhaltenen 4-Chlor-2,5-disulfamylbenzoesäure 6-Chlor-5-sulfamylsaccharin. F. = 253 bis 254° C; Ausbeute = 30%. COOH

H2NSO2

entweder durch Erhitzen bis zum Schmelzpunkt oder durch Mischen mit Schwefelsäure bei Raumtemperatur oder durch Erhitzen mit Phosphoroxychlorid in eine Sulfamylsaccharinverbindung der allgemeinen Strukturformeln

R-

Ν —Η

H₂NSO₂ f \ O O

oder

R-

-₃C —OH

H₂NSO₂

O O

überführt, worin R ein Halogenatom, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Nitro- oder Aminorest bedeutet, worauf man gegebenenfalls die so erhaltene Sulfamylsaccharinverbindung mit einem Alkalimetall oder einer Alkaliverbindung zu dem entsprechenden Salz umsetzt, das man gegebenenfalls durch Zugabe einer Erdalkaliverbindung in das Erdalkalisalz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoff 5-Halogen-2,4-disulfamylbenzoesäure verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoff 5-Chlor-2,4-disulfamylbenzoesäure verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoff 5-Nitro-2,4-disulfamylbenzoesäure verwendet.