DE1129504B

DE1129504B - Verfahren zur Herstellung eines neuen, analeptisch wirksamen alpha-Aminopropiophenons und seiner Säureadditionssalze

Info

Publication number: DE1129504B
Application number: DEP14099A
Authority: DE
Inventors: Yvon Jean L'italien; Mildred Catherine Rebstock
Original assignee: Parke Davis and Co LLC
Current assignee: Parke Davis and Co LLC
Priority date: 1954-06-15
Filing date: 1955-05-12
Publication date: 1962-05-17
Also published as: CH333730A; US2802865A; CH329209A; BE538932A; FR1270003A; GB768772A

Description

DEUTSCHES

PATENTAMT

P14099IVb/12q

ANMELDETAG: 12. MAI 1955

BEKANNTMACHUNG DER ANMELDUNG UNDAUSGABEDER

AUSLEGESCHHIFT: 17. MAI 1962

Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung eines neuen, analeptisch wirksamen 1-a-Methylaminopropiophenons

>—C-CH-CH₃

NHCH₃

1-Form

und seiner Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.

Es sind in der Literatur mehrfach Verfahren zur Herstellung von «-Methylaminopropionphenon angegeben, doch wurde in allen Fällen nur das Razemat erhalten. Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die analeptische Wirkung des 1-a-Methylaminopropionphenons wesentlich stärker ist. Auch übertrifft sie die Wirkung bekannter Analeptica, wie dl-Amphetamin, d-Amphetamin, 1-Amphetamin, wie sich aus der Bestimmung der Cerebralstimuiation nach der von J. W. Schulte, M. L. Painter und J. M. Dille in »Proceedings of the Society of Experimental Biology and Medicine«, Bd. 42, S. 242, 1939, angegebenen Arbeitsweise ergibt. Die nachstehende Tabelle zeigt Vergleichswerte der Cerebralstimuiation von 1 - <x - Methylaminopr opiophenon, dl - a - Methyl aminopropiophenon, dl-Amphetamin, d-Amphetamia und 1-Amphetamin, alle in Form ihrer Hydrochloride.

Verfahren zur Herstellung eines neuen, analeptisch wirksamen

α -Aminopropiophenons und seiner Säureadditionssalze

Anmelder:

Parke, Davis & Company, Detroit, Mich. (V. St. A.)

Vertreter: Dr.-Ing. F. Wuesthoff, Dipl.-Ing. G. Puls und DipL-Chem. Dr. rer. nat. E. Frhr. v. Pechmann, Patentanwälte, München 9, Schweigerstr. 2

Beanspruchte Priorität: V. St. v. Amerika vom 15. Juni 1954 (Nr. 437 012)

Yvon Jean L/Italien, Hazel Park, Mich., und Mildred Catherine Rebstock, Detroit, Mich.

(V. St. A.), sind als Erfinder genannt worden

	Wirksamkeit
Untersuchte Verbindung	(5 Stunden) Umdrehungen
	+ S.E.
1-a-Methylammopropiophenon-
Hydrochlorid	202,0 ± 50,4
dl-Ä-Methylaminopropiophenon-
Hydrochlorid	163,0 ± 30,9
dl-Amphetin-Hydrochlorid	125,1 ± 13,6
d-Amphetin-Hydrochlorid	136,0 ± 27,7
1-Amphetin-Hydrochlorid	42,2 ± 5,2

Verbindung	Zahl der Ratten	Versuchs dauer	Aktivität gemäß den Umdrehungen Mittelwerte
1-a-Methylamino- propiophenon d-Desoxyephedrin 1-a-Methylamino- propiophenon d-Desoxyephedrin	48 48 24 24	2 Stunden , 2 Stunden 5 Stunden 5 Stunden	238,9 ± 13,9 178,4 ± 17,6 327,6 ± 18,5 258,5 ± 24,5

Alle untersuchten Verbindungen wurden jeweils sechs Ratten in einer Menge von 4 mg pro Kilogramm Körpergewicht verabreicht. Beim Vergleich von l-ac-Methylaminopropiophenon mit d-Desoxyephedrin ergaben sich nachstehende für das 1-a-Methylaminopropiophenon günstige Werte:

Hierbei wurde das Verfahren von Painter und Dille in einer etwas abweichenden Form angewendet. Es wurde die Wirksamkeit bei 5 Stunden als auch bei 2 Stunden bestimmt. Die Testsubstanz wurde an Albinoratten in einer Dosierung von 4 mg pro Kilogramm Körpergewicht appliziert. Die Ratten wurden dann in schmale Käfige eingesperrt, die an Federn aufgehängt sind, die mit einer mechanischen Zählvorrichtung verbunden waren, um die Bewegungen der

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Tiere in den Käfigen zu messen. Hierdurch erhielt man einen Wert über die Bewegungsaktivität der Tiere als Gesamtzahl der Umdrehungen oder Bewegungen, die während der Versuche aufgezeichnet wurden. Parallelversuche wurden durchgeführt sowohl über 5 wie über 2 Stunden unter Verwendung von 24 oder 48 Tieren. Für therapeutische Zwecke werden die Produkte nach der Erfindung gewöhnlich in der Form ihrer Säureadditionssalze verabreicht, z: B. als Hydro-Wenn man ein Salz von 1-oc-Methylaminopropiophenon mit einer optisch aktiven Säure in ein Säureadditionssalz einer Säure, wie sie gewöhnlich für die Verabreichung von Heilmitteln, die mit Säuren Salze bilden können umzuwandeln wünscht, oder ein Säureadditionssalz von l-oc-Methylaminopropiophenon in ein anderes Säureadditionssalz umwandeln will, wird das umzuwandelnde Salz in Wasser, Alkohol oder einem anderen geeigneten Lösungsmittel gelöst, ein

chlorid, Hydrobromid, Phosphat, Citrat, Maleat, io Überschuß von Ammoniak oder Alkali, wie Natrium-

Tartrat, Sulfat, Kampfersulfonat, Succinat, Phenyl- hydroxyd, Kaliumcarbonat, Kaliumhydroxyd oder

succinat oder SuIf amat, Natriumbicarbonat, zugegeben, um die freie Base

Das 1-a-Methylaminopropiophenon kann nach der 1-a-Methylaminopropiophenon zu bilden, und die

Erfindung entweder aus dl-a-Methylaminopropio- resultierende freie Base mit der Säure, deren Salz man

phenon durch an sich bekannte Razematentrennung 15 herstellen will, behandelt. In einigen Fällen ist es auch

oder aus 1-Ephedrin durch Oxydation unter sauren möglich, ein Säureadditionssalz in ein anderes Säure-

Bedingungen hergestellt werden.

Bei der Herstellung von 1-oc-Methylaminopropiophenonen aus dl-a-Methylaminopropiophenonen durch Razematentrennung bringt man das dl-«-Methylaminopropiophenon mit einer optisch aktiven Säure zur Reaktion und zerlegt das so erhaltene Gemisch der Salze durch fraktionierte Kristallisation. Falls erwünscht, kann das Salz aus 1-a-Methylaminopropiophenon mit der optisch aktiven Säure als Analeptikum verwendet werden, aber in den meisten Fällen ist es vorzuziehen, dieses Salz in ein Säureadditionssalz einer Säure, wie sie normalerweise bei der Verabreichung von Heilmitteln verwendet wird, umzuwandeln, z. B. in das Hydrochlorid, das Phosphat, das Citrat, Sulfat, Bromid, Sulfamat oder Tartrat.

Die Razematentrennung kann in ein oder zwei Stufen durchgeführt werden. Beim zweistufigen Herstellungsverfahren wird das Gemisch der Salze des d- und 1-oc-Methylaminopropiophenons mit der optisch aktiven Säure isoliert und dann der fraktionierten Kristallisation unterworfen, während die einstufige Umsetzung in einem Lösungsmittel vorgenommen wird und das gewünschte 1-oc-Methylaminopropiophenon direkt aus dem Reaktionsgemisch isoliert wird. Die Wahl der optisch aktiven Säure ist nicht allzu kritisch, aber es ist wesentlich, daß die bei der Umsetzung gebildeten Salze der d- und 1-a-Methylaminopropiophenone sich in ihren Löslichkeitseigenadditionssalz umzuwandeln, indem man das umzuwandelnde Salz in einem Lösungsmittel löst und die Lösung über ein Ionenaustauscherharz leitet, das mit der Säure, die dem gewünschten Salz entspricht, beladen ist.

Die Herstellung von 1-a-Methylaminopropiophenon aus I-Ephedrin durch Oxydation unter sauren Bedingungen wird in an sich bekannter Weise durchgeführt, wobei man Chromsäure, ein Alkalibichromat, wie Natriumbichromat oder Kaliumbichromat, als Oxydationsmittel verwendet. Das 1-Ephedrin kann in Form der freien Base oder als Säureadditionssalz, z. B. als Hydrochlorid oder Sulfat, angewendet werden. Bei der Oxydation unter sauren Bedingungen liegen in jedem Fall das 1-Ephedrin und das erhaltene 1-a-Methylaminopropiophenon in dem Reaktionsgemisch als Säureadditionssaize vor. Das gewünschte Produkt •kann aus dem Reaktionsgemisch nach Neutralisation als freie Base gewonnen werden, oder die freie Base kann zunächst in roher Form abgetrennt werden und dann in das alte oder ein davon verschiedenes Säureadditionssalz übergeführt werden. Die Oxydation wird gewöhnlich bei Raumtemperatur durchgeführt, aber es können gegebenenfalls auch höhere oder niedere Temperaturen verwendet werden. Allgemein gesprochen sollen Temperaturen oberhalb von 50° C bei den vorerwähnten Oxydationsmitteln nicht verwendet werden, da solche höheren Temperaturen leicht eine

schäften hinreichend unterscheiden, um eine fraktio- 45 übermäßige oxydative Zersetzung des 1-Ephedrins und

nierte Kristallisation zu gestatten. Es wurde gefunden, daß die d- und 1-Kampfersulfonsäuren, die am leichtesten trennbaren Salze bilden und daher bevorzugt werden. Unabhängig von der verwendeten optisch aktiven Säure ist es vorzuziehen, angenähert äquivalente Mengen der Ausgangsstoffe dl-a-Methylaminopropiophenon und der optisch aktiven Säure anzuwenden.

Als Lösungsmittel können die niederen aliphatischen Alkohole oder ihre wäßrigen Gemische verwendet werden. Wenn man die Reaktion in zwei Stufen durchführt, ist das in der ersten Stufe verwendete Lösungsmittel nicht besonders kritisch, jedoch ist für die zweite Stufe oder bei einstufiger Durchführung des des gewünschten 1-a-Methylaminopropiophenons verursachen.

Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele erläutert:

Beispiel I

Eine Lösung aus 0,99 g Natriumbichromat und 1,33 g konzentrierter Schwefelsäure, gelöst in 4,46 cm³ 55 Wasser, wird langsam unter Rühren zu 1,65 g 1-Ephedrin, gelöst in 4,7 cm³ Wasser und 0,52 cm³ konzentrierter Schwefelsäure, bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur weitere 4 bis 6 Stunden gerührt und dann mit Natronlauge alkalisch Verfahrens ein wasserfreier Alkohol mit verzweigter 60 gemacht. Das wäßrige Gemisch wird mit 2 Volumina Kohlenstoffkette als Lösungsmittel zu verwenden. Chloroform und dann mit 2 Volumina Äther aus-Geeignet sind z, B. Isopropylalkohol, Isobutylalkohol, gezogen. Die organischen Extrakte, die die freie Base Isoamylalkohol, tert.-Amylalkohol und sec.-Butyl- 1-a-Methylaminopropiophenon enthalten, werden veralkohol. Die Reaktion zwischen der optisch aktiven
Säure und dem dl-a-Methylaminopropiophenon wird 65
gewöhnlich bei etwa Raumtemperatur durchgeführt,

aber es können auch gegebenenfalls höhere tiefere Temperaturen angewendet werden.

oder einigt, mit überschüssigem trockenem Chlorwasserstoff behandelt, und die Lösungsmittel werden verdampft. Das zurückbleibende 1-a-Methylaminopropiophenon-Hydrochlorid wird mit Petroläther gerührt, aufgefangen und durch Lösen in Äthanol und erneute

Fällung mit Äther gereinigt; F. 182 bis 184⁰C; [<x]f -53° (c = 1 % in Wasser).

Beispiel II

Eine Lösung aus 0,99 g Natriumbichromat und 1,32 g konzentrierter Schwefelsäure und 4,46 cm³ Wasser wird tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur zu 1,65 g 1-Ephedrin, gelöst in 4,7 cm³ und 0,25 cm³ konzentrierter Schwefelsäure, gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 4 bis 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Natronlauge alkalisch gemacht, und die gewünschte freie Base 1-a-Methylaminopropiophenon wird aus der wäßrigen Lösung mit Äther ausgezogen. Der Ätherextrakt wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und dann wird die freie Base des !-«-Methylaminopropiophenons das d-Kampfersulfonat umgewandelt, indem man 2 g d-Kampfersulfonsäure zur Lösung zugibt. Die sich abscheidende ölige Fällung wird entfernt und mit frischem Äther gerührt, der sie zum Erstarren bringt. Das so erhaltene 1-a-Methylaminopropiophenon-d-Kampfersulfonat wird weiter durch Umkristallisation aus sekundärem Butanol gereinigt; F. 138 bis 139⁰C; [«]f -12,9°(c == 10,4% in Wasser).

Beispiel III

50 g dl-a-Methylaminopropiophenon-Hydrochlorid werden mit 500 cm³ kalter 0,5 η-Natronlauge und 800 cm³ Äther geschüttelt. Die ätherische Schicht, die die freie Base dl-a-Methylaminopropiophenon enthält, wird abgetrennt, mit 300 cm³ kaltem Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, die trockene ätherische Lösung wird zu einer Lösung von 58,1 g d-Kampfersulf onsäure in 100 cm³ absolutem Äthanol gegeben; man läßt das Gemisch über Nacht bei etwa 5°C stehen. Das d-Kampfersulfonat von dl-a-Methylaminopropiophenon wird dann gesammelt; F. 136 bis 138⁰C.

104 g dl-a-Methylaminopropiophenon-d-Kampfersulfonat (hergestellt wie oben beschrieben oder durch Fällung einer Amylalkohollösung, die äquivalente Mengen dl-a-Methylaminopropiophenon und d-Kampfersulfonsäuremengen enthielt, mit Äther) werden in 312 cm³ Isobutanol bei Raumtemperatur gelöst, die Lösung wird filtriert und das Filtrat 48 Stunden bei 0 bis 5° C stehengelassen. Das aus der Lösung abgeschiedene rohe 1-a-Methylaminopropiophenond-Kampfersulfonat wird aufgefangen und getrocknet. Das an dieser Stelle erhaltene Produkt hat gewöhnlich eine optische Drehung von etwa [«] f—9,7° (c = 8,3 % in Wasser). Eine zweite Menge des gewünschten Produktes kann durch weiteres Abkühlen des Filtrates erhalten werden. Das reine 1-Methylaminopropiophenond-Kampfersulfonat wird durch Umkristallisation des rohen Salzes aus Isobutanol gewonnen. Für je 8,4 g rohes Salz werden etwa 32 cm³ Isobutanol verwendet und etwa 5,9 g reines Produkt erhalten. Gegebenenfalls kann Isopropanol für die Umkristallisation verwendet werden. In diesem Fall werden etwa 25 cm³ Isopropanol für je 8,4 g rohes Salz verwendet und so etwa 7,4 g reines Material erhalten. Das reine 1-a-Methylaminopropiophenon-d-Kampfersulfonat besitzt eine optische Drehung von [a]f —12,9° (c = 10,4% in Wasser) und einen Schmelzpunkt von 138 bis 139⁰C.

Das oben hergestellte l-oc-Methylaminopropiophenon-d-Kampfersulfunat wird einer eisgekühlten Mischung aus 1,1 Äquivalenten 0,5 η-Natronlauge und 2 Volumina Äther oder Chloroform geschüttelt. Die organische Schicht, welche die freie Base 1-a-Methylaminopropiophenon enthält, wird abgetrennt, und die wäßrige Lösung wird mit 2 Volumina Äther oder Chloroform ausgezogen. Die Extrakte werden mit der 5 organischen Schicht vereinigt, mit etwas Wasser gewaschen und kurze Zeit über Magnesiumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung der freien Base wird mit Chlorwasserstoff gesättigt, die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck verdampft, und das

ίο restliche Öl wird aufgenommen und aus einem Äthanol-Äther-Gemisch oder einem Chloroform-Petroläther-Gemisch umkristallisiert. Das so erhaltene l-a-Methylaminopropiophenon-Hydrochlorid besitzt einen Schmelzpunkt von 182 bis 183 ⁰C und eine optische Drehung von [oc]f —53° (c = 1% in Wasser). Gegebenenfalls kann die beim obigen Verfahren verwendete d-Kampfersulfonsäure durch die 1-Kampfersulfonsäure ersetzt werden. In diesem Fall scheidet sich zunächst das Salz des d-a-Methylammopropiophenons bei der fraktionierten Kristallisation ab, und man muß das Salz des gewünschten l-«-Methylaminopropiophenons aus der Lösung nach Entfernung des Salzes des d-Isomeren gewinnen.

Es können auch 1-Mandelsäure, d-(+)-Dibenzoylweinsäure und d-(+)-Phenylbernsteinsäure verwendet werden, aber das Gemisch der bei Verwendung dieser Säuren erhaltenen Salze ist durch fraktionierte Kristallisation schwierig zu trennen. Die Eigenschaften der Salze von 1-a-Methylaminopropiophenon und den obengenannten Säuren sind die folgenden:

l-(—)-Mandelat von 1-a-Methylaminopropiophenon (aus Isopropanol); F. 111 bis 112°C; [«]? 89,3° (c = 4 °/o in Wasser).

d-(+)-Dibenzoyltartrat von 1-a-Methylaminopro-

piophenon (aus Äthanol); F. 141 bis 142°C; [<x]f —96° (c = 4,32% in Wasser).

d-(+)-Phenylsuccinat-l-«-Methylaminopropiophenon (aus Äthanol); F. 143 bis 144⁰C; [«]? +57,2° (c = 2,74% in Wasser).

Die vorgenannten Salze können auch hergestellt werden, indem man die freie Base 1-a-Methylaminopropiophenon mit der entsprechenden optisch aktiven Säure umsetzt.

Weitere Salze von !-»-Methylaminopropiophenon können wie folgt hergestellt werden:

2 g festes Natriumbicarbonat werden zu einer konzentrierten wäßrigen Lösung mit 3 g 1-a-Methylaminopropiophenon-Hydrochlorid gegeben, und das anfallende Gemisch wird mit 3 Teilmengen von je 25 cm³

Äther extrahiert. Die Ätherextrakte, welche die freie Base 1-a-Methylaminopropiophenon enthalten, werden vereinigt, getrocknet und mit 1 Äquivalent trockenem Bromwasserstoff behandelt. Das sich aus der Lösung abscheidende harzartige Produkt wird gesammelt und

durch Umkristallisation aus einem Äthanol-Äther-Gemisch gereinigt, wobei man das gewünschte 1-a-Methylaminopropiophenon-Hydrobromid in reiner Form gewinnt; F. 164 bis 166°C; [a]² _D ⁶ -42,5° (c = 2% in Wasser).

3 g l-a-Methylaminopropiophenon-Hydrochlorid werden, wie im vorhergehenden Absatz beschrieben, in die freie Base umgewandelt, und die trockene Ätherlösung wird mit 1 Äquivalent Phosphorsäure behandelt. Das rohe, sich aus der Lösung abscheidende Produkt wird gesammelt und durch Umkristallisation aus Äthanol gereinigt, wobei man das Phosphat von 1-a-Methylaminopropiophenon erhält; F. 135 bis 140°C; [a]²<j -31,8° (c = 2% in Wasser).

Claims

PATENTANSPRÜCHE:

1. Verfahren zur Herstellung eines neuen, analeptisch wirksamen oc-Aminopropiophenons und seiner Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder dl-a-Methylaminopropiophenon mit einer hierzu geeigneten optisch aktiven Säure in an sich bekannter Weise umsetzt und aus dem erhaltenen Salzgemisch das Additionssalz des !-«-Methylaminopropiophenons abtrennt» oder 1-Ephedrin bzw. eines seiner Salze in an sich bekannter Weise unter sauren Bedingungen ~~ zweckmäßig mittels Chromsäure oder Alkalichromaten— oxydiert und die nach beiden Arbeitsweisen erhaltenen Säureadditionssalze des 1-a-Methylamino-

propiophenons in an sich bekannter Weise über die freie Base in andere Säureadditionssalze physiologisch unbedenklicher organischer oder anorganischer Säuren überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als optisch aktive Säure d-Kampfersulfonsäure verwendet.

In Betracht gezogene Druckschriften:
ίο Deutsche Patentschriften Nr. 495 534, 523 522, 634002;

Archiv für Pharmazie, Bd. 252 (1914), S.-89ff.;
Bett, Howells und Macdonald, »Amphetamin in der klinischen Medizin« (Springer-Verlag, 1956), S. 4, Absatz 3.