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Verfahren zur Herstellung von Additionsverbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Additionsverbindungen der allgemeinen Formel
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worin R. einen Alkylrest oder einen gegebenenfalls durch niedere Alkylgruppen substituierten Aryloder Aralkylrest, einer der Reste Ra und Rg einen Aralkylrest und der andere Wasserstoff, und R eiöen Alkylrest oder einen gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, Hydroxyl, Alkyl und/oder Carboxyl substituierten Aryl-oder Aralkylrest darstellen.
Der in der obigen Formel mit Rl bezeichnete Substituent bezieht sich beispielsweise auf niedere Alkylreste, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Iospropyl, n-Butyl usw. ; Arylreste wie Phenyl, Naphthyl, usw. ; und Aralkylreste wie Benzyl, 1-Phenyläthyl, 1-Benzyläthyl, Phenylisopropyl usw. Die genannten Aryl- oder Aralkylreste können auch durch niedere Alkylreste, wie Methyl oder Äthyl, substituiert sein. Als geeignete Vertreter für die Reste R2 und Rg können neben Wasserstoff beispielsweise Phenylalkylreste, wie Benzyl, 1-Phenyläthyl, l-Benzyläthyl usw. genannt werden. Der mit R4 bezeichnete Substituent ist vorzugsweise ein niederer Alkylrest, wie z. B.
Methyl, Äthyl, Propyl oder Pentyl oder ein gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, Hydroxyl, Alkyl und/oder Carboxyl substituierter Phenylrest.
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ebenfalls zur Behebung depressiver Zustände geeignet. Diese Präparate zeichnen sich durch eine besonders günstige therapeutische Breite aus, d. h. sie sind fast völlig atoxisch. Die für Hydrazinverbindungen sonst typischen toxischen Effekte, z. B. Blutdrucksenkung, treten auch bei längerer Verabreichung nicht auf. Es besteht die Vermutung, dass diese Eigenschaften darauf zurückzuführen sind, dass die erwähnten Sulfonsäurehydrazide in neutralem oder basischem Milieu schon bei Raumtemperatur allmählich zerfallen, wobei praktisch der gesamte Stickstoff der Hydrazingruppe als Stickstoffgas entweicht.
Daneben werden als Zerfallsprodukte die den Sulfonsäuren entsprechenden Sulfinsäuren, sowie die dem Rest R2 bzw. Rg entsprechenden Kohlenwasserstoffe gebildet. Diese an sich günstige Zerfallstendenz, welche den Organismus der Aufgabe enthebt, überschüssige Mengen der Droge im Körper zu entgiften oder auszuscheiden, indem der aktive Stoff selbst zerfällt, bringt anderseits den Nachteil mit sich, dass solche Präparate infolge der Instabilität für die pharmazeutische Konfektionierung völlig ungeeignet sind. Präparate, welche einige Zeit, besonders bei höherer Temperatur, gelagert werden müssen, enthalten den gewünschten Wirkstoff nicht mehr in der beabsichtigten Dosis, wodurch eine kontrollierte Dosierung verunmöglicht wird.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde nun überraschend gefunden, dass man den Zerfall der Sulfonsäurehydrazide verhindern kann, indem man Additionsverbindungen dieser Substanzen mit organischen Sulfonsäuren herstellt. In diesen Additionsverbindungen ist der, vermutlich durch Loslösung eines Protons vom Hydrazinstickstoff herrührende, primäre Schritt des Zerfalls erschwert oder verhindert.
Anderseits hydrolysieren diese Additionsverbindungen im Körper leicht, so dass sich die vollständige Wirkung des Sulfbnsäurehydrazids nach der Einnahme sofort entfalten kann.
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Infolge der geringen Basizität der Sulfonsäurehydrazide ist es möglich, deren Salze mit andern organi- schen Säuren oder mit schwachen anorganischen Säuren herzustellen. Mit starken Mineralsäuren ent- stehen meist hygroskopische Salze, die in hydroxylgruppenhaltigen Medien sofort hydrolysieren und die auch in trockenem Zustand unter fortwährender Abgabe der Säure zerfallen.
Im Gegensatz dazu stellen die erfindungsgemäss erhältlichen Additionsverbindungen schön kristallisierte und beständige Substanzen dar, die'sich bei trockener Lagerung, auch in geeigneten pharmazeutischen
Anwendungsformen verarbeitet, nicht verändern.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung dieser Additionsverbindungen ist dadurch gekenn- zeichnet, dass man ein Sulfonsäurehydrazid der allgemeinen Formel
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worin RIJ R2 und R3 die obige Bedeutung haben, mit einer Sulfonsäure der allgemeinen Formel
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worin R4 dieselbe Bedeutung wie oben besitzt, umsetzt.
Diese Reaktion kann mit oder ohne Lösungsmittel vorgenommen werden. Je nach der Wahl des Lösungsmittels kristallisieren die Additionsverbindungen direkt aus dem Reaktionsgemisch aus, oder sie werden durch Zugabe von Fällungsmitteln zur Abscheidung gebracht und anschliessend getrocknet.
Als Lösungsmittel haben sich insbesondere Acetonitril, Chloroform und Äther als geeignet erwiesen.
Daneben können aber beispielsweise auch Benzol, Eisessig, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder Mischungen derartiger Lösungsmittel verwendet werden. Zweckmässig werden die Sulfonsäurehydrazide mit mindestens der berechneten Menge der Sulfonsäure umgesetzt. Als organische Sulfonsäuren ver-
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säure.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Additionsverbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharma- zeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem insbesondere für die orale Applikation geeigneten pharmazeutischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talg, Bariumsulfat, pflanzlichen Ölen, Gummi, Vaseline, Cholesterin usw., enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragées, Suppositorien, Pillen, Kapseln oder in flüssiger Form als Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel.
Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Beispiel l : methansulfbnsaures N - (p-ToluolsuIfbnyl)-N -benzyl-hydrazin : a) 300 ml Acetonitril werden auf 75 C erhitzt. Dazu gibt man auf einmal 50 g NI- (p- Toluolsulfonyl) - NI-benzyl-hydrazin vom Fp. 136 C und erhitzt auf dem Dampfbad ungefähr 2 min bis alles Material gelöst ist. Zur klaren, schwach gelben Lösung werden 20 g Methansulfonsäure gelöst in 80 ml Acetonitril zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird 15 min in einem Eisbad unter Rühren gekühlt, wobei die Temperatur des Lösungsmittels auf ungefähr 50 C absinkt und ein dicker Niederschlag von farblosen, feinen Nadeln ausfällt. Dieser Niederschlag wird abfiltriert und mit 50 ml Acetonitril und 50 ml absolutem Äther gewaschen.
Man erhält 63, 5 g farblose, feine Nadeln vom Fp. 139-141'C (Zers.) ; Ausbeute 94%. b) Eine Lösung von 100 g NI- (p-Toluolsulfonyl)-N -benzylhydrazin in 650 m1 Acetonitril wird auf dem Dampfbad ungefähr 5 erhitzt. Zur klaren Lösung gibt man auf einmal 50 g Methansulfon- säure gelöst in 50 ml Acetonitril und kühlt das Gemisch im Eisbad unter Rühren. Nach ungefähr 10 min werden die ausgefallenen, farblosen Nadeln abfiltriert und mit 100 ml Acetonitril und 100 ml absolutem Äther gewaschen.
Man erhält 125, 4 g farblose, feine Nadeln vom Fp. 139-141'C (Zers.) ; Ausbeute 93%. c) 2, 7 g NI- (p-Toluolsulfbnyl)-N -benzyl-hydrazin werden in 25 ml Dimethylformamid bei Zimmertemperatur gelöst und unter Rühren mit 1, 2 g Methansulfonsäure versetzt, wobei sich die Lösung erwärmt. Auf Zusatz von 100 ml absolutem Äther fallen farblose Nadeln aus, die abgenutscht werden.
Man erhält 1, 3 g Kristalle vom Fp. 136-139 C (Zers. ). d) 5, 0 g N - (p-Toluolsulfonyl)-N -benzyl-hydrazin werden bei Zimmertemperatur unter Rühren in einem Gemisch von 15 g Methansulfonsäure und 20 ml Acetonitril gelöst und unter Rühren allmählich mit weiteren 40 ml Acetonitril versetzt, wobei wenig farblose Nadeln ausfallen. Nun gibt man unter Rühren 40 ml absoluten Äther zu und nutscht den voluminösen Niederschlag ab, der mit 10 ml Acetonitril und 10 ml absolutem Äther gewaschen wird. Man erhält 6, 4 g farblose Nadeln vom Fp. 142-143, 5 C
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sich die Lösung schwach erwärmt. Beim Abkühlen auf 5 C fallen farblose Nadeln aus.
Man fügt noch 50 ml absoluten Äther unter Rühren zu, filtriert den voluminösen Niederschlag ab und wäscht mit 10 ad absolutem Äther. Es werden 13, 3 g farblose Nadeln vom Fp. 138-140 C (Zers. ) erhalten. f) 5, 0 g NI- (p-Toluolsulfonyl)-N -benzyl-hydrazin werden in 50 ml Eisessig während ungefähr 2 min
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wobei ein voluminöser Niederschlag ausfällt. Dieser Niederschlag wird abfiltriert und mit 20 ml Acetonitril gefolgt von 20 ml absolutem Äther gewaschen. Man erhält 7, 2 g farblose, feine Nadeln vom Fp. 150-153 C (Zers. ).
Beispiel3 :äthansulfonsauresN1-(p-Toluolsulfonyl)-N1-benzyl-hydrazin: 5, 0 g NI- (p-Toluolsulfonyl)-NI-benzyl-hydrazin werden, wie im Beispiel 2 beschrieben, in Acetonitril gelöst. Die klare Lösung versetzt man mit 5 g Athansulfonsäure in 25 ml Acetonitril und arbeitet den erhaltenen Niederschlag wie im Beispiel 2 beschrieben, auf. Es werden 6, 3 g farblose, feine Nadeln vom Fp. 136-138 C (Zers. ) erhalten.
Beispiel 4 : salicylsulfonsaures N1-(p-Toluolsulfonyl)-N1-benzyl-hydrazin:
Die Verbindung wird wie im Beispiel 2 beschrieben aus 5, 0 g N - (p-Toluolsulfonyl)-N -benzyl-hydrazin und 5, 0 g 5-Sulfosalicylsäure hergestellt. Man erhält 7, 0 g farblose Nadeln vom Fp. 145 C (Zers. ).
Beispiel 5 : methansulfonsaures NI-Benzylsulfonyl-Nl-benzyl-hydrazin : a) 5, 0 g N-Benzylsulfbnyl-N-benzyl-hydrazin werden in 70 ml Acetonitril gelöst und mit einer Lösung von 2, 5 g Methansulfonsäure in 5 ml Acetonitril versetzt. Der so erhaltene voluminöse Niederschlag wird abfiltriert und mit 10 ml Acetonitril und 10 ml absolutem Äther gewaschen. Man erhält 4, 1 g farblose, feine Nadeln vom Fp. 109-111 C (Zers. ). b) 5, 0 g NI-Benzylsulfonyl-NI-benzyl-hydrazin werden in 10 g Methansulfonsäure und 10 ml Acetonitril bei Zimmertemperatur gelöst und unter Rühren mit 40 ml Acetonitril versetzt. Die Lösung versetzt man mit 50 ml absolutem Äther, filtriert die ausgefallenen Nadeln ab und reinigt dieselben durch Waschen mit 10 ml Acetonitril und 10 ml absolutem Äther.
Man erhält 3, 9 g farblose Nadeln vom Fp. 109-111 C (Zers. ).
Beispiel 6 : p-toluolsulfonsaures NI-Benzylsulfonyl-Nl-benzyl-hydrazin : 5, 0 g Nl-Benzylsulfonyl-NI-benzyl-hydrazin werden in 50 ml Acetonitril bei Zimmertemperatur gelöst und mit einer Lösung von 4, 7 g p-Toluolsulfonsäure in 20 ml Acetonitril versetzt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und mit 10 ml Acetonitril und 10 ml absolutem Äther gewaschen. Man erhält 5, 1 g farblose, feine Nadeln vom Fp. 146-148O C (Zers. ).
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von Additionsverbindungen der allgemeinen Formel
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worin R. einen Alkylrest oder einen gegebenenfalls durch niedere Alkylgruppen substituierten Aryloder Aralkylrest, einer der Reste R2 und Rg einen Aralkylrest und der andere Wasserstoff darstellen und R4 einen Alkylrest oder einen gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, Hydroxyl, Alkyl und/oder Carboxyl substituierten Aryl- oder Aralkylrest darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Sulfonsäurehydrazid der allgemeinen Formel
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worin R1, R2 und R3 obige Bedeutung haben, mit einer Sulfonsäure der allgemeinen Formel R,-SO, H,
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