DE2060551A1

DE2060551A1 - Neue aliphatische difunktionelle stickstoffhaltige Sulfonsaeureester,ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

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Publication number: DE2060551A1
Application number: DE19702060551
Authority: DE
Inventors: Dr Buchholt Hans Christian; Bierling Robert Dr; Alexander Dr Senning; Dieter Dr Steinhoff; Gerhard Dr Trossmann
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1970-12-09
Filing date: 1970-12-09
Publication date: 1972-06-22
Also published as: IE35873L; AT312570B; AU3642371A; DD96232A5; IE35873B1; CH561180A5; FR2117989B1; HU163380B; AU456916B2; GB1342540A; BE776456A; NL7116741A; ZA718218B; DK131283B; US3790616A; DK131283C; CA991653A; FR2117989A1

Description

FARBENFABRIKEN BAYER AG

20603=51

LEVERKUSEN-Biyerwcrk Patent-Abteilung S/lM

Neue aliphatische difunktionelle stickstoffhaltige Sulfonsäureester, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und.ihre Verwendung als Arzneimittel

Die vorliegende Erfindung betrifft neue aliphatische difunktionelle Sulfonsäureester, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Zytostatika.

Es ist bereits bekannt, daß aliphatische difunktionelle Sulfonsäureester, z.B. die Verbindung

CH₃-

zytostatisch wirksam si.nd (vgl. Britische Patentschrift 700 677, Deutsche Patentschrift 1 177 162)

Es wurde nun gefunden, daß neue aliphatische difunktionelle stickstoffhaltige Sulfonsäureester der allgemeinen Formel (l)

X X

I i

Y-C-SO₂-O-CCH₂)₂-C0-N-B-N-C0-(CH₂)₂-0-S0₂-C-Y Z AA¹ Z

A und A^f gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff oder einen aliphatischen Rest

Le A 13 455 - 1 -

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stehen und 2 O 6 O &5 1

B für einen bifunktionellen aliphatischen Rest steht

X, Y und Z gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Halogen, die Cyanogruppe, Pseudohalogen oder die Methylsulfonylgruppe bedeuten,

gute zytostatische Eigenschaften besitzen.

Aliphatische Reste A und A¹ sind gleiche öder verschiedene geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 6, vor-φ-zugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Insbesondere stehen als aliphatische Reste A und A* Methylgruppen.

Als bifunktioneller aliphatischer Rest B steht vorzugsweise eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 8, vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatomen.

Halogen X, Y und Z bedeutet Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise Chlor, Brom und Jod.

Pseudohalogen (X, Y und Z) bedeutet vorzugsweise -SCN und -OCN, -NCO und -N,.

Die neuen aliphatischen difunktionellen stickstoffhaltigen Sulfonsäureester werden erhalten, wenn man eine Dijodverbindung der allgemeinen Formel (II)

J-CH₀-CH₀-CO-N-B-N-CO-CH₉-CHp-J

c. <- I I c. c-

II

Le A 13 455 -2-

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Aj A* und B die oben angegebene Bedeutung besitzen,

mi't etwa der stöchiometrisch erforderlichen Menge eines Sulfonate der allgemeinen Formel (III)

(Y-C-SO₃ ~) Meⁿ⁺ III

X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung besitzen

und ₌l

Me ein Kation, das ein schwerlösliches Jodid bildet, bedeutet und

η für 1 oder 2 steht,

umsetzt.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin ·

A und A' für Wasserstoff oder die Methylgruppe stehen und

X, Y und Z gleich oder verschieden sind und Wasserstoff,

Chlor, Brom, Jod oder die Methylsulfonyl- | gruppe bedeuten und

B für die Gruppe -(CH₂)- steht, worin m eine ganze Zahl von 2 bis 6 bedeutet.

Als Beispiel für das Kation Me, das ein schwerlösliches Jodid bildet sei das Silberkation genannt.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II und III werden vorzugsweise etwa in den stöchiometrisch erforderlichen Mengen umgesetzt.

Le_A_13_455.· -3-

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Die Reaktion wird im Temperaturbereich von etwa 20 bis etwa 15O⁰C, vorzugsweise von etwa 60 bis etwa 10O⁰Cdurchgeführt.

Zweckmäßigerweise erfolgt die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Verdünnungsmittels. Bevorzugt sind polare aprotische Lösungsmittel, wobei besonders Acetonitril genannt sei. Die Reaktion kann jedoch auch ohne die Gegenwart von Verdünnungsmitteln vorgenommen werden.

Die als Ausgangsverbindungen dienenden Sulfonate (III) sind bekannt, bzw. können nach bekannten Verfahren erhalten werden.

Als Beispiele derartiger Sulfonate seien genannt:

CH₅-SO₅ " Ag⁺ (P: 259-263⁰C)

CH₂Cl-SO₅" Ag⁺ (P: 155,5-157,5⁰C)

CHCl₂-SO₅ ~ Ag⁺ (zersetzt sich oberhalb 15O⁰C)

CH₂Br-SO " Ag⁺ (P: 196-198⁰C)

CHBr₂-SO₅" Ag⁺ ' (P: 184-185⁰C)

CH₂J-SO₅" Ag⁺ (P: 178-180,5°C)

NC-CH₂-SO₅" Ag⁺ . (P: 255-257⁰C)

CH^-SO₉-CH₉-SO," Ag⁺ (P: 186-19O⁰C)

Entsprechend können auch die Sulfonate beispielsweise folgender Sulfonsäuren Verwendung finden: CHJ₂-SO₅H, CJ₅-SO₅H, CHBrCl-SO₅H, CHClJ-SO₅H, CCl₅-SO₅H, CP₅-SO₅H, CHBrJ-SO₅H, CBrJ₂-SO₅H, CBr₂J-SO₅H, CHP₂-SO₅H.

Als Beispiele von DiJodverbindungen II, die sich nach bekannten Methoden darstellen lassen (vgl. deutsche A-uslegeschrift 1 138 781) seien folgende genannt:

Le A 13 455 - 4 -

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J-(CHg)₂-CO-NH-(CHg)₂-NH-CO-(GHg)₂-J, F: 179-182⁰C

J-(GH₂) ₂-C0-N (CH₃ ) - (CH₂.) -N(CH₃) -C0- (CH₃) _g-J, Öl

J-(CH₂)₂-C0-HH-(CH₂)₃-lfH-C0-(CHg)₂-J, F: 169-171⁰C

J-(CH₂)2-CO-NH-(CHg)₄-NH-C0-(CH₂)₂-J, F: 195-196,5°C J-(CH₂)₂-CO-N(CH₃)-(CH₂)₄-N(CH,)-(CHg)₂-J, F: 99-101⁰C

J-(CH )₂-C0-NH-(CHgJ₆-NH-CO-(-CHg)₂-J, F: 185-185,5°C

J-(CH₂.)₂-.C0-N(CH₃)-(CH₂)-₆-N(CH₃)VC0-(CHg)₂-J, F: 1O5-1O6,5°C

Die Umsetzung kann beispielhaft durch folgendes Schema beschrieben werden:

"" Ag⁺

I ,

2 Y-C-SO₅"" Ag⁺ + J-(CH₂)₂-C0-N-B-N-C0-(CH₂)₂-J

Z AA'

X X

I I

Y-C-S0«-0-(CH_o)₉-C0-N-B-N-C0-(CH_o)_o-0-S0_o-C-Y + 2 AgJ I²²²I] ^{2 2 2}I

ZA-A* Z

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen sei anhand der folgenden Beispiele erläutert!

Beispiel 1

12,2 g Silbermethansulfonat, H,4 g ^,N'-Dimethyl-N,!!'-bis-(3-3odpropionyl)-tetramethylendiamin und 100 ml trockenes Acetonitril werden bei Zimmertemperatur 6 Stunden gerührt. Man läßt über Nacht stehen und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt, der zähflüssige Rückstand in Chloroform gelöst, erneut filtriert, das Filtrat mit Wasser gewaschen, getrocknet und erneut im Vakuum eingedampft. Man erhält so 11»9 g N,N^l-Dimethyl-N,N'-bis-(3-methansulfonyloxypropionyl)-tetramethylendiamin als zähflüssiges, nicht destillierbares Öl.

In analoger Weise werden erhalten:

Le A 15 455 - 5 -

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^ζ 2Q60S51

2. CH₃-SO₂-O-(CH₂)2-CO-NH-(CH₂)₂-NH-CO-(CH₂)₂-O-SO₂-CH₃,
F: 125-131°C

3. CH₂Cl-SO₂-O-(CH₂J2-CO-NH-(CH₂J₂-NH-CO-(CH₂J₂-O-SO₂-CH₂Cl, F: 124-125°C

4. CH₂Br-SO₂-O-(CH₂)g-CO-NH-(CH₂)g-NH-CO-(CH₃)₂-0-S0₂-CH₂Br, F: 1C8,5-111,5°C

5. CH₂J-SO₂-O-(CH₂ Jg-CO-NH-(CH₂)₂-NH-CO-(CH₂)₂-O-SO₂-CH₂J,

F: 138,5-141°

r\

6. CH₅-SO₂-CH₂-SO₂-O-(CH₂J₂-CO-NH-(Ch₂J₂-NH-CO-(CH₂J₂-O-SO₂-CH₂-SO₂-CH₃, F: 118-136⁰C

7. CH₅-SO₂-O-(CH₂J₂-CO-N(CH₅J-(Ch₂J₂-N(CH₅J-CO-(CH₂J₂-O-SO₂-CH₃, F: 88-90⁰C

8. CH₂Br-S0₂-0-(CH₂)₂-C0-N(CH₃)-(CH₂)₂-N(CH₃)-C0-(CH₂)₂-0-SO₂-CH₂Br, Öl

9. CH-SO-O-(CH ) -CO-NH-(CH ) -NH-CO-(CH ) -0-SO -CH ,

J Cm. t. t- c. J t— Cm t« ^y

F: 107-110°C

10. CH₀Cl-SO₀-O-(CH₀)o-C0-NH-(CH₀) -NH-CO-(CH ) -0-SO₉-CH₀Cl, Öl

11. CH₂Br-S0₂-0-(CH₂)₂-C0-NH-(.CH₂)₃-NH-C0-(CH₂)₂-0-S0₂-CH₂Br, F: 71-73⁰C

12. CH₂J-SO₂-O-(CH₂)₂-C0-NH-(CH₂)^NH-CO-(CH₂)₂-O-SO₂-CH₂J,
F: 11O-112,5°C

Le Λ 13 455 - 6 -

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13. CH,-S0_o-CH_o-S0_o-0-(CH_o)._o-C0-NH-(CH_o),-NH-C0-(CH₉)_o-0-S0_o.

~> C c ά cc c ~) ede

ο,

CH₀-SO₀-CH,, P; 108-112^υ0

<- c J ο '

14. CH-SO^-O-(CH₀ J -CO-NH-(CH₀ J -NH-CO-(CH₀ J _o-0-S0_?-CH_, P: 130-135°C

15. CH₂CI-SO₂-O-(CH₂J₂-CO-NH-(CH₂J₄-NH-CO-(Ch₂J₂-O-SO₂-CH₂CI,

P: 107-110⁰C

16. CH₂Br-SO₂-O-(CH₂)₂-C0-NH-(CH₂)^-NH-CO-(CH₂ J ₂-0-S0₂-CH₂Br,

P: 1H,5-116,5°C

17. CH₂J-SO₂-O-(CH₂J₂-CO-NH-(CH₂J₄-NH-Co-(CH₂J₂-O-SO₂-CH₂J, P: 131-132⁰C

18. CH₃-SO₂-CH₂-SO₂-O-(CH₂J2-CO-NH-(CH₂J^NH-CO-(CH₂)₂-0-" SO₂-CH₂-SO₂-CH₃, P: 113-117⁰C

19. CH₂Br-S0₂-O-(CH₂)₂-C0-N(CH₃)-(CH₂)₄-N(CH₃)-CO-(CH₂)₂-0-SO₂-CH₂Br, Öl

20. CH₃-SO₂-O-(CH₂J₂-CO-NH-(CH₂J₆-NH-CO-(CH₂J₂-O-SO₂-Ch , P: 102-104°C

21. CH₀CI-SO₀-O-(CH₀J₀-CO-NH-(Ch J_c-NH-C0-(CH_o)_o-0-S0_o-CH_oC1,

C C CC 2 O CC. CC

P: 114-117⁰C

22. CH₂Br-SO₂-O-(CH₂J₂-C0-NH-(CH₂J₆-NH-CO-(CH₂J₂-0-S0₂-CH₂Br, P: 92-96⁰C

23. CH₂J-SO₂-O-(CH₂J₂-CO-NH-(CH₂J₆-NH-CO-(CH₂J₂-O-SO₂-Ch₂J, P: 120-122⁰C

Lo A 15 U35 - 7 -

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24. CH₃-SO₂-CH₂-SO₂-O-(CH₂)g-CO-NH-(CH₂)g-NH-CO-(CH₂)?₂-0-S0₉-CH₉-S0_p-CH,, P: 109-112⁰C

25. CH₃-SO₂-O-(CH₂)₂-CO-N(CH₃)-(CH₂)₆-N(CH₃)CO-(CH₂J₂-O-SO₂ CH₅, P: 77-85⁰C

26. CH₀Br-SO₀-O-,(CH₀)_o-C0-N(CH,)-(CH₉) ,-N(CH,)-CO-(CH₀) _o-0~

d d. c-c. O <- D J ac.

SO₂-CH₂Br, Öl

Das als Ausgangsmaterial "benötigte Silbermethylsulfonyl- ^ methansulfonat wird wie folgt erhalten:

Zu einer Mischung von 210 ml Triäthylamin und 400 ml wasserfreiem Acetonitril läßt man im Laufe von 30 Minuten "bei -40⁰C unter Rühren 114,0 g Methansulfonylchlorid zutropfen. Man läßt noch-1 Stunde bei -40°"C rühren und setzt, ebenfalls bei -40⁰C, 9,0 ml Wasser zu. Nach weiteren ·15 Minuten Rührens bei -40⁰C wird filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Nach -Zusatz von 500 ml 2 N NaOH erhält man 60 g Kristalle vom Schmelzpunkt 235-240⁰C, die abfiltriert werden. Nach Umkristallisieren aus Äthanol/Wasser schmilzt das Natriummethylsulfonylmethansulfonat zwischen 239 C und 241⁰C. 40 g Natriujnmethylsulfonylmethansulfonat werden in ™ 11 Wasser gelöst und durch eine Ionenaustauschersäule mit einem SuIfonsäuregruppen enthaltenden Polystyrolkunstharz als Ionenaustauscher geschickt. Die wäßrige Lösung der freien Methylsulfonylmethansulfonsäure wird mit 69 g Silbercarbonat digeriert, wobei 40 g Silbercarbonat ungelöst bleiben und abfiltriert werden. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt, wobei die Badtemperatur 60⁰C nicht übersteigt. Nach Zusatz von Methanol erhält man 45,g kristallines Silbermethylsulfonylmethansulfonat vom Schmelzpunkt 186-190 C.

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HIP¹» ι M llliPUIIIH IiIIIII \U IiIIII

Wie bereits erwähnt zeigen die neuen Verbindungen eine gute zytostatische Wirksamkeit, die ihre Verwendung in der Medizin insbesondere zur Beikämpfung der lymphatischen Leukämie ermöglicht. Die Bereitstellung der neuen Verbindungen stellt somit 'eine Bereicherung der Technik dar.

Die gute Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde am Modell der transplantierten lymphatischen Leukämie L 1210 an Mäusen getestet (Tabelle 1), wobei die Versuche wie folgt durchgeführt wurden:

18-22 g schweren Mäusen (Stamm B 6 D 2 P 1) wurden intraperitoneal 2 χ 1(r Leukämiezellen (L 1210) in 0,2 ml Ascitesflüssigkeit injiziert. *

Die Behandlung erfolgte 4 x an jeweils aufeinanderfolgenden Tagen durch intraperitonealsGabe und begann 24 Stunden nach der Transplantation der Leukämiezellen.

Die Versuchsdauer betrug 2-3 Wochen.

Zur Auswertung der Versuchsergebnisse wurde der Überlebenszeit-Index (ÜLZ-Index) wie folgt ermittelt:

Setzt man die Überlebenszeit 50 der Kontrollgruppe gleich

100 io_f so läßt sich nach der Formel i

ÜLZ 50 der behandelten Gruppe χ 100

ÜLZ-Index = —■ —

ÜLZ 50 der Kontrollgruppe

ein Quotient errechnen, der als,Index für die Veränderung der ÜLZ unter der Behandlung gelten kann.

Beurteilungt .

Werte <100 $> bedeuten eine verkürzte Über.lebenszeit der

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behandelten Tiergruppe und mithin eine toxische Wirkung ere a Präparates.

Werte> 100 $ bedeuten eine verlängerte Überlebenszeit 50, die je nach Index-Höhe der Ausdruck einer Hemmung des Tumorwachstums sind.

	Tabelle 1	L 1210 Überlebenszeit- Index 1°
Verbindung aus Beispiel Nr.	Leukämie optimale Dosis mg/kg Körpergewicht 4 x intraperitoneal	106
Vergleichssub stanz ^#)	50	144
2	30	344
3	15	331
4	15	193
5	60	231
7	60	294
8	60	144
9	500	207
10	500	167
11	60	167
12	60	131
13	125	113
14	200	340
15	25	167
16	25	167
18	200	194
19	250	133
20	500	>1120
21	30	447
22	60 ι

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Fortsetzung	11 Tabelle 1 .	2060551 t
Verbindung Beispiel Nr	aus Leukämie . optimale Dosis mg/kg Körpergewicht 4 x intraperitoneal	I 1210 Überlebenszeit- Index %
25 24 25 26	125 500 500 500	133 127 144 169

) Als Vergleichseubstanz diente die Verbindung der Formel CH₅-SO₂-O-(CH₂)^-O-SO₂-CH₅ aus dem britischen Patent Nr. 700 677

Für-die neuen Verbindungen kommt vorzugsweise eine orale Applikation in Frage.

neuen Verbindungen können entweder als solche oder aber in Kombination mit nichttoxischen, inerten pharmazeutisch annehmbaren Trägern zur Anwendung gelangen. Als Darreichungsformen in Kombination mit verschiedenen inerten Trägern kommen Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulate, wäßrige Suspensionen und Emulsionen, nicht wäßrige Emulsionen und Suspensionen, Sirupe und dergleichen in Betracht. Der- | artige Träger umfassen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, ein wäßriges Medium sowie verschiedene nichttoxische organische Verdünnungsmittel und dergleichen. Selbstverständlich können Tabletten und dergleichen mit Süßstoffzusatz und ähnlichem versehen werden. Die therapeutisch wirksame Verbindung soll im vorgenannten Fall in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gewichtsprozent der Gesamtmischung · vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den obengenannten Dosierungsspielraum zu erreichen.

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Die Formulierungen werden in bekannter Weise hergestellt, z.B. durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Verdünnungsmitteln ■-'und/oder Trägerstoff en',^· gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln.

Als Träger- bzw. Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt:

Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel bzw. Verdünnungsmittel wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z.B. Erdnuß-/Sesam-Öl), Alkohole (z.B. Äthylalkohol, Glycerin), Glykole (z.B. Propylenglykol, Polyäthylenglykol) und Wasser» feste Trägerstoffe, wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z.B. Roh-, Milch- und Traubenzucker); Emulgiermittel, wie nichtionogene und anionische Emulgatoren (z.B. Polyoxyäthylen-Pettsäure-Ester, Polyoxyäthylen-Fettalkohol-Äther,' Alkylsulfonate und Arylsulf onate), Dispergiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat),

Tabletten können selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle von Suspensionen und Emulsionen können die Wirkstoffe außer mit den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbessern oder Farbstoffen versetzt werden. .-. f

Die Wirkstoffe können in Kapseln, Tabletten, Pastillen, Dragees, Ampullen usw. auch in Form von Dosierungseinheiten

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enthalten sein, wobei jede Dosierungseinheit so angepaßt ist, daß sie eine einzelne Dosis des aktiven Bestandteiles liefert, η

Die neuen Verbindungen können in den Formulierungen auch in Mischungen mit anderen bekannten Wirkstoffen vorliegen.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 5 mg bis 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch auf Grund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Fall der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, sie in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die Applikation in der Human- und Veterinärmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen. Sinngemäß gelten auch die weiteren obigen Ausführungen.

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Claims

Patentansprüche

1« Neue aliphatische difunktionelle stickstoffhaltige Sulfonsäureester der allgemeinen Formel

X X

i

Y-C-SO₀-O-(CH₀)5-CO-N-B-N-CO-(CH₀)_o-0-S0_o-C-Y

Z AA¹ Z

A und A¹ gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff oder einen aliphatischen Rest stehen und

B für einen bifunktionellen aliphatischen Rest steht und

X, -Y und Z gleich oder verschieden sein können und

Wasserstoff, Halogen, die Cyanogruppe, Pseudohalogen oder die Methylsulfonylgruppe bebedeuten.
2. Neue aliphatische difunktionelle stickstoffhaltige Sulfonsäureester gemäß Anspruch 1

A und A' für Wasserstoff oder die Methylgruppe stehen und

X, Y und Z gleich oder verschieden sind und Viasserstoff, Chlor, Brom, Jod oder die Methylsulfonylgruppe bedeuten und

B für die Gruppe -(CH₂)_m steht, worin

m eine ganze Zahl von 2 bis 6 bedeutet.
3. Verbindung der Formel

CH₂Cl-SO₂-O-(CH₂)2-CO-NH-(CH₂)₂-NH-CO-(CH₂)₂-0-S0₂-CH₂Cl

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4. Verbindung der Formel

_rO-(CH₂)2-CO-NH-(CH₂)₅-NH-C0-(CH₂)₂-0-S0₂-CH₂Cl
5. Verbindung der Formel

CH₂Br-SO₂-O-(CH₂)₂-C0-NH-(CH₂)₆-NH-CO-(CH₂)₂-0-S0₂-CH₂Br
6. Verbindung der Formel

CH₂Cl-SO₂-O-(CH₂)2-CO-NH-(CH₂)^NH-CO-(CH₂)2-0-SO₂-CH₂Cl
7. Verbindung der Formel

CH₂ Br-SO₂-O-(CH₂)2-CO-NH-(CH₂)₂-NH-CO-(CH₂)₂-0-S0₂-CH₂ Br i
8. Verfahren zur Herstellung von neuen aliphatischen difunktionellen stickstoffhaltigen SuIfonsäureestern der allgemeinen Formel

X ' X

I I

Y-C-SO₂-O-(CH₂)₂-C0-N-B-N-C0-(CH₂)₂-0-S0₂-C-Y Z A A» Z

A und A^! gleich oder verschieden sein können und für

Wasserstoff oder einen aliphatischen Rest | stehen und

B für einen bifunktionellen aliphatischen Rest steht und

X, Y und Z gleich oder verschieden sein können und

Wasserstoff, Halogen, die Cyanogruppe, Pseudohalogen oder die Methylsulfonylgruppe bebedeuten,

dadurch gekennzeichnet, daß man eine Di3οdverbindung der allgemeinen Formel . '

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J-Ch₂-CH₂-CO-N-B-N-CO-CH₂-CH₂-J A Α·

worin

A, A^r und B die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit etwa der stochiometrisch erforderlichen Menge eines Sulfonate der allgemeinen Formel

(Y-C-SO₃"" )_nMeⁿ⁺
Z

worin

X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung besitzen und

Me ein Kation, das ein schwerlösliches Jodid bildet, bedeutet und

η für 1 oder 2 steht, umsetzt.
9. Cytostatisches Mittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen gemäß Anspruch 1 ale

£ Wirkstoff.
10. Cytostatisches Mittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen gemäß Anspruch 2 als Wirkstoff.
11. Cytostatisches Mittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer oder mehrerer Verbindungen gemäß den Ansprüchen 3 bis 7 als Wirkstoff.

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1?
12. Verfahren zur Herstellung cytostatischer Mittel dadurch gekennzeichnet, daß man eine oder mehrere Verbindungen gemäß Anspruch 1 mit inerten nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren Trägern vermischt.

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