DE2046089A1 - Neue Methy lsulfonylmethansulfonsäurealkylenester, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel - Google Patents
Neue Methy lsulfonylmethansulfonsäurealkylenester, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als ArzneimittelInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/02—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C317/04—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
Description
2046089 FARBENFABRIKEN BAYER AG
LEVERKUSEN-Beyewerk "j J §|Γρ
Petent-Abteilung S/IM
Neue Methylsulfonylmethansulfonsäurealkylenester, ein
Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als
Arzneimittel
Die vorliegende Erfindung betrifft neue aliphatische difunktionelle
Sulfonsäureester, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als
Zytostatika.
Es ist bereits bekannt, daß aliphatische difunktionelle Sulfonsäureester,
ζ. B. CH3-SO2-O-(CH2^-0-SO2-CHj, zytostatisch
wirksam sind (vgl. Britische Patentschrift 700 677).
Es wurde nun gefunden, daß aliphatische difunktionelle Sulfonsäureester
der allgemeinen Formel (I)
CH3-SO2-CH2-SO2-O-(CH2) J1-O-SO2-CH2-SO2-CH3 I
worin i
η eine ganze Zahl von 1 bis 14 bedeutet,
gute zytostatische Eigenschaften besitzen.
Die neuen aliphatischen difunktionellen Sulfonsäureester werden
erhalten, wenn man eine Dijodverbindung der allgemeinen Formel
J-(CH2)n-J II
worin
η für eine ganze Zahl von 1 bis 14 steht,
mit etwa der stöchiometrisch erforderlichen Menge Silbermethylsulf
onylmethansulfonat der Formel (III) Le A 13 071
20981 4/1779
20A6089
CH3-SO2-CH2-SO3" Ag+ III
im Temperaturbereich von etwa -100° bis etwa 100° C in Gegenwart eines organischen Verdünnungsmittels umsetzt.
In der allgemeinen Formel (II) steht η vorzugsweise für eine ganze Zahl von 3 bis 12.
Die Reaktionskomponenten werden bei der Umsetzung vorzugsweise in etwa den stöchiometrisch erforderlichen Mengen eingesetzt.
^ Die Umsetzung erfolgt im Temperaturbereich von etwa -100° bis
etwa 100° C, vorzugsweise bei etwa -20° bis 300C.
Als organisches Verdünnungsmittel eignen sich insbesondere polare aprotische Lösungsmittel, vorzugsweise wird wasserfreies
Acetonitril eingesetzt.
Die als Ausgangsverbindungen dienenden Dijodverbindungen II
sind bekannt.
Das als Ausgangsverbindung dienende Silbermethylsulfonylmethansulfonat
III läßt sich aus Methansulfonylchlorid
über das Natriummethylsulfonylmethansulfonat herstellen
Die Umsetzung,die zu den neuen erfindungsgemäßen Verbindungen
führt, läßt sich durch folgende Reaktionsgleichung beschreiben:
2 CH3-SO2-CH2-SO3 -Ag+ + J-(CH2)n-J~>
CH3-SO2-CH2-SO2-O-(CH2)n-
I III II 0-SO2-CH2-SO2-CH3 + 2 AgJ
Die Herstellung der neuen Verbindungen sei an Hand der folgenden Beispiele erläutert:
Le A 13 071 -2-
2098U/1779
Eine Mischung von 22,48 g Silbermethylsulfonylmethansulfonat
(III), 100 ml wasserfreiem Acetonitril und 14,64 g 1,8-Dijodoctan
(II; η = 8) wird 7 Stunden bei Zimmertemperatur (etwa 22 c)gerührt und anschließend über Nacht stehen gelassen.
Man filtriert vom abgeschiedenen Silberjodid ab und engt das
Filtrat im Vakuum ein. Der Rückstand wird zweimal aus Chloroform umkristallisiert. Man erhält so 9,7 g Methylsulfonylmethansulfonsäureoktamethylenester
(I; η = 8) vom Schmelzpunkt 89-92°C.
Das als Ausgangsmaterial benötigte Silbermethylsulfonylmethansulfonat
(III) wird wie folgt erhalten: Zu einer Mischung von 210 ml Triäthylamin und 400 ml wasser- i
freiem Acetonitril läßt man im Lauf von 30 Minuten bei -40 C unter Rühren 114,0 g Methaneulfonylchlorid. zutropfen.
Man läßt noch 1 Stunde bei -40° C rühren und setzt.. ebenfalls bei -400C, 9,0 ml Wasser zu. Nach weiteren 15 Minuten
Rührens bei -40° C wird filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Nach Zusatz von 500 ml 2 N NaOH erhält
man 60 g Kristalle vom Schmelzpunkt 235-240° C, die abfiltriert werden. Nach Umkristallisieren aus Äthanol/Wasser schmilzt
das Natriummethylsulfonylmethansulfonat zwischen 239° und
241° C. 40 g Natriummethylsulfonylmethansulfonat werden in
1 1 Wasser gelöst und durch eine Ionenaustauschersäule mit einem Sulfonsäuregruppen enthaltenden Polystyrolkunstharz λ
als Ionenaustauscher geschickt. Die wässrige Lösung der freien Methylsulfonylmethansulfonsäure wird mit 69 g
Silbercarbonat digeriert, wobei 40 g Silbercarbonat ungelöst bleiben und abfiltriert werden. Das Filtrat wird im Vakuum
eingeengt, wobei die Badtemperatur 60° C nicht übersteigt. Nach Zusatz von Methanol erhält man 45 g kristallines
Silbermethylsulfonylmethansulfonat III vom Schmelzpunkt 186-190° C.
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Analog Beispiel 1 werden erhalten:
Beispiel Verbindung Schmpf C)
2 CH3-SO2-CH2-SO2-O-(CH2)3-0-SO2-CH2-SO2-CH3, 136-139°
3 CH3-SO2-CH2-SO2-O-(CH2^-0-SO2-CH2-SO2-CH3, 132-135°
4 CH3-SO2-CH2-SO2-O-(CH2)^-O-SO2-CH2-SO2-CH3, 101-106°
5 CH3-SO2-CH2-SO2-O-(CH2J6-O-SO2-CH2-SO2-CH3, 103-106°
6 CH3-SO2-CH2-SO2-O-(CH2)7-O-SO2-CH -SO2-CH3, 75-90°
7 CH3-SO2-CH2-SO2-O-(CH2J9-O-SO2-CH2-SO2-CH3, 64-68°
8 CH3-SO2-CH2-SO2-O-(CH2J1Q-O-SO2-CH2-SO2-CH3, 103-105°
9 CH3-SO2-CH2-SO2-O-(CH2)^-0-SO2-CH2-SO2-CH3, 60-77
CH3-SO2-CH2-SO2-O-(CH2)^-0-SO2-CH2-SO2-CH3, 109-111
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Wie bereits erwähnt zeigen die neuen Verbindungen eine gute zytostatische Wirksamkeit, die ihre Verwendung in der
Medizin insbesondere zur Bekämpfung der lymphatischen Leukämie ermöglicht. Die Bereitstellung der neuen Verbindungen
stellt somit eine Bereicherung der Technik dar.
Die gute Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde am Modell der transplantierten lymphatischen Leukämie
L 1210 an Mäusen getestet (Tabelle 1), wobei die Versuche wie folgt durchgeführt wurden:
18-22 g schweren Mäusen (Stamm B 6 D 2 F 1) wurden intraperi-
toneal 2 χ 105 Leukämiezelien (L 1210) in 0,2 ml Ascites-
flüssigkeit injiziert. I
Die Behandlung erfolgte 4 χ an jeweils aufeinanderfolgenden Tagen durch intraperitonealeGabe und begann 24 Stunden nach
der Transplantation der Leukämiezellen.
Die Versuchsdauer betrug 2-3 Wochen.
Zur Auswertung der Versuchsergebnisse wurde der Überlebenszeit-Index (ÜLZ-Index) wie folgt ermittelt:
Setzt man die Überlebenszeit 50 der Kontrollgruppe gleich 100 %,
so läßt sich nach der Formel
ÜLZ 50 der behandelten Gruppe χ 100 "
ÜLZ 50 der Kontrollgruppe
ein Quotient errechnen, der als Index für die Veränderung
der ÜLZ unter der Behandlung gelten kann.
Werte <: 100 % bedeuten eine verkürzte Überlebenszeit der
behandelten Tiergruppe und mithin eine toxische Wirkung des Präparates.
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20A6089 C
Werte .»100 % bedeuten eine verlängerte Überlebenszeit 50,
die je nach Index-Höhe der Ausdruck einer Hemmung des Tumorwachstums s ind.
| Verbindung aus Beispiel Nr. |
Leukämie optimale Dosis mg/kg Körpergewicht 4 χ intraperitoneal |
L 1210 Uberlebenszeit- Index % |
| Vergleichssub stanz *) |
50 | 106 |
| 1 | 10 | 313 |
| 2 | 5 | 218 |
| 3 | 10 | 193 |
| 4 | 20 | 169 |
| 5 | 12,5 | 218 |
| 6 | 10 | 247 |
| 7 | 20 | 165 |
| 8 | 125 | 124 |
| 9 | 60 | 287 |
| 10 | 500 | 133 |
*) Als Vergleichssubstanz diente die Verbindung der Formel
CH^-SO2-Nr. 700 677
.-0-SOp-CH, aus dem britischen Patent
Für die neuen Verbindungen kommt vorzugsweise eine orale Applikation in Frage.
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ZU46Ü89
Die neuen Verbindungen können entweder als solche oder aber in Kombination mit nichttoxischen, inerten pharmazeutisch
annehmbaren Trägern zur Anwendung gelangen. Als Darreichungsformen in Kombination mit verschiedenen inerten Trägern
kommen Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulate, wäßrige Suspensionen und Emulsionen, nicht wässrige Emulsionen und
Suspensionen, Sirupe und dergleichen in Betracht. Derartige Träger umfassen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, ein
wäßriges Medium sowie verschiedene nichttoxische organische Verdünnungsmittel und dergleichen. Selbstverständlich können
Tabletten und dergleichen mit Süßstoffzusatz und ähnlichem versehen werden. Die therapeutisch wirksame Verbindung soll
im vorgenannten Fall in einer Konzentration von etwa 0^5 bis
90 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein. d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den obengenannten Dosierungsspielraum
zu erreichen.
Die Formulierungen werden in bekannter Weise hergestellt, z. B. durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Verdünnungsmitteln
und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln.
Als Träger- bzw. Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt:
Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel bzw. Verdünnungsmittel
wie Paraffine (z. B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z. B. Erdnuß-/Sesam-Öl), Alkohole (z. B. Äthylalkohol,
Glycerin), Glykole (z. B. Propylenglykol, Polyäthylenglykol)
und Wasser; feste Trägerstoffe, wie z. B. natürliche
Gesteinsmehle (z. B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z. B. hochdisperse Kieselsäure,
Silikate), Zucker (z. B. Roh-, Milch- und Traubenzucker); Emulgiermittel, wie nichtionogene und anionische Emulgatoren
(z. B. Polyoxyäthylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyäthylen-Fettalkohol-Äther,
Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel
(z. B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose,
Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z. B. Magnesiums tearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).
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Tabletten können selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat
und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke,
Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum
zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle von Suspensionen und Emulsionen können die Wirkstoffe außer mit den
obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbessern
oder Farbstoffen versetzt werden.
Die Wirkstoffe können in Kapseln, Tabletten, Pastillen, Dragees, Ampullen usw. auch in Form von Dosierungseinheiten
enthalten sein, wobei jede Dosierungseinheit so angepaßt ist,
daß sie eine einzelne Dosis des aktiven Bestandteiles liefert.
Die neuen Verbindungen können in den Formulierungen auch in Mischungen mit anderen bekannten Wirkstoffen vorliegen.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 5 mg bis 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag zur
Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten
Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch auf Grund der Tierart und deren individuellem
Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu
welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten
Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Fall der
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2046083 3
Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, sie in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die
Applikation in der Human- und Veterinärmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen. Sinngemäß gelten auch
die weiteren obigen Ausführungen.
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Claims (12)
- PatentansprücheVerbindungen der allgemeinen Formel CH3-SO2-CH2-S02-0-(CH2)n-0-S02-CH2-S02-CH3worinη für eine ganze Zahl von 1 bis 14 steht.
- 2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worinη für eine ganze Zahl von 3 bis 12 steht.
- 3. Die Verbindung der Formel
- 4. Die Verbindung der FormelCH3-SO2-CH2-SO2-O-(CH2 J3-O-SO2-CH2-SO2-CH3
- 5. Die Verbindung der FormelCH3-SO2-CH2-SO2-O-(CH2J4-O-SO2-CH2-SO2-CH3
- 6. Die Verbindung der FormelCH3-SO2-CH2-SO2-O-(CH2J6-O-SO2-CH2-SO2-CH3
- 7. Die Verbindung der FormelCH3-SO2-CH2-SO2-O-(CH2)7-O-SO2-CH2-SO2-CH3
- 8. Die Verbindung der FormelCH3-SO2-CH2-SO2-O-(CH2)11-0-SO2-CH2-SO2-CH3Le A 13 071 -10-20981 A/1779β % 7046083
- 9- Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formelworin 'η für eine ganze Zahl von 1 bis 14 steht, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Dijodverbindung der allgemeinen Formelworinη die oben angegebene Bedeutung besitzt,mit etwa der stöchiometrisch erforderlichen.Menge gSilbermethylsulfonylmethansulfonat der Formel CH3-SO2-CH2-SO3 -Ag+im Temperaturbereich von etwa -100 bis etwa 100° C in Gegenwart eines inerten organischen Verdünnungsmittels umsetzt.
- 10. Chemotherapeutisches Mittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff.
- 11. Chemotherapeutisches Mittel, gekennzeichnet durch denGehalt an einer oder mehreren Verbindungen gemäß ^Anspruch 2 als Wirkstoff.
- 12. Verfahren zur Herstellung chemotherapeutischer Mittel dadurch gekennzeichnet, daß man eine oder mehrere Verbindungen gemäß Anspruch 1 mit inerten nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren Trägern vermischt.Le A 13 071 -11-209 814/1779
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|---|---|---|---|
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