AT391699B - Verfahren zur herstellung neuer 4-chloro substituierter furo-(3,4-c)-pyridinderivate - Google Patents
Verfahren zur herstellung neuer 4-chloro substituierter furo-(3,4-c)-pyridinderivate Download PDFInfo
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Description
Nr. 391 699
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 4-chloro substituierter Furo-(3,4-c)-pyridinderivate. Diese neuen Verbindungen sind die l,3-Dihydro-4-chloro-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)pyridinderivate der allgemeinen Formel I
wobei Aj und A2 voneinander unabhängig jeweils ein Wasserstoffätom, eine gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit gerader Kette zwischen 1 und 5 Kohlenstoffatomen, eine heterocyclische Gruppe mit bis zu 6 Ringatomen eine karbomonocyclische Gruppe, eine Phenylalkyl- oder Phenylalkenylgruppe sein kann, wobei jede der durch Aj und A2 repräsentierten Gruppen unsubstituiert oder durch ein oder mehrere Chloroder Fluoratome, Trifluormethylgruppen, Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkylthiogruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Dialkylaminogruppen, bei denen jede Alkylgruppe zwischen 1 und 5 Kohlenstoffatomen aufweist, Dialkylaminoalkoxygruppen, in denen jede der beiden Alkylgruppen und der Alkoxygruppen zwischen 1 und 5 Kohlenstoffatomen aufweist, oder eine a- oder ß-Alkoxy-N-pyxrolidinylgruppe, in der die Alkoxygruppe von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen aufweist, substituiert sein kann.
Die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen sind wegen ihrer therapeutischen Aktivität von Interesse, prinzipiell auf dem Gebiet der selektiven Diuresis und der B lutdrucksenkung. Die Diuresis, die durch die erfindungsgemäßen Verbindungen herbeigeführt wird, führt zu einer hohen Eliminationsrate von Na+ und einer geringen Eliminationsrate von K+.
Die Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung von 13-Dihydro-4-chloro-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)pyridinderivaten der allgemeinen Formel I, wie oben definiert, zur Verfügung und ist dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel Π
worin A^ und A2 die oben beschriebene Bedeutung haben, mit einem Überschuß von N-Chlorosuccinimid behandelt wird, um das korrespondierende 4-Chloro-derivat der Formel I zu erhalten; die Reaktion wird zwischen 0°C und 15°C in einem nicht polaren Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder Tetrahydrofuran ausgeführt.
Die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen können in pharmazeutischen Zusammensetzungen, die ein 1,3-Dihydro-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)pyridinderivat der allgemeinen Formel I, wie dort definiert, enthalten, in Verbindung mit einer pharmazeutisch akzeptierbaren Lösung oder einem pharmazeutisch akzeptierbaren Tiägermaterial verwendet werden.
Die Ausgangsverbindung II kann so hergestellt werden, wie es in den AT-PS 377 522 und 383 806 beschrieben ist. Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert
Beispiel 1 l,3-Dihydro-3,6-dimethyl-4-chloro-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Das Ausgangsmaterial ist das Hydrochlorid des l,3-Dihydro-3,6-dimethyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)pyridin, wobei es notwendig war, vor Durchführung der Reaktion die Salzsäure zu entfernen. -2-
Nr. 391 699
In einem zwei Liter fassenden Reaktor, der mit Wärme-, Kühl- und Rührvorrichtungen versehen war, wurden 22,15 g (0,11 Mol) des Ausgangsmaterials und 500 ml Wasser eingefüllt. Nach Umrühren wurde eine ausreichende Menge von 10 % wässeriger Lösung von Natriumbicarbonat zugegeben um den pH-Wert 7 zu erreichen; ein weißer Niederschlag erschien, wurde separiert, gewaschen und getrocknet (16,5 g oder 0,1 Mol). 16,5 g dieses Materials wurden dann in einem ähnlichen Reaktor mit 200 ml Dichloromethan unter Rühren behandelt, was zu einer Suspension führte. Diese wurde auf 5°C gekühlt und anschließend mit 14,7 g (0,11 Mol) von N-Chlorosuccinimid versetzt. Die Mischung wurde für zwei Stunden gerührt. Ein weißer Niederschlag formte sich, wurde separiert, gewaschen und getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert bei 40°C. Ausbeute 16,8 g (84 %) eines weißen kristallinen Produktes, dessen Elementaranalyse gute Übereinstimmung mit der Formel CgHjßClNOj ergab.
Schmelzpunkt: 248°C.
Beispiel 2 1.3- Dihydro-3-propyl4-chloio-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)pyridin
Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus l,3-Dihydro-3-propyl-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)pyridin hergestellt. Ausbeute 79 % eines Produktes, dessen Elementaranalyse gute Übereinstimmung mit der Formel Cj jH^CINC^ zeigte. Schmelzpunkt: 242°C.
Beispiel 3 1.3- Dihydio-3-phenyl4-chloro-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)pyridin
Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus l,3-Dihydro-3-phenyl-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)pyridin hergestellt. Ausbeute 69 % eines kristallinen Produktes, dessen Elementaranalyse gute Übereinstimmung mit der Formel C^H^CINC^ zeigte.
Beispiel 4 1.3- Dihydro-3-p.chlorophenyl4-chloro-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)pyridin
Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 1,3-Dihydro-3-p.chlorophenyl-6-methyI-7-hydroxy-furo-(3,4-c)pyridin hergestellt. Ausbeute 76 % eines kristallinen Produktes, dessen Elementaranalyse gute Übereinstimmung mit der Formel C^HjjC^NOj zeigte. Schmelzpunkt: 218°C.
Beispiel 5 1.3- Dihydro-3-p.methoxyphenyl4-chloro-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)pyridin
Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus l,3-Dihydro-3-p.methoxyphenyl-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)pyridin hergestellt. Ausbeute 73 % eines kristallinen Produktes, dessen Elementaranalyse gute Übereinstimmung mit der Formel Cj^H^ClNO^ zeigte. Schmelzpunkt: 204°C.
Beispiel 6 1.3- Dihydro-3-p.methylthiophenyl4-chloro-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)pyridin
Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus l,3-Dihydro-3-p.methylthiophenyl-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)pyridin hergestellt. Ausbeute 72 % eines kristallinen Produktes, dessen Elementaranalyse gute Übereinstimmung mit der Formel C^H^CINC^S zeigte. Schmelzpunkt: 193°C.
Beispiel 7 1.3- Dihydio-3-p.trifluoromethylphenyl4-chloro-6-methyl-7-hydroxy-fuK)-(3,4-c)pyridin
Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus l,3-Dihydro-3-p.trifluoromethylphenyl-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)pyridin hergestellt. Ausbeute 81 % eines kristallinen Produktes, dessen Elementaranalyse gute Übereinstimmung mit der Formel CijHjjClFgNC^ zeigte. Schmelzpunkt: 221°C.
Beispiel 8 13-Dihydro-3-a-furyl4-chloro-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)pyridin
Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus l,3-Dihydro-3-a-furyl-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)pyridin hergestellt. Ausbeute 71 % eines weißen kristallinen Produktes, dessen Elementaranalyse gute Übereinstimmung mit der Formel C^HjgClNOj zeigte. Schmelzpunkt: 187°C. -3-
Nr. 391699
Beispiel 9 1.3- Dihydro-3-a-thienyl4-cWoro-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)pyridin
Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus l,3-Dihydro-3-a-thienyl-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)pyridin hergestellt. Ausbeute 70 % eines weißen kristallinen Produktes, dessen Elementaranalyse gute Übereinstimmung mit der Formel C^HiqCINC^S zeigte. Schmelzpunkt: 168°C.
Beispiel 10 13-Dihydro-3-phenyläthyl-4-chloio-6-methyl-7-hydroxy-fuio-(3,4-c)pyridin
Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus l,3-Dihydro-3-phenyläthyl-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)pyridin hergestellt. Ausbeute 79 % eines gelblichen kristallinen Produktes, dessen Elementaranalyse gute Übereinstimmung mit der Formel CigHjgClNC^ zeigte. Schmelzpunkt; 193°C.
Beispiel 11 1.3- Dihydio-3,3,6-trimethyl-4-chloro-7-hydroxy-furo-(3,4-c)pyridin
Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus l,3-Dihydro-33,6-trimethyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)pyridin hergestellt. Ausbeute 89 % eines weißen kristallinen Produktes, dessen Elementaranalyse gute Übereinstimmung mit der Formel CjqH^ÖNC^ zeigte. Schmelzpunkt; 251°C.
Beispiel 12 1.3- Dihydro-3-phenyl-3,6-dimethyl-4-chloro-7-hydroxy-fiiro-(3,4-c)pyridin
Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus 1,3-Dihydro-3-phenyl-3,6-dimethyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)pyridin hergestellt Ausbeute 84 % eines weißen kristallinen Produktes, dessen Elementaranalyse gute Übereinstimmung mit der Formel C15H14ONO2 zeigte. Schmelzpunkt: 246°C.
Beispiel 13 1.3- Dihydro-3-p.chlorophenyl-3,6-dimethyl-4-chloro-7-hydroxy-fura-(3,4-c)pyridin
Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus l,3-Dihydio-3-p.chlorophenyl-3,6-dimethyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)pyridin hergestellt. Ausbeute 87 % eines weißen kristallinen Produktes, dessen Elementaranalyse gute Übereinstimmung mit der Formel C-^H^C^NC^ zeigte. Schmelzpunkt* 233°C.
Beispiel 14 1.3- Dihydio-3-a-thienyl-3,6-dimethyI-4-chloro-7-hydroxy-furo-(3,4-c)pyridin
Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus l,3-Dihydro-3-a-thienyl-3,6-dimethyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)pyridin hergestellt Ausbeute 68 % eines weißen kristallinen Produktes, dessen Elementaranalyse gute Übereinstimmung mit der Formel Cj^H^CINOjS zeigte. Schmelzpunkt: 209°C.
Beispiel 15 1.3- Dihydro-3-n-pentyl-3-p-toluyl-4-chloio-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)pyridin
Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus l,3-Dihydro-3-n-pentyl-3-p-toluyl-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)pyridin hergestellt. Ausbeute 66 % eines Produktes, dessen Elementaranalyse gute Übereinstimmung mit der Formel C20H24GNO2 zeigte. Schmelzpunkt: 180°C.
Beispiel 16 1.3- Dihydro-3,3-diphenyl4-chloro-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)pyridin
Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus l,3-Dihydro-3,3-diphenyl-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)pyridin hergestellt Ausbeute 88 % eines weißen kristallinen Produktes, dessen Elementaranalyse gute Übereinstimmung mit der Formel C20H15CINO2 zeigte. Schmelzpunkt: 240°C.
Beispiel 17 1.3- Dihydro-3-(2,3-dichlorophenyl)-3-phenyl-4-chloro-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)pyridin
Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus l,3-Dihydro-3-(2,3-dichloro-phenyl)-3-phenyl-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)pyridin hergestellt. Ausbeute 81 % eines weißen kristallinen Produktes, dessen Elementaranalyse gute Übereinstimmung mit der Formel 020^4(21^()2 zeigte. Schmelzpunkt: 221°C.
Beispiel 18 1.3- Dihydro-3-p.trifluoromethylphenyl-3-phenyl-4-chloro-6-methyl-7-hydioxy-furo-(3,4-c)pyridin
Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus l,3-Dihydro-3-p.trifluoromethylphenyl-3-phenyl-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)pyridin hergestellt. Ausbeute 84 % eines -4-
Nr. 391 699 weißen kristallinen Produktes, dessen Elementaranalyse gute Übereinstimmung mit der Formel C21H15CIF3NO2 zeigte. Schmelzpunkt: 259°C.
Beispiel 19 1.3- Dihydro-3-p-pyrrolidinyläthoxyphenyl-3-p-chlorophenyl4-chloro-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)pyridin Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus l,3-Dihydro-3-p- pyrrolidinyläthoxyphenyl-3-p-chlorophenyl-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)pyridin hergestellt. Ausbeute 78 % eines weißen kristallinen Produktes, dessen Elementaranalyse gute Übereinstimmung mit der Formel (-26^26¾1^¾ zeigte.-Schmelzpunkt: 200°C.
Beispiel 20 1.3- Dihydio-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl-äthyl)-3-a-furyl4-chloro-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)pyridin Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren aus l,3-Dihydro-3-(3,4,5- trimethoxyphenyl-äthyl)-3-a-furyl-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)pyridin hergestellt. Ausbeute 58 % eines gelblichen kristallinen Produktes, dessen Elementaranalyse gute Übereinstimmung mit der Formel C23H25CINO6 zeigte. Schmelzpunkt: 197°C.
Giftigkeit
Die Giftigeit wurde an Ratten und Mäusen durch orale Verabreichung untersucht; es konnte kein LD 50 Wert bei Ratten bestimmt werden, für Mäuse lag dieser Wert nicht unter 4 g/kg.
Pharmazeutik
An Hand verschiedener pharmazeutischer Tests wurde die Brauchbarkeit der Verbindung gezeigt 1.) Studie der Urinelimination an Ratten.
Diese Studie wurde mit männlichen Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 270 - 280 g durchgeführt.
Zehn Gruppen zu jeweils zwölf Tieren wurden verwendet. Acht Gruppen mit erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen, eine Gruppe mit Thiänylsäure als Referenzverbindung, alle Tiere dieser neun Gruppen mit derselben Dosis von 10 mg/kg/Tag; die zehnte Gruppe diente der Kontrolle.
Die Tiere wurden drei Trage lang behandelt und in einem metabolischen Käfig, der zur Urinsammlung geeignet war, gehalten. Weder Futter noch Getränke wurden während der Behandlung verarbreicht, um Ansteckungen zu vermeiden. Die gesammelten Volumina von Urin wurden nach sechs und vierundzwanzig Stunden gemessen. Nach sechs Stunden erhielt jedes Tier 25 ml/kg physiologisches Serum. Am vierten Tag wurden die Tiere ein letztes Mal behandelt. Für alle Gruppen wurden Na+ und K+ gemessen und das Verhältnis Na+/K+ berechnet. Die Resultate sind aus der Tabelle ersichtlich.
Tabelle
Verabreichung Per os 10 mg/kg/Tag 0-6 h VOLUMINA (ml) 6-24 h 0-24 h Na/K Verhältnis Kontrollgruppe 6,6 11,3 17,9 1,24 Thiänylsäure 8,4 10,8 19,2 1,51 EX. 2 9,0 11,3 20,3 2,24 EX. 3 9,9 10,8 20,7 2,53 EX. 4 10,8 10,8 21,6 2,80 EX. 7 10,1 11,6 21,7 2,37 EX. 12 9,9 11,4 21,3 2,87 EX. 15 10,9 11,8 22,7 2,46 EX.17 9,6 12,0 21,6 2,55 EX.18 10,0 12,4 22,4 2,39 2.) Wirkung auf den Blutdruck.
Diese Untersuchung wurde an Ratten, die an hohem Blutdruck, welche mittels des Verfahrens von GOLDBLATT litten, im Vergleich zu Indapamin durchgefiihrt. Dieses Verfahren ist nicht näher ausgeführt, da es gut bekannt ist. Die Studie zeigt, daß bei den gleichen therapeutischen Dosen, die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen bei diesem Test eine ähnliche Wirkung auf die Erniedrigung des Blutdruckes auf die Ratten aufweisen. -5-
Claims (1)
- Nr. 391 699 Das Hauptinteresse der erfindungsgemäß erhaltenen Verbindung betrifft das hohe Na+/K+-Verhältnis, welches ein sehr erwünschter Faktor ist. Es ist bekannt, daß eine geringe Kaliumeliminationsrate für die Patienten in den meisten Fällen von Vorteil ist. Verabreichung - Dosierung Obwohl jede Oralform passend ist, sind Tabletten oder Gelatine-Kapseln, die jeweils 25 -100 mg der aktiven Substanz enthalten, bevorzugt. Die übliche Dosierung für die Humantherapie liegt bei 50 bis 250 mg/Tag. PATENTANSPRUCHVerfahren zur Herstellung der neuen l,3-Dihydro-4-chloro-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)pyridinderivate der Formel I, worin A| und voneinander unabhängig jeweils ein Wasserstoffatom, eine gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit gerader Kette zwischen 1 und 5 Kohlenstoffatomen, eine heterocyclische Gruppe mit bis zu 6 Ringatomeft eine karbomonocyclische Gruppe, eine Phenylalkyl- oder Phenylalkenylgruppe sein kann, wobei jede der durch Aj und A2 repräsentierten Gruppen unsubstituiert oder durch ein oder mehrere Chloroder Fluoratome, Trifluormethylgruppen, Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkylthiogruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Dialkylaminogruppen, bei denen jede Alkylgruppe zwischen 1 und 5 Kohlenstoffatomen aufweist, Dialkylaminoalkoxygruppen, in denen jede der beiden Alkylgruppen und der Alkoxygruppen zwischen 1 und 5 Kohlenstoffatomen aufweist, oder eine a- oder ß-Alkoxy-N-pyrrolidinylgruppe, in der die Alkoxygruppe von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen aufweist, substituiert sein kann, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel Π,worin Aj und k^ die oben beschriebene Bedeutung haben, mit einem Überschuß von N-Chlorosuccinimid behandelt wird, um das korrespondierende 4-Chloro-derivat der Formel I zu erhalten; wobei die Reaktion zwischen 0°C und 15°C in einem nicht polaren Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder Tetrahydrofuran ausgeführt wird. -6-
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Patent Citations (1)
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