DE1283242B

DE1283242B - Verfahren zur Herstellung von disubstituierten Isoxazol-Verbindungen und deren nichttoxischen Salzen

Info

Publication number: DE1283242B
Application number: DES92340A
Authority: DE
Inventors: Ikuo Adachi; Katsumi Hirose; Hideo Kano; Ryonosuke Kido
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1963-07-31
Filing date: 1964-07-29
Publication date: 1968-11-21
Also published as: DE1620325A1; FR3510M; GB1098983A; NL6408694A; DE1620325B2; BR6461217D0; GB1062859A; NO116121B; CH458354A; SE307356B; SE330024B; FR4870M; NL6515144A; NL148058B; BR6574979D0; DE1620325C3; CH449624A; US3321475A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND DEUTSCHES WWW PATENTAMT Int. CL:

C07d

AUSLEGESCHRIFT

	A61k
Deutsche Kl.:	12p-3
	30 h-2/36
Nummer:	1283242
Aktenzeichen:	P 12 83 242.7-44 (S 92340)
Anmeldetag:	29. Juli 1964
Ausleeetae:	21. November 1968

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von disubstituierten Isoxazol-Verbindungen der allgemeinen Formel I

R I

worin A eine gerade oder verzweigte niedermolekulare Alkylengruppe und R eine Methylengruppe oder ein Sauerstoffatom bedeutet, und deren Salzen.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von disubstituierten Isoxazol-Verbindungen der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein Aminoalkanoylisoxazol-Derivat der allgemeinen Formel II

co

R II

worin A und R die obige Bedeutung besitzen, in an sich bekannter Weise mit einem Metallhydrid-Komplex in einem inerten Lösungsmittel behandelt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in an sich bekannter Weise mit einer Säure in ein Salz umwandelt.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen For^ mel II können z. B. durch Reaktion eines Halogenalkanoylisoxazols mit Piperidin oder Morpholin hergestellt werden.

Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren kann die Reduktion der Aminoalkanoylisoxazol-Verbindung der allgemeinen Formel II so durchgeführt werden, daß man diese mit einem Metallhydrid-Komplex, z. B. mit Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid oder Kaliumborhydrid, in einem inerten Lösungsmittelmedium bei einer Temperatur von 10 bis 30" C bis zur Rückflußtemperatur behandelt. Das als Reaktionsmedium verwendete inerte Lösungsmittel kann z. B. Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Wasser oder ein wäßriges Alkanol bzw. ein Alkanol sein, unter Berücksichtigung der Reaktivität der Ausgangsverbindung und des verwendeten Reduktionsmittels.

Die Isoxazol-Verbindungen der allgemeinen Formel I sind im freien Zustand flüssig oder fest und Verfahren zur Herstellung von disubstituierten
Isoxazol-Verbindungen und deren nichttoxischen Salzen

Anmelder:

Shionogi & Co. Ltd., Osaka (Japan)

Vertreter:

Dr.-Ing. Dipl.-Ing. Robert Poschenrieder
und Dr.-Ing. Dipl.-Ing. Elisabeth Boettner,
Patentanwälte, 8000 München

Als Erfinder benannt:

Hideo Kano, Kyoto;
Ikuo Adachi,
Ryonosuke Kido, Osaka;
Katsumi Hirose, Hyogo (Japan)

Beanspruchte Priorität:

Japan vom 31. Juli 1963 (41225)

können durch Behandlung mit einer Säure in ihre Salze umgewandelt werden.

Die Isoxazol-Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren nichttoxische Salze sind als antipyretische, analgetische, hustenreizmildernde und entzündungshemmende Mittel anwendbar. Insbesondere zeichnen sich die Verfahrensprodukte durch eine ausgesprochen antipyretische und entzündungshemmende Wirksamkeit im Vergleich mit einer im Handel erhältlichen Verbindung, 5-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-phenyl-1,2,4-oxadiazol, aus.

Die pharmakologischen Wirksamkeiten der erfindungsgemäß erzeugten Verbindungen zeigt folgende Tabelle:

809 638/1708

	3	f	R	ZS	/C₂H₅	N J)-CH₂CH₂N	Salz.	Akute Toxizität Maus (subkutan) (1 LD₅₀	mg/kg	Antipyreti- sche Wirk samkeit Maus (subkutan) (2	4	Entzündungs hemmende Wirksamkeit /Ratte (subkutan) (A	Hustenreiz mildernde Wirksamkeit Meer schweinchen
	Verbindung Γ»		-CHCH.N^^			•	512		Analgetische Wirksamkeit Maus (subkutan) (3 'ED₅₀^		(subkutan) (5)
Nr.			OH					%	ED₅₀
	\ /	-CHCH₂N^)	HCl	416	-6,06	mg/kg	47,1	mg/kg
	OH				36		30,4
	-CHCH₂N O	Citrat	>600^r	-5,0		35,2
1	( — (		500		43		29,8
	DH ^CH₂CH₂N⁷ \	HCl		- 5,94		29,6
2	OH	HCl	970	-2,5	>100	(50 mg/kg) 23	—
	-CHCH₂CH₂N O						21
3	OH	HCl	• 775	-1,7		28
4					287		48
		Citrat		0,46		6,8
5-			131		43,2

(1) Toxizität ■■·-·.■

Als Testtiere wurden Gruppen von weißen Albinomäusen vom Gewicht von 15 bis 17 g verwendet, wobei jede Gruppe aus 20 Mäusen bestand,. Jede Tiergruppe wurde subkutan mit einer gewissen ,Menge der Testverbindung behandelt und während 24 Stunden nach der Behandlung beobachtet. Die tödliche Dosis 50 (= LD₅₀) ist jene Menge der Testverbindung, welche erwartungsgemäß auf die Hälfte der Anzahl der behandelten Tiere tödlich wirkt. Diese Menge wurde durch graphische Interpolation aus zwei tatsächlich verwendeten Dosierungen berechnet, von welchen die eine weniger als die Hälfte und die andere auf mehr als die Hälfte der Anzahl der behandelten Mäuse tödlich wirkte.

(2) Antipyretische Wirksamkeit

Als Testtiere wurden Gruppen von weißen Albinomäusen vom Gewicht 15 bis 17,5 g verwendet, wobei jede Gruppe aus 10 Mäusen bestand. Den Testtieren wurde während 1 Stünde bei einer gesteuerten Temperatur Von 24 bis 25°C in "einem Käfig Gelegenheit gegeben,' sich an diese Umgebung zu gewöhnen, worauf diese Tiere dann subkutan mit der Testverbindüng in Form einer l%igen wäßrigen Lösung und mit einer Dosis von 100 mg/kg Körpergewicht behandelt »wurden. Die Erniedrigung der Körpeir temperatur, verursacht durch die Behandlung, wurde so gemessen, daß der Endteil eines Temperaturmessers etwa 2¹Qm in de'n'Enddarfa der behandelten Maus eingesetzt wurde und man an der Skala des Temperaturmessers die entsprechende Temperaturerniedrigung ablas.

(3) Analgetische Wirksamkeit
40

Es wurden Gruppen von weißen Albinomäusen vom Gewicht von 15 bis 17,5 g verwendet, wobei jede Gruppe aus 10 Mäusen bestand. Diese Testtiere wurden subkutan mit einer gewissen Menge der Testverbindung und 3,5 mg Morphin pro Kilogramm Körpergewicht behandelt. Nach 30 Minuten wurde der Schweif mit einer Pinzette geklemmt, um den Schlag festzustellen. Aus der prozentualen Anzahl der eine Gefühllosigkeit zeigenden .Mäuse wurde . die wirksame Dosis 50 (= ED₅₀) mit Hilfe der Bliss-Methode(C. LBliss, Quart. J. Year Book of Pharm., Bd. 11 [1938], S. 192) berechnet ,. ^i; .

(4) Entzündungshernmende Wirksamkeit

Als Testtiere wurden Gruppen mannlicher;,Ratten (Wisterstämm) vbm Gewicht von 130 bis 150 g .verwendet, wobei jede öruppe aus 10 Ratten bestand. Jede dieser, Tiergruppen wurde subkutan' mit 0,05 nil

3,77₀igem.'Förmaiih, das in.die.Fußsohle des rechten höUereh Fußes appliziert w.urde_?* behandelt,^'ιϊηίΐ. es wurde 'die. Dicke (En) des erzeugter^Öderns imit Hüfp eines Meßblattes in lstündigen AÜstänäe^ gemessen. Nach 24 Stunden erhielten die;Tier^e sytkü^n,!Qp'mg

der Testverbinduhg. Nach^^^nute^^Wurdeii^^die Tiere mi,t,,0,05 ml 3,7%igpin.JRqrrjiatl.iii auf.'dec,Fußsohle des" linken hintexenj ^uHe3...auf !jSu^utianeni Wege behandelt und die Dicke (£i) 'des''dort ent-

standenen Ödems auf die oben beschriebene Weise gemessen. Die prozentuale Inhibition des Ödems wurde mit Hilfe folgender Gleichung berechnet:

r> * ι τ UU*.- £n(mm) — Et(mm) _1nn

Prozentuale Inhibition = ^ - · lOO.

En (mm)

(5) Hustenmildernde Wirksamkeit

Als Testtiere wurden Gruppen von Meerschweinchen vom Gewicht von 300 bis 350 g verwendet, wobei jede Gruppe aus 10 Meerschweinchen bestand. Jede dieser Tiergruppen wurde subkutan mit einer gewissen Menge der Testverbindung behandelt und nach 30 Minuten in einer durchsichtigen und geschlossenen Vorrichtung belassen. In diese Vorrichtung wurde während 10 Sekunden 12,5%iges Ammoniak gesprüht. Dann wurden die Tiere in diesem Apparat 15 Sekunden gelassen. Hernach wurden die Tiere herausgenommen, und es wurde ihr Husten beobachtet. Aus der prozentualen Anzahl der keinen Husten zeigenden Meerschweinchen wurde die wirksame Dosis 50 (= ED₅₀) gemäß der Bliss-Methode berechnet.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch folgende Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 6,8 Gewichtsteilen Lithiumaluminiumhydrid in 250 Volumteilen wasserfreiem Äther wird eine Lösung von 41,5 Gewichtsteilen S-Piperidinoacetyl-S-phenylisoxazol, F. = 147 bis 148° C (Zersetzung), in 1600 Volumteilen wasserfreiem Äther bei Zimmertemperatur (10 bis 3O⁰C) unter Rühren innerhalb von 20 Minuten zugetropft, worauf das erhaltene Gemisch 6 Stunden bei Rückfluß erhitzt wird. Nach Kühlen werden 15 Volumteile Wasser tropfenweise zugefügt, und das erhaltene Gemisch wird 5 Minuten gerührt und dann unter Anwendung von Unterdruck filtriert. Die gesammelte Substanz wird mit 1000 Volumteilen heißem Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit dem Filtrat vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und auf Tonerde chromatographiert. Das Eluat wird dann abgedampft und der Rückstand aus 50%igem, wäßrigemÄthanol umkristallisiert. Man erhält 33,5 Gewichtsteile 3-(2-Piperidino-l-hydroxyäth'yl)-5-phenylisoxazol, in Form von farblosen Plättchen, F. = 107 bis 108° C.

Analyse für C₁₆H₂₀O₂N₂:

Berechnet ... C 70,56, H 7,40, N 10,29%;
gefunden .... C 70,66, H 7,49, N 9,96%.

Das Hydrochlorid besteht aus farblosen Prismen, F. = 204 bis 206⁰C, nach Kristallisieren aus Äthanol.

Analyse für C₁₆H₂₀O₂N₂ · HCl:

Berechnet ... C 62,23, H 6,86, N 9,07%;
gefunden .... C 62,14, H 7,08, N 9,37%.

Das Citrat bildet farblose Prismen, F. = 143 bis 145° C, nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und Aceton.

Analyse für C₁₆H₂₀O₂N₂ · V₂ C₆H₈O₇:
Berechnet ... C 61,94, H 6,57, N 7,60%;
gefunden .... C 61,93, H 6,82, N 8,00%.

B eis ρ ie I 2

Zu einer Lösung von 3,8 Gewichtsteilen Lithiümaluminiumhydrid in 150 Volumteilen wasserfreiem Äther wird eine Lösung von 25,0 Gewichtsteilen 3-Morpholinoacetyl-5-phenylisoxazol, F. = 134 bis 135° C, in 1500 Volumteilen wasserfreiem Äther bei Zimmertemperatur (10 bis 3O⁰C) unter Rühren tropfenweise zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird gemäß Beispiel 1 weiterverarbeitet, und man erhält 20,0 Gewichtsteile 3 - (2 - Morpholinol-hydroxyäthyl)-5-phenylisoxazol, in Form von farblosen Nadeln, F. = 139 bis 140⁰C (kristallisiert aus

95%igem Äthanol).

Analyse für C₁₅H₁₈O₃N₂:

Berechnet ... C 65,67, H 6,61, N 10,21%;
gefunden .... C 65,68, H 6,71, N 10,13%.

Das Hydrochlorid besteht aus farblosen Nadeln, F. = 189 bis 19O⁰C, nach Umkristallisieren aus Äthanol.

Analyse für C₁₅H₁₈O₃N₂ · HCl:

Berechnet ... C 57,97, H 6,16, N 9,02%;
gefunden .... C 58,37, H 6,33, N 9,37%.

Beispiel 3

Zu einer Lösung von 28,4 Gewichtsteilen 3-(3-Piperidinopropionyl)-5-phenylisoxazol,F. = 93 bis 96,5° C, in 500 Volumteilen wasserfreiem Äthanol läßt man bei Zimmertemperatur und unter Rühren eine Lösung, bestehend aus 1,9 Gewichtsteilen Natriumborhydrid in 400 Volumteilen wasserfreiem Äthanol, tropfenweise zufließen, worauf das erhaltene Gemisch bei 50⁰C 1 Stunde gerührt wird. Nach Kühlen wird das Reaktionsgemisch mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure angesäuert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser vermengt, mit

10%iger Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt; man erhält 33 Gewichtsteile 3-(3-Piperidinol-hydroxypropyl)-5-phenylisoxazol in Form einer Flüssigkeit.

Das Hydrochlorid besteht aus Kristallen, F. = 174 bis 176° C, nach Umkristallisieren aus Äthanol.

Analyse für C₁₇H₂₂O₂N₂ -HCl:

Berechnet ... C 63,25, H 7,18, N 8,68%;
gefunden .... C 63,14, H 7,37, N 8,56%.

Beispiel 4

Eine Lösung von 14,3 Gewichtsteilen 3-(3-Morpholinopropionyl)-5-phenylisoxazol,F. = 111,5 bis 113° C, in 400 Volumteilen wasserfreiem Äthanol wird mit einer Lösung, bestehend aus 0,95 Gewichtsteile Natriumborhydrid in 200 Volumteilen wasserfreiem Äthanol, bei Zimmertemperatur und unter Rühren tropfenweise versetzt; das erhaltene Gemisch wird bei 50⁰C 30 Minuten gerührt. Nach Behandeln dieses Reaktionsgemisches gemäß Beispiel 3 erhält man 15,1 Gewichtsteile 3-(3-Morpholino-l-hydroxypro-

pyl)-5-phenylisoxazol in Form einer Flüssigkeit.

Das Hydrochlorid besteht aus Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 204 bis 206⁰C nach Umkristallisieren aus Äthanol.

Analyse für C₁₆H₂₀Q₃N₂ · HCl:

Berechnet ... C 59,17, H 6,52, N 8,63%; . gefunden .... C 59,42, H 6,62, N 8,70%. ,.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung disubstituierter Isoxazol-Derivate der allgemeinen Formel I

CH-A—N

worin A eine gerade oder verzweigte niedermolekulare Alkylengruppe und R eine Methylengruppe oder ein Sauerstoffatom bedeutet,. sowie von deren Salzen, dadurch g e k e η η ζ e i c h-

net, daß man ein Aminoalkanoylisoxazol-Derivat der allgemeinen Formel II

CO —A —N

in der A und R die obige Bedeutung besitzen, in an sich bekannter Weise mit einem Metallhydrid-Komplex in einem inerten Lösungsmittel behandelt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in an sich bekannter Weise mit einer Säure in ein Salz umwandelt. _____

In Betracht gezogene Druckschriften:
R. B. W a g η e r, H. D. Z ο ο k, Synthetic Organic Chemistry (1953), S. 149.

809 638/1708 1.1.68 O Bundesdruckerei Berlin