DE1445603A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen Oxadiazolderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen OxadiazolderivatenInfo
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- DE1445603A1 DE1445603A1 DE1963C0031321 DEC0031321A DE1445603A1 DE 1445603 A1 DE1445603 A1 DE 1445603A1 DE 1963C0031321 DE1963C0031321 DE 1963C0031321 DE C0031321 A DEC0031321 A DE C0031321A DE 1445603 A1 DE1445603 A1 DE 1445603A1
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- C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
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Description
Verfahren zur Herstellung von neuen Oxadiazolderivaten
Bs ist bekannt (siehe DBP 1.097.998), dass gewisse 3-aryl- und 5-amino-alkyl-substituierte 1,2,4-Oxadiazole
therapeutisch wertvolle Verbindungen sind.
Es wurde sefunden, dass die O::adiaaolderivate der
Formel I (wo R eine halogen- und/oder alkoxy-substituierte
Arylgrupoe, oder eine Diphenylmethylgruppe, die se^ebenenfalls
halo sen- oder alkoxy-substituiert sein kann, A einen Valenzatrich oder eine Alirvlensrujpe und R die Gruppe II
bedeutet, wo A einen Valenzsarich, oder eine Alkylengruppe
77/85 hü 8098 11/1073 BAD ORIG'NAL
bedeutet, während B für eine amino-, alkylamino-, stickstoffsubstituierte
heterocyclische oder amino-subatituierte aromatische
Gruppe stellt) wertvolle Verbindungen sind, die
in der _'harmasie als Spasmolytika, Lokalanästhetika, Analgetika,
Antipiilogistika, Antipyretika, als hustenstillende
mittel, b/iv/. als den kreislauf beeinflussende I.littol verwendet
werden können.
Es wurde ferner gefunden, dass man die Verbindungen der -Formel I herstellen kann, indem man Aiaidoxirae der Formel
III (uo R dieselbe Bedeutung hat, wie oben angegeben),
mit Säuren der Formel IV oder mit Säurederivaten derselben, die einer Acylierung fähi--; sind, (wo R2 die Gruppe R^ oder
eine in dieselbe überführbare Gruppe bedeutet) umsetzt,
wobei
a) die acylierten Derivate der Verbindung der Formel
III erhalten v/erden, in welchen .gegebenenfalls die
2 1
Gruppe P- in die Gruppe R überführt und anschliessend
durch Uasserbindung oder Pyrolyse der Oxadiazol-Ringschluss
herbeigeführt wird, oder
b) Verbindungen der Formel V hergestellt werden,
(wo P und R dieselbe Bedeutung haben wie oben angegeben)
und gegebenenfalls die Gruppe R2 in die Gruppe R1 überführt
wird, worauf gegebenenfalls die so erhaltenen Produkte in ihre -Jalze überführt oder aus den Salzen die freien Basen
freigesetzt werden.
BAD
80981 1/1073
Bei der Ausführungöform a) des ,eschützten Verfahrens
werden Amidoxime der Formel III mit Säuren der Formel IV
bzw. deren äcylierun^sfähigen Derivaten, wie mit einem Säurehalogenid
oder Säureanhydrid umgesetzt. Bei Verwendung des Säurehalo^enids werden zur Bindung des freigesetzten Halogenwasserstoff
es säurebindende Mittel z.B. Alkalihydrogen-•arbonat
oder ein überschuss des Amidoxims zugesetzt. Die
Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel z.B. in Aether, Kohlenwasserstoffderivaten oder in halogenierten organischen
Lösungsmitteln wie Chloroform, oder Aceton vollzogen. Bei Verwendung von Alkalihydrogencarbonat als säurebindendes
Mittel ist es vorteilhaft, wässeriges Aceton als Lösungsmittel zu verwenden. Das Acylierun^smittel verwendet
man vorteilhaft in äquivalenter Menge, oder es wird ein geringer Überschuss verwendet, wobei die Reaktion bei einer
niedrigen Jemperatur, zweckmässig unter Kühlung des Reaktionssemisches
durchgeführt wird. Die Temperatur der Reaktion beträft im Falle von aromatischen Säuren bzw. Derivaten
derselben höchstens 30° C, während im Falle von aliphatischen
Säuren b:,w. Derivaten derselben die Temperatur
höchstens 80 0C sein kann. Bei Verwendung des acylierten
Produktes und des Säurehalogenids kann gegebenenfalls auch das Salz des Amidoxims aus dein Tieaktionsgemisch ausfallen.
Bei gemeinsamer Ausscheidung wird das O-Acylamidoxim durch
Waschen mit V/asser von dein 3alz des Amidoicims gereinigt, da
letzteres allgemein gut wasserlöslich ist. In anderen
Fällen kann die Q-Acylamido^im Verbindung nach Einengen
des Lösungsmittels gewonnen werden.
Bei dem zweiten Schritt des Verfahrens nach a) werden Ester des Amidoxims bei Temperaturen, die über dem
Schmelzpunkt der Ester liegen, in der Schmelze vorteilhaft im Vakuum einer Pyrolyse unter./or fen, Man kann jedoch auch
als wasserbindendes Mittel Acetanhydrid für die Reaktion verwenden, oder zum Entfernen des entstandenen wassers ein
geeignetes Lösungsmittel, z.B« Toluol verwenden. Bei den
acylierten Derivaten des Amidoxims der Formel III kann man
2
gegebenenfalls die Gruppe R in die angestrebte Gruppe R überführen, wobei man sich Methoden bedienen kann, die weiter unten bei der Behandlung der Umwandlung von Verbindungen der Formel V beschrieben sind. Die Umwandlung der
gegebenenfalls die Gruppe R in die angestrebte Gruppe R überführen, wobei man sich Methoden bedienen kann, die weiter unten bei der Behandlung der Umwandlung von Verbindungen der Formel V beschrieben sind. Die Umwandlung der
2 1
Gruppe R in die Gruppe R kann auch gleichzeitig mit dem
Ringschluss des acylierten Produktes erfolgen,
Nach dem Verfahren b) unserer Erfindung werden Amidoxime
der Formel III mit Säuren der Formel IV oder mit deren Derivaten, zwecicmässig bei einer Temperatur über 100° C
in einem Lösungsmittel oder ohne desselben umgesetzt. Als
Lösungsmittel kann man Toluol, "Xylol oder zweckmässig einen
Überschuss des Acylierungsmittels verwenden. Das Produkt
kann durch Abkühlen der Lösung, oder durch Verdampfen des Lösungsmittels isoliert werden.
kann durch Abkühlen der Lösung, oder durch Verdampfen des Lösungsmittels isoliert werden.
BAD 8098 11/1073
Bei dom Verfahren b. ist es vorteilhaft, einen Säureester
dor Formel VI mit einem Amidoacim der Formel III, in
welchem die Bedeutung von Ir eine Alkylgruppe ist, in Gegenwart von Alkali-, oder Erdalkali-alkoholaten umzusetzen.
Pur diese Reaktion kann man als Lösungsmittel vorteilhaft
Alkohole verwenden, und allgemein das in dem ungarischen Patent Nr. CI-437 geschützte Vorfahren durchführen.
Die Gruppe R , die im Endprodukt angestrebt wird, kann unmittelbar im Ausgangsstoff enthalten sein oder man
kann dieselben in dem Acyldcrivat der Amidoximverbindungen
oder auch ausgehend aus Verbindungen dor Formel V durch weitere
chemische Umsetzungen nachträglich einfünren. Das hlofür angewandte chemische Verfahren hängt von dem angestrebten
Substituents bzw. von der ursprünglich gegen-
2 wärtigcn Gruppe R ab.
Für die Ausbildung einer Aminogruppe ist die Aminsubstitution
der entsprechenden Halogen- oder Sulfonsäureostcr-Gruppo
zu empfohlen. Die Amihogruppe kauri auch durch
Roduktion der Nitrogruppo gewonnen werden. Man kann auch so
verfahren, dass man aus Verbindungen ausgeht, in welchen ΈΓ
eine Carbonylgruppe enthält und die Gruppe R wird in diesem
• Fallo durch eine reduktive Kondensation mit Aminen ausgebildet,
Bei dor Herstellung von Produkten, die alkylierto Aminogruppen
enthalten, kann man auch eine unmittelbar oiugeführte, oder nachträglich ausgebildete primäre Aminogruppe N -alky-
8 09811/1073
■- 6 -
lieron, wobei Alkylhalogoiiide, Alkylsulfate, ubw. verwendet
worden können.
Dio Produkte der !Formal I können aus dom Reaktionsä'cinisch
allgemein durch Reinigung mittels Destillation, Kristallisation, odor durcn Salzbildung mit anorganischen
oder organischen Säuren woitcpgereinigt werden. Für die
Salzbildung kann man vorteilhaft Halogenwasserstoff, .Schwefelsäure, Phosphorsäure, bzw. Maleinsäure, Bernsteinsäure,
Citronensäure, ubw. verwenden. Für die Herstellung
von biologisch verträglichen Endprodukten kann auch ein 3alz in ein anderes überführt werden.
Von den Verbindungen der Erfindung, kann z*B. für
den medizinischen Gebrauch das 3-(bGta,beta-Diphenyl-äthyl)-
-5-tbeta-piperidiiio-ätikyl)-ll2,4-o::adiazol bzw. dessen
Hydrochlorid in Tabletten, die JO mg Dosen enthalten, z.B. als huste-üiiildernde Mittel bzw. Spasiuoiytika, verwendet
werden.
Die als Ausgangsstoff verwendeten Amidoxiue sind
neue Verbindungen, welche man z.B. aus den entsprechenden
Nitrilen oder aus den entsprechendcn Thioamiden durch Umsetzung
mit Hydroxylamine!! hurstellen kann. Es ist zwuckmässig,
bei dieser Umsetzung das Hydroxylamin in mehr als äquivalenter Men^o zu verwenden und die Reaktion in Gegenwart
von wasserlöslichen organischen Lösungsraittoln,
zweckmäßig in Alkohol durchzuführen.
BAD ORIGINAL
809811/1073
Weitere Einzelheiten dos Verfahrens sind in den
Beispielen zu finden. Beispiel 1
24,00 s betajbeta-Diphenyl-propionyl-ainidoxiiii und 37,00 g
beta-Piperidino-propionsäure-äthylester werden in 100 ml
wasserfreiem Aethylalkohol gelöst, worauf die Lösung warm zu
einer Lösung von 2,30 g Natrium in 75 ml wasserfreiem
Aethylalkohol gegeben wird. Die Lösung des Amidoxinis und
dus Esters wird mit 25 ml wasserfreiem Aethanol eingespült,
worauf das Reaktionsgemisch 3 Stunden lang unter Rückfluss Gekocht wird. Hierauf wird das Lösungsmittel abgetrieben
und der Rückstand mit 200 nl V/asser und ansc.xliessend mit
4,0 g Natriuäihydroxyd vorsetzt. Nach einigem Uuachütteln
wird der Ölig gewordene Rückstand mit Benzol extrahiert, worauf die Benzollösung eingeengt wird. Der Rückstand beträgt
35»63 g. Durch Zusetzen von 100 ml salzsaurem, Wasserfreiem Methanol, werden 29,22 g 3-(beta,beta-Diphenyl-äthyl)-
-5-(beta-pip^ridino-äthyl)-1,2,4-oxadiazol-hydrochlorid
abgeschieden. P: 192-193° C. Das Produkt kann mit einem minimalen
Verlust aus wasserfreiem Aothanol unkristallisiert werden.
Analyse; C%s 69,58} Hfcs 7,25; N%= 10,46 (Ber.: 0%= 69,42;
7,09; E%= 10,56).
Die Toxicität des Produktes beträgt an Mäusen
q= 37 tig/kg i.v. und 1025 iug/kg p.c. Auf Meerschweinchen
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wurde beobachtet, dass dur Hustenreiz, welcher durch Einatmen
von 0,5 n HpSO^ Spray hervorgerufen wurde, bei
subcutaner Verabreichung in EDc0= 20 mg/kg, bei peroraler
Verabreichung in EDc0= 4-0 mg/kg Dosen gemildert wird; die
Wirkung hält mehr als drei Stunden an. Bei Verwendung dor
Methode von Domenjos wird eine 5 bis 6 Minuten lang anhaltende Wirkung bei 2-5 dg/kg intravenös verabreichten
Dosen beobachtet (elektrischer'Irritation des Nervus laryngeus
superior von mit 60 ng/kg Intranarcon narkotisierten Katzen)*
100 mg/kg Dosen beeinflussen die Atemfrequenz und das Ateiavolumen
von Kaninchen nicht. 2-3 ag/kg i.v Dosen verursachen eine Blutdurcksenkung, die etwa 1 Minute lang anhält
(Katzen). Spr.snolytischer Effekt in 7,6.10""' Konzentrationen
nach der Methode von Magnus, Bei mit ChIoralose-Ürethan
narkotisierten Katzun wird durch 1 ng/kg i.v. Dosen die
Periscaltik 2-3 Minuten lang eingestellt. Beispiel 2
Mit der Methode von Beipsiül 1 wurde 24,00 g beta,bete-
-Diphenyl-propionyl-aiaidoxLm mit 34·* 20 g bota-Pyrrolidino-
-propionsäurc-äthylfcstür umgesetzt. Das Produkt wurde mit
14.1 g Maleinsäure in einem Gemisch von 50 ml wasserfreiem
Aethanol und 150 nl Aether in 2^,97 g 3-(beta-beta-Diphenyl~
-äthyl)-5-(bota-pyrrolidino-äthyl)-1,2,4-oxadiazol-
-hydrogonmaloat überführt. Ii 129-131° C. Analyses 0^5» 67,28;
Wo= 6,29 (Bor.s 0%= 67,37; ^= 6,31). Hindert die Wirkung
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von Karbanylcholin in Konzentrationen von (10""-^-(5.1C)
(isolierter Meerscliweinchcndarn). Blutdrucksenkung in 1-2
ag/kg i.v. Dos on uci 20-30 Hgirmi (Katzen).
Beispiel 3 - 51
Nach der Methode von Beispiel 1 "bzw. 2 wurden folgend θ
Produkte hergestellt, deren pharraaicolosische Wirkung im.
Unterstehenden nicht weiter detailliert wirds
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CD
CD
OO
Ill
24,00 beta-beta-Diphe-
nyl-propionylamidoxim
12,00 beta,beta-Diphe-
"nyl-propiony1-aaidoxim
10,35 0- gaaima-Ohlorbu-
tyryl -beta,b&ta-
diphenyl-propioiiyl-
aaiidoxim
12,00 bL-ta.beta-Diphe-
nyl-propionylamidoxim
12,00 beta9beta-Diplie-
ny1-propionylaaidoxiai
12,00 betajbeta-Diphe-
nyl-propionylamidoxim.
12,00 Döta,beta Diphe-
nyl-pro oionylamidoxiin
4,80 alphajüv-ta-Dipho-
nyl-propionylamidoxia
22,60 Diphenyl-acet-
aaidoxim
22,60 Piphenyl-acetamldoxim.
Verbindungen IV
34 s20 Piperidino-essigsäure-ätlayl-ester
17,20 beta-Diäthyl-aminopropionsäure-ä
thylester
6 nil xicetanhydrid ■
16,52 p-Atnino-ben^oesLure-äthylester
15,10 IsoniLotinsäureathylester
32,22 3-ibeta,beta-Diphenyl-
äthyl) -5-piperidinoinetiiyl-
-1,2,4-O2cadia2,ol HCl
■ 8,47 3-ibetci.,beta-Diph.enyläthyl)-5-·
beta-diätiiylaininoäthyll
-1,2,4-oxadiazol HCl
9,90 3-(beta,Deta-Diphonyläthyl)
-5-(sai0iaa
l'j -1,2,4-O2.adiazol
16,27 3-(betavbeta-Diphenyl- t
15,10 Ni
ester
15,10 Picolinsäure-kthyl
ester
6,S4 Piptridino-essigst-, urti-äthyl ester
34j20 Piporidino-essigsäure-äjhylester
18,50 beta-Pip(=ridiiiO-
propionsäure-äthyl estcr
-1,2,4-oxadiazo1
3- (beta,beta.-Diphenyiäthyl>
-5- (4-pyridyl) -1,2,4-oxadiazol
3- ibetajbeta-Diplienyl-S
thyl) -5- (3-pyridyl) -1,2,4-oxadiazol
ä thyl) - 5- ·' 2-pyridy 1) 1,2,4-os.adiazol
6,35 3- i, alpha, ue'ta-JDipheny 1-
.) -5-piporidino-iüe-■1,2,4-oxadiazol
HCl
27,50 3-Diphonyl-mothyl-5-
pip^ridino-mfcthyl-1,2,4-oxädiazol
HCl
9,30 3- '.Diphenyl-iiiothyli -5-
- (beta-piperidino-äthyl)
-1,2,4-oxadiazol HCl
F 0C 188-189
181
149
158-159 137
151-152 185 161 197
σι cn ο co
Ill
21*02 (3,4-Di<aethO3ty-
pheny 1} - ac etamidoxim
21,02 i 3,4-Diinethoxy-
phenyl* -acetaraidoxlai
15,50 ; 3,4-Diaethoxy-
phenyl;-acet-■ aaidoxiji
21,02 3,4-Diaieth02^-
phenyl-ac etaiaidoxidi
9,33 (p-Chlorphenyl)-
acetamidoxim
9,33 {p-Chlorphenyl}-acetamidoxim
9,33 (p-Chlorphenyl/ -
äcetatnidoxiai
9,33 (p-Chlorphenyl) -
ac e t ataidoxiui
6,16 beta,beta-bis-<4-
-dilorphenyl) -propionyldmidoxiiQ
/ 1 η 7 S
IV
37,40 beta-*Äorpliolinopropionsäureäthylester
34,25 beta-Pyrrolidinopropionsäioreäthylester
27,30 beta-Piporidiuopropionsäureäthylester
34,25 Pip eridino-e8s igsäure-äthylester
■'..18,50 beta-Piperidinopropionsäureäthylester
18,70 beta-iÄorpholinopropionsaureäthylester
17,30 Piperidino-essigsä\u?e-äthylester
17,30 beta-Pyrrolidinopropionsäureäthylester
6,84 Piperidino-essigsäure-äthylester
F WC 181
162
189 183
12,80 3-ip-Chlorbenzyl)-5-(beta- 179-180
-morpholino-äthyl)-1,2,4-oxadiazol
HCl
3-(prChlorbenzyl)-5-piperi-
dino-aiethyl-1,2,4-oxadiazol
HCl
3-(p~ChlorbenzylV5-i''betapyrrolidino-ethyi)-1,2,4-oxadiazol
HCl
3-£beta9beta-bis-(4-Clilor-
phenyl] -äthyl7-5i)iperidinome
thy1-1,2,4-ox4diazolhydrogen-maleat
27,49 3-i3f4-Difflethosy"benayl)-5-
- ^eta-toorpholino-äthyl'.-1,2,4-oxadiaÄOl
HCl
24,70 3-f3,4-Dimethoxyben2yls;-5-
- (beta-pyrrolidino-äthyl'; -1,24-oxadiazol
HCl
18,25 3- fr, 4-I)iniethoxybenzyl! -5-
- beta-piperidino-äthyl^ -l,2,4-oxadia2,ol
HCl
26,58 3-;3,4-3imethoxybenzyl)-5-piperidino-iaethyl-1,2,4-oxadiazol
HCl
3- fp-rGhlorbenzyl) -5- (beta-
-piperidino-äthyl)-1,2,4-dil
HCl
Ill
6,18 bota,beta-t)is- '4-
Chiorphonyl)-propioiiylaraldoxim
17,32 Di-:.3,4-diaiethoxy-
phenyl)-acetamidoxiin
6,93 Di-(3,4-diiaothox-r
phenyl) - ac υ tamidoxita
'
25. 7,20 alpha,beta-Diphenyl-propionylamidoxim.
6,01 alpha ,be- ta-Dipho-
nyl-propionylamidoxiin
6,01 botatbeta-Diphe-
nyl-propionylamidoxiui
6,79 Diphonyl-acet-
idi
IY
7,40. bυta-x^ipüii dino-propionsiäure-äthylester
18,50 beta-Piperidino-propionsäure-äthyloster
7,48 bota-.sIorpholino-piO-pionsäure-äthylaster
11,10 bota-Pip^ridino-propionsäure-äthylGstei*
10,01 N-Metayl-pipcrazino
propionsc'ure-kthyl-
7S39 p-Chlorphtmylacetaiaidoxita
·
8 j 66 Tvjtraiay
phony 1-ace tamidi
10,01 N~Mothyl-Piperazinopropionsäxire-äthylester
12.01 N-Methyl-piperazinoprop
ions äixre- ä t j.y 1-est.r
.6,02 N-Methyl-piperazinopropionsäxare-äthyluster
10,01 W-Müthyl-piocjrazinopropionsaure-äthylostor
"Ρ 0C
3-/beta,beta-bis-(4-
Chlorphenyl)-athyl/-?-
- (b wta-pipc=ridino-äthyl«-
1 ,* 2,4-oxadiazol-hydrogenaialeat
16,72 3-Zbis-(3,4-Dim-tlioxy-
phenyll -mothylT-5-ί betapiperidino-äthyl;-1,2,4-oxadiaaol
3-£bis - i.3,4-Diuic thosiyphenyI)-inethyl/-5-!
bota-morphölinoäthyl)-l',2,4-oxadiazol
112-113 9,84 3- (alpha ,beta-Diphenyl-
äthyl) -5-(bcta-pipc-ri- 186-187
dino-ä thyl}-1,2,4-oxadiazol
HCl'
3,30 3-i alpha,beta-diphenyl-
ä thyl) - 5-^bota-LN-iau'thylpyrazino)
- is thyl/-1,2,4-oxadiazol—dichlorhydrat
9,80 3-(bota8beta-Diphenyl- 203-204
äthyl) -5-Z^eJa-(N-i4ethylpip_er'azifto/-äthyl7-l
,2,4-oxadiazol-dichlorhydrat
8,28 3-Diphenyl-taethyl-5-/bGta-
-(N-methyl-pipuraziho- 196-197
äthylV7-l, 2,4-oxadiazol
dichlorhydrat
13,67 3-ip-Ohlor-benzyl'-5-
-/buta- ;N—authyl-pipürazino)
-äthyl7~l»2,4-oxadiaiiOldichlorhydrat
8,43 3-/.bis- (3,4-Dimfcthoxyphe-
nyl) -mfethyiT- 5-^2-f W- 201-ti äT
80981 1/1073
thylppuraino räthylT
-1,2,4-oxadiazol-dichlorhydrat
H
(Λ
!
O I
3h
us
P1 p-P
PiG)
CVJ
O
fr!
•3 ,Q eg g
I&3
BAD ORIGINAL
80981 1/1073
84 g betajbeta-Diphenyl-propionyl-amidoxim werden in. 1310
ml Benzol warm gelöst, worauf eine Lösung von 24,53 S ■
gamiiia-Chlor-butyroohlorid in 170 ml Benzol zugesetzt werden.
Die heisse Lösung wird 24 Stunden stehen gelassen,
worauf 97,20 g eines Produktes filtriert werden, welches neben dem Produkt auch beta,beta-Diphenyl-propionyl-amidoxim
HCl enthält. Das Produkt wird in 1000 ml Wasser suspendiert
und nach 24-stündigem Stehen wird die Suspension filtriert.
Es werden 44,59 S O~(gamma-chlorbutyryl)-beta,beta-diphenyl-
-propionyl-amidoxim erhalten.
F: 139-140° C. ümkristallisiert; F= 145° C. Aus dem wässerigen
Filtrat kann mit einer Katriumkarbonat-lösung 40*60 g betajbeta-Diphenyl-propionyl-amidoxim zurückgewonnen
werden. , Beispiel 33
9»90 g 3-(beta,beta-Diphenyl-äthyl)-5-(gamma-chlorpropyl)-
-1,2,4-oxadiazol werden in 45 ml Toluol gelöst und mit
8,90 ml Pyridin versetzt. Nach 11-stündigem Kochen unter
Rückfluss wird das ausgeschiedene Piperidin-hydrοChlorid
filtriert* Nach Einengen des Filtrates werden 11,20 g rohes 3-ibeta,beta-Diphenyl-äthyl)-5-(gauma-piperidino-propyl)-
-1,2,4-oxadiazol erhalten. In einer Alkohol-Aethylaoetat-L8sung
kann das saure Maleat (7f84lg) hergestellt werden.
F; 146-147° G. Analyse.: 0% = 68,62; Έ& a 6,81 (Ber.;C%= 68,41;
= 6,77)
80981 1/1073
-I5-
10,35 g O-isaima-Chlorbutyryli-betajbeta-diphenyl-propionyl-
-amidoxim werden in 150 ml Toluol mit 8,^0 ml Piperidin
48 Stunden lang gekocht. Die Aufarbeitung erfolgt nach
Beispiel 35 und ergibt 3-(beta,beta-Diphenyl-äthyl)-5- - C ganima-piperidino-propyl) -1,2,4-oxadiazol-hydrogen-maleat.
Beispiel 35
9,90 g 3-(beta,beta-Diphenyl-äthyl)-5-(gamma-chlorpropyl)-
-1,2,4-oxadiazol werden in 45 ml Toluol mit 7,9 ml
Morpholin 11 Stunden lang gekocht, worauf filtriert, mit Wasser extrahiert, und die Toluol-lÖsung eingeengt wird.
9195 g 3-(beta,beta-Di ohenyl-äthyl)-5-(gamma-morpholinopropyl)-l,2,4-oxadiazol
werden erhalten, dessen Hydrogenmaleat in einem Aethcr-Alkoholgemisch abgeschieden werden
kann. F; 153° C Analyse Γ%= 8,84; (Ben Wo- 8,51).
Beispiel 36
Für den pharmazeutischen Gebrauch wird zwecks perorale Verabreichung
bekanntorweiso in Form von Tabletten, das folgende
Präparat hergestellt;
3-(b(ita,bota-Diphenyl-äthyl)-5-(pipüridino-äthyl)-l,2,4-
-oxadiazol HCl 0,0300 g
Milchzucker 0,1290 g
Golatine 0,0030 g
Amylum sblani 0,0300 g
Talcum . 0,0060 g
Magnesium stearat 0,0020 g
0,2000 g
80981 1/10 73
Claims (6)
1.jVerfahren zur Herstellung von neuen Arznei^-
mitteln, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen
der Formel I bzw. deren Salze herstellt (wo in der Formel R eine halogen- und/oder alkoxy-substituicrte Arylgruppe,
oder eine Diphenylmethylgruppe, die gegebenenfalls halogen- odor alkoxy-substituiert sein kann, A einen
Valenzstrich oder eine Alkylengruppe und R die Gruppe II
bedeutet, wo A einen Valenzstrich oder eine Alkylengruppe bedeutet, während die Bedeutung von B eine Amino-,
Alkylamino-,' stickstoffhaltige heterocyclische oder aminsubstituierte
aromatische Gruppe ist), indem man Amidoxime
der Formel III mit Säuren der Formel IV oder mit Säurederivaten derselben, die einer Acylierung fähig sind
(wo R die Gruppe R oder eine in diese überführbare Gruppe bedeutet) umsetzt, wobei
a) die acylierten Derivate der Verbindungen der
Formel III erhalten werden, in welchen gegebenenfalls die
2 1
Gruppe R in die Gruppe R überführt und durch Wasserbindung
oder Pyrolyse der Oxadiazol-Ringschluss herbeigeführt wird, oder
b) Verbindungen der Formel V hergestellt werden,
2 1
und gegebenenfalls die Gruppe R in die Gruppe R überführt
wird, worauf gegebenenfalls die so erhaltenen Produkte in ihre Salze überführt oder aus den Salzen die
freien Basen freigesetzt werden.
8098 11/1073
2. Verfahren nach Anspruch 1 bei dor Verwendung
von Ausgangsstoffen in welchen die Bedeutung der Gruppe
1 2
R mit der angestrebten Gruppe R nicht übereinstimmt;—dadurch
gekennzeichnet, dass man die Gruppe R in dia. Gruppe R überführt, indem man eine Nitrogruppo reduziert,
oder eine Halogen-, bzw. Sulfonsäureestergruppe durch eine
Aminogruppe substituiert, oder c-ine Oxo-Gruppe mit einem Am1n reduktiv kondensiert, oder eine primäre Aminogruppe
alkyliert.
3- Verfahren nach dor Ausführungsform b. des Anspruchs
1 dadurch gekennzeichnet, dass man Amidoxime der Formel III mit Estern dor Formel VI in Gegenwart von Alkali
oder Erdaikali-Alkoholaton umsetzt (wo in der Formel
■x 2
R^ eine Alkylsrujpe und R dasselbe bedeutet, wie oben
angegeben).
4, Verfahren nach Ansprüchen 1-3 dadurch gekennzeichnet,
dass als Ausgangsstoffe Vorbindungen ver-
2 wendet werden, in welchen die Bedeutung von R eine
Piperidino-alkyl-, Pyrrolidino-alkyl-, Morpholino-alkyl-,
Diaikylauiino-alkyl, Aminophenyl-, Pyridyl-, Halogeno-
-alkyl-, Nitroaryl-, oder Tosyloxy-alkyl-Gruppe ist.
5. Verfahren nach Ansprüchon 1-4 dadurch gekennzeichnet,
dass man die Produkte in ihre mit Mineralsäuren oder organischen Säuren gübildoten Salze überführt.
809811/1073
6. Verfahren nach Ansprüchen 1-5 dadurch gekennzeichnet,
dass man die Verbindungen gegebenenfalls nach
Zusetzen von Additionsmitteln in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Supposiborie-n, Lösungen, Pulv^rgomischen,
bzw. in.iiziorbaren Präparaten für den unmittelbar en medizinischen
Gebrauch fertigstellt.
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