NO115110B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO115110B NO115110B NO150693A NO15069363A NO115110B NO 115110 B NO115110 B NO 115110B NO 150693 A NO150693 A NO 150693A NO 15069363 A NO15069363 A NO 15069363A NO 115110 B NO115110 B NO 115110B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- beta
- diphenyl
- formula
- lower alkoxy
- Prior art date
Links
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 10
- -1 aminophenyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 238000000197 pyrolysis Methods 0.000 claims description 3
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims description 2
- 125000004971 nitroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical class CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N chembl321317 Chemical compound C1=CC(C(=N)NO)=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=N)NO)O1 SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- ITADKRUBBFYKGM-UHFFFAOYSA-N 5-(3-chloropropyl)-3-(2,2-diphenylethyl)-1,2,4-oxadiazole Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(CC1=NOC(=N1)CCCCl)C1=CC=CC=C1 ITADKRUBBFYKGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ONTOFAWPPHNLML-UHFFFAOYSA-N 3-(2,2-diphenylethyl)-5-(2-piperidin-1-ylethyl)-1,2,4-oxadiazole;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1CCCCN1CCC(ON=1)=NC=1CC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ONTOFAWPPHNLML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROLMZTIHUMKEAI-UHFFFAOYSA-N 4,5-difluoro-2-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC(F)=C(F)C=C1C#N ROLMZTIHUMKEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 2
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 2
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 2
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 2
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-oxadiazole Chemical compound C=1N=CON=1 BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005071 1,2,4-oxadiazoles Chemical class 0.000 description 1
- POAOYUHQDCAZBD-UHFFFAOYSA-N 2-butoxyethanol Chemical compound CCCCOCCO POAOYUHQDCAZBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OCCOC(=O)CC(O)C(O)=O FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropanoyl chloride Chemical compound ClCCC(Cl)=O INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCKPDEJTQRIACH-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-1-ylpropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCN1CCCCC1 UCKPDEJTQRIACH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKDQTDYQVLBNOU-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[3-(2,2-diphenylethyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]propyl]morpholine Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(CC1=NOC(=N1)CCCN1CCOCC1)C1=CC=CC=C1 FKDQTDYQVLBNOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDERUAPIINCJLO-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)C(CC1=NOC(=N1)CCl)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(CC1=NOC(=N1)CCl)C1=CC=CC=C1 RDERUAPIINCJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Chemical class 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- MPAWVDTVWPPKJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-piperidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCCC1 MPAWVDTVWPPKJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 210000003801 laryngeal nerve Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004866 oxadiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- PXZDWASDNFWKSD-UHFFFAOYSA-N prenoxdiazine Chemical compound C1CCCCN1CCC(ON=1)=NC=1CC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PXZDWASDNFWKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- GDJWAYOMFZFOTG-UHFFFAOYSA-M sodium;5-cyclohex-2-en-1-yl-5-prop-2-enyl-2-sulfanylidenepyrimidin-3-ide-4,6-dione Chemical compound [Na+].O=C1NC([S-])=NC(=O)C1(CC=C)C1C=CCCC1 GDJWAYOMFZFOTG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002130 sulfonic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 150000003556 thioamides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
- C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Sawing (AREA)
Description
Fremgangsmåte ved fremstilling av nye terapeutisk aktive oxadiazolderivater.
Det er kjent fra tysk patent nr. 1 097 998 at
visse 3-aryl- og 5-amino-alkyl-substituerte 1,2,4-oxadiazoler er terapeutisk verdifulle forbindelser.
Det har nu vist seg at oxadiazolderivatene
av den generelle formel I
og salter derav, hvor enten R er en halogen-eller lavere-alkoxy-substituert arylgruppe, og A en lavere alkylen- eller aralkylengruppe, eller - A - R er en eventuelt halogen- eller alkoxy-substituert difenylmethyl- eller difenylmethyl-lavere alkylgruppe, R1 er B eller - Ai - B, hvor B er en laverealkyl-, amino-, laverealkylamino-, dilaverealkylamino- eller aminofenylgruppe eller en piperidin-, pyrrolidin-, pyridin-, morfolin-eller piperazingruppe, idet sistnevnte gruppe eventuelt kan være N-lavere-alkylsubstituert og Ai er en lavere alkylengruppe, er verdifulle forbindelser som kan anvendes i farmasien som spasmolytica, lokalansesthetica, analgetica, an-ti-phlogistica, antipyretica, som hostestillende middel, henholdsvis som kretsløppåvirkende middel. Det har videre vist seg at man kan fremstille forbindelsene av formel I og salter derav ved at man omsetter amidoximer av formelen II
hvor R og A er som ovenfor angitt, med en forbindelse av formelen III:
hvor R2 er gruppen Ri, eller en halogenalkyl-gruppe, en sulfonsyreester av en hydroxyalkyl-gruppe, en carbonylholdig alkylgruppe eller en nitroalkylgruppe, og R3 er et halogenatom, - en lavere alkoxy-, hydroxy- eller en acyloxygruppe, hvoretter det dannede mellomprodukt ringsluttes ved å fjerne vann eller ved pyrolyse, eller når R3 er en lavere alkoxygruppe, kan ringslutningen foregå ved omsetning under oppvarmning, fortrinnsvis i nærvær av alkali- eller jordalkalialkoholater, og, om nødvendig, overføres gruppen R2 før, samtidig med eller efter ringslutningen på i og for seg kjent måte til Ri, og de således erholdte produkter eventuelt overføres til sine syresalter eller de frie baser settes fri fra sine salter.
Ved anvendelse av syrehalogenidet blir der til binding av det frigjorte halogenvannstoff tilsatt syrebindende middel f. eks. alkalihydrogen-carbonat eller et overskudd av amidoximet. Reaksjonen utføres i et inert oppløsningsmid-del f. eks. i ether, hydrocarbonderivater eller i halogenerte organiske oppløsningsmidler som kloroform eller aceton. Ved anvendelse av alka-lihydrogencarbonat som syrebindende middel er det fordelaktig å anvende vandig aceton som oppløsningsmiddel. Acyleringsmidlet anvendes fortrinnsvis i ekvivalent mengde eller i et lite overskudd hvorved reaksjonen gjennomføres ved lavere temperatur, fortrinnsvis under kjøling av reaksjonsblandingen. Temperaturen ved reaksjonen er ved aromatiske syrehalogenider høyst 30°C, mens ved alifatiske syrehalogenider er temperaturen høyst 80°C. Ved anvendelse av det acylerte produkt eller syrehalogenidet kan eventuelt også salat av amidoximet falle ut av reaksjonsblandingen. Ved samtidig utskillelse blir O-acylamidoximet ved vasking med vann renset for saltet av amidoximet da det siste i alminnelighet er lett oppløselig i vann. I andre tilfelle kan O-acyl-amidoxim-forbindelsen utvinnes etter inndampning av oppløsningsmidlet.
Ved et annet fremgangsmåteskritt blir esteren av amidoximet ved temperaturer som lig-ger over smeltepunktet for esteren, fortrinnsvis underkastet en. pyrolyse i vakuum i smeiten. Man kan imidlertid også anvende acetanhydrid som vannbindende middel ved reaksjonen, eller anvende et egnet oppløsningsmiddel f. eks. toluen for å fjerne det dannede vann.Ved de acylerte derivater av amidoximet av formelen II kan man eventuelt overføre gruppen R2 i den ønskede gruppe Ri hvorved man kan benytte metoder som er beskrevet senere under behandlingen av omvandlingen av forbindelsene av formel IV: hvor A, R og R2 er som ovenfor angitt. Omvandlingen av gruppen R2 til gruppen Ri kan også skje samtidig med ringslutningen av det acylerte produkt.
Ved en utførelsesform av oppfinnelsen blir amidoximer av formelen II omsatt med syrer, syrehalogenider, -anhydrider eller -estere av formelen III, fortrinnsvis ved en temperatur over
100°C i et oppløsningsmiddel eller uten sådant.
Som oppløsningsmiddel kan toluen, xylol eller hensiktsmessig et overskudd av acyleringsmidlet anvendes. Produktet kan isoleres ved avkjøling av oppløsningen eller ved fordampning av opp-løsningsmidlet.
Ved sistnevnte utførelsesform er det fordelaktig å foreta omsetningen av en syreester i nærvær av alkali- eller jordalkalialkoholater. Ved reaksjonen kan alkoholer med fordel anvendes som oppløsningsmiddel, og i alminnelighet gj ennomføres prosessen som i belgisk patent nr. 645 478.
Gruppen Ri som tilstrebes i sluttproduktet, kan umiddelbart inneholdes i utgangsmaterialet eller man kan innføre den i acylderivatetavamid-oximforbindelsen eller etter ringslutning av
denne forbindelse. Den hertil anvendte kjemiske
fremgangsmåte avhenger av de tilstrebede sub-stituenter henholdsvis av den opprinnelig til-stedeværende gruppe R2.
For dannelsen av en aminogruppe er amin-substitusjon av den tilsvarende halogen- eller sulfonsyrestergruppe å anbefale. Aminogruppen kan også fåes ved reduksjon av nitrogruppen. Man kan også gå frem slik at man går ut fra
forbindelser hvori R2 inneholder en carbonyl-gruppe og gruppen Ri blir i dette tilfelle dannet
ved en reduserende kondensasjon med aminer. Ved fremstilling av produkter som inneholder al-kylerte aminogrupper, kan man også N-alkylere
en umiddelbart innført eller senere dannet pri-mær aminogruppe, hvorved alkylhalogenider, al-kylsulfater osv. kan anvendes.
Produktene av formel I kan renses videre fra reaksjonsblandingen i sin alminnelighet ved
rensning ved hjelp av destillasjon, krystallisa-sjon eller ved saltdannelse med uorganiske eller organiske syrer. For saltdannelsen kan man med
fordel anvende hydrogenvannstoff, svovelsyre, fosforsyre, respektive maleinsyre, ravsyre, si-tronsyre, osv. Ved fremstillingen av biologisk
anvendbare sluttprodukter kan også et salt over-føres til et annet.
Av forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen kan f. eks. 3-(beta,beta-difenyl-ethyl)-5-(beta-piperidino-ethyl)-l,2,4-oxadiazol respektive dets hydroklorid for medisinsk anvendelse anvendes i form av tabletter som inneholder 30 mg doser, f. eks. som hostestillende middel respektive spasmolytica.
De som utgangsmateriale anvendte amidoximer er nye forbindelser som man f. eks. kan fremstille fra de tilsvarende nitriler eller fra de tilsvarende thioamider ved omsetning med hydroxylaminer. Det er hensiktsmessig ved denne omsetning å anvende hydroxylaminer i mer enn ekvivalent mengde og å utføre reaksjon i nærvær av vannoppløselige organiske oppløsnings-midler, fortrinsvis i alkohol.
Videre enkeltheter ved fremgangsmåten vil finnes i eksemplene.
Eksempel 1.
24,00 g beta,beta-difenyl-propionyl-amidoxim og 37,00 g beta-piperidino-propionsyre-ethylester ble oppløst i 100 ml vannfri ethylalkohol hvorpå oppløsningen i varm tilstand ble tilsatt til en oppløsning av 2,3 g natrium i 75 ml vannfri ethylalkohol. Oppløsningen av amidoximet og esteren ble innspylt med 25 ml vannfri ethylalkohol, hvorpå reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp i 8 timer. Derpå ble opp-løsningsmidlet drevet av og residuet tilsatt 200 ml vann og derpå 4,0 g natriumhydroxyd. Etter noe omrystning ble det oljeaktige residuum ekstrahert med benzen hvorpå benzenoppløsnin-gen ble inndampet. Residuet utgjorde 35,63g.Ved tilsetning av 100 ml hydrogenkloridholdig, vannfri ethylalkohol ble der utskilt 29,22 g 3-(beta, beta-difenyl-etyl)-5-(beta-piperidino-ethyl)-1,2,4-oxadiazolhydroklorid med størknepunkt 192—193°C. Produktet kan omkrystalliseres med minimalt tap fra vannfri ethylalkohol.
Analyse: C =69,58, H = 7,25 pst., N = 10,46 pst. (beregnet: C = 68,42 pst., H = 7,09 pst., N = 10,56 pst.).
Giftigheten av produktet utgjør ved mus DL50= 37 mg/kg i.v. og 1025 mg/kg p.o. På mar-svin ble iakttatt at hosteirritasjonen som ble fremkalt ved innånding av 0,5 n H2S04dusj, ved subkutan tilførsel i ED50= 20 mg/kg, ved pero-ral tilførsel i ED50= 40 mg/kg doser ble mildnet. Virkningen varer i mere enn 3 timer. Ved anvendelse av metoden ifølge Domenjos ble der iakttatt en 5 til 6 minutter lang vedvarende virkning ved 2—5 mg/kg intravenøst gitte doser (elektrisk irritasjon av Nervus laryngeus superior av med 60 mg/kg Intranarcon narkotiserte katter). 100 mg/kg doser påvirket ikke åndefrekvensen og åndevolumet på kaniner. 2—3 mg/kg i.v. doser forårsaket et blodtrykksenkning på katter som varte i ca. 1 minutt. Spasmolyttisk effekt i 7,6.10—7 konsentrasjoner ved metoden ifølge Magnus. Ved katter narkotisert med Chloralose-Urethan ble der ved 1 mg/kg i.v. doser peristal-tikken innstilt i 2—3 minutter.
Eksempel 2.
Ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1 ble 24,00 g beta,beta-difenyl-propionyl-amidoxim omsatt med 34,20 g beta-pyrrolidino-propion-syre-ethylester. Produktet ble med 14,1 g maleinsyre i en blanding av 50 ml vannfri ethanol og 150 ml ether overført i 29,97 g 3-(beta,beta-di-fenyl-ethyl)-5-(beta-pyrrolidinoethyl)-l,2,4-oxadiazol-hydrogenmaleat med størknepunkt 129—131°C. Analyse: C = 67,28 pst., H = 6,29 pst. (beregnet: C = 67,37 pst., H = 6,31 pst.). Hindrer virkningen av karbanylcholin i konsentrasjoner av 10—5 5,10—5 (isolert marsvintarm). Blodtrykksenkning ved 1—2 mg/kg i.v. doser på 20^30 Hgmm (katter).
Eksempel 3— 30.
Ved fremgangsmåten i eksempel 1 respektive 2 ble følgende produkter fremstilt hvis farma-kologiske virkning i det nedenstående ikke skal angis i nærmere detalj:
Eksempel 31.
84 g beta.beta-difenyl-propionyl-amidoxim ble løst varmt i 1310 ml benzen hvorpå en opp-løsning av 24,53 g gamma-klor-butyroklorid i 170 ml benzen ble tilsatt. Den varme oppløsning fikk stå i 24 timer hvoretter 97,20 g av et produkt kan frafiltreres som sammen med produktet også inneholder beta.beta-difenylpropionyl-amidoxim-HCl. Produktet ble suspendert i 1000 ml vann og etter 24 timers henstand ble suspen-sjonen filtrert. Man fikk 44,59 g 0-(gamma-klorbutyryl) -beta, beta-dif enyl-propionyl-amidoxim.
Smeltepunkt 139—140°C. Omkrystallisert smeltepunkt 145°C. Av det vandige filtrat kan der ved hjelp av en natriumcarbonatoppløsning gjenvinnes 40,60 g beta.beta-difenyl-propionyl-amidoxim.
10,35 g 0-(gamma-klorbutyryl)-beta,beta-difenyl-propionyl-amidoxim oppvarmes med 6 ml eddiksyreanhydrid på vannbad. En klar opp-løsning fåes. Vann og derpå benzen tilsettes, hvorpå benzenoppløsningen vaskes med natri-umcarbonatoppløsning og inndampes. På denne måte fåes 9,90 g 3-(beta,beta-difenyl-ethyl)-5-(gamma-klorpropyl) -1,2,4-oxadiazol.
9,90 g 3-(beta,beta-difenyl-etyl)-5-(gamma-klorpropyl)-l,2,4-oxadiazol ble løst i 45 ml to-men og tilsatt 8,90 ml pyridin. Etter 11 timers koking under tilbakeløp ble det utskilte pyridin-hydroklorid frafiltrert. Etter inndampning av filtratet fikk man 11,20 g rått 3-(beta,beta-dif enyl- ethyl) - 5 - (gamma-piperidino-propyl) -
1,2,4-oxadiazol. I en alkoholethylacetatoppløs-ning kan det sure maleat (7,84 g) fremstilles. Smeltepunkt 146—147°C. Analyse: C = 68,62 pst., H = 6,81 pst. (beregnet C = 68,41 pst., H = 6,77 pst.).
Eksempel 32.
10,35 g 0-(gamma-klorbutyryl)-beta,beta-difenyl-propionyl-amidoxim, fremstilt som i eksempel 31, ble i 150 ml toluen kokt med 8,90 ml piperidin i 48 timer. Opparbeidelsen skj edde som i eksempel 33 og ga 3-(beta-beta-difenyl-ethyl)-5- (gamma-piperidino-propyl)-1,2,4-oxadiazol-hydrogen-maleat.
Eksempel 33.
9,90 g 3-(beta,beta-difenyl-ethyl)-5-(gamma-klorpropyl)-1,2,4-oxadiazol, fremstilt som i eksempel 31, ble i 45 ml toluen kokt med 7,9 ml morfolin i 11 timer, derpå filtrert, ekstrahert med vann, hvoretter toluenoppløsningen ble
inndampet. Man fikk 9,95 g 3- (beta,beta-dif enyl-ethyl)-5-(gamma-morfolinopropyl)-1,2,4-oxadiazol hvis hydrogenmaleat kan utskilles i en etheralkoholblanding. Smeltepunkt 153°C. Analyse: N = 8,84 pst. (beregnet: N = 8,51 pst.).
Eksempel 34.
2,4 g beta.beta-difenyl-propionyl-amidoxim ble oppløst i 20 ml pyridin og tilsatt 1,97 g beta piperidino-propionylklorid under isavkjøling, idet temperaturen ikke fikk overstige 20 °C. Oppløsningen ble kokt 2 timer på vannbad under tilbakeløp og residuet ble oppløst i 10 ml 2N natriumhydroxydoppløsning. Oppløsningen ble ekstrahert med ether, tørret og inndampet. Den tilbakeblivende olje ble løst i 3 ml vannfri ethanol og syret med saltsur absolutt alkohol. Blandingen fikk henstå i kjøleskap hvorved man fikk krystallinsk 3-(beta,beta-difenyl-ethyl)-5-beta-piperidino-ethyl)-l,2,4-oxadiazol-hydroklorid med smeltepunkt 192—193°C.
Eksempel 35.
27,6 g beta.beta-difenyl-propionylamidoxim
og 9,86 g natriumhydrogencarbonat ble suspendert i 140 ml vannfri aceton og under stadig om-røring ved 0—5°C dråpevis tilsatt en acetonopp-løsning av 14,53 g beta-klor-propionylklorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 7 timer og derpå rystet i 1100 ml vann. Det krystallinske bunnfall ble frafiltrert og vasket. Produktet var 27,8 g 0-(beta,klor-propionyl)-beta,beta-dife-nyl-propionyl-amidoxim. Produktet kan omkrystalliseres fra benzen eller vannfri ethanol. Smeltepunkt: 116—117°C.
4,55 g 0-(beta-klor-propionyl)-beta,beta-difenylpropionyl-amidoxim ble oppløst i 25 ml absolutt toluen under oppvarming og tilsatt 3 ml piperidin dråpevis. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp i 7 timer, det som bunnfall utvunnede piperidinhydroklorid ble løst i 20 ml vann og toluen avdestillert. Resten ble tilsatt saltsur absolutt ethanol og det utskilte produkt var 2,15 g 3-(beta,beta-difenylethyl)-5-(beta-piperidino-ethyl)-l,2,4-oxadiazol-hydroklorid. Produktet kan omkrystalliseres fra absolutt alkohol. Smeltepunkt: 192°C.
Eksempel 36.
24 g beta.beta-difenyl-propionylamidoxim ble oppløst i 150 ml absolutt aceton og tilsatt 8,6 g natriumhydrogencarbonat. Oppløsningen ble under stadig omrøring og avkjøling tilsatt en acetonoppløsning av 11,3 g kloracetylklorid, re aksjonsblandingen fikk stå i 12 timer av et hur-tig krystalliserende, til å begynne med oljeaktig
0-kloracetyl-beta,beta-difenyl-propionyl-amidoxim. Produktet ble tørret i eksikator og omkrystallisert. Smeltepunkt: 118—119°C.
Analyse:
Funnet: N = 8,70 pst., Cl = 10,98 pst.
Beregnet: N = 8,84 pst., Cl = 11,19 pst.
Det ifølge eksempel 39 fremstilte O-klor-acetyl-beta,beta-difenyl-propionylamidoxim ble
oppvarmet på oljebad ved en temperatur på
100—110°C i 10—15 minutter. Det dannede produkt var 3-(beta,beta-difenylethyl)-5-klorme-thyl-l,2,4-oxadiazol, som kan omkrystalliseres
fra methanol. Smeltepunkt 73—74°C.
Analyse:
Funnet: N = 9,36 pst., Cl = 11,60 pst.
Beregnet: N = 9,38 pst., Cl = 11,87 pst.
8,97 g 3-(beta,beta-difenylethyl)-5-klor-methyl-l,2,4-oxadiazol, 6 ml piperidin og 20 ml
toluen ble oppvarmet i 7 timer. Det utskilte piperidinhydroklorid løstes etter tilsetning av 20 ml. vann, toluenen ble avdestillert, og residuet
tilsatt saltsur absolutt ethanol. Det ved syrin-gen utskilte produkt ble frafiltrert. Man fikk 9,25
g 3- (beta,beta-difenyl-ethyl) -5-piperidino-methyl-l,2,4-oxadiazol-hydroklorid. Smeltepunkt
187—189°C. Produktet kan omkrystalliseres fra
methanol.
Claims (1)
- Fremgangsmåte ved fremstilling av nye terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formelog salter derav, hvor enten R er en halogen-eller laverealkoxysubstituert arylgruppe og A en lavere alkylen- eller aralkylengruppe, eller -A-R er en eventuelt halogen- - eller lavere alkoxy-substituert difenylmethyl- eller difenylmethyl-lavere alkylgruppe, Ri er B eller -Ai-B, hvor B er en lavere alkyl-, amino-, lavere ålkylamino-, dilavere ålkylamino- eller aminofenylgruppe eller en piperidin-, pyrrolidin-, pyridin-, morfolin- eller piperazingruppe, idet sistnevnte gruppe eventuelt kan være N-laverealkylsubstituert og Ai er en lavere alkylengruppe, karakterisert ved at amidoximer av formelen:hvor R og A er som ovenfor angitt, omsettes med en forbindelse av formelen:hvor R2 er gruppen Ri, eller en halogenalkyl-gruppe, en sulfonsyreester av en hydroxyalkyl-gruppe, en carbonylholdig alkylgruppe eller en nitroalkylgruppe, og R3 er et halogenatom, en lavere alkoxy-, hydroxy- eller en acyloxygruppe, hvoretter det dannede mellomprodukt ringsluttes ved å fjerne vann eller ved pyrolyse, eller når R3 er en lavere alkoxygruppe, kan ringslutningen foregå ved omsetning under oppvarmning, fortrinnsvis i nærvær av alkali- eller jordalkalialkoholater, og, om nødvendig, overføres gruppen R2 før, samtidig med eller efter ringslutningen på i og for seg kjent måte til Ri, og de således erholdte produkter eventuelt over-føres til sine syresalter eller de frie baser settes fri fra sine salter.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HUCI000437 | 1963-03-22 | ||
HUCI000438 | 1963-03-29 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO115110B true NO115110B (no) | 1968-07-29 |
Family
ID=26318371
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO150693A NO115110B (no) | 1963-03-22 | 1963-11-05 | |
NO152512A NO118067B (no) | 1963-03-22 | 1964-03-19 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO152512A NO118067B (no) | 1963-03-22 | 1964-03-19 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US3265692A (no) |
BE (2) | BE645478A (no) |
BR (2) | BR6457780D0 (no) |
CH (3) | CH490409A (no) |
CS (2) | CS152413B2 (no) |
DE (1) | DE1445603C3 (no) |
DK (2) | DK136608B (no) |
FI (2) | FI45977C (no) |
FR (1) | FR4062M (no) |
GB (2) | GB1063323A (no) |
NL (3) | NL6402833A (no) |
NO (2) | NO115110B (no) |
SE (2) | SE319481B (no) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3458305A (en) * | 1966-08-24 | 1969-07-29 | Gulf Research Development Co | Bispyridinium compounds as herbicides |
GB1228142A (no) * | 1967-03-31 | 1971-04-15 | ||
US3697530A (en) * | 1970-12-31 | 1972-10-10 | Takeda Chemical Industries Ltd | Oxadiazole derivatives |
DE2860691D1 (en) * | 1977-07-12 | 1981-08-13 | Synthelabo | 1,2,4-oxadiazol derivatives, their preparation and application in pharmaceutical compositions |
DE2801509A1 (de) * | 1978-01-12 | 1979-07-19 | Schering Ag | 1,2,4-oxadiazolderivate, verfahren zur herstellung dieser verbindungen sowie diese enthaltende selektive herbizide mittel |
HU180708B (en) * | 1979-10-11 | 1983-04-29 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing new 1,2,4-oxadiazine derivatives |
HU190377B (en) * | 1982-03-12 | 1986-08-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing theophyllinyl-alkyl-oxadiazoles |
IE63906B1 (en) * | 1987-11-13 | 1995-06-14 | Novo Nordisk As | Azabicyclic compounds and their preparation and use |
US5066662A (en) * | 1990-05-21 | 1991-11-19 | Warner-Lambert Company | Substituted oxazolidin-2-ones and 1,2,4-oxadiazolin-5-ones and derivatives thereof acting at muscarinic receptors |
WO2005060961A2 (en) * | 2003-12-18 | 2005-07-07 | Astrazeneca Ab | Treatment of transient lower esophageal sphincter relaxations (tlesrs) and gastro-esophageal reflux disease (gerd) |
JP5167484B2 (ja) * | 2007-05-21 | 2013-03-21 | 日本放送協会 | 撮像装置 |
WO2012024150A1 (en) * | 2010-08-16 | 2012-02-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Oxadiazole inhibitors of leukotriene production |
JP2013544837A (ja) * | 2010-12-03 | 2013-12-19 | アラーガン インコーポレイテッド | スフィンゴシン−1−リン酸(s1p)受容体モジュレーターとしての新規オキシムアゼチジン誘導体 |
BR112013013648A2 (pt) | 2010-12-03 | 2016-09-06 | Allergan Inc | derivados de fenil oxadiazol como moduladores de receptor de esfingosina-1-fosfato(s1p) |
BR112013013640A2 (pt) * | 2010-12-03 | 2016-09-13 | Allergan Inc | derivados de oxima como moduladores de receptores de esfingosina-1-fosfato (s1p) |
CA2819666A1 (en) | 2010-12-03 | 2012-06-07 | Allergan, Inc. | Novel azetidine derivatives as sphingosine 1-phosphate (s1p) receptor modulators |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3141019A (en) * | 1964-07-14 | Chaohj |
-
0
- GB GB1053825D patent/GB1053825A/en active Active
- NL NL132134D patent/NL132134C/xx active
- NL NL302339D patent/NL302339A/xx unknown
-
1963
- 1963-11-05 NO NO150693A patent/NO115110B/no unknown
- 1963-11-06 DE DE1445603A patent/DE1445603C3/de not_active Expired
- 1963-11-13 FI FI632211A patent/FI45977C/fi active
- 1963-11-20 CS CS6405A patent/CS152413B2/cs unknown
- 1963-11-28 CH CH634568A patent/CH490409A/de not_active IP Right Cessation
- 1963-11-28 CH CH1456463A patent/CH469731A/de unknown
-
1964
- 1964-01-15 DK DK21464AA patent/DK136608B/da unknown
- 1964-01-20 SE SE659/64A patent/SE319481B/xx unknown
- 1964-03-09 CH CH300564A patent/CH431540A/de unknown
- 1964-03-10 GB GB10059/64A patent/GB1063323A/en not_active Expired
- 1964-03-10 FI FI640509A patent/FI45557C/fi active
- 1964-03-12 DK DK126064AA patent/DK109088C/da active
- 1964-03-17 NL NL6402833A patent/NL6402833A/xx unknown
- 1964-03-19 SE SE03429/64A patent/SE333737B/xx unknown
- 1964-03-19 US US353270A patent/US3265692A/en not_active Expired - Lifetime
- 1964-03-19 NO NO152512A patent/NO118067B/no unknown
- 1964-03-20 BE BE645478D patent/BE645478A/xx unknown
- 1964-03-20 BR BR157780/64A patent/BR6457780D0/pt unknown
- 1964-03-21 CS CS164864A patent/CS154210B2/cs unknown
- 1964-03-24 US US354465A patent/US3280122A/en not_active Expired - Lifetime
- 1964-03-26 FR FR968867A patent/FR4062M/fr not_active Expired
- 1964-03-27 BE BE645822D patent/BE645822A/xx unknown
- 1964-03-30 BR BR157951/64A patent/BR6457951D0/pt unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI45977C (fi) | 1972-11-10 |
DK136608B (da) | 1977-10-31 |
BE645822A (no) | 1964-07-16 |
GB1063323A (en) | 1967-03-30 |
DE1445603B2 (de) | 1978-06-15 |
DE1445620A1 (de) | 1968-12-05 |
FR4062M (no) | 1966-04-04 |
DK109088C (da) | 1968-03-18 |
US3265692A (en) | 1966-08-09 |
BE645478A (no) | 1964-07-16 |
NL6402833A (no) | 1964-09-23 |
SE333737B (no) | 1971-03-29 |
FI45977B (no) | 1972-07-31 |
CH490409A (de) | 1970-05-15 |
CH431540A (de) | 1967-03-15 |
NO118067B (no) | 1969-11-03 |
BR6457951D0 (pt) | 1973-04-19 |
SE319481B (no) | 1970-01-19 |
GB1053825A (no) | |
NL132134C (no) | |
CS152413B2 (no) | 1973-12-19 |
DK136608C (no) | 1978-04-03 |
DE1445620B2 (de) | 1975-08-07 |
DE1445603A1 (de) | 1968-12-05 |
FI45557C (fi) | 1972-07-10 |
DE1445603C3 (de) | 1979-03-15 |
BR6457780D0 (pt) | 1973-08-28 |
US3280122A (en) | 1966-10-18 |
NL302339A (no) | |
CH469731A (de) | 1969-03-15 |
FI45557B (no) | 1972-04-04 |
CS154210B2 (no) | 1974-03-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO115110B (no) | ||
DK167803B1 (da) | 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehydoximderivater og praeparater med indhold deraf samt fremgangsmaade til fremstilling af forbindelserne | |
US3766180A (en) | 3-heterocyclicamino-4-chloro-1,2,5-thiadiazoles | |
NO137440B (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive pleuromutiliner | |
NO780558L (no) | Benzoesyre og dens derivater samt fremgangsmaate til deres fremstilling | |
US3078214A (en) | Treatment of mental disturbances with esters of indoles | |
NO164349B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-(piperidinyl-alkyl)-karboksamider og deres salter. | |
NO142173B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme, 1,1-diaryl-1-oksadiazolalkylaminderivater | |
NO153530B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte heterocykliske benzamider. | |
NO163597B (no) | Styreinnretning for et ett-eller tosporet kjoeretoey. | |
US3001992A (en) | S-niteo-z-fubftjewdene | |
NO151387B (no) | Innstillingsinnretning for en elektronisk digitalindikator | |
PT94929A (pt) | Processo para a preparacao de novos derivados de oxazolo-piridinas | |
NO852663L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av 3-aminocarbonylmethoxy-5-fenylpyrazol-forbindelser. | |
NO743347L (no) | ||
US4806560A (en) | Imidazo[4,5-b]pyridin-2-one derivatives | |
NO127447B (no) | ||
KR880001715B1 (ko) | 1-푸릴-3,4-디하이드로이소퀴놀린의 제조방법 | |
US2650230A (en) | Xanthene-9-carboxylic acid esters of nuclearly alkylated 4-piperidinols and salts thereof | |
US3278541A (en) | Di-substituted-n-alkyl piperidines | |
US3086976A (en) | Benzoic acid derivatives and process for producing same | |
US3594392A (en) | Dibenzo(b,e)thiepine-1,1-dioxides | |
US2927925A (en) | Scopine and sgopoline esters of alpha | |
US3378592A (en) | Process for the production of 3, 4-dihydroxybenzyloxyaminehydrobromide | |
Henry et al. | New Compounds. Some Derivatives of Morpholine |