NO115110B - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
NO115110B
NO115110B NO150693A NO15069363A NO115110B NO 115110 B NO115110 B NO 115110B NO 150693 A NO150693 A NO 150693A NO 15069363 A NO15069363 A NO 15069363A NO 115110 B NO115110 B NO 115110B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
beta
diphenyl
formula
lower alkoxy
Prior art date
Application number
NO150693A
Other languages
English (en)
Inventor
G Leszovsky
I Erdelyi
L Tardos
D Korbonits
I Malyata
K Harsanyi
P Kiss
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet filed Critical Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Publication of NO115110B publication Critical patent/NO115110B/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Sawing (AREA)

Description

Fremgangsmåte ved fremstilling av nye terapeutisk aktive oxadiazolderivater.
Det er kjent fra tysk patent nr. 1 097 998 at
visse 3-aryl- og 5-amino-alkyl-substituerte 1,2,4-oxadiazoler er terapeutisk verdifulle forbindelser.
Det har nu vist seg at oxadiazolderivatene
av den generelle formel I
og salter derav, hvor enten R er en halogen-eller lavere-alkoxy-substituert arylgruppe, og A en lavere alkylen- eller aralkylengruppe, eller - A - R er en eventuelt halogen- eller alkoxy-substituert difenylmethyl- eller difenylmethyl-lavere alkylgruppe, R1 er B eller - Ai - B, hvor B er en laverealkyl-, amino-, laverealkylamino-, dilaverealkylamino- eller aminofenylgruppe eller en piperidin-, pyrrolidin-, pyridin-, morfolin-eller piperazingruppe, idet sistnevnte gruppe eventuelt kan være N-lavere-alkylsubstituert og Ai er en lavere alkylengruppe, er verdifulle forbindelser som kan anvendes i farmasien som spasmolytica, lokalansesthetica, analgetica, an-ti-phlogistica, antipyretica, som hostestillende middel, henholdsvis som kretsløppåvirkende middel. Det har videre vist seg at man kan fremstille forbindelsene av formel I og salter derav ved at man omsetter amidoximer av formelen II
hvor R og A er som ovenfor angitt, med en forbindelse av formelen III:
hvor R2 er gruppen Ri, eller en halogenalkyl-gruppe, en sulfonsyreester av en hydroxyalkyl-gruppe, en carbonylholdig alkylgruppe eller en nitroalkylgruppe, og R3 er et halogenatom, - en lavere alkoxy-, hydroxy- eller en acyloxygruppe, hvoretter det dannede mellomprodukt ringsluttes ved å fjerne vann eller ved pyrolyse, eller når R3 er en lavere alkoxygruppe, kan ringslutningen foregå ved omsetning under oppvarmning, fortrinnsvis i nærvær av alkali- eller jordalkalialkoholater, og, om nødvendig, overføres gruppen R2 før, samtidig med eller efter ringslutningen på i og for seg kjent måte til Ri, og de således erholdte produkter eventuelt overføres til sine syresalter eller de frie baser settes fri fra sine salter.
Ved anvendelse av syrehalogenidet blir der til binding av det frigjorte halogenvannstoff tilsatt syrebindende middel f. eks. alkalihydrogen-carbonat eller et overskudd av amidoximet. Reaksjonen utføres i et inert oppløsningsmid-del f. eks. i ether, hydrocarbonderivater eller i halogenerte organiske oppløsningsmidler som kloroform eller aceton. Ved anvendelse av alka-lihydrogencarbonat som syrebindende middel er det fordelaktig å anvende vandig aceton som oppløsningsmiddel. Acyleringsmidlet anvendes fortrinnsvis i ekvivalent mengde eller i et lite overskudd hvorved reaksjonen gjennomføres ved lavere temperatur, fortrinnsvis under kjøling av reaksjonsblandingen. Temperaturen ved reaksjonen er ved aromatiske syrehalogenider høyst 30°C, mens ved alifatiske syrehalogenider er temperaturen høyst 80°C. Ved anvendelse av det acylerte produkt eller syrehalogenidet kan eventuelt også salat av amidoximet falle ut av reaksjonsblandingen. Ved samtidig utskillelse blir O-acylamidoximet ved vasking med vann renset for saltet av amidoximet da det siste i alminnelighet er lett oppløselig i vann. I andre tilfelle kan O-acyl-amidoxim-forbindelsen utvinnes etter inndampning av oppløsningsmidlet.
Ved et annet fremgangsmåteskritt blir esteren av amidoximet ved temperaturer som lig-ger over smeltepunktet for esteren, fortrinnsvis underkastet en. pyrolyse i vakuum i smeiten. Man kan imidlertid også anvende acetanhydrid som vannbindende middel ved reaksjonen, eller anvende et egnet oppløsningsmiddel f. eks. toluen for å fjerne det dannede vann.Ved de acylerte derivater av amidoximet av formelen II kan man eventuelt overføre gruppen R2 i den ønskede gruppe Ri hvorved man kan benytte metoder som er beskrevet senere under behandlingen av omvandlingen av forbindelsene av formel IV: hvor A, R og R2 er som ovenfor angitt. Omvandlingen av gruppen R2 til gruppen Ri kan også skje samtidig med ringslutningen av det acylerte produkt.
Ved en utførelsesform av oppfinnelsen blir amidoximer av formelen II omsatt med syrer, syrehalogenider, -anhydrider eller -estere av formelen III, fortrinnsvis ved en temperatur over
100°C i et oppløsningsmiddel eller uten sådant.
Som oppløsningsmiddel kan toluen, xylol eller hensiktsmessig et overskudd av acyleringsmidlet anvendes. Produktet kan isoleres ved avkjøling av oppløsningen eller ved fordampning av opp-løsningsmidlet.
Ved sistnevnte utførelsesform er det fordelaktig å foreta omsetningen av en syreester i nærvær av alkali- eller jordalkalialkoholater. Ved reaksjonen kan alkoholer med fordel anvendes som oppløsningsmiddel, og i alminnelighet gj ennomføres prosessen som i belgisk patent nr. 645 478.
Gruppen Ri som tilstrebes i sluttproduktet, kan umiddelbart inneholdes i utgangsmaterialet eller man kan innføre den i acylderivatetavamid-oximforbindelsen eller etter ringslutning av
denne forbindelse. Den hertil anvendte kjemiske
fremgangsmåte avhenger av de tilstrebede sub-stituenter henholdsvis av den opprinnelig til-stedeværende gruppe R2.
For dannelsen av en aminogruppe er amin-substitusjon av den tilsvarende halogen- eller sulfonsyrestergruppe å anbefale. Aminogruppen kan også fåes ved reduksjon av nitrogruppen. Man kan også gå frem slik at man går ut fra
forbindelser hvori R2 inneholder en carbonyl-gruppe og gruppen Ri blir i dette tilfelle dannet
ved en reduserende kondensasjon med aminer. Ved fremstilling av produkter som inneholder al-kylerte aminogrupper, kan man også N-alkylere
en umiddelbart innført eller senere dannet pri-mær aminogruppe, hvorved alkylhalogenider, al-kylsulfater osv. kan anvendes.
Produktene av formel I kan renses videre fra reaksjonsblandingen i sin alminnelighet ved
rensning ved hjelp av destillasjon, krystallisa-sjon eller ved saltdannelse med uorganiske eller organiske syrer. For saltdannelsen kan man med
fordel anvende hydrogenvannstoff, svovelsyre, fosforsyre, respektive maleinsyre, ravsyre, si-tronsyre, osv. Ved fremstillingen av biologisk
anvendbare sluttprodukter kan også et salt over-føres til et annet.
Av forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen kan f. eks. 3-(beta,beta-difenyl-ethyl)-5-(beta-piperidino-ethyl)-l,2,4-oxadiazol respektive dets hydroklorid for medisinsk anvendelse anvendes i form av tabletter som inneholder 30 mg doser, f. eks. som hostestillende middel respektive spasmolytica.
De som utgangsmateriale anvendte amidoximer er nye forbindelser som man f. eks. kan fremstille fra de tilsvarende nitriler eller fra de tilsvarende thioamider ved omsetning med hydroxylaminer. Det er hensiktsmessig ved denne omsetning å anvende hydroxylaminer i mer enn ekvivalent mengde og å utføre reaksjon i nærvær av vannoppløselige organiske oppløsnings-midler, fortrinsvis i alkohol.
Videre enkeltheter ved fremgangsmåten vil finnes i eksemplene.
Eksempel 1.
24,00 g beta,beta-difenyl-propionyl-amidoxim og 37,00 g beta-piperidino-propionsyre-ethylester ble oppløst i 100 ml vannfri ethylalkohol hvorpå oppløsningen i varm tilstand ble tilsatt til en oppløsning av 2,3 g natrium i 75 ml vannfri ethylalkohol. Oppløsningen av amidoximet og esteren ble innspylt med 25 ml vannfri ethylalkohol, hvorpå reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp i 8 timer. Derpå ble opp-løsningsmidlet drevet av og residuet tilsatt 200 ml vann og derpå 4,0 g natriumhydroxyd. Etter noe omrystning ble det oljeaktige residuum ekstrahert med benzen hvorpå benzenoppløsnin-gen ble inndampet. Residuet utgjorde 35,63g.Ved tilsetning av 100 ml hydrogenkloridholdig, vannfri ethylalkohol ble der utskilt 29,22 g 3-(beta, beta-difenyl-etyl)-5-(beta-piperidino-ethyl)-1,2,4-oxadiazolhydroklorid med størknepunkt 192—193°C. Produktet kan omkrystalliseres med minimalt tap fra vannfri ethylalkohol.
Analyse: C =69,58, H = 7,25 pst., N = 10,46 pst. (beregnet: C = 68,42 pst., H = 7,09 pst., N = 10,56 pst.).
Giftigheten av produktet utgjør ved mus DL50= 37 mg/kg i.v. og 1025 mg/kg p.o. På mar-svin ble iakttatt at hosteirritasjonen som ble fremkalt ved innånding av 0,5 n H2S04dusj, ved subkutan tilførsel i ED50= 20 mg/kg, ved pero-ral tilførsel i ED50= 40 mg/kg doser ble mildnet. Virkningen varer i mere enn 3 timer. Ved anvendelse av metoden ifølge Domenjos ble der iakttatt en 5 til 6 minutter lang vedvarende virkning ved 2—5 mg/kg intravenøst gitte doser (elektrisk irritasjon av Nervus laryngeus superior av med 60 mg/kg Intranarcon narkotiserte katter). 100 mg/kg doser påvirket ikke åndefrekvensen og åndevolumet på kaniner. 2—3 mg/kg i.v. doser forårsaket et blodtrykksenkning på katter som varte i ca. 1 minutt. Spasmolyttisk effekt i 7,6.10—7 konsentrasjoner ved metoden ifølge Magnus. Ved katter narkotisert med Chloralose-Urethan ble der ved 1 mg/kg i.v. doser peristal-tikken innstilt i 2—3 minutter.
Eksempel 2.
Ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1 ble 24,00 g beta,beta-difenyl-propionyl-amidoxim omsatt med 34,20 g beta-pyrrolidino-propion-syre-ethylester. Produktet ble med 14,1 g maleinsyre i en blanding av 50 ml vannfri ethanol og 150 ml ether overført i 29,97 g 3-(beta,beta-di-fenyl-ethyl)-5-(beta-pyrrolidinoethyl)-l,2,4-oxadiazol-hydrogenmaleat med størknepunkt 129—131°C. Analyse: C = 67,28 pst., H = 6,29 pst. (beregnet: C = 67,37 pst., H = 6,31 pst.). Hindrer virkningen av karbanylcholin i konsentrasjoner av 10—5 5,10—5 (isolert marsvintarm). Blodtrykksenkning ved 1—2 mg/kg i.v. doser på 20^30 Hgmm (katter).
Eksempel 3— 30.
Ved fremgangsmåten i eksempel 1 respektive 2 ble følgende produkter fremstilt hvis farma-kologiske virkning i det nedenstående ikke skal angis i nærmere detalj:
Eksempel 31.
84 g beta.beta-difenyl-propionyl-amidoxim ble løst varmt i 1310 ml benzen hvorpå en opp-løsning av 24,53 g gamma-klor-butyroklorid i 170 ml benzen ble tilsatt. Den varme oppløsning fikk stå i 24 timer hvoretter 97,20 g av et produkt kan frafiltreres som sammen med produktet også inneholder beta.beta-difenylpropionyl-amidoxim-HCl. Produktet ble suspendert i 1000 ml vann og etter 24 timers henstand ble suspen-sjonen filtrert. Man fikk 44,59 g 0-(gamma-klorbutyryl) -beta, beta-dif enyl-propionyl-amidoxim.
Smeltepunkt 139—140°C. Omkrystallisert smeltepunkt 145°C. Av det vandige filtrat kan der ved hjelp av en natriumcarbonatoppløsning gjenvinnes 40,60 g beta.beta-difenyl-propionyl-amidoxim.
10,35 g 0-(gamma-klorbutyryl)-beta,beta-difenyl-propionyl-amidoxim oppvarmes med 6 ml eddiksyreanhydrid på vannbad. En klar opp-løsning fåes. Vann og derpå benzen tilsettes, hvorpå benzenoppløsningen vaskes med natri-umcarbonatoppløsning og inndampes. På denne måte fåes 9,90 g 3-(beta,beta-difenyl-ethyl)-5-(gamma-klorpropyl) -1,2,4-oxadiazol.
9,90 g 3-(beta,beta-difenyl-etyl)-5-(gamma-klorpropyl)-l,2,4-oxadiazol ble løst i 45 ml to-men og tilsatt 8,90 ml pyridin. Etter 11 timers koking under tilbakeløp ble det utskilte pyridin-hydroklorid frafiltrert. Etter inndampning av filtratet fikk man 11,20 g rått 3-(beta,beta-dif enyl- ethyl) - 5 - (gamma-piperidino-propyl) -
1,2,4-oxadiazol. I en alkoholethylacetatoppløs-ning kan det sure maleat (7,84 g) fremstilles. Smeltepunkt 146—147°C. Analyse: C = 68,62 pst., H = 6,81 pst. (beregnet C = 68,41 pst., H = 6,77 pst.).
Eksempel 32.
10,35 g 0-(gamma-klorbutyryl)-beta,beta-difenyl-propionyl-amidoxim, fremstilt som i eksempel 31, ble i 150 ml toluen kokt med 8,90 ml piperidin i 48 timer. Opparbeidelsen skj edde som i eksempel 33 og ga 3-(beta-beta-difenyl-ethyl)-5- (gamma-piperidino-propyl)-1,2,4-oxadiazol-hydrogen-maleat.
Eksempel 33.
9,90 g 3-(beta,beta-difenyl-ethyl)-5-(gamma-klorpropyl)-1,2,4-oxadiazol, fremstilt som i eksempel 31, ble i 45 ml toluen kokt med 7,9 ml morfolin i 11 timer, derpå filtrert, ekstrahert med vann, hvoretter toluenoppløsningen ble
inndampet. Man fikk 9,95 g 3- (beta,beta-dif enyl-ethyl)-5-(gamma-morfolinopropyl)-1,2,4-oxadiazol hvis hydrogenmaleat kan utskilles i en etheralkoholblanding. Smeltepunkt 153°C. Analyse: N = 8,84 pst. (beregnet: N = 8,51 pst.).
Eksempel 34.
2,4 g beta.beta-difenyl-propionyl-amidoxim ble oppløst i 20 ml pyridin og tilsatt 1,97 g beta piperidino-propionylklorid under isavkjøling, idet temperaturen ikke fikk overstige 20 °C. Oppløsningen ble kokt 2 timer på vannbad under tilbakeløp og residuet ble oppløst i 10 ml 2N natriumhydroxydoppløsning. Oppløsningen ble ekstrahert med ether, tørret og inndampet. Den tilbakeblivende olje ble løst i 3 ml vannfri ethanol og syret med saltsur absolutt alkohol. Blandingen fikk henstå i kjøleskap hvorved man fikk krystallinsk 3-(beta,beta-difenyl-ethyl)-5-beta-piperidino-ethyl)-l,2,4-oxadiazol-hydroklorid med smeltepunkt 192—193°C.
Eksempel 35.
27,6 g beta.beta-difenyl-propionylamidoxim
og 9,86 g natriumhydrogencarbonat ble suspendert i 140 ml vannfri aceton og under stadig om-røring ved 0—5°C dråpevis tilsatt en acetonopp-løsning av 14,53 g beta-klor-propionylklorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 7 timer og derpå rystet i 1100 ml vann. Det krystallinske bunnfall ble frafiltrert og vasket. Produktet var 27,8 g 0-(beta,klor-propionyl)-beta,beta-dife-nyl-propionyl-amidoxim. Produktet kan omkrystalliseres fra benzen eller vannfri ethanol. Smeltepunkt: 116—117°C.
4,55 g 0-(beta-klor-propionyl)-beta,beta-difenylpropionyl-amidoxim ble oppløst i 25 ml absolutt toluen under oppvarming og tilsatt 3 ml piperidin dråpevis. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp i 7 timer, det som bunnfall utvunnede piperidinhydroklorid ble løst i 20 ml vann og toluen avdestillert. Resten ble tilsatt saltsur absolutt ethanol og det utskilte produkt var 2,15 g 3-(beta,beta-difenylethyl)-5-(beta-piperidino-ethyl)-l,2,4-oxadiazol-hydroklorid. Produktet kan omkrystalliseres fra absolutt alkohol. Smeltepunkt: 192°C.
Eksempel 36.
24 g beta.beta-difenyl-propionylamidoxim ble oppløst i 150 ml absolutt aceton og tilsatt 8,6 g natriumhydrogencarbonat. Oppløsningen ble under stadig omrøring og avkjøling tilsatt en acetonoppløsning av 11,3 g kloracetylklorid, re aksjonsblandingen fikk stå i 12 timer av et hur-tig krystalliserende, til å begynne med oljeaktig
0-kloracetyl-beta,beta-difenyl-propionyl-amidoxim. Produktet ble tørret i eksikator og omkrystallisert. Smeltepunkt: 118—119°C.
Analyse:
Funnet: N = 8,70 pst., Cl = 10,98 pst.
Beregnet: N = 8,84 pst., Cl = 11,19 pst.
Det ifølge eksempel 39 fremstilte O-klor-acetyl-beta,beta-difenyl-propionylamidoxim ble
oppvarmet på oljebad ved en temperatur på
100—110°C i 10—15 minutter. Det dannede produkt var 3-(beta,beta-difenylethyl)-5-klorme-thyl-l,2,4-oxadiazol, som kan omkrystalliseres
fra methanol. Smeltepunkt 73—74°C.
Analyse:
Funnet: N = 9,36 pst., Cl = 11,60 pst.
Beregnet: N = 9,38 pst., Cl = 11,87 pst.
8,97 g 3-(beta,beta-difenylethyl)-5-klor-methyl-l,2,4-oxadiazol, 6 ml piperidin og 20 ml
toluen ble oppvarmet i 7 timer. Det utskilte piperidinhydroklorid løstes etter tilsetning av 20 ml. vann, toluenen ble avdestillert, og residuet
tilsatt saltsur absolutt ethanol. Det ved syrin-gen utskilte produkt ble frafiltrert. Man fikk 9,25
g 3- (beta,beta-difenyl-ethyl) -5-piperidino-methyl-l,2,4-oxadiazol-hydroklorid. Smeltepunkt
187—189°C. Produktet kan omkrystalliseres fra
methanol.

Claims (1)

  1. Fremgangsmåte ved fremstilling av nye terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel
    og salter derav, hvor enten R er en halogen-eller laverealkoxysubstituert arylgruppe og A en lavere alkylen- eller aralkylengruppe, eller -A-R er en eventuelt halogen- - eller lavere alkoxy-substituert difenylmethyl- eller difenylmethyl-lavere alkylgruppe, Ri er B eller -Ai-B, hvor B er en lavere alkyl-, amino-, lavere ålkylamino-, dilavere ålkylamino- eller aminofenylgruppe eller en piperidin-, pyrrolidin-, pyridin-, morfolin- eller piperazingruppe, idet sistnevnte gruppe eventuelt kan være N-laverealkylsubstituert og Ai er en lavere alkylengruppe, karakterisert ved at amidoximer av formelen:
    hvor R og A er som ovenfor angitt, omsettes med en forbindelse av formelen:
    hvor R2 er gruppen Ri, eller en halogenalkyl-gruppe, en sulfonsyreester av en hydroxyalkyl-gruppe, en carbonylholdig alkylgruppe eller en nitroalkylgruppe, og R3 er et halogenatom, en lavere alkoxy-, hydroxy- eller en acyloxygruppe, hvoretter det dannede mellomprodukt ringsluttes ved å fjerne vann eller ved pyrolyse, eller når R3 er en lavere alkoxygruppe, kan ringslutningen foregå ved omsetning under oppvarmning, fortrinnsvis i nærvær av alkali- eller jordalkalialkoholater, og, om nødvendig, overføres gruppen R2 før, samtidig med eller efter ringslutningen på i og for seg kjent måte til Ri, og de således erholdte produkter eventuelt over-føres til sine syresalter eller de frie baser settes fri fra sine salter.
NO150693A 1963-03-22 1963-11-05 NO115110B (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HUCI000437 1963-03-22
HUCI000438 1963-03-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO115110B true NO115110B (no) 1968-07-29

Family

ID=26318371

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO150693A NO115110B (no) 1963-03-22 1963-11-05
NO152512A NO118067B (no) 1963-03-22 1964-03-19

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO152512A NO118067B (no) 1963-03-22 1964-03-19

Country Status (13)

Country Link
US (2) US3265692A (no)
BE (2) BE645478A (no)
BR (2) BR6457780D0 (no)
CH (3) CH490409A (no)
CS (2) CS152413B2 (no)
DE (1) DE1445603C3 (no)
DK (2) DK136608B (no)
FI (2) FI45977C (no)
FR (1) FR4062M (no)
GB (2) GB1063323A (no)
NL (3) NL6402833A (no)
NO (2) NO115110B (no)
SE (2) SE319481B (no)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3458305A (en) * 1966-08-24 1969-07-29 Gulf Research Development Co Bispyridinium compounds as herbicides
GB1228142A (no) * 1967-03-31 1971-04-15
US3697530A (en) * 1970-12-31 1972-10-10 Takeda Chemical Industries Ltd Oxadiazole derivatives
DE2860691D1 (en) * 1977-07-12 1981-08-13 Synthelabo 1,2,4-oxadiazol derivatives, their preparation and application in pharmaceutical compositions
DE2801509A1 (de) * 1978-01-12 1979-07-19 Schering Ag 1,2,4-oxadiazolderivate, verfahren zur herstellung dieser verbindungen sowie diese enthaltende selektive herbizide mittel
HU180708B (en) * 1979-10-11 1983-04-29 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing new 1,2,4-oxadiazine derivatives
HU190377B (en) * 1982-03-12 1986-08-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing theophyllinyl-alkyl-oxadiazoles
IE63906B1 (en) * 1987-11-13 1995-06-14 Novo Nordisk As Azabicyclic compounds and their preparation and use
US5066662A (en) * 1990-05-21 1991-11-19 Warner-Lambert Company Substituted oxazolidin-2-ones and 1,2,4-oxadiazolin-5-ones and derivatives thereof acting at muscarinic receptors
WO2005060961A2 (en) * 2003-12-18 2005-07-07 Astrazeneca Ab Treatment of transient lower esophageal sphincter relaxations (tlesrs) and gastro-esophageal reflux disease (gerd)
JP5167484B2 (ja) * 2007-05-21 2013-03-21 日本放送協会 撮像装置
WO2012024150A1 (en) * 2010-08-16 2012-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Oxadiazole inhibitors of leukotriene production
JP2013544837A (ja) * 2010-12-03 2013-12-19 アラーガン インコーポレイテッド スフィンゴシン−１−リン酸（ｓ１ｐ）受容体モジュレーターとしての新規オキシムアゼチジン誘導体
BR112013013648A2 (pt) 2010-12-03 2016-09-06 Allergan Inc derivados de fenil oxadiazol como moduladores de receptor de esfingosina-1-fosfato(s1p)
BR112013013640A2 (pt) * 2010-12-03 2016-09-13 Allergan Inc derivados de oxima como moduladores de receptores de esfingosina-1-fosfato (s1p)
CA2819666A1 (en) 2010-12-03 2012-06-07 Allergan, Inc. Novel azetidine derivatives as sphingosine 1-phosphate (s1p) receptor modulators

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3141019A (en) * 1964-07-14 Chaohj

Also Published As

Publication number Publication date
FI45977C (fi) 1972-11-10
DK136608B (da) 1977-10-31
BE645822A (no) 1964-07-16
GB1063323A (en) 1967-03-30
DE1445603B2 (de) 1978-06-15
DE1445620A1 (de) 1968-12-05
FR4062M (no) 1966-04-04
DK109088C (da) 1968-03-18
US3265692A (en) 1966-08-09
BE645478A (no) 1964-07-16
NL6402833A (no) 1964-09-23
SE333737B (no) 1971-03-29
FI45977B (no) 1972-07-31
CH490409A (de) 1970-05-15
CH431540A (de) 1967-03-15
NO118067B (no) 1969-11-03
BR6457951D0 (pt) 1973-04-19
SE319481B (no) 1970-01-19
GB1053825A (no)
NL132134C (no)
CS152413B2 (no) 1973-12-19
DK136608C (no) 1978-04-03
DE1445620B2 (de) 1975-08-07
DE1445603A1 (de) 1968-12-05
FI45557C (fi) 1972-07-10
DE1445603C3 (de) 1979-03-15
BR6457780D0 (pt) 1973-08-28
US3280122A (en) 1966-10-18
NL302339A (no)
CH469731A (de) 1969-03-15
FI45557B (no) 1972-04-04
CS154210B2 (no) 1974-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO115110B (no)
DK167803B1 (da) 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehydoximderivater og praeparater med indhold deraf samt fremgangsmaade til fremstilling af forbindelserne
US3766180A (en) 3-heterocyclicamino-4-chloro-1,2,5-thiadiazoles
NO137440B (no) Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive pleuromutiliner
NO780558L (no) Benzoesyre og dens derivater samt fremgangsmaate til deres fremstilling
US3078214A (en) Treatment of mental disturbances with esters of indoles
NO164349B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-(piperidinyl-alkyl)-karboksamider og deres salter.
NO142173B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme, 1,1-diaryl-1-oksadiazolalkylaminderivater
NO153530B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte heterocykliske benzamider.
NO163597B (no) Styreinnretning for et ett-eller tosporet kjoeretoey.
US3001992A (en) S-niteo-z-fubftjewdene
NO151387B (no) Innstillingsinnretning for en elektronisk digitalindikator
PT94929A (pt) Processo para a preparacao de novos derivados de oxazolo-piridinas
NO852663L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av 3-aminocarbonylmethoxy-5-fenylpyrazol-forbindelser.
NO743347L (no)
US4806560A (en) Imidazo[4,5-b]pyridin-2-one derivatives
NO127447B (no)
KR880001715B1 (ko) 1-푸릴-3,4-디하이드로이소퀴놀린의 제조방법
US2650230A (en) Xanthene-9-carboxylic acid esters of nuclearly alkylated 4-piperidinols and salts thereof
US3278541A (en) Di-substituted-n-alkyl piperidines
US3086976A (en) Benzoic acid derivatives and process for producing same
US3594392A (en) Dibenzo(b,e)thiepine-1,1-dioxides
US2927925A (en) Scopine and sgopoline esters of alpha
US3378592A (en) Process for the production of 3, 4-dihydroxybenzyloxyaminehydrobromide
Henry et al. New Compounds. Some Derivatives of Morpholine