NO127447B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO127447B NO127447B NO02815/70A NO281570A NO127447B NO 127447 B NO127447 B NO 127447B NO 02815/70 A NO02815/70 A NO 02815/70A NO 281570 A NO281570 A NO 281570A NO 127447 B NO127447 B NO 127447B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- dihydro
- diazepin
- dibenzo
- diallylamine
- isopropanol
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- DYUWTXWIYMHBQS-UHFFFAOYSA-N n-prop-2-enylprop-2-en-1-amine Chemical compound C=CCNCC=C DYUWTXWIYMHBQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 17
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 17
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- -1 for example Substances 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- KSSXNHGPIDAUAS-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepin-6-one Chemical compound N1=CC=NC=C2C(=O)C=CC=C21 KSSXNHGPIDAUAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010042220 Stress ulcer Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 2
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IHQCAIBFGQAEHI-UHFFFAOYSA-N 11-(2-chloroacetyl)-5-methylbenzo[b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound O=C1N(C)C2=CC=CC=C2N(C(=O)CCl)C2=CC=CC=C21 IHQCAIBFGQAEHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYGJCGQSFROSHD-UHFFFAOYSA-N 11-(2-chloroacetyl)-5h-benzo[b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound N1C(=O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)CCl)C2=CC=CC=C21 OYGJCGQSFROSHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMBZFWLMYVPNGI-UHFFFAOYSA-N 11-(2-chloroacetyl)-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CN=C2N(C(=O)CCl)C2=CC=CC=C21 RMBZFWLMYVPNGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPHUWSLVGFCPLN-UHFFFAOYSA-N 11-(3-chloropropanoyl)-5-methylbenzo[b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound O=C1N(C)C2=CC=CC=C2N(C(=O)CCCl)C2=CC=CC=C21 QPHUWSLVGFCPLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEGYNZZRECSDDJ-UHFFFAOYSA-N 11-(3-chloropropanoyl)-5h-benzo[b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound N1C(=O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)CCCl)C2=CC=CC=C21 LEGYNZZRECSDDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGZOSKMLOODXAV-UHFFFAOYSA-N 11-(3-chloropropanoyl)-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CN=C2N(C(=O)CCCl)C2=CC=CC=C21 LGZOSKMLOODXAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQLBHCAKRWHYNG-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-11-(2-chloroacetyl)-5h-benzo[b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound N1C(=O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)CCl)C2=CC=C(Cl)C=C21 WQLBHCAKRWHYNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUFORYXDVGXLZ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-11h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound O=C1N(C)C2=CC=CN=C2NC2=CC=CC=C21 SVUFORYXDVGXLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRODPUMMRSYAJW-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-11-(2-chloropropanoyl)-5H-benzo[b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound ClC1=CC2=C(N(C3=C(NC2=O)C=CC=C3)C(C(C)Cl)=O)C=C1 DRODPUMMRSYAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJYVIIWSTMUPQD-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-11-(3-chloropropanoyl)-5-methylbenzo[b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound O=C1N(C)C2=CC=CC=C2N(C(=O)CCCl)C2=CC=C(Cl)C=C21 LJYVIIWSTMUPQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDZZIBOAYMLNFO-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-11-(3-chloropropanoyl)-5h-benzo[b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound N1C(=O)C2=CC(Cl)=CC=C2N(C(=O)CCCl)C2=CC=CC=C21 HDZZIBOAYMLNFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKONBTKPCIKQMC-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-11-(2-chloroacetyl)-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CN=C2N(C(=O)CCl)C2=CC(Cl)=CC=C21 KKONBTKPCIKQMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028048 Accommodation disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- PRYCESJTHATKNQ-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC2=C(N(C3=C(N(C2=O)C)C=CC=C3)C(CCl)=O)C=C1 Chemical compound ClC1=CC2=C(N(C3=C(N(C2=O)C)C=CC=C3)C(CCl)=O)C=C1 PRYCESJTHATKNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKIANDRUVDGKCO-UHFFFAOYSA-N ClCCC(=O)N1C2=C(N(C(C3=C1C=CC=C3)=O)C)C=CC=N2 Chemical compound ClCCC(=O)N1C2=C(N(C(C3=C1C=CC=C3)=O)C)C=CC=N2 CKIANDRUVDGKCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOBWAPHTEJGALG-JKCMADFCSA-N [(1r,5s)-8-methyl-8-azoniabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] 3-hydroxy-2-phenylpropanoate;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.C([C@H]1CC[C@@H](C2)[NH+]1C)C2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1.C([C@H]1CC[C@@H](C2)[NH+]1C)C2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 HOBWAPHTEJGALG-JKCMADFCSA-N 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960002028 atropine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003179 convulsant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007799 cork Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran-1-carboxylic acid Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2C(=O)O UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N hexobarbital Chemical compound O=C1N(C)C(=O)NC(=O)C1(C)C1=CCCCC1 UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 1
- QYETZOYLEWPRIX-UHFFFAOYSA-N pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound O=C1N=C2C=CC=NC2=NC2=CC=CC=C12 QYETZOYLEWPRIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 210000001562 sternum Anatomy 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
- A61K33/12—Magnesium silicate
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk
aktive diallylaminoalkanoylamider.
Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye terapeutisk aktive diallylaminoalkanoylamider med den generelle formel I
og fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter derav.
I formel I betyr:
et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, 1*2 og R, som er like eller forskjellige, hydrogenatomer eller
halogénatomer,
Y gruppen -CH- eller et nitrogenatom, og
A en lineær eller forgrenet alkylengruppe med 1 eller 2 karbonatomer.
De nye forbindelser fremstilles i henhold til oppfinn-elsen ved at en halogenalkanoyl-forbindelse med den generelle
formel II
hvor restene til R^ , Y og A er som ovenfor angitt og Hal betyr et halogénatom, omsettes med diallylamin.
Omsetningen foretas fordelaktig i et inert oppløsnings-middel, eventuelt under tilsetning av et syrebindende middel, ved forhøyet temperatur, fortrinnsvis ved det anvendte oppløsningsmid-dels kokepunkt. Som oppløsningsmiddel anvendes fortrinnsvis etanol, isopropanol, aceton eller dioksan, men det kan også anvendes aro-matiske hydrokarboner så som benzen eller toluen. Hvis man anvend-er diallylamin i tilstrekkelig overskudd, kan dette binde det fri-gjorte hydrogenhalogenid, men man kan også tilsette andre hydrogenhalogenid-bindende midler, f.eks. alkalikarbonater eller al-kalihydrogenkarbonater. I mange tilfeller er det fordelaktig å utføre omsetningen i et lukket kar.
De erholdte forbindelser med formel I kan eventuelt ved omsetning med uorganiske eller organiske syrer etter kjente metoder overføres til sine fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter. Som syrer kan f.eksc hensiktsmessig anvendes saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, vinsyre, fumarsyre, sitronsyre, maleinsyre, ravsyre, og oksalsyre.
Utgangsforbindelsene med formel II er kjent fra littera-turen, og de kan fremstilles ved metoder som er kjent fra littera-turen (A.M. Monro et al., J. Med. Chem. 6, 255 [1963]). Man går derved ut fra forbindelser med formel III hvor restene til R^ og Y er som ovenfor angitt, og omsetter disse med forbindelser med den generelle formel IV
hvor Hal og Hal', som er like eller forskjellige, betyr halogen-
atomer, og A er som ovenfor angitt, til forbindelser med formel II. De derved dannede forbindelser behøver ikke å isoleres og
renses, og de kan anvendes i urenset tilstand for fremstilling av forbindelsene med formel I.
Forbindelsene med den generelle formel I virker sterkt ulkushemmende og sekresjonshemmende.
Noen av de følgende forbindelser ble undersøkt med hen-
syn til sin hemmende virkning på dannelse av stress-sår hos rot-
ter, og noen med hensyn til innvirkningen på mavesekresjonen hos rotter.
5-diallylaminoacetyl-5,10-dihydro-llH-dibenzo [b,e ]-[1,4 ]-diazepin-ll-on = A
2-klor-5-(3-diallylaminopropionyl)-5,10-dihydro-llH-dibenzo[b,e] [1,4 ]-diazepin-ll-on = B
2-klor-5-(3-diallylaminopropionyl)-5,10-dihydro-lO-metyl-llH-dibenzo [b,e] [1,4 ]-diazepin-ll-on = C
5-diallylaminoacetyl-5,10-dihydro-lO-metyl-llH-
dibenzo fb, e ] [1,4 ]-diazepin-ll-on = D
5-(3-diallylaminopropionyl)-5,10-dihydro-llH-di-
benzo [b, e ] [1,4 ]-diazepin-ll-on = E
11-(3-diallylaminopropionyl)-5,11-dihydro-
5-metyl-6H-pyrido [2,3-b] [1,4 ]-benzodiazepin-6-on = F
5-(3-diallylaminopropionyl)-5,10-dihydro-lO-metyl-llH-dibenzo [b,e] [1,4]-diazepin-ll-on G
11-(3-diallylaminopropionyl)-5,11-dihydro- .
6H-pyrido [2,3-b] [1,4 ]-benzodiazepin-6-on H
ll-diallylaminoacetyl-5,ll-dihydro-6H-pyrido-
[2,3-b] [1,4 ]-benzodiazepin-6-on = I
2-klor-5-diallylaminoacetyl-5,10-dihydro-llH-
dibenzo [b, e ] [1,4 ]-diazepin-ll-on J
Den hemmende virkning på dannelsen av stress-sår hos rotter ble undersøkt ved metoden ifølge K, Takagi og S. Okabe, Japan J. Pharmac. 18, 9-18 (1968). Forte rotter av begge kjønn med en kroppsvekt mellom 220 og 260 g ble anbrakt enkeltvis i små trådbur og deretter senket loddrett ned i et vannbad som ble holdt ved en temperatur på konstant 23°C i 16 timer slik at bare hodet og brystbenet stakk over vannoverflaten. De aktive forbindelser ble administrert pr. oral til dyrene ca. 5 - 10 minutter på forhånd. Pr. forbindelse ble 5 dyr anvendt. Kontrolldyrene fikk på samme måte 1 ml av en 0,9 %-ig fysiologisk koksaltoppløsning. Etter 18 timer ble rottene avlivet ved hjelp av en overdose av kloretyl, mavene ble tatt ut, snittet opp og anbrakt på en kork-skive. Bedømmelsen ble foretatt etter den i Med. Exp. 4, 284 til 292 [1961] beskrevne metode ifølge Marazzi-Uberti, Turba og ifølge Takagi og Okabe (se det ovenfor angitte litteratursted).
Forbindelsene A til H ble undersøkt med hensyn til sin sårhemmende virkning, og sammenlignet, med kontrolldyrene viste det seg at for alle disse forbindelser fikk man en hemning på mer enn 70% ved en dosering på 25 mg/kg rotte.
Dette representerer en høy profylaktisk aktivitet mot sårdannelse. Forskjellen mellom kontrollgruppene og dyrene som var behandlet med de aktive forbindelser, var så påfallende at man med det blotte øye kunne fastslå mangelen på resp. det reduserte antall av sår.
Innvirkningen på mavesaftsekresjonen ble undersøkt ved metoden ifølge Shay et al., Gastroenterology 5, 43 - 61 (1945). Fastende hannrotter med en vekt på 140 til 150 g ble i Evipan-Narkose (100 mg/kg i.p.) underbundet ved pylorus. Administrering av forbindelsene ble foretatt intraperitonealt i en dose på 10 mg/ kg 30 minutter, resp. ca. 1 time etter pylorusligaturen. Pr. forbindelse ble anvendt 10 dyr„ Kontrolldyrene fikk 0,15 ml av 0,9%-ig fysiologisk koksaltoppløsning intraperitonea t. Etter 5timer ble rottene avlivet med en overdose av kloretyl, mavene ble tatt ut, åpnet og mavesaften ble oppsamlet. Denne ble sentrifugert, deretter ble dens volum målt, og den samlete syre ble bestemt ved titrering med n/50 natronlut.
Forbindelsene A, E, I og J ble undersøkt med hensyn
til sin hemmende virkning på mavesaftsekresjonen. Disse forbindelser reduserte mavesaftsekresjonen hos rottene med 50 til 75% ved en dosering på 10 mg/kg i.p., og de reduserte således i be-tydelig grad mengden av den utskilte frie og den samlete saltsyre i maven.
Da forbindelsene med formel I har en viss symptom- og organspesifikk virkning, er de langt bedre enn Atropin som også virker sterkt sårhemmende. Således er de øvrige antikolinerge egenskaper og delvis uønskete bivirkninger som f.eks. den peri-staltikk-hemmende virkning på tarmen, akkomodasjonsforstyrrelser i øyet og hemning av spyttsekresjonen, langt mindre utpreget. Således når den spasmolytiske virkning f.eks. bare 1/20 til 1/250 av virkningen av atropinsulfat ved en krampefrembringelse ved hjelp av acetylkolin på marssvin-tykktarm.
Toksisitetundersøkelsene, utført på hvite mus, ga for de ovenfor nevnte forbindelser DL^^-verdier over 1500 mg/kg ved oral administrering.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere opp-finnelsen ytterligere.
Eksempel 1
ll- diallylaminoacetyl- 5, ll- dihydro- 6H- pyrido [ 2, 3- b ]-[ 1, 4 ]- benzodiazepin- 6- on
5,8 g ll-kloracetyl-5,ll-dihydro-6H-pyrido [2,3-b ]-[1,4 ]-benzodiazepin-6-on og 20 ml diallylamin ble oppvarmet i 200 ml absolutt benzen i 18 timer under tilbakeløpskjøling. Etter avdestillering av benzenet i vakuum, ble residuet oppløst i metylenklorid, vasket med vann og inndampet. Residuet ble omkrystallisert fra isopropanol.
Smeltepunkt: 165 - 16 7°C; Utbytte: 80% av det teoretiske.
<C>20<H>20<N>4°2 (<3>48<4)
Eksempel 2
ll- diallylaminoacetyl- 5, ll- dihydro- 5- metyl- 6H- pyrido-[ 2, 3- b] [ 1, 4 l- benzodiazepin- 6- on
Fremstilt av ll-kloracetyl-5,ll-dihydro-5-metyl-6H-pyrido- [2 , 3-b ]. [1,4 ]-benzodiazepin-6-on og diallylamin på den i eksempel 1 beskrevne måte.
Smeltepunkt: 103 - 105°C (fra acetonitril); utbytte: 43% av det teoretiske.
Hydrokloridet som oppnås fra den i isopropanol oppløste base med eterisk saltsyre, smelter etter omkrystallisering fra acetonitril/eter ved 121 - 123°C under spaltning.
Hydroklor<id:><C2>]H23C1 N402 (398,9)
Beregnet: Cl 8,89
Funnet: 8,75
Eksempel 3
5- etyl- ll- diallylaminoacetyl- 5, ll- dihydro- 6H- pyrido-[ 2, 3- b] [ 1, 4 ]- benzodiazepin- 6- on
10 g 5-etyl-ll-kloracetyl-5,ll-dihydro-6H-pyrido [2,3-b ]-[1,4]-benzodiazepin-6-on og 12,6 g diallylamin ble oppvarmet i 100 ml dioksan i 6 timer under tilbakeløpskjøling. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen hellet i 500 ml vann, de utfelte krystaller
ble suget av og omkrystallisert to ganger fra cykloheksan. Smeltepunkt: 133 - 135°C: Utbytte: 60% av det teoretiske.
<C>22<H>24N4°2 (376'5)
Eksempel 4
9- klor- ll- diallylaminoacetyl- 5, ll- dihydro- 6H- pyrido-[ 2, 3- b] [ 1, 4 ]- benzodiazepin- 6- on
Fremstilt fra 9-klor-ll-kloracetyl-5,ll-dihydro-6H-pyrido-[2,3-b ] [1,4 ]-benzodiazepin-6-on og diallylamin på den i eksempel 1 beskrevne måte.
Smeltepunkt: 163 - 164°C Cfra etylacetat); Utbytte: 53% av det teoretiske.
Eksempel 5
11-( 3- diallylaminopropionyl)- 5, ll- dihydro- 6H- pyrido-[ 2, 3- b] [ 1, 4 ]- benzodiazepin- 6- on
Fremstilt fra 11-(3-klorpropionyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido- [2,3-b ] [1,4 ]-benzodiazepin-6-on (smp. 216 - 218°C under spaltning) og diallylamin ved 3 timers oppvarming i dioksan og bearbeidelse som beskrevet i eksempel 1.
Smeltepunkt: 156 - 158°C (fra isopropanol/petroleter). Utbytte: 62% av det teoretiske.
Eksempel 6
11-( 3- diallylaminopropionyl)- 5, ll- dihydro- 5- metyl- 6H-pyrido- [ 2, 3- b] [ 1, 4]- benzodiazepin- 6- on
Fremstilt fra 11-(3-klorpropionyl)-5,ll-dihydro-5-metyl-6H-pyrido-[2,3-b] [1,4]-benzodiazepin-6-on (sm.p. 198 - 200°C) og diallylsmin ved 5 timers oppvarming i isopropanol og bearbeidelse som beskrevet i eksempel 1„
Smeltepunkt: 94 - 95°C (fra cykloheksan/etylacetat).
Utbytte: 56% av det teoretiske.
Eksempel 7
11-( 2- diallylaminopropionyl)- 5, ll- dihydro- 6H- pyrido-[ 2, 3- b] [ 1, 4 ]- benzodiazepin- 6- on
Fremstilt fra 11-(2-klorpropionyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido-[2,3^b] [1,4]-benzodiazepin-6-on (sm.p. 201 - 203°C) og diallylamin på den i eksempel 5 beskrevne måte.
Smeltepunkt: 231°C under spaltning (fra isopropanol/etylacetat)t Utbytte: 20% av det teoretiske.
Eksempel 8
5- diallylaminoacetyl- 5, lO- dihydro- llH- dibenzo [ b, e ]-[ 1, 4 ]- diazepin- ll- on
5,8 g 5-kloracetyl-5,10-dihydro-llH-dibenzo [b,e]-[1,4 ]-diazepin-ll-on og 20 ml diallylamin ble oppvarmet i 200 ml absolutt benzen under tilbakeløpskjøling i 18 timer. Etter avdestillering av benzenet i vakuum, ble residuet oppløst i metylenklorid, vasket med vann og inndampet. Residuet ble omkrystallisert fra isopropanol/eter,
Smeltepunkt: 143 - 145°C; Utbytte: 63% av det teoretiske.
Etter tilsetning av fumarsyre i isopropanol til den ovennevnte base oppløst i isopropanol fikk man fumaratet som etter omkrystallisering fra isopropanol smelter ved 131 - 133°C under spaltning.
Eksempel 9
5- diallylaminoacetyl- 5, lO- dihydro- 10- metyl- llH- dibenzo-[ b, e] [ 1, 4 ]- diazepin- ll- on
Fremstilt fra 5-kloracetyl-5,10-dihydro-l0-metyl-llH-dibenzo [b,e ] [1,4 ]-diazepin-ll-on og diallylamin på den i eksempel 8 beskrevne måte.
Smeltepunkt: 92 - 93°C (fra benzin (kp. 100-140°C)/etylacetat); Utbytte: 55% av det teoretiske.
Eksempel 10
10- etyl- 5- diallylaminoacetyl- 5, lO- dihydro- llH- dibenzo-[ b, e] [ 1, 4 ]- diazepin- ll- on
6,3 g 10-etyl-5-kloracetyl-5,10-dihydro-llH-dibenzo-[b,e] [1,4]-diazepin-ll-on (sm.p. 174 - 175°C) og 25 ml diallylamin ble oppvarmet i 200 ml dioksan i 6 timer under tilbakeløps-kjøling. Etter avdestillering av dioksanet, ble residuet oppløst
i metylenklorid, vasket med vann og inndampet. Residuet ble opp-løst i etanol. Den derved dannede oppløsning ble gjort svakt sur med fortynnet, vandig saltsyre, og ble inndampet i vakuum. Det erholdte hydroklorid ble omkrystallisert fra isopropanol/eter. Smeltepunkt: 145°C under spaltning;
Utbytte: 28% av det teoretiske.
Hydroklor<id:><C2>3H26C1 N3C>2 (411,9)
Eksempel 11
5-( 3- diallylaminopropionyl)- 5, 10- dihydro- llH- dibenzo-[ b, e] [ 1, 4 ]- diazepin- ll- on
Fremstilt fra 5-(3-klorpropionyl)-5,10-dihydro-llH-dibenzo [b,e ] [1,4 ]-diazepin-ll-on og diallylamin ved den i eksempel 8 beskrevne metode.
Eksempel 12
5-( 3- diallylaminopropionyl)- 5, 10- dihydro- 10- metyl- llH-dibenzo [ b , e ] [ 1, 4 ]- diazepin- ll- on
Fremstilt fra 5-(3-klorpropionyl)-5,10-dihydro-lO-metyl-llH-dibenzo [b,e ] [1,4 ]-diazepin-ll-on (sm.p. 181 - 182°C under spaltning) og diallylamin ved 8 timers oppvarming i isopropanol under tilbakeløpskjøling og bearbeidelse som beskrevet i eksempel 10. Hydrokloridet smelter ved 212 - 214°C under spaltning, etter omkrystallisering fra isopropanol.
Utbytte: 45% av det teoretiske.
Hydroklorid: C^H^Cl N302 (411,9)
Eksempel 13
2- klor- 5- diallylaminoacetyl- 5, 10- dihydro- llH- dibenzo-[ b, e] [ 1, 4 ]- diazepin- ll- on
6,42 g 2-klor-5-kloracetyl-5,10-dihydro-llH-dibenzo-[b,e] [1,41-diazepin-ll-on og 5,0 g diallylamin bie oppvarmet i 50
ml dioksan i 3 timer under tilbakeløpskjøling. Etter avdestillering av dioksanet i vakuum, ble residuet tilsatt overskudd av fortynnet ammoniakk og ekstrahert med kloroform. Kloroformekstraktene ble vasket med vann, tørret med natriumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra 50%-ig vandig isopropanol. Smeltepunkt: 134 - 136°C; Utbytte: 65% av det teoretiske.
<C>21<H>20C1 N302 (381,9)
Etter tilsetning av fumarsyre i isopropanol til den i isopropanol oppløste base fikk man fumaratet med sm.p. 158 - 161°C (omkrystallisert fra isopropanol).
Fumarat: 2 C21H20C1 N302 + C4H404 (879,9)
Eksempel 14
2- klor- 5- diallylaminoacetyl- 5, lO- dihydro- 10- metyl- llH-dibenzo [ b , e ] [ 1, 4 ]- diazepin- ll- on
Fremstilt fra 2-klor-5-kloracetyl-5,10-dihydro-lO-metyl-llH-dibenzo [b,e] [1,4]-diazepin-ll-on og diallylamin på den i eksempel 13 beskrevne måte.
Smeltepunkt: 101 - 103°C (fra 50%-ig vandig etanol)? Utbytte: 64% av det teoretiske.
Eksempel 15
2- klor- 5-( 3- diallylaminopropionyl)- 5, 10- dihydro- llH-dibenzo [ b, e] [ 1, 4 ]- diazepin- ll- on
Fremstilt fra 2-klor-5-(3-klorpropionyl)-5,10-dihydro-llH-dibenzo [b,e ] [1,4 ]-diazepin-ll-on (sm.p. 169 - 171°C) og diallylamin på den i eksempel 13 beskrevne måte. Råbasen ble opp-løst i etanol og tilsatt eterisk saltsyre. Det utkrystalliserte hydroklorid ble omkrystallisert fra etanol som var tilsatt litt saltsyre.
Smeltepunkt: 155 - 158°C: Utbytte: 43% av det teoretiske. Hydroklorid: C22H23C12N302 (432,4)
Eksempel 16
2- klor- 5-( 3- diallylaminopropionyl)- 5( 10- dihydro- 10- metyl- llH- dibenzo [ b, e] [ 1, 4]- diazepin- ll- on
Fremstilt fra 2-klor-5-(3-klorpropionyl)-5,10-dihydro-10-metyl-llH-dibenzo [b,e] [1,4 ]-diazepin-ll-on .(sm.p. 140 - 142°C) og diallylamin på den i eksempel 15 beskrevne måte. Hydrokloridet smelter etter omkrystallisering fra isopropanol ved 208 - 210°C.
Utbytte: 72% av det teoretiske
Hydroklorid: C23H25C12N302 (446,4)
Eksempel 17 8- klor- 5- diallylaminoacetyl- 5, 10- dihydro- llH- dibenzo-[ b, e] [ 1, 4 ]- diazepin- ll- on 4,5 g 8-klor-5-kloracetyl-5,10-dihydro-llH-dibenzo-[b,e] [1,4]-diazepin-ll-on og 5,0 diallylamin ble oppvarmet i 100 ml isopropanol i 3 timer under tilbakeløpskjøling. Oppløs-ningsmidlet ble avdestillert i vakuum, residuet ble tilsatt overskudd av fortynnet saltsyre og aktivt kull og filtrert varmt. Filtratet ble gjort ammoniakalsk og utrystet med kloroform. Kloroformekstraktene ble vasket med vann, tørret med natriumsulfat og inndampet. Residuet ble omkrystallisert fra isopropanol. Smeltepunkt: 143 - 145°Ct Utbytte: 48% av det teoretiske. C21<H>20<C>1 N3°2 (381<9)
Eksempel 18
2-klor-5-( 2- diallylaminopropionyl)- 5, 10- dihydro- llH-dibenzo [ b, e] [ 1, 4 ]- diazepin- ll- on
1,2 g 2-klor-5-(2-klorpropionyl)-5,lO-dihydro-llH-dibenzo [b,e] [1,4]-diazepin-ll-on og 19,4 g diallylamin ble oppvarmet i 7 timer i autoklav ved 175°C. Etter avdestillering av overskudd av diallylamin ble residuet oppvarmet med fortynnet saltsyre og filtrert etter tilsetning av kull. Filtratet ble gjort ammoniakalsk og utrystet med kloroform. Kloroformekstraktene ble vasket med vann, tørret med natriumsulfat og inndampet. Residuet ble omkrystallisert fra etanol.
Smeltepunkt: 187 - 189°C? Utbytte: 28% av det teoretiske.
Eksempel 19
5-( 2- diallylaminopropionyl)- 5, 10- dihydro- lO- metyl- llH-dibenzo [ b, e] [ 1, 4 ]- diazepin- ll- on
Fremstilt fra 5-(2-klorpropionyl)5,10-dihydro-lO-metyl-llH-dibenzo [b , e ] [1,4 ]-diazepin-ll-on og diallylaminfved 15 timers oppvarming i dietylenglykoldimetyleter under tilbakeløps-kjøling og bearbeiding ifølge eksempel 18.
Smeltepunkt: 155 - 156°C (fra etylacetat);
Utbytte: 25% av det teoretiske.
<C>23<H>25<N>3°2 (<3>75'5)
Eksempel 20
3- klor- 5- diallylaminoacetyl- 5, 10- dihydro- llH- dibenzo-[ b, e] [ 1, 4 ]- diazepin- ll- on
Fremstilt fra 3-klor-5-kloracetyl-5,10-dihydro-llH-dibenzo [b,e ] [1,4]-diazepin-ll-on og diallylamin i isopropanol ved den i eksempel 17 beskrevne metode.
Smeltepunkt: 160 - 161°C (fra vandig metanol);
Utbytte: 50% av det teoretiske.
C21H20C1 N3°2 (381'9)
Forbindelsene med den generelle formel I kan innføres på kjent måte i de vanlige farmasøytiske preparater, f.eks. i
oppløsninger, tabletter, dragéer eller i andre preparater. Enk-eltdosen er for voksne ved pr. oral administrering 5 til 30 mg, fortrinnsvis 10 til 20 mg, og en daglig dose fra 20 til 100 mg, fortrinnsvis 30 til 60 mg.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive diallylaminoalkanoylamider med den generelle formel:hvor betyr et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer,R2 og R^, som er like eller forskjellige, betyr hydrogen- eller halogen-atomer,Y betyr gruppen -CH- eller et nitrogenatom, ogA betyr en lineær eller forgrenet alkylengruppe med 1 eller 2 karbonatomer,og syreaddisjonssalter derav med uorganiske eller organiske syrer, karakterisert ved at en halogenalkanoyl-forbindelse med den generelle formel: hvor restene R^ til R^, Y og A er som ovenfor angitt, og Hal betyr et halogenatom, omsettes med diallylamin, og eventuelt omdannes den således erholdte forbindelse til sitt syreaddisjons-salt med uorganiske eller organiske syrer.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19691936670 DE1936670C3 (de) | 1969-07-18 | S-Diallylaminoalkanoyl-SJO-dihydro-11H-dibenzo eckige Klammer auf b,e eckige Klammer zu- eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu diazepin-11-onderivate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO127447B true NO127447B (no) | 1973-06-25 |
Family
ID=5740245
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO02815/70A NO127447B (no) | 1969-07-18 | 1970-07-17 |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US3691159A (no) |
| AT (1) | AT298495B (no) |
| BE (1) | BE753664A (no) |
| BG (1) | BG17802A3 (no) |
| CH (1) | CH530988A (no) |
| CS (1) | CS164864B2 (no) |
| DK (1) | DK135285B (no) |
| ES (1) | ES381898A1 (no) |
| FI (1) | FI50242C (no) |
| FR (1) | FR2059530B1 (no) |
| GB (1) | GB1265467A (no) |
| IE (1) | IE34393B1 (no) |
| IL (1) | IL34947A (no) |
| NL (1) | NL165933C (no) |
| NO (1) | NO127447B (no) |
| PL (1) | PL79758B1 (no) |
| RO (1) | RO55559A (no) |
| SE (1) | SE380800B (no) |
| YU (1) | YU181070A (no) |
| ZA (1) | ZA704861B (no) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2724478C2 (de) * | 1977-05-31 | 1986-05-22 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE2724501A1 (de) * | 1977-05-31 | 1978-12-21 | Thomae Gmbh Dr K | Neue, in 11-stellung substituierte 5,11-dihydro-6h-pyrido eckige klammer auf 2,3-b eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepin-6- one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3204158A1 (de) * | 1982-02-06 | 1983-08-11 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | "substituierte dibenzodiazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel" |
| DE3643666A1 (de) * | 1986-12-20 | 1988-06-30 | Thomae Gmbh Dr K | Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US5312819A (en) * | 1990-08-20 | 1994-05-17 | Sandoz Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising clozapine and a radical scavenger |
| JP5727005B2 (ja) | 2010-07-01 | 2015-06-03 | カール・ツァイス・エスエムティー・ゲーエムベーハー | 光学系及びマルチファセットミラー |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3316249A (en) * | 1967-04-25 | Part a.xmethyl n n-(z-diethylaminoethyl)-n-(z- nitrophenyl) anthranilate hydrochloride | ||
| NL256051A (no) * | 1959-09-22 | |||
| CH438343A (de) * | 1962-11-08 | 1967-06-30 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur Herstellung von 5,6-Dihydro-6-oxo-11H-pyrido (2,3-b) (1,4)-benzodiazepinen |
| DE1238479B (de) * | 1964-01-28 | 1967-04-13 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur Herstellung von 5, 6-Dihydro-5-oxo-11H-pyrido-[2, 3-b] [1, 5]-benzodiazepinen |
| DE1251767B (de) * | 1964-02-28 | 1968-04-18 | Dr Karl Thomae Gesellschaft mit beschrankter Haftung Biberach/Riß | Verfahren zur Herstellung von neuen m 6 Stellung substituierten 5 6 Dihydro-5oxo HH pyrido[2,3-b] [l,5]benzodiazepinen |
| FR1505795A (fr) * | 1965-12-17 | 1967-12-15 | Thomae Gmbh Dr K | Procédé pour fabriquer de nouvelles 11h-pyrido[2, 3-b][1, 5]benzodiazépine-5(6h)-ones substituées en position 11 |
| NL131929C (no) * | 1966-10-31 | |||
| FI49509C (fi) * | 1968-08-20 | 1975-07-10 | Thomae Gmbh Dr K | Menetelmä farmakologisesti vaikuttavien 5-asemaan substituoitujen 5,10 -dihydro-11H-dibentso/b,e//1,4/deatsepiini-11-onien ja niiden suolojen valmistamiseksi. |
| DE1795183B1 (de) * | 1968-08-20 | 1972-07-20 | Thomae Gmbh Dr K | 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-derivate und Arzneimittel |
-
1970
- 1970-06-22 FI FI701744A patent/FI50242C/fi active
- 1970-06-25 SE SE7008854A patent/SE380800B/xx unknown
- 1970-07-09 CS CS4848A patent/CS164864B2/cs unknown
- 1970-07-13 US US54624A patent/US3691159A/en not_active Expired - Lifetime
- 1970-07-15 RO RO63923A patent/RO55559A/ro unknown
- 1970-07-15 CH CH1076270A patent/CH530988A/de not_active IP Right Cessation
- 1970-07-15 ZA ZA704861A patent/ZA704861B/xx unknown
- 1970-07-16 ES ES381898A patent/ES381898A1/es not_active Expired
- 1970-07-16 YU YU01810/70A patent/YU181070A/xx unknown
- 1970-07-16 BG BG015200A patent/BG17802A3/xx unknown
- 1970-07-17 NO NO02815/70A patent/NO127447B/no unknown
- 1970-07-17 IE IE933/70A patent/IE34393B1/xx unknown
- 1970-07-17 FR FR7026501A patent/FR2059530B1/fr not_active Expired
- 1970-07-17 DK DK372570AA patent/DK135285B/da unknown
- 1970-07-17 NL NL7010618.A patent/NL165933C/xx not_active IP Right Cessation
- 1970-07-17 GB GB1265467D patent/GB1265467A/en not_active Expired
- 1970-07-17 IL IL34947A patent/IL34947A/xx unknown
- 1970-07-17 BE BE753664D patent/BE753664A/xx unknown
- 1970-07-17 AT AT654270A patent/AT298495B/de not_active IP Right Cessation
- 1970-07-18 PL PL1970142155A patent/PL79758B1/pl unknown
-
1972
- 1972-08-01 US US00277096A patent/US3749785A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE34393B1 (en) | 1975-04-30 |
| FR2059530B1 (no) | 1974-08-30 |
| BE753664A (fr) | 1971-01-18 |
| FI50242B (no) | 1975-09-30 |
| DK135285B (da) | 1977-03-28 |
| RO55559A (no) | 1973-11-20 |
| PL79758B1 (en) | 1975-06-30 |
| YU181070A (en) | 1978-10-31 |
| AT298495B (de) | 1972-05-10 |
| BG17802A3 (bg) | 1973-12-25 |
| US3691159A (en) | 1972-09-12 |
| FI50242C (fi) | 1976-01-12 |
| NL165933C (nl) | 1981-06-15 |
| SE380800B (sv) | 1975-11-17 |
| YU34241B (no) | 1979-04-30 |
| IE34393L (en) | 1971-01-18 |
| IL34947A0 (en) | 1970-09-17 |
| CH530988A (de) | 1972-11-30 |
| DK135285C (no) | 1977-09-05 |
| CS164864B2 (no) | 1975-11-28 |
| IL34947A (en) | 1973-11-28 |
| ES381898A1 (es) | 1973-04-01 |
| GB1265467A (no) | 1972-03-01 |
| NL7010618A (no) | 1971-01-20 |
| ZA704861B (en) | 1972-03-29 |
| FR2059530A1 (no) | 1971-06-04 |
| US3749785A (en) | 1973-07-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5097701B2 (ja) | Ｒｈｏ−キナーゼの阻害剤としてのイソキノリン誘導体 | |
| DE60129210T2 (de) | Zyklische amid-derivate | |
| US5208243A (en) | 5-isoquinolinesulfonamides | |
| NO171269B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive propenonoksimetere og mellomprodukter | |
| NO142173B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme, 1,1-diaryl-1-oksadiazolalkylaminderivater | |
| JPS62169763A (ja) | 心血管薬、抗ヒスタミン薬および分泌抑制薬としてのｎ−置換−アリ−ルアルキル−および−アリ−ルアルキレン−アミノ複素環化合物 | |
| IE47481B1 (en) | 1-piperidinophthalazine cardiac stimulants | |
| NO127447B (no) | ||
| NO812529L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive dibenzo-diazepin-derivater | |
| NO163597B (no) | Styreinnretning for et ett-eller tosporet kjoeretoey. | |
| WO1989005799A1 (en) | Novel tetrahydropyridine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| US5298503A (en) | N-(isoquinolin-5-ylsulphonyl) azacycloalkanes | |
| JP2005514418A (ja) | カルボキサミジン誘導体及び血管疾患の治療におけるそれらの使用 | |
| NO128773B (no) | ||
| PL69663B1 (no) | ||
| NO743347L (no) | ||
| US3408355A (en) | Thiaxanthene derivatives | |
| CS247562B1 (en) | New substituted 5,10-dihydro-11h-dibenzo (b,e)(1,4)-diazepin-11-ons and method of their production | |
| DK155938B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzisoxazolderivater | |
| JPS62212386A (ja) | ２−ピリジルメチルベンズイミダゾ−ル誘導体 | |
| JPS62108863A (ja) | ２−ピリジル酢酸誘導体、その製法およびそれを含む医薬 | |
| US3763169A (en) | Isonipecotic acid compounds | |
| IE904434A1 (en) | "New thiophene derivatives, the process for the preparation thereof and the pharmaceutical compositions containing them" | |
| JPH0253780A (ja) | Δ↑２‐１，２，４‐トリアゾリン‐５‐オン誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする抗潰瘍剤 | |
| NO800660L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av piperidinderivater |