DE2724501A1 - Neue, in 11-stellung substituierte 5,11-dihydro-6h-pyrido eckige klammer auf 2,3-b eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepin-6- one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents
Neue, in 11-stellung substituierte 5,11-dihydro-6h-pyrido eckige klammer auf 2,3-b eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepin-6- one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittelInfo
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Description
Die Erfindung betrifft neue 5,H-Dihydro-6H-pyridoZ5,3-b?/~l, 4?·
benzodiazepin-6-on-derivatt. der allgemeinen Formel
CO-A-N
(D.
N-R.
sowie deren physiologisch vertr.1 gliche Salze mit anorganischen
oder organischen Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel,
die aus einer oder mehreren der genannten Verbindungen und üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen bestehen.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeuten
R1 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
einen geradkettigen oder verzweigten, ein- oder mehrfach ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3
bis 20 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis Ί
Kohlenstoffatomen im Alkylenrest oder die Cinnamylgruppe,
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mm "7 _
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ein Wasserstoff, oder die Methyl- oder Kthylgruppe und
einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen.
FL kann insbesondere die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-,
η-Butyl-, Isobutyl-, sek.Butyl-, tert.-Butyl-, Neopentyl-, Isopentyl-, n-Pentyl- oder n-Hexylgruppe sein, desweiteren kann
R1 unter anderem die Allyl-, 2-Methylallyl-, 3-Methylbut-2-enyl-(oder
Prenyl-), 1-Methyl-allyl-, Pent-JJ-enyl-, n-Hex-5-enyl-,
n-Hept-6-enyl-, Parnesyl-, Neryl-, Geranyl-, Citronel-IyI-
oder Phytylgruppe aber auch die Benzyl-, 2-Phenyläthyl-,
die 1- oder 2- oder 3-Pnenylpropyl- oder eine Phenylbutylgruppe
oder ein Wasserstoffatom bedeuten.
Die neuen Verbindungen werden wie folgt hergestellt:
a) Durch Umsetzung eines ll-Halogenacyl^jll-dihydro-oH-pyrido-/2,3-b7_/l
,^/benzodiazepin-6-ons der allgemeinen Formel
R2
N
(ID,
0 - C - A - Hai
in der
R2 und A wie oben definiert sind und
Hai ein Halogenatom darstellt, mit einem Piperazin der allgemeinen Formel
H -
NN
- R
(in).
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in der
R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt.
Die Umsetzung erfolgt vorteilhaft in einem indifferenten Lösungsmittel,
gegebenenfalls unter Zusatz eines säurebindenden Mittels, bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei der Siedetemperatur
des verwendeten Lösungsmittels. Als Lösungsmittel werden vorzugsweise Alkohole wie Äthanol, n-Propanol, Isopropanol,
Ketone wie Aceton oder Äther wie Dioxan oder Tetrahydrofuran verwendet, es können aber auch aromatische Kohlenwasserstoffe,
wie Benzol oder Toluol, eingesetzt werden. Es ist zweckmäßig, das Piperazin der allgemeinen Formel III in einem genügenden
Überschuß einzusetzen, um den freiwerdenden Halogenwasserstoff zu binden; man kann aber auch andere halogenwasserstoffbindende
Mittel, z.B. Alkalicarbonate, Alkalihydrogencarbonate oder tertiäre organische Amine wie Triethylamin, Pyridin
oder Dimethylanilin zusetzen.
Die Umsetzung kann unter Abspaltung von Halogenwasserstoff über
eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der sich anstelle der Gruppe -A-HaI eine entsprechende Alkenylengruppe befindet,
verlaufen. Es lagert sich dann das Piperazin der allgemeinen Formel III an diese Alkenylengruppe an.
Dieser Reaktionsweise entsprechend lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I auch dadurch herstellen, daß man zuerst
einer Verbindung der allgemeinen Formel II, die in einem inerten Lösungsmittel gelöst ist, durch Erhitzen, vorzugsweise
auf Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches, mittels eines halogenwasserstoffbindenden Mittels, den Halogenwasserstoff
entzieht, die dabei entstehende Verbindung der allgemeinen Formel II, in der anstelle einer Gruppe -A-HaI eine Alkenylen
gruppe steht, isoliert und diese Zwischenverbindung anschliessend
in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem Piperazin der allgemeinen Formel III bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des
Reaktionsgemisches umsetzt.
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Als Lösungsmittel bei der Abspaltung von Halogenwasserstoff
dienen beispielsweise höhersiedende Äther wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, aber auch aromatische Kohlenwasserstoffe, wie
Benzol oder Toluol, als halogenwasserstoffabspaltende Mittel, z.B. Alkalicarbonate, Alkalihydrogencarbonate oder tertiäre
organische Amine wie TriSthylamin, Pyridin oder Dimethylanilin.
Die Umsetzung des so entstehenden Zwischenprodukts mit dem Piperazin der allgemeinen Formel III erfolgt in einem Lösungsmittel,
beispielsweise in einem Alkohol, wie Äthanol, n-Propanol, Isopropanol oder in einem Keton wie Aceton oder in einem Äther
wie Dioxan oder Tetrahydrofuran oder in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol.
Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in
der R1 ein Wasserstoffatom ist, ist zwar dadurch möglich, daß
man eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem größeren Überschuß an Piperazin umsetzt; verwendet man ein halogenwasserstoffbindendes
Mittel in einem oben angegebenen Lösungsmittel, so sollte der Piperazinüberschuß mindestens 2-molar sein. Die
dabei erzielten Ausbeuten sind aber nicht immer befriedigend, deshalb empfiehlt es sich zur Herstellung einer solchen Verbindung,
zunächst die entsprechende ^-Benzylpiperazinoverbindung
der allgemeinen Formel I, in der also FL die Benzylgruppe ist, herzustellen und bei dieser anschließend nach bekannten Methoden,
zum Beispiel mittels Wasserstoff in Gegenwart von Palladium auf Aktivkohle, den Benzylrest abzuspalten.
b) Durch Umsetzung eines 5,H-Dihydro-ll-/_7l-piperazinyl)acyl_/-6H-pyrido/2,3-b,//l
,^./benzodiazepin-6-ons der allgemeinen Formel
(IV),
ο ^
O=C-A-N N-H
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in der
Rp und A wie oben definiert sind, mit einem Halogenid der allgemeinen
Formel
R1 - Hal V,
in der
R. die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und Hai ein Halogenatom
darstellt.
Die Umsetzung erfolgt in einem indifferenten Lösungsmittel, vorzugsweise in einem Alkohol wie Äthanol, n-Propanol oder Isopropanol,
in einem Äther wie Dioxan oder Tetrahydrofuran oder in einem Keton wie Aceton, bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise
bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Es ist zu empfehlen, den freiwerdenden Halogenwasserstoff durch halogenwasserstoffbindende
Mittel, z.B. durch Alkalicarbonate, Alkalihydrogencarbonate oder tertiäre organische Amine, wie Triäthylamin,
Pyridin oder Dimethylanilin, abzubinden.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren nach
bekannten Methoden in ihre physiologisch verträglichen Salze überführt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure,
Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure
oder Oxalsäure als geeignet erwiesen.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II können wie folgt hergestellt werden:
durch Umsetzung eines 5,ll-Dihydro-6H-pyrido£2,3-bJr£ri,1»7benzodiazepin-6-ons
der allgemeinen Formel
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(VI),
in der
allgemeinen Formel
0
Il
Hai· - C - A - Hal VII,
in der
A wie oben definiert ist und Hai und Hai1, die gleich oder
verschieden sein können, Halogenatome, wie Chlor, Brom oder Jod bedeuten. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mittels bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei der
Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Als Lösungsmittel können aromatische Kohlenwasserstoffe, z.B. Benzol, Toluol,
Xylol oder Äther, wie Diäthylather, Dipropylather oder vorzugsweise cyclische Äther, wie Dioxan, verwendet werden. Als halogenwasserstoffbindende Mittel eignen sich tertiäre organische
Amine, wie Triäthylamin, Ν,Ν-Dimethylanilin und Pyridin oder
auch anorganische Basen, wie Alkalicarbonate oder Alkalihydrogencarbonate. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt
in üblicher Weise, die Ausbeuten betragen bis zu 90 % der Theorie. Die gebildeten Halogenacy!verbindungen der allgemeinen
Formel II sind meist gut kristallisierbare Substanzen, die auch ohne weitere Reinigung als Rohprodukte für die weitere Umsetzung
verwendet werden können. Es wurden beispielsweise durch Umsetzung der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel II
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a) mit 2-Chlorpropionylchlorid in Dioxan als Lösungsmittel das
ll-(2-Chlorpropionyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-12.7/"1,47-
benzodiazepin-6-on
F. 215 - 2180C (aus Äthanol)
und
ll-(2-Chlorpropionyl)-5-methyl-5,H-dihydro-6H-pyrido/2,3-b7-
£~l,Ü.7benzodiazepin-6-on
F. 210 - 212°C (aus Acetonitril),
mit 3-Chlorpropionylchlorid in Dioxan als Lösungsmittel
das
ll-(3-Chlorpropionyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido£~2,3-b7£~l,Ji7-
benzodiazepin-6-on
F. 216 - 2180C (Zers.);
b) mit ll-Chlorbutyrylchlorid in Xylol als Lösungsmittel
das
diazepin-6-on,
F. 205 - 207°C (aus Essigester),
c) mit S-Chlorvaleriansäurechlorid in Xylol
das
11- (5-Chlorvalery 1 )-5 ,1 l-dihydro-6H-pyrido/2,3-b? /i, 1O
benzodiazepin-6-on,
F. 170 - 172°c (aus n-Propanol)
und
d) mit 6-Chlorcaproylchlorid in Xylol
das 11-(6 benzodiazepin-6-on,
F. 128 - 13O0C, hergestellt.
(vgl. auch DT-PS 1 936 670)
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Aus den so erhaltenen ll-(Halogenacyl)-5,H-dihydro-6H-pyrido-/2,3-b//l,4/benzodiazepin-6-onen
erhält man leicht, wie oben bereits angeführt, die in 11-Stellung eine Alkenylacylgruppe enthaltenden
Zwischenprodukte für die weitere Umsetzung mit einem Piperazin der allgemeinen Formel III. So erhält man beispielsweise
aus dem ll-( 3-Chlorpropionyl)-5,H-dihydro-6H-pyrido-/_2,3-b//_l,'»/benzodiazepin-6-on
in Dioxan als Lösungsmittel nach einstündigem Kochen bei Rückflußtemperatur in Gegenwart eines
Überschusses an Triäthylamin in guter Ausbeute das ll-(Acryloyl)-5»H-dihydro-6H-pyrido/2,3-b7/l
,^/benzodiazepin-ö-on vom
P. 235°C (Zers.) (aus Acetonitril).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI sind literaturbekannt '(vgl. DT-PS 1 179 943 und 1 201 680).
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV erhält man am zweckmäßigsten aus den Verbindungen der allgemeinen Formel II
durch Umsetzung mit N-Benzylpiperazin in einem Lösungsmittel wie Äther, Dioxan, Xthanol, Propanol oder Benzol bei Rückflußtemperatur.
Dabei entsteht nach Entfernung des Lösungsmittels ein kristalliner Niederschlag, der aus einer Verbindung der allgemeinen
Formel
0 - C -
(VIII),
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in der
R_ wie oben definiert ist, besteht. Diene Verbindung wird anschließend
in einem Alkohol, z.B. Methanol, Äthanol, gelöst und mittels Palladiumkohle bei 20 bis 8o°C, vorzugsweise bei 500C und
einem Wasserstoffdruck von 1 bis 100 atm, vorzugsweise co atm hydriert.
Aus dem Reaktionsgemisch wird anschließend die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel IV isoliert.
Die neuen Verbindungen und ihre Salze weisen wertvolle therapeutische
Eigenschaften auf, insbesondere wirken sie ulkushemmend und sekretionshemmend.
Es wurden die Substanzen
ll-^-(1*-Benzyl-l-piperazinyl)propionyl_7-5,ll-
dihydro-6H-pyrido£2,3-b?/{l , ^benzodiazepin-ö-on = A
5,ll-Dihydro-ll-{3-/I<-(2-phenyläthyl)-l-piperaziny^7propionylj-6H-pyrido£2,3-b?/"i,47benzo-
diazepin-6-on = B
im Hinblick auf ihre hemmende Wirkung auf die Bildung von Streß-Ulcera
bei Ratten und auf ihre spasmolytische Wirkung, bezogen
auf Atropin, unter Berücksichtigung der akuten Toxizität, untersucht.
Die hemmende Wirkung auf die Bildung von Streß-Ulcera bei Ratten
wurde nach der Methode von K. Takagi und S. Okabe, Jap. Journ. Pharmac. 1_8, S. 9 bis 18 (1968), untersucht. Gefütterte weibliche
Ratten mit einem Körpergewicht zwischen 220 und 260 g wurden einzeln in kleine Drahtkäfige gesetzt und anschließend senkrecht in
ein Wasserbad, welches bei einer Temperatur von 23°C konstant gehalten wurde, 16 Stunden lang so eingestellt, daß nur noch der
Kopf und das Brustbein über die Wasseroberfläche herausragten. Die
Wirksubstanzen wurden etwa 5 bis 10 Minuten vorher den Tieren peroral verabreicht. Pro Substanz wurden fünf Tiere verwendet. Die
Kontrolltiere erhielten in gleicher Weise 1 ml einer 0,9£igen
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physiologischen Kochsalzlösung oder 1 ml einer l*-igen Tyloselösung.
Nach 18 Stunden wurden die Ratten mittels einer Überdosis
von Chloräthyl getötet, der Magen entnommen, entlang der großen Kurvatur aufgeschnitten und auf eine Korkscheibe ausgespannt. Die
Auswertung erfolgte nach den in Med. Exp., _4, S. 28^4 bis 292
(1961), beschriebenen Verfahren von Marazzi-Uberti und Turba und nach dem von Takagi und Okabe in der oben zitierten Literaturstelle
angegebenen Verfahren.
Die spasmolytische Wirkung wurde in vitro am Meerschweinchen-Colon
in der Versuchsanordnung nach R. Magnus, Pflflgers Archiv, 102,
S. 123 (190Ό, bestimmt. Zur Krampf erzeugung diente Acetylcholin,
als Vergleichssubstanz Atropinsulfat. Das Spastikum wurde eine Minute
vor der Zugabe des Spasmolytikums zugegeben, die Einwirkzeit des Spasmolytikums betrug 1 Minute. Es konnte auch an Ratten beobachtet
werden, daß die atropinartigen Nebenwirkungen, wie Hemmung der Speichelsekretion, bei den Substanzen A bis B gänzlich fehlen
oder deutlich herabgesetzt sind.
Die akute Toxizität wurde nach peroraler Applikation der Wirksubstanzen
an nüchterne, weiße Mäuse von 18 bis 20 g Körpergewicht bestimmt. Die Beobachtungszeit betrug 14 Tage.
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:
Substanz | Ulkushemmung in % (Ratte) nach per oraler Applikation von |
25 12,5 | Spasmolyse (Acetylcholin) be zogen auf Atropin = |
1 | DL50 peroral mg/kg |
50 | mg/kg | Maus | |||
68 58 | |||||
A | 90 | 56 3U | IM3 | > 300O + | |
B | 87 | I/700 | ~1500+ + |
bei 3OOO mg/kg ist 1 von 5 Tieren gestorben;
bei 1500 mg/kg sind 3 von 6 Tieren gestorben.
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Die spasmolytische Wirkung der Substanzen A und B ist im Vergleich
zu der des Atropinsulfats bedeutend schwächer» damit auch die atropinartigen Nebenwirkungen.
Die Substanzen A und B sind praktisch nicht toxisch.
Die nachstehenden Beispiele dienen zu näheren Erläuterung der Erfindung:
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5,ll-Dihydro-ll-/3-(M-pΓenyl-l-piperazinyl)propionyl7-6H-pyrido-, J£7benzodiazepin-6-on
6,6 g ll-(3-Chlorpropionyl)-5,ll-dihydro-6lI-pyrido^,3-li7Z."i,/L7-benzodiazepin-6-on,
2,56 g Natriumcarbonat und 4,0 g 1-Prenylpiperazin
wurden in 90 ml absolutem Äthanol 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Es wurde heiß abgesaugt und das Piltrat auf etwa
20 ml eingedampft. Der auskri3tallisierte Niederschlag wurde abgesaugt und aus Isopropanol umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 199 - 2010C,
Ausbeute: 62 % der Theorie.
Ausbeute: 62 % der Theorie.
ll-/3-(i»-Benzyl-l-piperazinyl)propionyi7-5,ll-dihydro-6H-pyrido-. jj7benzodiazepin-6-on
8,0 g ll-(3-Chlorpropionyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b.7A,1!7-benzodiazepin-6-on
und 30 ml 1-Benzylpiperazin wurden in 100 ml Isopropanol eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Man dampfte im
Vakuum zur Trockene ein, versetzte den Rückstand mit Natronlauge und extrahierte die Base mit Chloroform. Das Chloroform wurde abdestilliert
und der Rückstand aus Xylol umkristallisiert. P. = 205 - 2O7°C. Schmelzpunkt des Dihydrochlorids 212-214°C
(Methanol).
Ausbeute: 78 % der Theorie.
Ausbeute: 78 % der Theorie.
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5,ll-Dihydro-ll-Z."3-(l-piperazinyl)propionyl/-6H-pyridoZ2,3-b_/-
£i,*j7benzodiazepin-6-on
Die Verbindung wurde auf folgende 2 Weisen erhalten:
a) 8,5 g ll-£3-(4-Benzyl-l-piperazinyl)propionyl7-5,ll-dihydro-6H-pyrido^"2,3-b7^-,1i7benzodiazepin-6-on
wurden in 100 ml absolutem Äthanol bei 60°C und 50 Atmosphären mit Palladiumkohle
als Katalysator hydriert. Nach 5 Stunden war die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen. Nach Filtration des Katalysators
wurde der Alkohol abdestilliert und der Rückstand aus Acetoni
tril umkristallisiert.
F.= 280 - 282°C,
Ausbeute: 51I % der Theorie.
b) Zu einer siedenden Lösung von 8,6 g Piperazin in 50 ml Äthanol wurde unter Rühren eine warme LHsung von 6,0 g 11-(3-Chlorpropionyl)-5,H-dihydro-6H-pyrido/
2,3-b 7/l,1»7benzodiazepin-6-on
in 12 ml Dimethylacetamid und MO ml Äthanol zugetropft. Dann wurde eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Man
dampfte im Vakuum zur Trockne ein und reinigte den Rückstand über eine Kieselgelsäule. Das Eluat wurde zur Trockene eingedampft
und der Rückstand aus Acetonitril umkristallisiert. Schmelzpunkt: 280 - 282°C (Zers.)
Ausbeute: 70 % der Theorie.
Ausbeute: 70 % der Theorie.
5,11-Dihydro-11-/3-(Ί-preny1-1-piperazinyl)nropiony ly-öH-
3-(l-piperazinyl)propionyi/-6H-pyrido-
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Z~2»3-bJ£L,li7benzodiazepin-6-on, 1,1 g Triäthylamin und 2 g Prenylbromid
wurden in 50 ml n-Propanol 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man dampfte im Vakuum zur Trockene ein, rührte mit Wasser aus und
kristallisierte das Ungelöste aus Isopropanol um.
Schmelzpunkt: 199 - 201°C,
Ausbeute: 38 % der Theorie.
Schmelzpunkt: 199 - 201°C,
Ausbeute: 38 % der Theorie.
5»ll-Dihydro-ll-13-Z?i-(2-phenyläthyl)-l-piperazinyl7propionylJ-
6H-pyrido^2, 3-fr7 IÄ »jj/benzodi azepin- 6-on
5,4 g H-(3-Chlorpropionyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido^2,3-b7ZTl»H7-benzodiazepin-6-on
und 3,8 g l-(2-Phenyläthyl)-piperazin wurden in 25 ml Dioxan 2,5 Stunden bei 80°C gerührt. Die rote Lösung
wurde zur Trockene eingedampft, der Rückstand in einem Gemisch von Chloroform und Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst und die Chloroformphase im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde zweimal aus n-Propanol umkristallisiert.
P. = 192 - 19^0C,
Ausbeute: 65 % der Theorie.
wurde zur Trockene eingedampft, der Rückstand in einem Gemisch von Chloroform und Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst und die Chloroformphase im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde zweimal aus n-Propanol umkristallisiert.
P. = 192 - 19^0C,
Ausbeute: 65 % der Theorie.
Sjll-Dihydro-ll-Z^-i^-benzyl-l-piperazinyDpropionylT-oH-pyrido
ß. % 3-bj/ LX t Ü/benzodiazepi n-6-on
2,65 g ll
6-on wurden in 90 ml absolutem Dioxan nach Zusatz von 5,1· g 1-Benzylpiperazin 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Eindampfen im Vakuum wurde der Rückstand aus Isopropanol umkristal
lisiert.
P.= 205 - 2O7°C, Ausbeute: 51» % der Theorie.
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Beiapiel 7
5,11-Dihydro-5-methyl-11-^2-(1-methy1-1-piperazinyl)propionyi7-6H-pyrido£2,3~b7£l«ii7benzodiazepin-6-on
9,5 g 5-Methy1-11-(2-chlorpropiony1)-5,11-dihydro-6H-pyridoZ2,3-bJ·
A.M/benzodiazepin-ö-on, 3,2 g Natriumcarbonat und *\ ml 1-Methylpiperazin
wurden 7 Stunden lang in 120 ml Äthanol unter Rückfluß erhitzt. Es wurde heiß abgesaugt, das Filtrat auf etwa 50 ml
konzentriert und der kristalline Niederschlag abgetrennt. Das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Isopropanol
umkristallisiert.
F.= 206 - 2O8°C,
Ausbeute: 36 Jt der Theorie.
F.= 206 - 2O8°C,
Ausbeute: 36 Jt der Theorie.
5,11-Dihydro-ll-^t-Cl-methy 1-1-piperazinyl )butyryl7-6H-pyrido-
£5t3-b.7£l,iiybenzodiazepin-6-on-dihydrogenfumarat
diazepin-6-on und 6 g 1-Methylpiperazin wurden 10 Stunden lang
in 200 ml absolutem Dioxan unter Rückfluß erhitzt. Es wurde heiß abgesaugt, das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingedampft, der
Rückstand mit Wasser gewaschen und über eine Kieselgelsäule gereinigt.
Die erhaltene Base wurde mit der berechneten Menge Fumarsäure in 60 ml Äthanol 3 Stunden gekocht. Beim Abkühlen schied
sich das Dihydrogenfumarat ab. Ee wurde aus Äthanol umkristallisiert.
F. = 199 - 2010C (unter Zersetzung),
Ausbeute: 31 % der Theorie.
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5»11-Dihydro-11-/5-(!»-methyl-1-piperazinyl)valeryl?-6H-pyrido-
\ Q. , 3-1)7 Zl >
j>7benzodiazepin-6-on
5,Og ll-(5-Chlorvaleryl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido^,3-k7ri,ü7benzoldiazepin-6-on,
1,6 g Natriumcarbonat und 3 ml 1-Methylpiperazin
!wurden in 100 ml Äthanol 20 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. 'Es wurde heiß abgesaugt, das Filtrat zur Trockene eingedampft und
!der Rückstand über eine Kieselgelsäule gereinigt. JF. = 151- 153°C (nach Umkristallisation aus Essigester).
Ausbeute: 37 % der Theorie.
Die säulenchromatographische Reinigung der Rohprodukte erfolgte bei allen Beispielen an Kieselgelsäulen unter Verwendung eines
Lösungsmittels bzw. Eluens folgender Zusammensetzung: Chloroform: Methanol:Cyclohexan:konz. Ammoniak = 68:15:15:2.
Entsprechend den Beispielen 1 bis 9 wurden noch die in der Tabelle
aufgeführten Verbindungen der Beispiele 10 bis 16 hergestellt.
ll-^3-(il-Benzyl-l-piperazinyl)propionyi7-5,ll-dihydro-6H-pyrido-, ii7benzodiazepin-6-on
3*51 g 5»H-Dihydro-ll-Ö~(l-piperazinyl)propionyl.7-6H-pyrido-/^,3-b7/i,Jj_7benzodiazepin-6-on
und 1,6 g Natriumcarbonat wurden in 100 ml absolutem Äthanol mit 2,11J g Benzylbromid versetzt und
6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man saugte heiß ab, dampfte das Filtrat zur Trockene ein und reinigte über eine Kieselgels.iule.
Der Eluat-Rückstand wurde aus Xylol umkristallisiert. Schmelzpunkt: 205 - 2O7°C,
Ausbeute: 12 % der Theorie.
Ausbeute: 12 % der Theorie.
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OO
co
OO
in
O UJ
Beispiel | Rl | R2 | A | Schmelzpunkt (umkrist. aus) |
Ausbeute | hergestellt gem.Beispiel |
10 | -CH3 | H | -CH- CH3 |
F.= 223-22U0C (Essigester) |
U9 | 5 |
11 | -CH3 | H | -(CHj)2- | F.= 232-2330C (Essigester-Äthanol) Dihydrochlorid: F.= 2350C (Äthanol) |
51 | 2 |
12 | -CHj-CH=CHj | H | -(CHj)2- | F.= 205-2070C (Äthanol) |
39 | 7 |
13 | ^3 -CHj-C=CHj |
H | -(CHj)2- | F.= 210-2110C (Äthanol) |
U5 | 2 |
IU | CH_ CH, ι 3 \ j -CHj-CH = C-CHj-CHj-CH = C H3C I * C=CH-CH5-CH H3C' d d (fame sy 1) |
H | -(CHj)2- | Dihydrochlorid: F.= 207-209 C (abs. Ethanol) |
U8 | 7 |
ro ro
NJ
cn ο
15 | CH CH -CH2-CH=C-(CH2)3-CH-(CH2)3 NCH H3C\ /I CH-(CH2)3 CH3 H3C (phytyl) |
H | -(CH2J2 | Dihydrochlorid: P.= 2O4-21OCC (Zers.) (Äthanol) |
62 | 7 |
16 | - CH3 | H | -(CH2J5- | F.= 179-1H1°C (Essigester) |
36 | 9 |
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich in an sich bekannter Weise in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen, zum Beispiel in Lösungen, Suppositorien, Tabletten oder
Tee Zubereitungen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt bei Er wachsenen bei peroraler Applikation 5 bis 50 mg, die bevorzugte
Einzeldosis 10 bis 30 mg, die Tagesdosis 20 bis 100 mg, die bevorzugte
Tagesdosis 30 bis 100 mg.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Herstellung einiger pharmazeutischer
Zubereitungen verdeutlichen:
Tabletten mit 10 mg ll-ß-d-Benzyl-l-piperazinyDpropiony 1.7-5,11-dihydro-6H-pyrido£?,3-fay#«!i7benzodiazepin-6-on
Zusammensetzung: | 10,0 | mg |
1 Tablette enthält: | 148,0 | mg |
Wirkstoff | 60,0 | mg |
Milchzucker | 2,0 | mg |
Kartoffelstärke | 220,0 | mg |
Magnes iums tearat | ||
Herstellungsverfahren: | ||
Aus Kartoffelstärke wird durch Erwärmen ein lOJiger Schleim hergestellt.
Die Wirksubstanz, Milchzucker und die restliche Kartoffelstärke werden gemischt und mit obigem Schleim durch ein
Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert. Das Granulat wird bei ^50C getrocknet, nochmals durch obiges Sieb gerieben, mit
Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten verpreßt.
Tablettengewicht: 220 mg
Stempel: 9 mm
809851 /0037
Dragees mit 10 mg ll-£3-(1l-Benzyl-l-piperazinyl)propionyl/-5ill-
dihydro-6H-pyrido^2t3-fr7£l>ü7benzodiazepin-6-on
Die nach Beispiel I hergestellten Tabletten werden nach bekanntem
Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus
Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
Ampullen mit 2 mg ll-ß-C'l-Benzyl-l-piperazinyDpropionyl?^,!!·
dihydro^H-pyrido^^-b^ft^benzodiazepin-o-on-dihydrochlorid
Zusammensetzung: | 2 | ,0 | mg |
1 Ampulle enthält: | 8 | ,0 | mg |
Wirkstoff | 1 | ml | |
Natriumchlorid | |||
Dest. Wasser ad | |||
Herstellungsverfahren: | |||
Die Wirksubstanz und Natriumchlorid werden in dest. Wasser gelöst und anschließend auf das gegebene Volumen aufgefüllt. Die
Lösung wird sterilfiltriert und in lml-Ampullen abgefüllt.
Sterilisation: 20 Minuten bei 1200C.
809851 /0037
Suppositorien mit 15 mg ll-ZJ-d-Benzyl-l-piperazinyDpropionyl./·
5»ll-dihydro-aH-pyridol.^, 3-bJ 0. % ^7benzodiazepin-6-on
Zusammensetzung:
1 Zäpfchen enthält:
Wirkstoff 15,0 mg
Zäpfchenmasse (z.B. Witepsol W Ί5^) 1 685,0 mg
1 700,0 mg
Die feinpulverisierte Wirksubstanz wird in der geschmolzenen und auf 1IO0C abgekühlten Zäpfchenmasse suspendiert. Man gießt
die Masse bei 37°C in leicht vorgekühlte Zäpfchenformen aus. Zäpfchengewicht: 1,7 g
Tropfen mit 10 mg ll-/3-('l-Benzyl-l-piperazinyl)propionyl7~5,lldihydro-6H-pyrido£2»3-b7£l1*l7benzodiazepin-6-on-'dihydrochlorid
Zusammensetzung: | 0,035 g |
100 ml Tropflösung enthalten: | 0,015 g |
p-Oxybenzoesäuremethylester | 0,05 g |
p-Oxybenzoesäurepropylester | 0,06 g |
Anisol | 10,0 g |
Menthol | 1.0 g |
Äthanol rein | i.o g |
Wirkstoff | 15,0 g |
Nat ri umcy clamat | 100,0 ml |
Glycerin | |
Dest. Wasser ad | |
809851/0037
Die Wirksubstanz und Natriumcyclamat werden in ca. 70 ml Wasser
gelöst und Glycerin zugefügt. Man löst die p-Oxybenzoesäureester,
Anisol sowie Menthol in Äthanol und fügt diese Lösung unter Rühren der wässrigen Lösung zu. Abschließend wird mit Wasser auf
100 ml aufgefüllt und schwebeteilchenfrei filtriert.
1 ml Tropflösung = 10 mg Wirkstoff
809851 /0037
Claims (1)
- Dr. Karl Thomae GmbH Case 5/709 Dr. Bu./Kp.Neue, in 11-Stellung substituierte 5,H-Dihydro-6H-pyrido£2,3-b_7£i,14,7benzodiazepin-6-one, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltendeArzneimittelPatentansprüche:lly Neue, in 11-Stellung substituierte 5,ll-Dihydro-6H-pyrido- ^2,3-bJ?^i,1l_7benzodiazepin-6-on-derivate der allgemeinen Formelin derR1 ein Wasserstoffatom, eine Alkylpruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen geradkettigen oder verzweigten, ein- oder mehrfach ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 1^ Kohlenstoffatomen im Alkylenrest oder die Cinnamylgruppe,809851/0037-2- 272A501Rp ein Wasserstoffatom, die Methyl- oder Kthylgruppe und A einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.2. il-/3-(^-Benzyl-l-piperazinyl)propionyl7-5,ll-dihydro-6H-pyrido£2 >3-bJ7£l,'l7benzodiazepin-6-on und dessen Säureaddi tionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.3. 5,ll-Dihydro-ll-|3-A-( 2-phenyläthyl )-l-piperazinyl7propionylj-6H-pyrido£2,3-b7 A , 1.7benzodiazepin-6-on unc* dessen 3,*iureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.Jj. Verfahren zur Herstellung von neuen 5, ll-Dihydro-öH-pyrido- £2,3-b_//"ifi*_7benzodiazepin-6-on-derivaten der allgemeinen Formel(D.in derR1 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bie 6 Kohlenstoffatomen, einen geradkettigen oder verzweigten, ein- oder mehrfach ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis H Kohlenstoffatomen im Alkylenrest oder die Cinnamy!gruppe,8098 5 1/0037ein Wasserstoffatom, die Methyl- oder Äthylgruppe und einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2 bis Kohlenstoffatomen bedeuten, und von deren Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daßa) ein 11-Halogenacy 1-5,ll-dihydro-6H-pyrido/2,3-b_7/I,jl7-benzodiazepin-6-on der allgemeinen FormelO - C - A - Hai(II),in derR- und A wie oben definiert sind und Hai ein Halogenatom darstellt, mit einem Piperazin der allgemeinen FormelH - f\- R1in der R die wird oderR1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, umgesetztb) ein 5,H-Dihydro-ll-£ll-piperazinyl)acyl7-6H-pyrido- £2»3-b7/l,li7benzodiazepin-6-on der allgemeinen Formel809851/0037(IV),- Hin derR- und A wie oben definiert sind, mit einem Halogenid derallgemeinen Formel- HaiV,in derR1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und Hai ein Halogenatom darstellt, in einem indifferenten Lösungsmittel umgesetzt wird undgewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt wird.5. Verfahren gemäß Anspruch 1Ia, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem indifferenten Lösungsmittel bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt wird.6. Verfahren gemäß Anspruch 1Ia und 5» dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mittels erfolgt, wobei als halogenwasserstoffbindendes Mittel auch ein Überschuß des Piperazine der allgemeinen Formel III eingesetzt werden kann.809851/00377. Verfahren gemäß Anspruch 4a, 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, daß ein ll-Halogenacyl-5,H-dihydro-6H-pyrido/2,3-b? A,^7 benzodiazepin-6-on der allgemeinen Formel II in einem organischen indifferenten Lösungsmittel durch Erhitzen auf Rückflußtemperatur mittels eines halogenwasserstoffbindenden Mittels in eine solche Verbindung der allgemeinen Formel II übergeführt wird, in der sich anstelle der Gruppe -A-HaI eine Alkenylengruppe befindet und eine solche Zwischenverbindung anschließend mit einem Piperazin der allgemeinen Formel III in einem organischen Lösungsmittel bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umgesetzt wird.8. Verfahren gemäß Anspruch 1Jb, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches erfolgt und der freiwerdende Halogenwasserstoff durch halogenwasserstoffbindende Mittel abgefangen wird.9. Verfahren gemäß Anspruch U, 5, 6, 7 und 8, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel Alkohole, Ketone, Äther oder aromatische Kohlenwasserstoffe und als halogenwasserstoffbindende Mittel Alkalikarbonate, Alkalihydrogencarbonate oder tertiäre organische Amine verwendet werden.10. Arzneimittel bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen gemäß Anspruch 1 und üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen.809851/0037
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US05/907,889 US4213985A (en) | 1977-05-31 | 1978-05-19 | Novel 5,11-dihydro-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]-benzodiazepine-6-ones |
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