Przedmiotem wynalazku jest. isposób wytwarza- nia-inowyoh w pozycji lii podstawionych 5,11-dwu- hydro^H-pkydol[2,3^b}[l,4]ben^dwuazepi^^ o- raz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli z nie* organicznymi lulb organiaznymii kwasami, o war¬ tosciowyioh wlasciwosciach terapeutycznych.Nowym zwiazkom odpowiada wzór ogólny 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, grupe alkilo¬ wa o 1—6 aitomach wejgla, prosta lulb rozgaleziona, raz lub kilkakrotnie nienasycona alifatyczna g/m- pe weglowodorowa o 3—120 aitomach wegla, gnupe fenyloalkilowa o 1—4 atomach wegla w reszcie alkilenowej lulb grupe cymamylowa, R2 oiznaciza wodór lulb grupe meltylowa albo etylowa i A oz¬ nacza prosta lub rozgaleziona grupe alkilenowa o 2—6 atomaioh wegla. Ri rnioze oznaczac wszcze- gólnoscd grupe metylowa, etylowa, propylowa, zio- propytlowa, nnbuitylowa, lizobuitylowa, IlHrzejdjbuty- lowa, IIlHTized.buity!lowa, neopenityllowa, dizopemitylo- wa, n-ipenityllowa lulb nnheksylowa, miedzy innymi Ri moze oznaczac grupe allilowa, 2^metyloallilowa, 3-metylobuitenyiowa-2 i(lu(b ipnenylowa), 1-imeityilo- ^aillilowa, pentenyflowa-4, n-iheksenylowaH5, n^hap- tenylowa 6, farnezylowa, nerylowa, genanylowa, cy- tronelilowa lub fitylowa, ale [równiez grupe ben¬ zylowa, 2-tfenyloatylowa, 1- lulb £- lub 3Hfenylopro- pylowa lub fianyloibuitylowa lub altom wodoru.Nowe zwiazki wytwarza sie przez reakcje 11- -(^lorowicoacylo^^l^wunyo^ 10 15 20 25 beinzodwuaizepiinoniu-C o wzonze ogólnym 2, w któ¬ rym R2 i A imaja wyzej podane znaczenie i Hal oznacza atom chlorowca, z piperazyna o wzorze ogólnym 3, w którym Ri ma wyzej podane zna¬ czenie.Reakcja .zachodzi korzystanie w obojetnym rozpu¬ szczalniku, ewentualnie z dodatkiem srodka wia¬ zacego kwas, w podwyzszonych temperaturach, zwlaszcza w temperaturze wirzemia isttosowanego rozpuszczalnika. Jako rozpuszczalniki stosuje sie zwlaszcza alkohole, takie jak "etanol, n^própamol, izopropanol, ketony jak aceton luib etery, takie jak dioksan lub tetrahydirofuiran. Mozna jednak stosowac równiez aromatyczne weglowodory, ta¬ kie jak benizen lulb toluen. iCelowym jest stoso¬ wac piperazyne o wizonze ogólnym 3 w madmia- nze, dostatecznym do 'zwiazania uwalniajacego sie chlorowcowodoru, mozna jednak uzywac równiez inne srodiki wiazace ahlorowcowodór, nip, weglany metali alkalicznych, wodoroweglany metali alka¬ licznych lub trzeciorzedowe organiczne aminy, ta¬ kie jak tirójetylloamina, pirydyna lulb dwumetylo-. anilina.Reakcja anoze izachodzic z odszczepdeniem chlo¬ rowcowodoru przez zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym zamiast gruipy -A-Hal znajduje sie od¬ powiednia girupa alkenylenowa. Do tej grupy al- kenylenowej przylacza sie nastepnie piperazyna o wzorze ogólnym 3. 114 573114 573 Zgodnie z tyim sposobem postepowania zwiazki o wzorze ogólnym 1 wyitwainzac równiez przez odciagniecie ze izwiaz|ku o wzorze ogól¬ nym i2, Tozpusizczoriego w obojetnym rozpuszczal¬ niku, przez ogrzewanie zwlaszcza do tempera¬ tury orosienia, iChlorowirowodorku, -za pomioca 'srod¬ ka wiazacego chlorowcowodór, wyodrebnienie pow¬ stajacego pnzy tym izwiazku o wzonze ogólnym 2, w którym zamiiast gruipy -A^Hal iznajdulje sie grupa alkenyllemowa i nastepnie wtprowadzeniie w' realkcje tego • izwiazku posredniego w oid|powied- nim rozpuszczalniku, z piipeiraizyna o wzorze ogól¬ nym 3, w temperaturze do temperatury wrzenia .mieszaniny reakcyjnej.Jako ;ixzpusizczalnilki w ireaikcjii odlsizazepienia chlorowcowodoru sluza, np. wysokowrzace etery, taikiie jak dioksan lub tetrahyldiroifuran, ale rów¬ niez aromatyczne wejglowodory, takie jak benzen lub toluen, jako sroditói odiszczepiajace chlorow¬ cowodór, stosuje sie np. weglany metali alkalicz¬ nych, wodoroweglany metali alkalicznych lub (trze¬ ciorzedowe organiczne aminy,, takie jak itróje|ty)lo- amina, pirydyna lub dwumetyloaniliina. Reakcja tak powstajacego produktu posredniego z pipe¬ razyna o wzorze ogólnym 3 zachodzi w rozpu¬ szczalniku, np. w alkoholu, takim jak etanol, n- -tpropainol, izopropanol, lub w ketonie, Itakim jak aceton lub w eterze, taikim jak dioksan lub tetra- ¦hydrofuran lub w aromatycznym weglowodorze, ¦taikim jak benzen lufo toluen.Wytwarzanie zwiazków o wizorze ogólnym 1, w którym Rj oznacza atom wodoru, jest mozUdwa przez to, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2 podldaje sie reakcji z diuzym naidimiairem piperazyny. Je¬ zeli stosuje sie srodek wiazacy Chlorowcowodór w jednym z wyzej wymienionych rozpuszczaflini- ków, wówczas nadmiar piperazyny powinien wy¬ nosic co najmniej 2 imole. Otrzymane przy tym wydajnosci nie zawisze sa zadawalajace, przeto zaleca sie dla wytwarzania itaikich zwiazków, wy¬ tworzenie najpierw odpowiedniiego zwiazku 4-lben- zylopiiperazynowego o wizonze ogólnym (1, w któ¬ rym wiec Ri sltanowi grupe benzylowa i z które¬ go nastepnie odszozepia isie w znany sposób, np. za pomoca wodoru w obecnosci palladu na we¬ glu aiktyfwnym,- grupe benizylowa.Otrzymane zwiazki o wzorze ogólnym 1, mozna przeprowadzac przez realkcje z nieorganicznymi liub organicznymi kwasami w ich fizjologicznie do¬ puszczalne sole. Realkcje prowadzi sie w znany sposób. Jako ikwasy /stosuje^ sie, np. (kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, [fosforowy, winowy, fu¬ marowy, cytrynowy, maleinowy, ibUrszjtynowy, lub szczawiowy.- Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 2 wyltwa- rza sie nastepujaco: 5,ilHdwunydro^6Hipiiry|do[2,3Hb] [l,4}benzodwuazepincn-6 o wzorze ogólnym 4, w którym R2 ma wyzej ipodane (znaczenie wprowa¬ dza sie w reakcje z halogienkiiem*ichlorowicoacy wym o wzorze ogólnym 5, w którym A ma wy¬ zej podane znaczenie i Hal oraz Hal' sa takie same lub rózne i oznaczaja altomy\cMorowca, taikie jak (Ohdor, brom lub ijod. Reakcja zadhodizi zwlasz¬ cza rw obojetnym rozpuszczalniku w obecnosci 10 srodika wiazacego chlorowcowodór, w podwyziszo- nej temperaiturze, zwlaszcza w temperaturze wrze- niia mieszaniny realkcyjnej. Jako trozpUszczaJlnik stosuje sie aromatyczne weglowodory, np. benzen, toluen, ksylen lub etery, (taikie jak eiter dwueftylo- wy, eter dwupropylowy lub zwlaszcza eltery »cy- kliozne, taklie jak dioksan. Jalko srodki wiazace chlorowcowodór nadaja sie trzeciorzedowe orgar niazne aminy, itakie jak trójetylloamina, N,Nndwu- meityloaniliria i pirydyna.Mozna stosowac równiez nieorganiczne zasady, takie jak weglany metali alkalicznych lub wodo¬ roweglany metali alkalicznych. Przeróbka imiefcza- 15 ruiny reakcyjnej zachodzi w iznany (sposób. Utwo¬ rzone zwiazki ohlorowcoacylowe o wzorze ogól¬ nym 2 sa w wiejkszosci dobrze lkrylstaldaujajcymi substancjami, które równiez bez daOiszego oczyisz- azania jako ©ufowe produkty mozna stosowac do 20 dalszej reakcji. Mozna, np. przez reakcje odpowied¬ nich zwiazków o wzorze ogólnym 2 z nizej podany¬ mi zwiazkami wytworzyc równiez nizej podane substancje: a), iz chlorkiem i2^cMoropropionylowym w diok- 25 sanie jako rozpuszczalniku wyitwanza sie llil-^2-chl0'- ropropioriyao/-OylilHdwuhydiro-6Hipirydo[2y34)][l^ benzodwuazepinon-6, o temperaturze topnienia: 215—.218°C (iz etanolu) i lil-/2^chloropropionyao/- H5^metylo^4flKiwuhydro-6Hipirydo[i2,3^b][!l,4]benzo- 30 dwuazepinon-6, o temperaturze topnienia: 210— —212°C (z acetonitryhi), z chlorkiem 3^chloropro- pionylowym w dioksanie jako rozpuszczalniku 11- -/3nohk)iropropionylo/^llHdiwUhydTO^HipiTydoJ3,3- -ib][il,4]benzodwuazepinon^6, o temperaturze topniie- 35 nia: 216-h218°C (rozklad), to), z dhlorkiem 4-ohlorobultyrylowym w ksyle¬ nie jako rozpuszczalniku wytwarza sie lil-/4-cMoi- robutyryao/n5,llHdwunyi^^^ zodwuazepinonH6 o (temperaturze (topnienia: 205— 40 ^207°C c). z ichlorfcu kwasu 5wchlorowalerianowego w ksylenie wytwarza sie lil-/3iChlorowal -dwoinydirOH6Hipiiry!do-[.2,3-(b]|]l,4]benzodwuazepi^^ -6 o temperaturze ,topnieniac H70—(17i2°C (z nipro- ipanolu) i d). z chlorkiem 6n(Morokaproilowym w ksylenie wytwarza .sie lil-/6HChloax)(kaproi|lo/-51,ilil^diwuihyldiro- -6H-pirydc[2,3-b] |[l,4]benzodwuazepinon-6 o tempe¬ raiturze (topnienia: ili28—il(30°C (opis patentowy RFN 45 50 1 936 670).Z talk otrzymanych ll-/idMoroWooaicyllo/^5,'lil-dwu- hyidro-6H-piiry|do;[2,3wb][jl,4jD^^ o- itirzymuje sie latwo, jalk jiuz wyzej podano, za- 55 wierajace w ipozycji 11 grupe allkenyJoaoetyiówa prodokty posrednie do dalszej reakcji z pipera¬ zyna o jwzorze ogólnym 3. Tak otrzymiuije sie, np. z il-/3HcMoropropionylo/-5,lll-d^ [2,3^bl[l,4)benzodiwuazepinonu^6 w dioksanie jako 60 rozpuszcizalniku ipo jednogodizinnym ogmzewaniu do . wrzenia w .'temperaturze orosieniia w obecnosci nadmiaru trójetyiaminy z dobra wyidajnoscia 11- -/atorytólo/^,,l(lHdwunydro-6HTpiiry!o^|!2,3-lbIl zodwuazepinon-6, o terniperatuirze topnienia: 235?C •5 (irozklajd) (z aceitoniltrylu).114 573 5 6 Zwiazki o wzbtrze ogólnymi 4 sa znanie z lite¬ ratury (opisy patentowe RFN 117fl 943 i 1 204 680).Nowe zwiazki i didli sole wykazuja wartosciowe wlasciwosci, w (Szczególnosci maja -one nzialande haimiuijace wiraody i czyriinósc wydzielania.Pod wzgledem dzialania hamujacego tworzenie sie wrzodów istresowych u istzczurów i na dziala¬ nie ispazmofldtyczne w odniesieniu do atropiny oraz z. (uwizglejóMeniiem ostrej toksycznosci przebadano nastepujace sulbjsitaincje: A = fll-[i3-/4Hheinizydo- n^dwi^ydro-6Hnpiirydo|[2,3Hb]^ izepinon-6 i B = S^il^waihydro-ilil-lS-i^^-ifenyaoeltyllo/lMpiipe- iraizynyk]Hpiropion1ylo}-^6HipiirydO[a,3HbIll4] benzodwuazepinonH6 * Dzialanie haimiuijace tworzenia isie wrzodów sitre- sowyoh S. Okabe, Jap. Journ. Plhanmaic. 18, str. 9h^l8 (1968). Naikairimdono isanukie szczurów o wadze cia¬ la J220—260 g umieszczono pojedynczo w malych klaiikadh iz dirultu i nastepnie wisltarwiono pionowo w kajpdeOd wodnej, tak ze (tylko glowa i mostek wystawaly ponad ipowietazohnie wody. Tempera¬ tura wody (byla stala i wynosila 23°C. Szczury trtzynnano w wodzie przez 16 godzin. Sulbstencje czynna podano zweimzetom douistmie na okolo &—10 miniult przedtem.Kazda isubstancje aplikowano pieciu ewierzejtom.Zwierzeta konitroline otrzymaly w ten sam sposób 1 ml 0,0% roztworu filologicznego sold kuchen- nej lulb 1 ml l*/t (roztworu tylozy. Po 18 godzinach zwierzeta izabilto za (pomoca przedawkowania cnJor- ku etylowego, wyjejto zoladki, pnzedieto wzdluz 'krzywizny i rozpieto ma ikrazku ikrokowyim. Osza¬ cowanie prowadzono metoda Mairazzi-iUlberrt!i'ego i Tumba podano w Med. Ex(p. 4, ,sti\ ,284—12912 (1961) i wedlug Tagaki i Okabe, opisanej w wyzej poda¬ nej literaturze.Dzialanie spazmolityazne oznaczono in vi okreznrijcy swinek morskich meltoda R. Magnusa, RElugers Airchw, 102, isitr. 123 (1904). Do osiagnie¬ cia isflosrezu sluzyla acetylocholina, jakb siubsitan- cja porównawcza siarczan atropiny. Srodelk spa- styczny dawano na 1 imdniulte przed podaniem srod¬ ka ispazmaoliitycznego, czas dizdalanlia srodka spaz- maoliiitycznego wynoisil 1 minute. Mozna bylo rów¬ niez na szczurach zauwazyc, ze uboczne dziala¬ nie w rodzaju altropiny^ jak zaihamowande wydzie¬ lanie isie sliny, przy stosowaniu isulbsftancji A i B nie wystepowalo lulb bylo znacznie zmniejszone.Ostra toksycznosc oznaczono ipo aiplolkowaniu do¬ ustnym sufcistaneji czynnych, czczym bialym my¬ szom o wadize ciala 1(8-^20 g. Ozas obserwa/cjd wy¬ nosil 14 dni.Znalezione wartosci podane sa w nastepujacej talblicy: Spazmolityczne dzialanie substancji A i B w porównaniu z siarczanem atropiny jesjt znacznie slabsze, jalk równieiz przy tym wystepujace dzia¬ lania uboczne rodzaju atropiny.(Substancje A i B sa praktycznie nie toksycz¬ ne.|Sub- ptan- cja A B Zalhamowande wrzodów w % (szczury) po do^ ustnym aplikowa¬ niu 50 25 1B;5 mg/kg , 90 87 68 66 58 34 Spazmoliza (acetylocho¬ lina) w od- ndieTsieniu do atropiny = 1 1/413 iil/7oa DL50 doustnie mg/!kg myszy 3000* 1500** T * przy 3000 mg/kg padlo 1 z 5 zwierzat ** przy 1500 mg/kg padly 3 z 6 zwierzat. V Zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna przerabiac w znany sposób na zwykle stosowane prepara¬ ty fairmaceuityiozrró, np. na roztwory, czopki, ta¬ bletki lub napary. Dawka jednostkowa wynosi dla doioslych przy istosowandu douisitaiym 5-h50 mg, konzysitnie 10-H30 mg, dawka dzienna wynosi 20— —*00 mg, koraystnde 30—dOO mg.Przyklad I. 5,UHdwuihydiroHliH3-/4-pronylk)-l- npiperazynylo^propfimyfloJ^H^ ,4]ben- zodwuazepinon-6 6,6 g ll-/3^chloiopropiony3k)/^,l(l-o^unydro^6H- -pkydo(2,3HbJ[l,4]benzodwuaaepinonu-6, 2y56 g we¬ glanu sodowego i 4,0 g liprenylo-piperazyny o- grzewa sie w 90 ml absolutnego etanolu przez 2 .. godziny jpod chlodnica, zwrotna d odciaga na go¬ raco, po czym przesacz odparowuje do okolo 20 ml, Wykrystalizowany osad cdcdaga sie i przekirysta- lizowuje z izopropanolu. Temperatura topnienia: 199-^201°C,"wydajnosc: 62Vo wydajnosci teoretycz¬ nej.Przyklad II. lili[3-/4-ibenzylo-il-pipeirazynylo/- ^propionyloJ^lIlHO^uhyd!^ benzodwuazepinon-6 , 6,0 g ll-/3^1oaxpropionyao/^,lll^^ -pirydo[2,i3Hb][l,4]benzod(wuiazepinonu-6 i 30 mi 1- -benzyilopipeirazyny ogrzewa sde w 100 ml dzqpro- panolu pod chlodnica zwroltna. Odparowuje sde w prózni do sucha, zadaje pozostalosc lugiem sodo¬ wym d ekstiraihiuje zasade dhlorofonnetm. Ghloro- form oddestyflowuje sie i pozostalosc przekirystali- zowuje z ksylenu. Temperajtura topnienia: 205— -^207°C. Temperatura (topnienia dwuchlotrowodor- ku 212—214°C (metanol). Wydajnosc: 7#/t wyidaj- sjiosci fteoretycznej.Przyklad III. 5,ll^d'wuhydiro-(l(l-[3^1-pipeira- zynylo/-pixptaylo]-6Hipiry^^ azepinon-6 Zwiazek otrzymuje sde nasttepujacyimd dwoma drolgamd: a). 8,5 g ll-l^/4^benzyaoHl-pipe!razynylo/-propio- nylo}^,lil^dwunydroH6Hr(piirydo(2,3-toKl,4l^^ azepinonu-6 w 100 ml abisoliultnego etanollii uwo¬ dornia isie w temiperaiturze 60°C pod cisnieniem 50 atm wobec palladu na • wejglliu jalko kartal'izaitara. Po 5 godzinach izostaje pobrana wyliczona ilosc wo¬ doru. Po odsaczeniu kaitaldzatora oddestylowuje al- 10 15 20 19 30 39 40 49 50 95 607 114 573 8 kohol i pozostalosc przelkirystaldzowuje sie z aceto- nitrylu. Temperatura topnienia: 280—i282°C. Wy¬ dajnosc: 54% wydaijmosoi teoretycznej. b). Do wrzacego roztworu 8,6 g piperazyny w 50 ml etanolu wkrapla sde podczas mieszania goracy roztwór 6,0 g liW3^MoiXD!priapiionyto dix)-6H-pirydo[2,3^b][l,4Ibeniz^ w 12 ml dwumertyloacetaimidu i 40 ml etanolu. Nastep- nie ogrzewa sie przez 1 godzine pod chlodnica zwrotna. Odparowuje 'sie w iprózmii do sucha i po¬ zostalosc oczyszcza za pomoca kolumny z zelu krzemionkowego. Eluat odparowuje sie do isucha i pozostalosc iprzekrystalizowuje z acetooitryilu. Tem¬ peratura "topnienia: 280^h282°C nosc: 70°/o wydajnosci teoretyaznej.Przyklad IV. 5,ll-dwuhyd!roMll-{3-[4-ya-tfeiny- loetylo/-lipiiperaizyinylol-propionylo}-6H-pirydol[2,3- -b][l,4]benizodwuaizepinon^6 5.4 g ll-/3^blo;]X)(pixpionylo/^,ll-'dwu[hyid!ro-j6H- pirydol2,3^bJ[l,4]bein2odwuazeipdinoinu-6 i 3,8 g 1-/2- -fenyloetylo/- ksanu przez 2y5 godiziiny w temperaturze 80aC.Czerwony roztwór odparowuje sie do suicha, pozo¬ stalosc rozpuszcza sie w mieszaninie cbloroforimu i roztworu wodoroweglanu sodowego i faze chloro¬ formowa odparowuje isie w prózni. Pozostalosc przekrysitaliizowuje isie z n-propanoflu dwukrotnie.Temperatura topnienia: 192—194°C, wydajnosc: 65*/© wydajnosci teoretycznej.Przyklad V. 5,ll^wojihydjroMiil-(!3-/4-beirizylo- -1-piperazyinylo/-pax)ir^nyioJ^6HHpiirydo[2,3-bIl,4] beozodwuazepiinoin-6 2,65 g ll-afcnTloiMo^llHdwuhydro^ -b][l,4lbenzodwuazepinonu^6 w 90 ml absolutnego dioksanu ogiTizewa isie po dodaniu 6,4 g 1-benizylo- piperazyny przez 2 godiziiny pod chlodnica zwrotna.Po odpairowamiu w prózni pozostalosc przeloryista- lizowuje sie z Azopropanoiu. Temperatuira topnie¬ nia: 206—i207°C, wydajnosc: 64J% wydajnosci teo¬ retycznej.Przyklad VI. 5,11Jdwuhydiro^5^metylo^m-[2- -/4-metylo-lHpdparazynylo/--pix)piony(lo}-6HipiTy- do[2,3HbMl,4]benzodwuazepinon.-6 9.5 g 5^etylo^lW2^chloiraprop hydiro^H^pkydo|[?,3-bJP^4Jbenizodwuaze(pi^^ 3,2 g weglanu sodowego i 4 imi Inmetylopiiperazyny o- 10 15 29 30 40 grzewa sie przez 7 godzin w 120 mH etanolu pod chlodnika zwrotna. Odciaga sie na goraco, przesacz zaiteza do okolo 50 mil i oddziela krystaliczny o- sad. Przesacz odparowuje sie do siucha i pozo¬ stalosc przekirystalizowuje z izopropanolu. Tempe¬ ratura topndenda; 206—208°C, wydajnosc: 2&k wy¬ dajnosci teoretycznej.Przyklad VII. Dwuwodotrofumaran Sjll-dlwai- hydro-«l 1H[4-/4^metyk)MlHpijpea^zynylo/4)ultyiryilor]- -6HHpdirydo{2,3Hb]ll ,4lbenzodwuaze|p!inon'UH6 6 "g „ll-M^ihlOTOibutyirylo/^^l^dwuJhydTO^H-lpi^ rydoi[2,3Hb](l,4]benzodwuazepinoniu-6 i 6 g l^metylo- piiperazyny ogrzewa sie przez 10 godzin w 200 ml . absolutnego dioksanu pod chlodnica zwrotna. Od¬ ciaga sie na goraco, przesacz ^odparowuje do su¬ cha, pozostalosc przemywa sie woda i oczyszcza za pomoca kolumny z zelu krzemionkowego.Otrzymana zasade ogrzewa sie do wrzenia w o- bli'czonej iHoscd kwasu fumarowego w 60 ml etano¬ lu przez 3 godziny. Ptrzy oziebieniu wydziela sie dwuwodorofumairan, który przekryistaldizowuje sie z etanolu. Temperatura toipnienda: 199—20(loC (z rozkladem), wydajnosc 31*/o wydajnosci teoretycz¬ nej.Przyklad VHI. 5,,lilHdwuhydiro-ill-J!5-/4Hmety- lo-l^piperazynyloi/jwaJerylo}-6H-(pkydot^ benzodwuazepinon-6 5,0 g llHr5H(^loix)wialeryao/H541-dwuihydirOH6H-.pi- rydo[2y3Hb][l,4]benzodiwuazepinoniUH6, il,6 g weglanu sodowego i 3 ml lHmetylo(pi|perazyny ogirzewa sie w 100 ml etanolu przez 20 godzin pod chlodnica zwrotna. Odciaga sie na goraco, przesacz odparo¬ wuje do sucha i pozostalosc oczyszcza za pomoca kolumny z zelu krzemionkowego. Temiperaituira to¬ pnienia: Ii51—'153°C (po przeJkryTstalliizowaniiu z oc¬ tanu etylu), wydajnosc: 3F7P/# wydajnosci teoretycz¬ nej.Oozyszozanie za pomoca chromatografii kolum¬ nowej isuirowego produlktu zachodzi we wszystkich przykladach w kolumnie z zelu krzemionkowego, stosujac jako rozpuiszczalndlk lub eluenlt mieszanine chloroformu metanolu: cykloheksanu stezonego a- moniaku = 68:15 : 15: 2.Analogicznie jak w przykladach I—VIII wytwa¬ rza sie zwiazki w wymienionych w nizej podanej tablicy przykladach IX—XV: Przyklad 1 l 1 IX X XI XII XIII Ri 2 --CH3 ^CH3 —CH2—CH=CH3 wzór 6 wzór. 7 iR2 3 H H H H H A 4 ^CH(CHS) — —(CH2)2— _(CH2)2— -h(CH2)2- Temiperatura topnienia (przekrystalizowany z) 5 223^224°C (octan etylu) 232—233°C (octan etylu-eta- nol dwuchlorowodorek: 235°C (etanoli) 205—i207°C (etanol) 210-^21il°C ((etanol) dwuchlorowodorek 207—209°C (absolhiitny etanol) Wy¬ daj¬ nosc 6 49 5,1 39 45 48 Wytworzo¬ ny wedlug przykladu 7 IV | 11 VI 1 u \ VI114573 10 [ 1 | 2 XIV XV wzór 8 ¦—CH3 x3 H H 4 HCH2)2 1 -.(C5Ha)r- 5 dfwuchllorowodorek 204^n210a (rozklad) (etanol) 170-h18I1°C (octan etylu) 6 62 96 7 | VI VIII Zastrzezenia patentowe . 1. Sposób wytwarzania nowych w pozycji 11 pod¬ stawionych i541ndiwiihyldix^6HHpiTydo(2,Q^Il,4Jben- zodwuazepinonów-6 o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym Ri oznacza altom wodoru, grupe aJUkfilowa o 1—6 aitomaich wegla, prosta luib (rozgaleziona, raz lub kilkakrotnie nienasycona alifatyczna grupe weglowodorowa o 3-H20 atomach wegla, grupe fe- nyloalkilowa o 1—4 altomajch wegdia w reszcie al- kilenowej lub grupa cynaimyllowa, Rj oznacza a- tom wodoru, girupe metylowa lub etylowa i A oznacza prosta lulb rozgaleziona grupe aOJkilenO" wa o 2-^5 atomach wegla, oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z nieorganiczny¬ mi lub organicznymi ikwiaisairni, znamienny tym, ze llKtoloiowcoaeylo-5yllHO^ ^bKl,4)berjizodiwuazepdnon-6 o wzorze ogólnym 2, w którym R2 i A imaja iwyzej 1podaane znaczenie i Hal oznacza atom chlorowca, wprowadza stie w reakcje z piiperaizyna o wizorze ogólnym 3, w któ¬ rym Ri ma wyzej podane znaczenie, i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przepro¬ wadza w jego sól addycyjna iz ndeorganiiiaznylm lub organicznym kwasem. 2. Sposób wedilug zastirz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalni¬ ku, w temperaiturze do ltemperaitury wrzenia sto¬ sowanego rozpuszczalnika. 3. Sposób wedlug zasforz. 1, znamienny tym, ze reaJkcje prowadizd tsie w obecnosci srodka 'wiazace¬ go 'chlorowcowodór, przy czym jako srodek wiaza¬ cy chlorowcowodór stosuje sie równiez nadmiar piperazyny o wzorze ogólnym 3. 25 4. Spolsób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako rozpuszczalniki stosuje isde alkohole, ketony, etery lub airornatyozne weglowodory, jako srodki wiazace chlorowcowodór Istosuje sie weglany me- w tali alkalicznych, wodoroweglany metali alkalicz¬ nych lub trzeciorzedowe organiczne aminy. 5. Sposób wytwarzania nowych w pozycji 11 podistawionych 5^1ll-diwuhyd!ro^6Hipi!rydoC2,3^b][l,4] benzodjwoiajzepinonów o wizorze ogólnym 1, w któ¬ rym Ri oznacza altom wodoru, girupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, ptrosta lub rozgaleziona raz lub kilkalkrotnde ndenasycona alifatyczna grupe weglowodorowa o 3 do 20 atomach wegla w (resz¬ cie alMlenowej lub igrupe cynamylowa, Rj ozna¬ cza atom wodoru, (girupe metylowa lub. etylowa i A oznacza prosta lulb rozgaleziona girupe aflikile- nowa o 2—^5 atomach wegla, oraz ich fizjologicz¬ nie dopuszczalnych soli addycyjnych z nieorga¬ nicznymi lub oiigajnicznynii kwasami, znamienny tym, ze lilnehlorWooacylo^^ilHdwuhydro^ rydoI2,3-b][l,4]-toeriizodwuazepinon-6, o wzorze o- gólnym 2 iw którym R2 i A maja wyzej podane znaczenie i Hal oznacza ajtom chlorowca w orga¬ nicznym obojetnym rozpuszczallniJku przeprowadza sie przez ogirzewanlie do temiparatury orosoenia, za pomoca srodika wiazacego chlorowcowodór, w taki zwiazek o wizorze ogólnym 2, w Ikltóryim zaimiaist grupy A-Hal znajduje isie girupa aJlkenyllowa i ten zwiazek posredni przeprowadza sie naistepnoe przez reakcje z piperazyna o wzorze ogólnym 8, w or¬ ganicznym irozpuszozadinilku w temperaiturze do temperatury wmzenia mileszaniiny reakcyjnej w zwiazek o wzorze ogólnym 1. 35 40114 573 h N-CO N XN CO-A-N N-R] WZÓR 1 ?2 N-CO N \N I 0=C-A-Hal WZÓR 2 H-N N-R« N \N WZÓR3 H N-CO WZÓR U O II Hal'- C- A- Hal WZÓR 5 Cl-L I ó •CH2-C = CH2 WZÓR 6114 573 CH- CH, CH -CH = C - CH -CH - CH = C H3C\ V yC = CH - CH - CH H,C WZÓR 7 CH 3 CH.-CH2- CH = C - (CH2)3- CH - (CH^ H3Cx H3C WZÓR 8 PL PL PL PL PL PL PL PL