DK165923B - 2,3-dihydro-1-(8-methyl-1,2,4-triazolo(4,3-b)pyridazin-6-yl)-4(1h)-pyridinon i praktisk taget ren form, fremgangsmaader til dens fremstilling, dens anvendelse som og til fremstilling af et laegemiddel samt farmaceutisk praeparat indeholdende den - Google Patents

2,3-dihydro-1-(8-methyl-1,2,4-triazolo(4,3-b)pyridazin-6-yl)-4(1h)-pyridinon i praktisk taget ren form, fremgangsmaader til dens fremstilling, dens anvendelse som og til fremstilling af et laegemiddel samt farmaceutisk praeparat indeholdende den Download PDF

Info

Publication number
DK165923B
DK165923B DK289187A DK289187A DK165923B DK 165923 B DK165923 B DK 165923B DK 289187 A DK289187 A DK 289187A DK 289187 A DK289187 A DK 289187A DK 165923 B DK165923 B DK 165923B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
methyl
triazolo
pyridazin
dihydro
compound
Prior art date
Application number
DK289187A
Other languages
English (en)
Other versions
DK289187A (da
DK289187D0 (da
DK165923C (da
Inventor
Robert J Cregge
Original Assignee
Merrell Dow Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharma filed Critical Merrell Dow Pharma
Publication of DK289187D0 publication Critical patent/DK289187D0/da
Publication of DK289187A publication Critical patent/DK289187A/da
Publication of DK165923B publication Critical patent/DK165923B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK165923C publication Critical patent/DK165923C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators

Description

DK 165923B
Den foreliggende opfindelse angår 2,3-dihydro-l-(8-methyl-1,2, 4-triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl) -4 (IH) -pyridinon i praktisk taget ren form, fremgangsmåder til dens fremstilling, dens anvendelse som og til fremstilling af et lægemid-5 del samt farmaceutisk præparat indeholdende den.
8-Methyl-6-(1-piperidinyl)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyri-dazin og dets anvendelse til lindring af bronchiale spasmer er beskrevet i US-patentskrifterne nr. 3.915.968 og 4.136.-182. Forbindelsen er faktisk blevet undersøgt klinisk, og 10 man har udført undersøgelser til bestemmelse af denne forbindelses urinmetabolitter. Man har anvendt massespektrometri-metoder til undersøgelse af strukturen af disse metabolitter, og noget af dette arbejde er beskrevet i Bucknell lecture series (1. December 1982); i 31. Annual Conference on Mass 15 Spectrometry and Allied Topics (Boston, 1983); i 33. Annual Conference on Mass Spectrometry and Allied Topics (San Diego, 1985); og i Finnigan MAT Seminar Series (Cincinnati, 1985).
I disse fremstillinger er der omtalt et antal mulige metabolitter . 2,3-Dihydro-l-(8-methyl-l,2,4-triazolo[4,3-b]pyrida-20 zin-6-yl)-4(IH)-pyridinon var en af disse foreslåede mulige metabolitter, men det involverede stof var kun til stede i små mængder. Desuden skal det bemærkes, at analyse udførtes på urinprøver indeholdende en blanding af metabolitter i stedet for på selve de rene metabolitter. Således blev 2,3-25 dihydro-1-(8-methyl-l,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl)-4(IH)-pyridin ikke isoleret i ren form, selv om den blev foreslået som en metabolit. Ydermere var det på dette tidspunkt ikke muligt ved hjælp af uafhængig kemisk syntese at bekræfte, at strukturen af denne foreslåede metabolit var 30 korrekt- Især på grund af dihydropyridinonstrukturen kunne man ikke fremstille en sådan forbindelse ved hjælp af de syntesefremgangsmåder, der er beskrevet i de ovenfor nævnte patentskrifter, eller ved hjælp af andre indlysende, alternative fremgangsmåder.
35 Den foreliggende opfindelse angår 2,3-dihydro-l-(8- methy1-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridaz in-6-yl) -4(IH)-pyridinon
DK 165923B
2 i praktisk taget ren form. Ved anvendelse af denne forbindelse som et bronchodilaterende middel har den en væsentlig kraftigere virkning end den i US-patentskrift nr. 4.578.464 beskrevne forbindelse 6-(4-hydroxy-l-piperidino)-8-methyl-5 l,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazin, som også har bronchodilaterende virkning.
Den her omhandlede pyridinon fremstilles ved fremgangsmåder, som er ejendommelige ved det i den kendetegnende del af kravene 2, 3 og 4 angivne.
10 Fremstillingen af den her omhandlede pyridinon kan anskueliggøres ved følgende reaktionsrækkefølge.
0V I CH3 15 j* -> ofi >Nn/
OP
20
V
CH3 CH3 25
AcO 0 \/ 30 ch3 ch3 rv\
p N N
35 0^
Se-phenyl
DK 165923B
3
Ved fremstillingen omsættes 6-chlor-8-methyl-1,2,4-triazolo-[4,3-b]pyridazin med ethylenketalen af 4-piperidi-non, hvorved man får den tilsvarende 6-substituerede triazol-pyridazin. Ketalfunktionen hydrolyseres derpå til fremstil-5 ling af den tilsvarende keton, , som omdannes til enolesteren. Denne enolester omdannes derpå med phenylselenyltrifluor-acetat (fremstillet in situ), hvorved man får den tilsvarende α-phenyl-selenyl-keton. Produktet oxideres derpå med m-chlor-perbenzoesyre og behandles med base, hvorved man får det 10 ønskede produkt.
En alternativ fremgangsmåde gør brug af et tetra-hydropyridin-udgangsmateriale og kan opsummeres ved hjælp af det følgende reaktionsskema: 15 CH3 CH3 ^ ^ JvU"
N \ N N
on A CO'^X
20 I
Se-phenyl CH3 CH3 25 v ^ r N n HO γ
Se-phenyl 30 Ψ CH3 r a^·
DK 165923B
4
O
Det N-substituerede tetrahydropyridm-udgangs-materiale omsættes med phenylseienyl-acetat, hvorved man får den tilsvarende 4-acetoxy-3-phenylselenylpiperidin/ som derpå hydrolyseres med base til dannelse af den tilsvarende 4-piperidinol. Phenylselenyl-forbindelsen omsæt-5 tes derpå med N-chlorsuccinimid, fulgt af 1,8-diazabi-cyclo[5,4,0]undec-7-en til fjernelse af phenylselenyl--gruppen og indføring af en 2,3-dobbeltbinding i piperi-dinringen. Den fremkomne umættede piperidinol oxideres derpå med mangandioxid, hvorved man får det ønskede produkt.
2,3-Dihydro-l- (8-methy 1-1 , 2,4-triazolo [4,3-b] pyri-dazin-6-yl)-4(IH)-pyridinon-forbindelsen som beskrevet o-venfor er et broncho-dilaterende middel og er således anvendeligt til behandlingen af bronchiale forstyrrelser såsom bronchial astma. Den foreliggende opfindelse angår således en fremgangsmåde til at fremkalde broncho-dilatering ved anvendelse af forbindelsen.
Ved udøvelse af fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse indgives en effektiv broncho-dilaterende mængde af 2,3-dihydro-l- (8-methy 1-1,2,4-triazol'o [4,3-b]py-ridazin-6-yl)-4(IH)-pyridinon ifølge opfindelsen internt til et pattedyr, der har behov derfor, ved en vej, virkningsfuld til at bringe forbindelsen i kontakt med pattedyrets bronchiale væv og luftrørsvæv. Indgiften kan gen-25 nemføres enten ved en parenteral vej, såsom ved intravenøs, intraperitoneal, subcutan eller intramuskulær injektion, eller ved indføring i mavetarm-regionen via oral eller rectal indgift, eksempelvis, for at etablere en sådan kontakt via blodstrømmen eller ved intratrache-ind- gift, ved inhalering af en opløsning i form af en språy, 30 eksempelvis.
Den effektive broncho-dilaterende mængde af forbindelsen, dvs., den mængde, der er tilstrækkelig til at hæmme eller lindre bronchospasmus, afhænger af forskel- lige faktorer, såsom størrelsen, typen og alderen af det 35 dyr, der skal behandles, den bestemte forbindelse eller
DK 165923 B
5 0 farmakologisk acceptable salt, der anvendes, indgiftsvejen og -hyppigheden, alvoren af hvilken som helst krampe og det involverede tilgrundliggende middel, og indgiftstidspunktet. I særlige tilfælde kan den dosis, der skal indgives, konstateres ved gængse intervalmålings-metoder, 5 eksempelvis ved at iagttage den broncho-dilaterende virkning, der produceres ved forskellige dosiskoncentrationer. Nærmere bestemt kan forbindelserne indgives i dosiskoncentrationer, der varierer fra ca. 0,1 til ca. 100 mg 2,3-dihydro-l-(8-methyl-l,2,4-triazolo[4,3—b]- 10 pyridazin-6-yl)-4(IH)-pyridinon-forbindelse pr. kg legemsvægt for dyret, idet de foretrukne intervaller ligger fra ca. 0,25 til ca. 50 eller fra ca. 1 til ca. 10 mg pr. kg.
Det er almindeligvis ønskeligt at indgive individuelle doser med den laveste mængde, som sikrer den ønskede be-15 skyttelse mod bronchospasmer passende til en gængs doseringsplan. Dosisenheder, som kan gøres egnede til oral indgift, såsom tabletter, kapsler, pastiller, eliksirer og sirupper, foretrækkes almindeligvis, og den aktive forbindelse kan formuleres til gængse tidsfrigivelses- 20 kapsel- eller -tabletpræparater, skønt man foretrækker injicerbare præparater eller spray's og aerosoler til inhalering, når man ønsker hurtig virkning. I et eksempel på en særskilt dosisenhed indeholder en tablet 100 mg aktiv bestanddel og indgives 1-6 gange, fortrinsvis 25 2-4 gange dagligt.
Til udøvelsen af den her omhandlede fremgangsmåde inkorporeres den aktive bestanddel fortrinsvis i et præparat omfattende en farmaceutisk bærer og fra ca. 5 til ca. 90 vægt-% 2,3-dihydro-l-(8-methyl-l,2,4-triazolo- 30 [4,3-b]pyridazin-6-yl)-4(IH) -pyridinon-forbindelse. Udtrykket "farmaceutisk bærer" henviser til kendte farmaceutiske strækkemidler, som er anvendelige til formulering af farmaceutisk aktive forbindelser til indvortes indgift til dyr, og som er i det væsentlige ikke-toksiske og 35 ikke-sensibiliserende ved anvendelsesbetingelserne. Præparaterne kan fremstilles ved kendte fremgangsmåder til fremstil-
DK 165923B
6 o ling af tabletter, kapsler, sugetabletter, pastiller, suppositorier, eliksirer, sirupper, emulsioner, dispersioner, fugtelige pulvere og brusepulvere, sterile injicerbare præparater og opløsninger til sprays, og kan indeholde egnede _ strækkemidler, der er kendte for at være anvendelige til 5 fremstilling af den bestemte' ønskede præparattype. Egnede farmaceutiske bærere for formuleringsmetoder findes i standardtekster, såsom Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, USA.
Beviser på den broncho-dilaterende virkning af den foreliggende forbindelse kan fås fra in vitro forsøg med isolerede stykker af luftrør fra han-marsvin. Dette suspenderes i en modificeret Burn-opløsning, beluftes med 95% oxygen og 5% carbondioxid og anbringes under en træk- påvirkning på 8 g. Væv forkrympes med en af adskillige -5 kontraktil-midier [histamin (1 x 10 M), 5-hydroxytrypt-amin (2 x 10~6M) eller kaliumchlorid (20 mM)] ved en koncentration, som afstedkommer 70-80% af dets maksimale respons, hvilken tidligere er blevet bestemt ud fra kurver 2Q over sammenhængen mellem koncentration og krympning. Prøveforbindelsen sættes derpå til badene på en kumulativ måde, indtil man opnår maksimale relaxationsresponser. Den afslappende virkning af hver koncentration af prøveforbindelse udtrykkes som en procentdel af den, som fås med -7 .
25 3,2 x 10 isoproterenol, og disse procenter anvendes til beregning af ED^Q-værdien for prøveforbindelsen. Alle datapunkter består af mindst fem forskellige væv. To forbindelser, der er kendte for at have broncho-dilaterende virkning (aminophyllin og 8-methyl-6-(1-piperidinyl)-1,2,4-30 -triazolo[4,3-b]pyridazin) afprøves på samme tid til sam-. menligningsformål. Forbindelsen ifølge den foreliggende opfindelse viser sig at modvirke den krympning, der fremkaldes af kontraktil-midlerne, med den samme styrke som piperidinyl-forbindelsen.
35 Ydermere afprøves forbindelsen på aber for at vur dere den broncho-dilaterende virkning. Ved denne fremgangsmåde bedøves rhesusaber, lammes, ventileres kunstigt og
DK 165923B
7 forberedes til registrering af lungefunktioner. Lunge--modstanden øges ved den intravenøse infusion af histamin, og 2,3-dihydro-l-(8-methyl-l,2,4-triazolo[3,4-b]pyridazin-5 -6-yl)-4(IH)-pyridinon indgives intravenøst som en bolus ved anvendelse af semi-logaritmisk stigende doser. De følgende maksimale modvirkninger af lunge-modstand anvendes til at konstruere en kurve over sammenhængen mellem logaritmen til dosis og respons. Ud fra denne kurve bestemmes det, 10 at dihydropyridinonen ifølge den foreliggende opfindelse har en ED^-værdi på ca. 0,18 mg pr. kg, idet ED^p-værdien er den dosis, som giver en modvirkning på 50% af den artificielle stigning i lunge-modstand. Til sammenligning kan nævnes, at den kendte (US-patentskrift nr. 4.578.464) for-15 bindelse 6-(4-hydroxy-l-piperidino)-8-methyl-l,2,4-triazo-lo[4,3-b]pyridazin ved dette forsøg har en ED50-værdi på 2,95 mg pr. kg.
De følgende eksempler er angivet til belysning af den foreliggende opfindelse, men de bør ikke opfattes 20 som begrænsende den på nogen måde.
Eksempel 1.
En blanding af 42,1 g 6-chlor-8-methyl-l,2,4-tria-zolo[4,3-b]pyridazin, 53,7 g 4,4-ethylendioxypiperidin, 25 50,5 g triethylamin og 800 ml absolut ethanol tilbagesva les under nitrogen i 24 timer. Opløsningsmidlet fjernes under formindsket tryk, og den tilvejebragte halv-faste remanens opløses i ca. 800 ml dichlormethan og vaskes to gange med mættet vandig natriumbicarbonat-opløsning. Den 30 organiske fase tørres derpå over vandfrit natriumsulfat, og opløsningen inddampes, hvorved man får en orange olie.
Denne olie opløses i ca'. 1200 ml ethylacetat og inddampes derpå, indtil der begynder at finde en krystallisering sted. Blandingen afkøles derpå til 5°C, det krystallin-35 ske faste stof opsamles ved filtrering, vaskes med frisk ethylacetat og tørres, hvorved man får 6-(4,4-ethylendioxy- 0
DK 165923 B
8 -1-piperidinyl)-8-methyl-l,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazin, som smelter ved ca. 156-157°C.
Eksempel 2.
En opløsning af 62,5 g 6-(4,4-ethylendioxy-l-5 -piperidinyl)-8-methyl-l,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazin i 350 ml vandig 10%'s eddikesyre tilbagesvales i 7 timer. Opløsningsmidlet bortdampes derpå under formindsket tryk, og remanensen tages op i 1100 ml kogende ethanol. Ethanol-1Q -opløsningen inddampes til 600 ml og afkøles i et isbad.
Det krystallinske faste stof, som dannes, skilles fra ved filtrering, vaskes med frisk ethanol og derpå med ethyl-ether og tørres, hvorved man får 1-(8-methyl-l,2,4-triazolo [4,3-b]pyridazin-6-yl)-4-piperidinon som creme-farvede 15 nåle, der smelter ved ca. 196,5-199°C.
Eksempel 3.
En suspension af 23,1 g 1-(8-methyl-l,2,4-tria-zolo[4,3-b]pyridazin-6-yl)-4-piperidinon i 250 ml eddikesy-2o reanhydrid omrøres ved stuetemperatur, mens man tilsætter 22,8 g 4-toluensulfonsyre på én gang. Der fremkommer snart en klar bleggul opløsning, og denne opvarmes til ca. 35°C.
Efter 10 minutters forløb begynder der at danne sig et hvidt bundfald, og blandingen opvarmes derpå til 140°C i 25 et oliebad i 2 timer. Opvarmningen fortsættes i yderligere 2 timer, idet en strøm af nitrogen ledes hen over blandingen. Dette resulterer i nogen nedsættelse af rumfanget, men det meste eddikesyreanhydrid fjernes ved kolbe-til-kolbe-va-kuumdestillation (60°C ved et tryk på ca. 0,1 mm Hg).
30 Den fremkomne brune gummi opløses i methylenchlorid og vaskes én gang med vandig mættet natriumbicarbonat-opløs-ning, tørres derpå over vandfrit natriumsulfat, og opløsningsmidlet inddampes, hvorved man får en brun olie. Olien chromatograferes på silicagel· på en Water's associates Prep.
35 500 væskechromatograf. Elueringsmidlet er 95% dichlorme- than/5% ethanol, idet ethanolen indeholder koncentreret ammoniumhydroxid i en mængde på 10%. Derved.fås et rent 9
DK 165923 B
O
produkt, som er 6-(4-acetoxy-l,2,3,6-tetrahydro-l-pyrx-dinyl)-8-methyl-l,2,4-triazoloC 4,3-b]pyridazin, i form af et gulbrunt fast stof.
5 Eksempel 4.
En suspension af 18,8 g sølv-trifluoracetat i 200 ml dichlormethan omrøres under nitrogen og opvarmes kortvarigt til tilbagesvaling i et forsøg på at opløse så meget fast stof som muligt. Imidlertid opløses det meste af 10 det faste stof ikke. Den fremkomne suspension afkøles, og til denne suspension sættes der en opløsning af 14,9 g phenylselenylchlorid i 100 ml dichlormethan. Blandingen omrøres kraftigt i 90 minutter ved stuetemperatur, og til den fremkomne blanding sættes der på én gang 16,4 g 6-15 -(4-acetoxy-l,2,3,6-tetrahydro-l-pyridinyl)-8-methyl-l,2,4- -triazolo[4,3-b]pyridazin i 100 ml dichlormethan. Blandingen omrøres ved stuetemperatur, og farven blegner snart, hvorved man får en lysegul suspension. Blandingen filtreres først gennem groft filterpapir og derpå gennem en 20 prop af silicagel, før den chromatograferes på silicagel på Water's Prep. 500 intrument. Elueringsmidlet er 97,5% dichlormethan/2,5% ethanol, idet ethanolen indeholder koncentreret ammoniumhydroxid i en mængde på 10%. Derved fås 1-(8-methyl-l,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl)-3-(phe-25 nylselnyl)-4-piperidinon.
Eksempel 5.
En opløsning fremstilles ud fra 8,8 g af den pipe-ridinon, der fås i det foregående eksempel, i 400 ml di-30 chlormethan, og der tilsættes 9,4 g pulveriseret vandfrit kaliumcarbonat til dannelse af en suspension. Denne omrøres ved stuetemperatur, og der tilsættes dråbevis en opløsning af 5,9 g 3-chlorperoxybenzoesyre i 200 ml dichlormethan i løbet af 2,5 timer. Ved afslutningen af tilsætningen viser 35 tyndtlagschromatografi, at reaktionen er fuldført. Efter filtrering gennem Celite inddampes opløsningen til tørhed, 10
DK 165923 B
0 og remanensen tritureres med ether. Derved fjernes selenyl--biprodukterne ved opløsning, og der efterlades et fast materiale. Ved krystallisering af dette faste stof fra methanol fås 2,3-dihydro-l-(8-methyl-l,2,4-triazolo[4,3-b]pyri- dazin-6-yl)-4(IH)-pyridinon som gule nåle, der smelter ved 5 o ca. 268-270 C. Denne forbindelse har den følgende strukturformel: CH3 AA'
10 /V
f N N
15 Eksempel 6.
En opløsning af 84,3 g 6-chlor-8-methyl-l,2,4-triazolo-[4,3-b]pyridazin, 62,4 g 1,2,5,6-tetrahydropyridin og 101 g triethylamin i en liter ethanol tilbagesvales under nitrogen i 21 timer. Det meste af opløsningsmidlet 20 fjernes ved hjælp af en rotationsfordamper. Det resterende halv-faste stof opløses i 1000 ml dichlormethan og vaskes med 500 ml mættet natriumbicarbonat-opløsning.
Det vandige lag tilbagevaskes med frisk dichlormethan (2 x 200 ml) , og de forenede organiske lag tørres over 25 vandfrit natriumsulfat. Ved inddampning af opløsningen fås en lysebrun olie, som langsomt størkner. Denne tages op i 230 ml varmt ethylacetat og afkøles. Efter langsom afkøling af blandingen til stuetemperatur og derpå til 5°C opsamles de cremefarvede nåle, som dannes, vaskes 30 med ethylether/ethylacetat (2/1), derpå med ethylether og tørres, hvorved man får 8-methyl-6-(1,2,5,6-tetrahy-dropyridin-l-yl)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazin, som Smelter ved ca. 203-206°C.
35
DK 165923B
11 0 Eksempel 7.
En blanding af 3,7 g vandfrit kaliumacetat og 3,0 g diphenyldiselenid i 25 ml iseddikesyre omrøres ved stuetemperatur, medens der hurtigt tilsættes en opløsning af 1,5 g brom i 5 ml iseddikesyre. Der bemærkes en let 5 varmeudvikling ved reaktionen. Den dybt rød-brune blanding omrøres i 10 minutter, og derpå tilsættes der 4,0 g 8-methyl-6-(1,2,5,6-tetrahydropyridin-l-y1)-1,2,4-tria-zolo[3,4-b]pyridazin, og man fortsætter med omrøring ved stuetemperatur. Efter 10 minutters forløb blegner blan- 10 dmgens farve betydeligt, og reaktionen vises at være fuldført ved hjælp af tyndtlagschromatografi [silicagel, elueret med 95% dichlormethan/5% ethanol (10% koncentreret ammoniumhydroxid)]. Reaktionsblandingen fortyndes med samme rumfang dichlormethan, og de uorganiske salte skills les fra ved filtrering. Filtratet inddampes til en viskos olie, som underkastes chromatografisk rensning på et Waters Prep. 500 system med silicagel-indsatser og eluering med det samme opløsningsmiddel-system, der er anvendt ovenfor til tyndtlagschromatografien. Ud fra de 20 rene fraktioner fas 4-acetoxy-l-(8-methyl-l,2,4-triazolo[4,3--b]pyridazin-6-yl)-3-(phenylselenyl)piperidin som en viskos olie.
Eksempel 8.
25
En opløsning af 3,6 g 4-acetoxy-l-(8-methyl-l,2,4--triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl)-3-(phenylselnyl)piperidin i 25 ml ethanol omrøres ved stuetemperatur, medens der tilsættes 10 ml IN natriumhydroxid-opløsning. Efter omrøring i yderligere 30 minutter ved stuetemperatur for-30 deles reaktionsblandingen mellem vand og dichlormethan.
Lagene adskilles, den vandige fase vaskes med frisk dichlormethan, og de forenede organiske lag tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes, hvorved man får en farveløs glasmasse. Når man koger dette materiale i 50 ml 35 ethylacetat, dannes et krystallinsk materiale. Efter afkøling til stuetemperatur opsamles produktet og tørres,
DK 165923 B
12 ° hvorved man får 1-(8-methy1-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyrida-zin-6-yl)-3-(phenylselenyl)-4-piperidinol, som smelter ved ca. 157-160°C.
Eksempel 9.
5
En opløsning af 387 mg 1-(8-methyl-l,2,4-tria-zolo[4,3-b]pyridazin-6-yl)-3-(phenylselenyl)-4-piperidinol i dichlormethan ved stuetemperatur behandles med en opløsning af 147 mg N-chlorsuccinimid i 3 ml dichlormethan og omrøres ved stuetemperatur. Der dannes et hvidt bundfald.
10 Efter 15 minutters forløb tilsættes der 305 mg 1,8-diaza-bicyclo[5,4,0]undec-7-en, og man fortsætter omrøring ved stuetemperatur i 20 timer. Dette resulterer i en meget mørk-farvet opløsning. Reaktionsblandingens rumfang reduceres i rotationsfordamperen, og opløsningen sættes direk-15 te til en silicagel flash-chromatografi-kolonne, indeholdende 20 g silicagel. Efter skylning af materialet på kolonnen med dichlormethan elueres det med en blanding af 95¾ dichlormethan og 5% ethanol (10% koncentreret ammoniumhydroxid) . De rene fraktioner forenes, hvorved man 20 ved bortdampning af opløsningsmidlet får en gulbrun viskos olie, som langsomt krystalliserer, hvorved man får 1-(8-methyl-l,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl) -1,4,5,6--tetrahydro-4-pyridinol, som smelter ved ca. 171-173°C.
25 , , ,Λ
Eksempel 10.
En opløsning af 116 mg. 1-(8-methyl-l,2,4-triazolo 14,3-b]pyridazin-6-yl)-1,4,5,6-tetrahydro-4-pyridinol i 15 ml dichlormethan behandles med 500 ml mangandioxid og opvarmes til tilbagesvaling. Blandingen tilbagesvales 30 i 64 timer, og de faste stoffer filtreres fra gennem Ce- lite og vaskes godt med frisk varm dichlormethan. Ved bortdampning af opløsningsmidlet fra filtratet fås 2,3- -dihydro-1-(8-methyl-l,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl) - -4(1)-pyridinon, som smelter ved ca. 264-266°C under ned-35 brydning. Ved krystallisering af en portion af dette ma- 13
DK 165923B
O
teriale fra methanol fås et renset produkt som bleggule nåle, som smelter ved ca. 270,5-271,5°C under nedbrydning.
Dette materiale er identisk med det produkt, der fås i eksempel 5.
5 10 15 20 25 30 35

Claims (7)

  1. 2. Fremgangsmåde til fremstilling af 2,3-dihydro-1- 5 (8-methyl-l,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl)-4(IH)-pyridinon i praktisk taget ren form, kendetegnet ved, at man behandler en phenylselenyltriazolopyridazin med formlen CH3
  2. 10 M oV Se-phenyl 15 med et oxidationsmiddel og en base.
  3. 3. Fremgangsmåde tilfremstilling af 2,3-dihydro-l-(8-methyl-l,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl)-4-(IH)-pyridi- 20 non i praktisk taget ren form, kendetegnet ved, at man a) omsætter 6-chlor~8-methyl-l,2,4-triazolo[4,3-b)pyrida-zin med 4,4-ethylendioxypiperidin til fremstilling af 6- (4,4-ethylendioxy-l-piperidinyl)-8-methyl-l,2,4-triazolo-25 [4,3-b]pyridiazin, b) fjerner ethylendioxy-beskyttelsesgruppen med 10%'s eddikesyre til fremstilling af den tilsvarende keton, c) omdanner ketonen til det tilsvarende enolacetat ved anvendelse af eddikesyreanhydrid og 4-toluensulfonsyre, 30 d) omdanner enolesteren til den tilsvarende a-phenylse-lenylketon ved anvendelse af phenylselenyltrifluoracetat og e) omsætter phenylselenylforbindelsen med 3-chlorperben- zoesyre efterfulgt af behandling med base til fremstilling . af det ønskede produkt.
  4. 4. Fremgangsmåde til fremstilling af 2,3-dihydro-l- (8-methyl-l,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl)-4(IH)-pyridi- DK 165923B non i praktisk taget ren form, kendetegnet ved, at man a) omsætter 8-methyl-6-(1,2,5,6-tetrahydropyridin-l-yl)-l,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazin med phenylselenylacetat 5 til fremstilling af 4-acetoxy-l-(8-methyl-l,2,4-triazolo[4,3- b] pyridazin-6-yl)-3-(phenylselenyl)-piperidin, b) hydrolyserer acetoxyestergruppen med base til fremstilling af den tilsvarende 4-piperidinol, c) omsætter piperidinolen, først med N-chlorsuccinimid 10 og derefter med l,8-diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en, til fremstilling af den tilsvarende l,4,5,6-tetrahydro-4-pyridinol og d) oxiderer tetrahydropyridinolen med mangandioxid til fremstilling af det ønskede produkt. 15 5. 2,3-Dihydro-l-(8-methyl-l,2,4-triazolo[4,3-b]pyri- dazin-6-yl)-4(IH)-pyridinon fremstillet ved fremgangsmåden ifølge krav 2. 6. 2,3-Dihydro-l-(8-methyl-l,2,4-triazol[4,3-b)pyri-dazin-6-yl)-4(IH)-pyridinon fremstillet ved fremgangsmåden 20 ifølge krav 3.
  5. 7. Forbindelsen ifølge krav 1 til anvendelse som lægemiddel.
  6. 8. Anvendelse af forbindelsen ifølge krav 1 til fremstilling af et lægemiddel til anvendelse som bronchodilate- 25 rende middel.
  7. 9. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder forbindelsen ifølge krav 1 i blanding med et farmaceutisk acceptabelt bærestof.
DK289187A 1986-06-05 1987-06-04 2,3-dihydro-1-(8-methyl-1,2,4-triazolo(4,3-b)pyridazin-6-yl)-4(1h)-pyridinon i praktisk taget ren form, fremgangsmaader til dens fremstilling, dens anvendelse som og til fremstilling af et laegemiddel samt farmaceutisk praeparat indeholdende den DK165923C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US87101186A 1986-06-05 1986-06-05
US87101186 1986-06-05

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK289187D0 DK289187D0 (da) 1987-06-04
DK289187A DK289187A (da) 1987-12-06
DK165923B true DK165923B (da) 1993-02-08
DK165923C DK165923C (da) 1993-06-28

Family

ID=25356523

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK289187A DK165923C (da) 1986-06-05 1987-06-04 2,3-dihydro-1-(8-methyl-1,2,4-triazolo(4,3-b)pyridazin-6-yl)-4(1h)-pyridinon i praktisk taget ren form, fremgangsmaader til dens fremstilling, dens anvendelse som og til fremstilling af et laegemiddel samt farmaceutisk praeparat indeholdende den

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5374632A (da)
EP (1) EP0248413B1 (da)
JP (1) JP2527967B2 (da)
KR (1) KR900005658B1 (da)
CN (1) CN1022833C (da)
AR (1) AR243525A1 (da)
AT (1) ATE71946T1 (da)
AU (1) AU593109B2 (da)
CA (1) CA1335994C (da)
DE (1) DE3776199D1 (da)
DK (1) DK165923C (da)
ES (1) ES2038616T3 (da)
FI (1) FI85481C (da)
GR (1) GR3003658T3 (da)
HU (1) HU196802B (da)
IE (1) IE59611B1 (da)
IL (1) IL82766A (da)
NO (1) NO165544C (da)
NZ (1) NZ220521A (da)
PT (1) PT85001B (da)
ZA (1) ZA873934B (da)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE168376T1 (de) * 1993-04-12 1998-08-15 Takeda Chemical Industries Ltd Triazolopyridazin-derivate, ihre herstellung und verwendung
US5869486A (en) * 1995-02-24 1999-02-09 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Fused pyrimidines and pyriazines as pharmaceutical compounds
ATE226936T1 (de) * 1995-08-08 2002-11-15 Ono Pharmaceutical Co Hydroxamsäurederivate verwendbar zur hemmung von gelatinase

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3915968A (en) * 1973-09-21 1975-10-28 Lepetit Spa Triazolopyridazines
US4136182A (en) * 1976-05-26 1979-01-23 The Dow Chemical Company Triazolopyridazines used to alleviate bronchial spasms
US4366156A (en) * 1979-03-05 1982-12-28 Mead Johnson & Company Antiallergic methods using diazaheterocyclopurines
US4515791A (en) * 1980-06-03 1985-05-07 American Cyanamid Company Substituted phenyl-1,2,4-triazolo[2,3-b]pyridazin-3(2H)ones as anti-asthma agents
US4489078A (en) * 1980-11-24 1984-12-18 Mead Johnson & Company Diazaheterocyclopurines used as anti-broncho spasmatics and vasodilators
US4578464A (en) * 1983-11-22 1986-03-25 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 6-Hydroxyalkylamino-8-methyl-1,2,4-triazolo-[4,3-b]pyridazine and related compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP0248413B1 (en) 1992-01-22
PT85001B (pt) 1990-03-08
JPS62292784A (ja) 1987-12-19
DK289187A (da) 1987-12-06
ZA873934B (en) 1987-12-02
IL82766A (en) 1991-04-15
NO165544B (no) 1990-11-19
ATE71946T1 (de) 1992-02-15
CN1022833C (zh) 1993-11-24
JP2527967B2 (ja) 1996-08-28
NO165544C (no) 1991-02-27
ES2038616T3 (es) 1993-08-01
US5374632A (en) 1994-12-20
DK289187D0 (da) 1987-06-04
AU593109B2 (en) 1990-02-01
FI872461A (fi) 1987-12-06
FI85481C (fi) 1992-04-27
FI872461A0 (fi) 1987-06-02
GR3003658T3 (da) 1993-03-16
HU196802B (en) 1989-01-30
NO872358L (no) 1987-12-07
KR900005658B1 (ko) 1990-08-03
IE59611B1 (en) 1994-03-09
NO872358D0 (no) 1987-06-04
EP0248413A1 (en) 1987-12-09
AU7372887A (en) 1987-12-10
DK165923C (da) 1993-06-28
CN87104026A (zh) 1988-01-13
AR243525A1 (es) 1993-08-31
IE871484L (en) 1987-12-05
PT85001A (en) 1987-07-01
DE3776199D1 (de) 1992-03-05
NZ220521A (en) 1989-11-28
KR880000437A (ko) 1988-03-25
IL82766A0 (en) 1987-12-20
CA1335994C (en) 1995-06-20
HUT46004A (en) 1988-09-28
FI85481B (fi) 1992-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6420878B2 (ja) 選択的に置換されたキノリン化合物
DE60013803T2 (de) Tetracyclische azepinoindol verbindungen als 5-ht rezeptor liganden
DE69735891T2 (de) Pyridon-kondensierte azabicyclische- oder cytisinderivate, ihre herstellung und verwendung in der suchttherapie
US20040147506A1 (en) Benzimidazolone derivatives
KR20170042779A (ko) Mdm2-p53 억제제로서의 신규 스피로[3h-인돌-3,2'-피롤리딘]-2(1h)-온 화합물 및 유도체
EP3310773B1 (en) Substituted 4-benzyl and 4-benzoyl piperidine derivatives
JPH03504012A (ja) 新規なベンゾピリド‐ピペリジン、ピペリジリデンおよびピペラジン化合物、組成物、製造法および利用法
JPH04504724A (ja) 置換ベンゾ〔５，６〕シクロヘプタピリジンの複素環式ｎ―オキシド誘導体、組成物およびその使用法
MX2014011373A (es) Inhibidores de diacilglicerol aciltransferasa 2.
CA2940918A1 (en) Substituted 4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[1,5-.alpha.]pyrazine derivatives and 5,6,7,8-tetrahydro-4h-pyrazolo[1,5-.alpha.][1,4]diazepine derivatives as ros1 inhibitors
HUE032846T2 (en) Oxokinazolinil-butanamide derivatives
EP1572698B1 (de) 3-substituierte 3,4-dihydro-thieno¬2,3-d pyrimidin-4-one-derivate, ihre herstellung und verwendung
EP0586560A1 (en) Novel benzopyrido piperidylidene compounds, compositions, methods of manufacture and methods of use
US5149702A (en) Cycloheptenopyridine derivatives, process for preparation thereof and antiulcer agents containing the same
KR20170097669A (ko) 항히스타민제로서의 신규한 벤즈이미다졸 유도체
US6169090B1 (en) Heterocyclic compounds and their therapeutic use
US4424226A (en) Pyridobenzodiazepinones, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof
DK165923B (da) 2,3-dihydro-1-(8-methyl-1,2,4-triazolo(4,3-b)pyridazin-6-yl)-4(1h)-pyridinon i praktisk taget ren form, fremgangsmaader til dens fremstilling, dens anvendelse som og til fremstilling af et laegemiddel samt farmaceutisk praeparat indeholdende den
EA008060B1 (ru) Антагонисты хемокинного рецептора и способы их применения
EP0556813B1 (en) Amphoteric tricyclic compounds as antihistaminic and antiallergic agents
HU220874B1 (en) Imidazopyridine-azolidinones, process for producing them, the use thereof and pharmaceutical compositions containing them
GB2249093A (en) Piperidine derivatives and their use in pharmaceutical compositions
DE60005349T2 (de) Dithiepino[6,5-b]pyridine und diese verwendete zusamensetzungen und methode
JPH0597845A (ja) 縮合ジアゼピノン及びこれらの化合物を含む薬剤
WO1996033169A1 (fr) DERIVES D'AMINE CYCLIQUE 1[φ-(3,4-DIHYDRO-2-NAPHTHALENYL)ALKYLE], LEUR PROCEDE DE PRODUCTION ET COMPOSITION MEDICINALE CONTENANT CES DERIVES

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed

Country of ref document: DK