JPH03504012A - 新規なベンゾピリド‐ピペリジン、ピペリジリデンおよびピペラジン化合物、組成物、製造法および利用法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規なベンゾピリド−ピペリジン、ピベリジリデンおよびピペラジン化合物、組 成物、製造法および利用法魚哩Ω豆章 本発明は、ある種のベンゾピリド−ピペリジン、ピペラジンおよびピペリジリデ ン化合物、組成物および利用法に関する。

下記の文献に分子の三つの環部分の橋頭である酸素または硫黄を開示している。

サントラ・ハテンツ・リミテッド（Ｓａｎｄｏｚ　Ｐａｔｅｎｔ　Ｌｔｄ、）名 義で公告されたカナダ国特許出願第７８０．４４３号明細書；サンドラ・バテン ツ・リミテッド名義で１９６４年４月５日に公告されたアイルランド国特許第１ ７７６４号明細書；１９８２年３月１０日に広告されたサンドラ・エイ・ジーｆ ｓａｎｄｏｚＡ、Ｇ、）の欧州特許出願第８１８１６３３７．６号明細書：１９ ６４年４月２１日に広告されたサンドラ・ニス・エイ（ＳａｎｄｏｚＳ、Ａ、） のベルギー国特許出願第６３８．９７１号明細書；１９６４年８月２０日に広告 されたサンドラ・ニス・エイ（ＳａｎｄｏｚＳ、Ａ、）のベルギー国特許出願第 ６４４，１２１号明細書：１９８６年９月２日のＨａｓｓｐａｃｈｅｒに公表さ れた米国特許第４，６０９，６６４号明細書： １９７６年６月２９日のｃａｒｔｅｒに公表された米国特許第３．９６６、９４ ４号明細書： １９７４年４月９日のＶｉｌｌａｎｉに公表された米国特許第３．８０３．１５ ３号明＃Ｅ＠： １９７４年４月９日のＤｒｕｋｋｅｒに公表された米国特許第３．８０３．１５ ４号明細書；および１９６７年６月１３日のＥｔｔｉｎｓｅｎ等に公表された米 国特許第３，３２５，５０１号明細書。

これらの文献はいずれも、下記に示すものに類似のピペリジリデン、ピペリジン またはピペラジンの窒素での置換を開示していない。

菖皿ム！至 化合物は構造式 または薬学的に容認できるその塩または溶媒化合物によって表わされ、式中 ａ、ｂ、ｃおよびｄの内一つは窒素または−ＮＲ１１（但し、Ｒ１１！１−Ｏ− １−ＣＨ３４たは−（ＣＨ２）、、Ｃｏ２Ｈであり、Ｐは１〜３である）を表わ し、残りの基ａ、ｂ−ｃおよびｄはＲ１またはＲ２で置換されていてもよいＣＨ であり；Ｒ１およびＲ２は同じであるかまたは異なるものであってもよく、それ ぞれ単独にハロ、−ｃＦ３、−ＯＲ、−Ｃ（０）Ｒ、５（０）　　Ｒ１２（但し 、ｅは０．１または２　テアル）　、Ｎ　（Ｒ）　　　−Ｎ　Ｏ２、ＳＨ，ＣＮ 、２゛ −ＱＣ（０）　Ｒ”、−Ｃｏ　Ｒ”、−０ＣＯ２Ｒ１２、−ＮＲ１０Ｃ（０）Ｒ １０、アルキル、アルケニルまたはアルキニルを表わし、このアルキル基または アルケニル基はハロ、ＯＲ１０または−Ｃｏ　　Ｒ１０で置換されていてもよく 、またはＲ１およびＲ２は一緒に、ベンゼン環がピリジン環に融合したものを形 成していてもよく； Ｒ１０はＨ、アルキルまたはアリールを表わし；Ｒ１２はアルキルまたはアリー ルを表わし：Ｒ３およびＲ４は同じであるかまたは異なるものであってもよく、 それぞれ単独にＨまなはＲ１およびＲ２の１換基のいずれかを表わすかまたは、 Ｒ３およびＲ４が一緒に、飽和または不飽和Ｃ５〜Ｃ７環がベンゼン環に融合し たものを表わすと見なしてもよいし： Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ単独にＨ５ＣＦ　３．わし、このアルキ ルまたはアリールは−ＯＲ、ＳＲ、−ＱＣ（０）Ｒ、−０ＣＯＲ１２、−Ｃｏ　 　Ｒ’°オヨヒ−ＯＰＯ（Ｒ）２で置換していてもよく、またはＲ、Ｒ６、Ｒ７ およびＲ８の内の一つが下記に定義のＲと結合して−（ＣＨ２）、−（但し、ｒ は１〜４である）を表わすと児な（ａ）Ｚが０である場合、Ｒは前記に定義のＲ ヲ、Ｒ６、Ｒ７してもよく、前記の結合は低級アルキル、低級アルコそシ、−Ｃ Ｆ＝またはアリールで任意に置換しているものであり、まり たはＲ５はＲ６と一緒にＨ０または＝Ｓを表わしてもよいし、および／まなはＲ ７はＲ８と一緒に一〇または＝Ｓを表わしてもよいし； Ｔは炭素または窒素を表わし、Ｔに結合した点線はＴが炭素の場合の二重結合を 表わし； ｍおよびｎはｍ＋ｎの合計が０〜３であるような０、ｌ、２または３の整数であ り； ｍ＋ｎが１である場合、Ｘは一〇−１−８　（０）　　−（但し、ｅはＯｌｌま たは２である）　、’−ＮＲ１０−１−Ｃ（０）ＮＲ”、−ＮＲ”Ｃ（０）−１ −Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０−１−ＮＲ１０Ｃ（Ｓ　）−５−ｃｏ　　−または一０２Ｃ −（但し、Ｒ１０は前記に定義の通りである）を表わし：ｍ＋ｎが２である場合 、Ｘは一〇−１−３　（０）　　−（但し、ｅはＯｌｌまたは２である）または −Ｎ　Ｒ１０−を表わし；ｍ−Ｆ−ｎが０である場合、Ｘはｍ＋ｎが１である場 合の任意の置換基であることができ、更に、Ｘは直接結合、シクロプロピレンま たはグロベニレンであることができ；ｍＴｎが３である場合、Ｘは直接結合であ り；各Ｒａは同じであるかまたは具なるものであってもよく、それぞれ単独にＨ １低級アルキルまたはフェニルを表わし；Ｚは下記のように、Ｈ０、＝Ｓまたは ＝ＮＲ１３を表わし、Ｒ１３はＲ１０または一〇Ｎであり、Ｒ１０は前記に定義 の通りであり、 ［ｃ）Ｚが＝ＮＲ１３を表わす場合、凡はＨ、アルキル、アリ−およびＲ８と結 合していると見なしてもよいしまたはＲはＨ、アルキル、アリール、　ｓ　Ｒ１ ２、−Ｎ（Ｒ”）　　　シクロアル２゛ キル、アルケニル、アルキニルまたは−Ｄを表わし、この−Ｄはヘテロシクロア ルキル、 （式中、Ｒ３およびＲ４は前記°に定義の通りであり、ＷはＯｌＳまなはＮ　Ｒ １０であり、ＹはＮまなはＮＲ１１である）を表わし、前記のシクロアルキル、 アルキル、アルケニルおよびアルキ１０１〇 二ルハハロ、−ＣＯＮ　（Ｒ）　　、７！Ｊ−ル、−Ｃｏ２Ｒ、−Ｎ　（Ｒ”） 　Ｃｏ　　Ｒ１０、−ＣＯＲ”、　Ｎｏ　　または−Ｄから選択される１〜３個 の基で任意に置換されており、−ＤおよびＲ１０は前記に定義の通りであり、Ｒ １４はＲ１０，１０１Ｏ −（ＣＨ）　　ＯＲｉたは−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｒ（（Ｈ３し、ｒ ｒは１〜４であり、ｑは０〜４である）を表わし；前記のアルケニルおよびアル キニルである基Ｒは二Ｍｍ合または三Ｉｔ結合のそれぞれの炭素に一０Ｈ１−３ Ｈまたは−Ｎ　（Ｒ）２を含んでいないものでありＨ１）Ｚが＝Ｓを表わす場合 、Ｒは前記のような基Ｒに加えてアリールオキシまたはアルコキシを表わし；ル 、Ｎ（Ｒ１０）　　　シクロアルキル、アルケニルまたはアルキ２゛ ニルを表わす。

本発明の好ましい態様において、ｄは窒！＃またはＮＲを表わし、基ａ、ｂおよ びＣはＣＨであって、Ｒ１，ｔたはＲ２で置換されていてらよい。

Ｒ１の好ましい意味はハロ、アルキルおよび一０Ｒ１０および−ＮＣＲ”）　　 であり、Ｒ１０はＨ４たはアルキルであるのが好ましい。

Ｒ２の好ましい意味はこのような好ましい基Ｒ１と同じであり、最も好ましくは Ｒ１らＲ２も存在しないかまたはＲ１およびＲ２の内の一方のみが存在する。

Ｒ３およびＲ４の好ましい意味はハロ、アルキル、−ＣＦ〜り または一０Ｒ１０であり、好ましいＲ１０の意味はＨまたはアルキルである。Ｒ ３およびＲ４の一方のみが存在し且つノｚｏｉたはアルキルを表わすのが更に好 ましく、最も好ましくはハロであり、特にクロロまたはブロモである。

Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の好ましい意味はＨ、アルキル・Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７ およびＲ８の内多くとも１個がアルキルであるのが更に好ましく、残りの基はＨ である。ｆｋも好ましくは、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の４個全部がＫである 。

Ｒ１０の好ましい意味はＨＡたはアルキルであり、最も好ましくは、Ｈである。

Ｒ１１の好ましい意味は一〇−である。

ｍＴｎが０である場合のＸの好ましい意味は直接結合、−〇−および−５（０） 　−であり、但し、ｅは０．１または２であり、最も好ましくは、ｅは０である 。

ｍ＋ｎが１または２である場合のＸに代わる好ましい置換基は一〇−および−Ｓ 　（０）　　−であり、ＣはＯである。

Ｚに代わる好ましい１換基は＝０である。

Ｒに代わる好ましい置換基はＨおよびアルキルであり、最も好ましくはアルキル であり、特に低級アルキルである。

Ｔに代わる好ましい置換基は二重結合の存在による炭素または窒素である。

本発明の範囲に属する好ましい種類として、１−アセチル−４−＜１０旦−３１ コベンゾチオピラノ［３゜２−ｂ］コピリジン１０−イリデン）ピペリジン：１ −アセチル−４−（８−クロロ−５，１１−ジしドロ［１コベンゾキセビノ［： ４．３−ｂ］コピリジン１１−イリデン）ピペーｂ］ピリジンー１０−イリデン ）ピペリジン；４−（１０旦−［１］−ベンゾビラノロ３．２−ｂコピリジン− １０−イリデン）−１−ピペリジンカルボキサルデヒド；１−アセチル−４−（ ５旦−ベンゾピラノ［２，３−ｂｌピリジン−５−イリデン）ピペリジン； １−アセチル−４−＜５．６，７．１２−テトラヒドロベンゾ：ｂ　、７　ニジ クロ万クタこ１，２ｂｐピリジシー１２−イリデン）ピペリジン； １ｌ−（１−アセチル−４−ピベリジニリデン）−８−クロロ−５，１１−ジヒ ドロ−［１］−ベンゾチェピノこ４．３−ｂ］コピリジン １ｌ−（１−アセチル−４−ビベリジニリデン）−８−クロロ−５，１１−ジヒ ドロ−［１コーベンゾチエビノ［４，３ｂコピリジン−１，６−ジオキシド； １ｌ−（１−アセチル−４−ビペリジニリデン）−８−クロロ−５，１１−ジヒ ドロ−［１コーベンゾチエピノ［４，３−ｂ］コピリジン６．６−ジオキシド； １ｌ−（１−アセチル−４−ビベリジニリデン）−８−クロロ５．１１−ジヒド ロ−［１コーペンゾチエビノ［４，３−ｂ’１ピリジン−６−オキシド； １ｌ−（１−アセチル−４−ピベリジニリデン）−８−クロロ−５，１１−ジヒ ドロ−［１］−ベンゾチェピノ［４，３−ｂコピリジン−１，６，６−ドリオキ シド；１−アセチル−４−（９Ｈ−インデノ［２，１−ｂｌピリジン−９−イル ）−ピペラジン；および １−（４−ピリジニルカルボニル）−４−（５，６，７，１２−テトラヒドロペ ンゾシクロオクタ［１，２−ｂ］コピリジン１２−イリデン）−ピペリジン−Ｎ ′−オキシドが挙げられる。

本文中に記載した発明は薬学的に容認できる担体と結合して物も包含する。

更に、本発明は喘息、アレルギーおよび／または炎症の治療を必要とする哺乳動 物での、式１の化合物をアレルギー、喘息および、／または炎症をそれぞれ治療 するのに効果的な量で前記の苓乳動物に投与することから成るそれを治療する方 法を包含する。

本発明は更に、式１の化合物およびその薬学的に容認できる塩の喘息、アレルギ ーおよび／または炎症の治療用薬剤の製造のための利用に関する。

更に、本発明は式ｌの化合物を薬学的に容認できる担体と混合することから成る 薬剤組成物を製造する方法を含む。

本発明は更に、 ｆＡ）式■の化合物を式■の化合物と反応させ（式中、しは適当なｉ１盆巳ν； 、 （Ｂ）式Ｖの化合物を式■の適当な化合物と反応させ、そして（Ｃ）式ＸＬＶの 化合物を式１の化合物に環化し、χ（Ｖ （Ｄ）式ＸＸＸの化合物を式ｘｘｘｎまたはＸＸｒＸの化合物と反応させて、Ｒ ＣがＺ（Ｃ）Ｒである場合、式Ｉの化合物を生成すること ＸＸＩＩ から成る、式Ｉの化合物を製造する方法に関する。

旺胆皇脱朋 本文中に用いたように、下記の用語を特に断らなり）かぎり下記に定義したよう に用いる。

アルキル（アルコキシ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノのアルキル部分 を含む）は直鎖状および分枝状炭素鎖を表わし、ｌ＼２０個の炭素原子８−ｆす る：低級アルキルは前記に定義のアルキルの一部であり、１〜６個の炭素原子を 有する； アルカンジイルは１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子を有す る二価の直鎖状まなは分枝状炭化水素鎖を表わし、二つの有効な結合は同じであ るがまたは興なるその炭素原子から成り、例えばメチレン、エチレン、エチリデ ン、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−１−ＣＨＩＧＨＣＨ３、−ＣＨｌＣＨ２ＣＨ３等であ る； シクロアルキルは３〜２０個の炭素原子、好ましくは３〜７個の炭素原子から成 る分枝状または非分校状の飽和炭素環式環を表わす： ヘテロシクロアルキルは３〜１５個の炭素原子、好ましくは４〜６個の炭素原子 を有する飽和の分校状または非分枝状炭素環式環を表わし、この炭素環式環は− ０−２〜Ｓ−または−ＮＲ−（２−または３−テトラヒドロ７ラニル；２−また は３−テトラヒドロチェニル；２−１３−または４−ピペリジニル；２−または ３−ピロリジニル；２−または３−ピペリジニル：２−または４−ジオキサニル 等のような適当なヘテロシクロアルキル基）より選択される１〜３個のｌ＼テロ 基によって中断される； アルケニルは少なくとも１個の炭素炭素三重結合を有し且つ２〜１２個の炭素原 子、好ましくは３〜６個の炭素原子を有するアルキニルは少なくとも１個の炭素 炭素三重結合を有し且つ２〜１２個の炭素原子、好：しくは３〜６個の炭素原子 を育する直鎖状および分枝状炭素鎖を表わす； アリール（アリールオ（シのアリール部分分含む）は６〜１５個の炭素原子を有 し且つ少なくとも１個の芳香族環（例えばアリールはフェニル環である）を青し 、炭！＃環式基の有効で置換可能な炭素原子がいずれら可能な結合点を意味する ものであり、前記の炭素環式基が所望によりハロ、アルキル、ヒドロキシ、アル コキシ、フェノキシ、ＣＦ３、アミン、アルキルアミノ、ジアルキルアミ／、− ＣＯＯＲまたは−Ｎ　Ｏ２の１個以上で置換されている：そして ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを表わす。

本発明のある種の化合物は種々の異性体並びに立体配座の形態で存在することが できる０本発明は純粋な形態およびう七ミ混合物などの混合物の両方でのこのよ うな異性体および立体配座を全て考えている。

式■を有する本発明の化合物は非溶媒和並びに溶媒和の形態。

例えば１／２水塩なとの水和形態で存在することができる。概して、溶媒和形態 は薬学的に容認できる溶媒、例えば水、エタノール等を含み、本発明の目的のた めの非溶媒和形態と同義である。

前記に記載のように、式１のピリジン環およびベンゼン環は１個以上の１換基Ｒ −ＲＪ　　および几４を有していてもよい、同様に、複素環式環りはＲ２および Ｒ４を１個以上含んでいてもよい、前記の置換基が１個以上存在する場合の化合 物において、これらは同じであるかまたは異なるものであってもよい。したがっ て、前記の置換基の組み合わせを有する化合物は本発明の範囲内である。更に、 ＲからＲ８までの環の中へ引かれた線は前記の基を任意の有効な位置で結合させ ることができることを示す０例えば、ＲおよびＲ２は１位、２位、３位または４ 位で結合させることができるが、Ｒ３およびＲ４は任意の利用できる位置で結合 させることができる。

本発明の化合物に番号をつけることは中心環の大きさによって異なる。しかしな がら、ピペリジン、ピペリジニルンまたはピペラジンの番号付けは底部での窒素 を１′とし、その左の炭素を２′とすることは一貫しており、その数は時計回り の方法で増加する。したがって、底部での窒素の左右の炭素はそれぞれ２′およ び６′である。

本発明のある種の化合物は実際的には酸性であり、例えばカルボキシル基または フェノール性ヒト０キシル基を有するような化合物である。これらの化合物は薬 学的に容認できる塩を生すウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、金塩および 銀塩を挙げることができる。更に、薬学的に容認できるアミン、例えばアンモニ ア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミン等とで 形成される塩も考えられる。

本発明のある種の塩基性化合物は薬学的に容認できる塩、例えば酸添加塩も生成 する６例えば、ピリド−またはピラジノ−窒素原子は強酸と塩を生成することが できるが、アミン基のような塩基性置換基を有する化合物もまた更に弱い酸と塩 を生成する。塩形成に適当な酸の例は塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シ ニウ該、マロン酸、サリチ／し該、リン′ｊ酸、フマル酸、コハク酸、アスコル ビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸および他の鉱酸モして当該技術者に周知 のカルボン酸である。

塩は遊離塩基型を十分な量の所望の酸と接触させて通常の方法で塩を生じること によって調製される。遊離塩１型は塩を適当な稀釈塩基水溶液、例えば水酸化ナ トリウム、炭酸カリウム、アンモニアおよび重炭酸ナトリウムの稀釈水溶液で処 理することによって再生することができる。遊離塩基型はある種の物性、例えば 極性溶媒中での溶解性がそのそれぞれの塩形態とはある程度異なるが、他の点で はその塩は本発明の目的のためのそのそれぞれのＭ離塩基型と等しい。

このような酸と塩基の塩（例えばピリジニル窒素塩）はいずれも本発明の範囲内 の薬学的に容認できる塩であることを意味し、酸と塩基の塩はいずれも本発明の 目的のための対応する化合物の遊離型と等しいと忍われる。

下記の方法を用いて一般的な構造式Ｉを有する化合物を製造してもよい。

Ａ、　一般式■の化合物を塩基の存在によって、そして時には存在なしで化合物 ■と反応させて一般的な構造式１の化合物を生成してもよい。

工Ｉ 適当な塩基の代表例はピリジンおよびトリエチルアミンである。

Ｌは適当ｆＰ歿基を示す０例えば、Ｚが０またはＳである場合、化合物■の化合 物はハロゲン化アシル（例えばＬはハロである）とができる、或いは、残基がヒ ドロキシである場合、カップリング試薬を用いて化合物工を生成することができ る。カップリング剤の例として、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド（ ＤＣＣ）　、１−　（３−ジメチノげミノ１０ビル−３−エチルカルボジイミド （ＤＥＣ）およびＮ、Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）が挙げられる 。残基は、式１の化合物が式■の化合物と過剰の式■の化合物とを３１流するこ とによって生成することができる場合には、アルコキシであってもよい。

ＺがＮＲ１３である場合、本発明の化合物は化合物■の代わりに適切に１換され た塩化イミノまなはイミノエーテル（例えば、ＺはＮＨ，Ｌはｃｌまたは０ｃＨ ２ｃＨ３である）を調製反応に代入することによって調製される。

一般式■の化合物は対応するカルバメート■からの基ｃｏｏＲ５を分解すること によって、例えば酸加水分解（例えばＨＣ１＞または塩基加水分解Ｃ例えば、Ｋ ＯＨ）によって調製され、 式中、Ｒは分解反応を妨げない基であり、例えばａｂは所望により置換されたア ルキル、例えばエチル、または２，２．２＝トリクロロエチルである。

或いは、当該技術者によって決定されたＲｂの性質に依存して、化合物■は有機 金属試薬（例えば、ＣＨうＬｉ）、還元試り 薬（例えば−酸中のＺｎ１等で処理して式■の化合物を生成してらよい。

化合物■を米国特許第４，２８２，２３３号明＋Ｊ書および第４、３３５．０３ ６号明細書に開示された方法で、下記の式Ｖとして示したＮ−アルキル化合物か ら調製してもよい。

化合物Ｖを化合物■に変換するための他の方法は多数ある。

例えば、化合物Ｖのフォンブラウン反応条件によるＢｒＣＮでの処理は下記に示 すニトリル■を提供するであろう０次の水性塩基性または酸性条件下でのニトリ ルの加水分解は化合物■を生成するであろう、この方法はピペリジン環に置換が ある場合に好ましいものである。

Ｂ、　　Ｚが０またはＳである場合の式１の化合物は、Ｎ−アルキル化合物Ｖの 式■の適当な化合物、例えばハロゲン化アシルまなはアシル酸無水物による直接 変換を用いる別の方法によって生成することができる９反応は適当な求核試薬（ 例えば、ＬｉＩ等）および溶ｇ（例えば、トルエン、ジオキサンまたはキシレン ）の存在下で行うのが好ましい、適当な塩基を加えてもよいし、加熱を必要とす ることもある。典型的に、５０〜１５０℃の範囲の温度（好ましくは１００〜１ ２０℃）を用いる。

化合物Ｖは前記のＡ部分に記載したように調製される。

ｍおよびｎがそれぞ九〇であり且っＸが直接結合でない場合、仄Ｖの化合物は米 国特許第３．８０３，１５３号明紐書；　ｉ３．８０３．１５４号明細書および 第３，３２５，５０１号明細書の技法を用いて調製してもよい、したがって、化 合物■のケトンをピペリジル−グリニヤール試薬■まなは類似のメタル化試薬と 反応させてピペリジル化合物■を生成し、これを脱水して化合物Ｘを生成する。

化合＊Ｘは前記に記載の本発明の化合物に変換することができる。

ｍおよびｎがそれぞれＯであり且つＸが直接結合を表わす場合、下記の反応図式 を用いることかできる０例証する目的のために、下記の反応図式では、ｄは＝Ｎ −を表わすものとして示した。しかしながら、ａ、ｂまたはぐが同機に二Ｎ−を 表わすこともある。

化合物ＸＩのＮ−オキシドを、残基を生じるためにアルキル化（例えば硫酸ジメ チル）した後、シアン化物陰イオンで処理してシアン酸塩化合物ＸＩＩ［を生成 することができる０次に、シアノ誘導体Ｘ■をＣＦ３５ｏ３Ｈまたは類似の試薬 を用いて環状ケトンＸＩＶに環化することがでる９反応は基質に依存し、澤層ク ロマトグラフィーによって監視する必要かｂつ、通常高温度（例えば１００°Ｃ ）を必要とする４通常次に、ケトンＸＩＶを適切に置換された一Ｎ−アルモルビ ベリジンのクリ二ヤール試薬または池のメタル化試薬と反応させてカルビノール ＸＶ［を生成する０反応はＴＨＦのような不活性溶媒中で一７８℃〜＋６０℃で 行なうのが一般的である。他の方法、例えばへロピペリジンとケトンとのＮＨう 中のＮａを用いる還元的カップリングも可能り である。カルビノールＸＶｒのＸ■への脱水反応は種々の条件を用いて行なうこ とができる。ＣＦ３５ｏ３Ｈ，ＰＰＡまたは酢酸中ＭＣＩのような酸性条件が一 般的に好ましい０次に、化合物Ｘ■を前記に記載の本発明の化合物に変換する。

３）異性体を分離する ｍ＋ｎが３であり且つＸが直接結合である場合の式１の化合物のために、下記の 一般的な反応図式を用いることができる。

前記に記載のように、例証する目的のなめに、ｄは；Ｎ−を表わし、ａ、ｂおよ びＣは＝ＣＨ−であるがまたはＲ１若しくはＲ２で１検されている。しカルなが ら、ａ、ｂおよびＣは図式中で＝Ｎ−を表わすのに用いることもある。

次に、化合物ＸＸＶを前記に記載の工に変換する。

橋頭のＸが直接語き以外のものであり且つｍ＋ｎの合計が１．２または３である 場合の化合物について、通常、この化合物は適当なハロゲン化アルキルまたは類 似の求電子試薬の適当な求核試薬との反応によって調製してもよい、この置換は 塩基および不活性溶媒、例えばＴＨＦまたはトルエン存在下、高温度で行なうの が一般的である。この方法で、ハロアルキル−シアノピリジン誘導体ＸＸ■を適 当なアルコール、チオールまたは他の適切に１換されたベンゼン誘導体に結合さ せることができる。

残基および求核試薬は、ピリジン誘導体か求核試薬Ｘ′を有し且つ置換されたベ ンゼン誘導体が残基りを有するように交換することができる。化合物ＸＸ■を前 記に記載した方法によって化合物ＸＸＩＸに変換する。

或いは、Ｔが二重結合を有する炭素原子である場合の式■の化合物を、所望のシ クロへブタン環が化合物ＸＬを過酸で処理することによって生成ごれる閉環反応 によって調製することかできる。この目的に適当な過酸として、例えばＨＦ、／ ＢＦ−５り ＣＦ、５ｏ−Ｈ（トリフルａ）　、ＣＨ，Ｓｏ、Ｈ／ＢＦ、等がり　　　　　り 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　り　　　　　り　　　　 　　　　　り挙げられる９反応はＣＨ２Ｃｌ２のような不活性樒助溶媒不在でま たはと一緒に行なうことができる４反応源度および時間は用いられる酸によって 異なる０例えば、過酸系としてのＨＦ／ＢＦうについては環外二重結合へのＨＦ 付加のような副反応をり 最小限にするように温度を調節してもよい、この目的のために、温度は約＋５℃ 〜−５０℃の範囲であるのが一般的である。過酸系としてのＣＦ３５０３Ｈにつ いては、反応は高温度、例えば約り５℃〜約１５０℃で行なうことができるが、 温度が低い程反応を完了するのに時間がかかる。

通常、過酸は過剰に用いられ、約１．５〜約３０当量の量で用いるのが好ましい 。

式ＸＬのケトン化合物をＸＬｎの加水分解によって、例えば式ＸＬｎのグリニヤ ール中間体を酸水′１ｇ液（例えばＭＣＩ水溶液）と反応させることによって生 成することができる０式ＸＬＩｒにおいてＩａはクロロ、ブロモまたはヨードを 表わす。

グリニヤール中間体ＸＬＩ［はシアノ化合物ＸＬＩ［［と、１−アルキル−４− 八口ピペリジンから調製される適当なグリニヤール試薬ＸＬＩＶとの反応によっ て生成される０反応はエーテル、トルエンまたはテトラヒドロフランのような不 活性溶媒中、通常のグリニヤール条件下、例えば約り℃〜約７５℃の温度で行な うのが一般的である。或いは、１−アルキル−４−ハロとへリジンの他の有機金 属誘導体を用いることもある。

一般的な構造式１を有する化合物を生成するための別の方法は下記に示した化合 物ＸＬＶのｖＬｍの環化を含む。

ＸＩＪ　夏 シクロへ１テン環と生成する環化は強酸（例えばトリフル酸、ポリリン酸、ＨＦ 、／ＢＦ３）によって行なわれ、エーテル、トルエンまたはＴＨＦのような不活 性溶媒中で行なってもよい。

温度および時間は、前記の工程Ａに記載のように、用いられる酸によって異なっ てもよい。

２がＯまたはＳである場合の式ＸＬＶの化合物は式ＸＬの化合物を適当なハロゲ ン化アシルまたはアシル酸無水物で処理することによって調製することができる 。最も好ましくは、この反応をＬｉＩのような優れた求核試薬の存在下、トルエ ン、ジオキサンまたはキシレンのような適当な溶媒中で、しかも５０〜アシル酸 無水物 式ＸＬＶの化合物をｌｉ製する第二の方法は式ＸＬＩＶの不飽和ビペリジリデン 化合物と適当なハロゲン化アシルまたはアシル敢無水物とをピリジンまたはトリ エチルアミンのような塩基の存在によりまたは不在で反応させることを含む、或 いは、Ｌがハロゲン化アシルまたはアシル酸無水中のＯＨである場合、次に、化 合物ＸＬＩＶのカップリングはＤＣ（４たはＣＤＩのような通常のカップリング 試薬の利用を必要と下ることかある。

式ＸＬＩＶの化合物は式ＸＬ■の対応するカルバミド酸塩から、例えば塩酸水溶 液を用いる該加水分解によってまたは、例えば水酸化カリウムを用いる塩基加水 分解によって生成される。或いは、ある種の化合物はカルバミド酸塩である式Ｘ Ｌ■を、基Ｒａの性質に依存して、有機金属試薬、例えばメチルリチウムでまた は還元試薬、例えば酸中の亜鉛等で処理することによって調製することができる １例えば、Ｒが単にアルキル基である場合、ＣＯ２Ｒａは１００℃でのアルカリ 性加水分解によって分解することができる。

式ＸＬＴＶのカルバミド酸塩化合物は、クロルギ酸塩による、好ましくはトルエ ンのような不活性溶媒中で、約８０℃まで加温する処理によって式ＸＬの適当な アルキル化合物から調製することができる。ｆｌ！！の別の方法は前記に記載の ＸＬのＸＬ■への変換（例えばフォンブラウン反応条件）に有用である１次に、 １゛と合物ＸＬを前記に記載のように調製してもよい。

ビベージン“　　の 式１中のＴがＮである場合のピペラジン種の化合物は、適当に置換されたピペラ ジン化合物ＸｘＸを適当に置換されたノ）ロゲン化物（ＣＩ、Ｂｒ、■など）ａ ｔたは他の類似の残基（トシルオキシまたはメシルオキシ）を含む化合物ｘｘｘ ｎによってアルキル化することによって最もよく調製される０通常、反応はＴＨ Ｆまたはトルエンのような不活性溶媒中で、所望によりトリエチルアミンまたは 炭酸カリウムなどの塩基と一緒に、典型的に周囲温度から還流するまでの範囲の 温度で行なって化合物ｘｘｘｍと生成する。

この反応で凡　はＨ，Ｃ０２Ｒ−Ｃ（Ｚ）Ｒまたはアルキルである。ＬがＣＩで ある場合の三環式環構造の調製は米国特許第３．４０９．６２１号明細書に記載 された方法と同様である。ＲがＣ（Ｚ）Ｒである場合、本発明の化合物が調製さ れる　ＲＣがｂ Ｈ、アルキルまたはＣＯ□尺　である場合、化古物は本文中前記に記載した方法 によって本発明の化合物に変換される。

化合物ｘｘｘｉを生成するための別の経路は適当に置換されたピペラジンによる アザゲトンＸＸＩＸの還元的アミン化によるものである。

典型的に、反応はメタノールまたはエタノールのような極性名ＩＸ中、所望によ つ３／モレキユラーシープのような脱水剤の存在下で行なう、中間体であるシッ プ塩基はＮａＣＮＢＨ６のり ような種々の還元剤を用いることによってまたはＰｄ／Ｃによる水素などの触媒 的水素化によって還元することができる。

ＲがＣ（Ｚ）Ｒである場合、これらは本発明の化合物である。ＲがＨ，Ｃ０２Ｒ ”たはアルキルである場合、これらは前記に記載の本発明の化合物に変換される 。

１区宣上皇惣五■１ Ｔが三環式構造への単結合を有する炭素原子である場合の化合物を下記の方法に よって調製することができる。

Ａ、　ケトンＸＬを有する化合物は適当な還元剤を用いることによって対応する アルコールＸＸＸｒＶに変換することができる。還元はＴＨＦ、４たはエーテル のような不活性溶媒中で種々’　　　　　の”３元剤（例えｃ：、ＮａＢ）Ｉ４ 、Ｌ　Ｉ　Ａ　Ｉ　ｎ　４　）を用いて行なｑ　　　　　うことがでさる１種類 ＸＬの化合物は前記に記載されている。

し 化合物ＸＸＸ７Ｖは種々の方法によって化合物Ｖ（Ｔが炭素であり且つ単結合を 有する場合）に環化することができる０例えば、環化は前記に記載した環化のな めに記載された条件と同様の条件下でトリフル酸またはＰＰＡを用いて行なうこ とができる０次に、化合物Ｖは前記に記載の本発明の化合物に変換することがで きる。

或いは、これらの化合物は米国特許第３．４１９．５６５号明細書；第３．３２ ６．９２４号明細書：およびＭ３．３５７．９８６号明細書に記載のように、ビ ベリジリデン炭素原子と三環式環残基との間の二重結合の触媒的水素化によって 調製することができる０種々の触媒を用いることができ、例えば各種組木上のＰ ｔ、Ｒｈ、ＲｕまたはＰｄである。

ＦＣ）主化合物を調製するための第三の方法は適当に置換されたグリニヤール試 薬■（または対応する他のメタル化ｔｔ、薬、例えば有機リチウム等）の利用に よるものである。化合物■は、Ｌが残基（例えば塩化物）である場合の化合物Ｘ ＸＸ江と反応させて所望の化合物ＸＬ■を提供することができる。

ＸＸＸＩＩ　　　　　　　　　　　　　ＸＬＶＩＩＩこれらの反応はエーテル、 トルエンまたはＴＨＦのような不活性溶媒中、約−７８℃〜約＋５０℃の範囲の 温度で行なうのが一般的である。

或いは、メタル化置換基および残留する置換基を同一の条件ＬＶ１ｒＩ 化合物ＸＬ■は前記に記載の本発明の化合物に変換することができる。これらの 方法についての更に詳細は米国特許第３、４１９．５６５号明細書、第３．３２ ６．９２４号明細書、第３．３５７．９８６号明細書および匠Ｌ」匹ｎ、、５０ ．３３９頁（１９８５）に記載されている。

Ｄ、　或いは、製法が米国特許第３．４１９．５６５号明細書、第３、３２６． ９２４号明細書、第３．３５７．９８６号明細書に開示されている式ＸＬｉＸお よび式しの化古物を用いて化合物ＸＬ■を提供することができる。これはムＡ、 　Ｃ工」２ユ貼−１４９７６頁（１９８２）およびムユ皿工堕匹工匹、３３９頁 ｆ１９８５）に開示さｎ７：方法のように種々の条件下でアルコールを還元的に 除去することによって行な化合物ＸＬ■は前記に記載の本発明の化合物に変換す ることができる。

２が硫黄を表わす場合の本発明”の化合物を生成するために、Ｚが酸素である場 合の式１の化合物をＰ２Ｓ５、ローエソンｊＬａＷｅｓｓＯｎ’ｓ）試薬とまた は酸素の代わりに硫黄を導入することができる他の試薬と反応させる。

反応はピリジン、トルエン戸なは別の適当な溶媒中、高温度で行なうことができ る。ローエソン試薬は式この反応および池の反応において、式１の化合物（Ｚは 。である）の別の式■の化合物（ＺはＳである）への変換は可能である。

前記の方法において、ある種の基Ｒおよび基Ｒ１−基Ｒ８を反応の際に保護する ことは望ましいおよび／まなは必要であることがある０通常の保護基を用いるこ とができる９例えば、下記載り表の纏１列に埜げ７：基を表の２列に示したよう に保護するＮＨＮＯ：）２社線１．　　Ｎ■２−ｑｌ、　ＮＣＤ２０ｉ２Ｑ１３ 当該技術分野において周知の他の保護基を用いてもよい０反応後、＠護基は標準 手順によって除去することができる。

本発明の化合物は血小板活性化因子＜　ｒＰＡＦＪ　）拮抗性を有する。ＰＡＦ は血小板凝集、平滑筋収縮（特に肺組織での）、血管透過牲および好中球活性化 のような過程の重要な生化学的媒体である。近年、気道過反応性に関する根本的 因子としてＰＡＰとの関連が証明されている。したがって、本発明の化合物はＰ ＡＦが疾患および障害の因子である場合には常に有用なものである。これには喘 息、成人呼吸窮迫症候群、じんま疹のようなアレルギー性疾患、更に、リウマチ 様関節炎および変形性関節症のような炎症性疾患が挙げられる。

これらの化合物のＰＡＦ拮抗性は下記に記載の標準薬理試験法の利用によって証 明することができる。これらの試験法は２ＡＦ拮抗活ｆｉを測定し且つＰ、八Ｆ の生物学的作用に対抗するための前記の化合物のｗ用性ご評価するのに用いられ る原車試験て゛ある。試験管内分析は単なる選別試験であるが、生体内試験はＰ 　Ａ　Ｆ拮抗物賀の臨床的な利用！ｖ４１１＋、て本文中に記載した化合物の臨 床的利用を模擬するデータを提供する。

−Ａ、　ＰＡＦ坤′の 区！！血立更： 血ハ　血漿（ＰＲＰ）の−１ 健！な男性供血者からのヒト血液（５０ｎｌ）をクエン酸ナトリウム（３，８％ ）およびデキストロース（２？≦）を含む抗凝血性、・容液Ｄｆｆｉｌ）に採取 した。血液は１１０Ｘｇで１５分間遠心分離を行ない、上澄みＰＲＰを注意深く ボリグロビレン管に移した。

貫血小板血！（ＰＰＰ）はＰＲＰをベックマン・ミクロフユージ（Ｂｅｃｋｌａ ｎ　ＨｉＣｒＯｆｔｌ（ｌｌｉｉｌ　Ｂ中、１２．ＯＯＯＸｇで２分間遠心分離 することによって調製された。ＰＲＰは血液を集めて３時間以内に用いた。

龜土久豆基立近 ＰＡＦのような凝集剤をＰＲＰに加えると、血小板は凝集する。血小板凝集計で ＰＲＰを通る光（赤外）透′ｉｈ率を測定し且つＰＰＰと比較することによって 二の凝集を定１化する。凝集分析は２チヤンネル血小板凝集計（モデル４４０、 クロノ・ログ・コーボレーシＨ：ｙ　ｌｃｈｒｏｎｏ−Ｌｏｇ　Ｃｏｒｐ、　） ハーバ−タウンＰＡ）を用いて行なった。血小板凝集計斤ユレット中のＰＲＰ　 （０，４５１１）を３！続的に１袢した（３７’Ｃ）、試験化合物の溶液または 斌形刑をＰ　ＲＰ　；：コロえ、２分間のインキュベーションの後、るように加 えた。インキユベーシヨンを光透過率の増７１０が最大になるまて゛（３ｍ常約 ２分開）続けた。抑制についての値Ｉ、±：′ヒ合鞠不在でおよび存在下て゛得 られた最大凝集を比較することｊこよって計算された。各実験について、アル１ ラゾラム（年１ｏｒａｚａ　ｆａｌｌ）のようｆ：標準ＰＡＦ拮抗物質を正の内 部抑制（ａ　００ＳｉｔｉＶｅ　１ｎｔｅｒｎａｌ　ｃｏｎｔｒｏｌ）として用 いた。抑制濃度（ＩＣ５０）はＰＰＰと比較されるＰＲＰの各試料を通る光透過 率によって測定されるような、凝集の５０％を抑制する場合のミクロモルでの化 合物濃度て′ある。試験結果を下記の表−■に示す。

ＰＡＦは増乳動物て・の周知の気管支収縮剤であるので、ＰＡＦ拮抗作用はモル モットでのＰＡＦで誘発される気管支収縮において本発明の化合物による抑制を 測定することによって評価することができる。

Ｂ、　モルモットでのＰ、ＡＦで：　される気　　痙マ二庄血立近 非怒作モルモットを一晩絶食させ、翌朝、ジアウルウレタン（ジアリルバルビッ ルＨ０，１ｇ、’ｎｌ、エチル尿素０．４　（１／１１およびウレタン０．４　 ａ／’ｉｌ　）　０．９１１ｔ／にＱを腹腔内に用いて麻酔した。気管にカニユ ーレを挿入し、被験動物にバーパートリ歯頚動物用レスビレーターによって１拍 の量を４１１にして脈拍５５／分で通気した。気管のカニユーレへのサイドアー ムをバーバード圧力変換器に連通して気管内部圧力の連続的な測定を行ない、こ れをバーバードポリグラフに記録した。；ｊ静脈に（ヒ合掬を投手するためのカ ニユーレを挿入しな、被験動物を静脈内にＰ　ＡＦ、０．２５％ＢｓＡを含’） 　等７１透圧Ｋｍ水千０．４　ｕｚ、□にｔ　ｌ　’ｒ弔イテ刺、散し、刺激後 う分以内に生じた膨張圧力の最大増加量を記録−な、試験化合物は（０，４°６ メチルセルロ一ス賦形判中のピ渭液としてＰＡＦの２時間前に）経口て゛かまた はくジメチルスルナシシト中のｆｉ液としてＰＡＦの１０分前に）静脈内に投与 された。

本発明の化合物も下記の試験方法Ｃによって評価することかて゛きる抗ヒスタミ ン性を有する。試験方法Ｃである′ヒスタミンに誘発される致死の防止（Ｐｒｅ ｖｅｎｔｉｏｎ　ｏｆ　１１ｉＳｔａｌｌｉｎｉＣ−ｉｎｄＬＩＣｅｄ　１ｅｔ １１ａｌｉｔＹ）Ｊにより構造式１の代表的な化合物の基本叩な抗ヒスタミン活 性が証明される。ヒスタミンによる致死に対する防御によって抗ヒスタミン性が 強いことを示す。

試験方法り、ＥおよびＦにより、不発明の化合物によって誘発される中枢碑経系 （ＣＮＳ）活性の程度か証明される０強いＣＮＳ活性の存在は、典型的に望まし くない抗ヒスタミンの副作用であり、化合物によって引き起こぎれる鎮静状態の 確率が高いことを示す、したがって、ＣＮＳ活性が低水準であるのが多くの状況 において好ましい。

Ｃ１′ヒスタミン・性の モルモットでのヒスタミンにＷれる致　のさらに、二の化合物は二塩酸ヒスタミ ンをＬ　Ｄ　９９の約２倍て゛ある１、１　ｆｉｇ／ｋｇで静脈内注射すること によって誘発される致死に対して」アルビノモルモ・ブト（２５０〜３５０ｇ） を防御するその能力によって抗ヒスタミン活性を評価することかて゛きる。投与 ｌの拮抗物質を絶食させた動物の別個の群にヒスタミンによる刺激の１時開前に 投与し、致死に対する訪迦をヒスタミン投与最３０分開記録した。ＥＤ５ｏｆｉ ｌをそれぞれの厖」」についてプロビット分析によってＪＡＪ定した。

旦ｘに二五上土 、Ｄ　　フィゾスチグミンによる致死の　′フィゾスチグミンに誘発される致死 試験はＣＮ　Ｓ活性を示すものであり、記載した試験はコリア−（ＣＯＬＬＩＥ Ｒ）ら、扛、ムｐｈａｒｍａｃ、、　３２．２９５〜３１０　ｆ１９ｆｉ６）に よって報告された技法の変法である。サリチル酸フィゾスチグミン（１，’ｏ　 ＩｃＩ／ｋＱ　、皮下）はダラスチックケージ（１１ｘ２６ｘ　１３　Ｃ１）当 つ１０匹の群に分けたマウスに投与しな場合、１００％の致死率を生じる。試験 薬剤はフィゾスチグミン投与の３０分前に経口投与された。生存数をフィゾスチ グミン投与後２０分に数えた。

Ｅ、　　−による　　のＰ　作 酢酸による苦痛試験はＣＮＳ活性を測定するために有用な第二の試験であり、フ ェニルキノンよりはむしろ酢酸を用いて苦痛を誘発することと除いて、本質的に はヘンダーショットｆＨＥＮＤＥＲ５）ＩＯＴ）およびフォーサイスｆＦＯＲｓ ＡＩＴＨ）、Ｊ、　ｐｈａｒｌｌａｃ。

Ｅｘｏ、　Ｔｈｅｒ、、１２５　＋　２３７〜２４０　（１９５９）によって記 載されたしのである。マウスに０．６％酢酸水溶液をＪ！！腔内に１０１１ｇ／ ｋｇで、試験薬剤を経口投与した１５分後に注射した。それぞれの動物について の苦痛状態にある個体数を酢酸処置の３分後に開始する１０分開の間数えた。苦 痛は一通の背中を湾曲させること、堰の回転および後足の仲係て゛定義された。

Ｆ、　を気運ｆシミγり（Ｅ、Ｃ５ｉのＰｍ作用ＥＣ５試験はＣＮＳ活性ぞ測定 するのに百用な第三の試験である。ＥＣ５試験には、トーマン（Ｔ０１イＡＮ） ら、ｊ、　ＮｅＵｒＯＤｈＶＳ！Ｏ１，，９，２３１〜２３９　［１９４６）の 方法の変法を用いた。試験薬剤または賦形剤を経口投与した１時間後に、マウス に一１３１＾、６０サイクルの交流電気痙翠ショック（ＥＣ５）を０．２秒間、 角！電極によって与えた。このショックの強さにより、賦形剤で処置されたマウ スの少なくとも９５％で後足の伸張として定義される強直痙半を生じる。

ＣＮＳを測定するための前記の試験方法の内で、フィゾスチグミンに誘発される 致死試験は、それが鎮静活性を与えると思われる中枢神経の抗コリン作動能に主 として影響するので、非鎮静特性の主要な指針であると思われる。

下記の表−■に、従来の既知の化合物および本発明の化合物についてのＰＡＦ拮 抗作用データを示す。

ユニエ 本従来の既知の化合物 二二」− 父一　　　　　　　　　　　　　　＋７ｔ星二ニ ジ−５０４ 塁二工 化合物 ？４じｆｆ１Ｐ入り遵二町り 表−■のデータから分かるように、構造式Ｉのｆヒ合物はＰ−ＡＦ拮抗活注含示 す、したがって、ご床的に適当な場合にこｒヒらの各化合物ご用いることは不発 明の範囲内て゛ある。

本発明によって記放された化合物から薬剤組成物を調製するために、不活性て゛ 薬学的に容認できる担体は面体かまたは液体であることがでさる。固体形態の製 剤としては粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシ二剤および座薬が挙げられ る。杓末および錠剤は重ｌ／重量晶準で約５０〜約７０？≦の活性成分を含んで 成ることができる。適当な固体担体は当該技術分野において周知であり、例えば 炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトースである ０錠剤、粉末、カシェ剤およびカプセルは経口投与に適当な囲体投薬形態として 用いることができる。

座薬を調製するためには、脂肪酸グリセリドの混合物またはカカオ脂のような低 融点ワックスを最初に溶融し、活性成分を例えば撹拌することによってその中に 均一に分散させる０次に、溶触均−混合物を好都合な大きさにした型に注入し、 冷却させろことによって凝固させる。

液状形態の製剤としては溶液、懸濁液およびエマルションが挙げられる。−例と して、非経口注射用の水または水−プロピレングリコール溶液を挙げることがで きる。

液状形態の製剤として更に鼻腔的投与のための溶液も挙げることができる。

吸入に適当なエーロゾル製剤としては溶液および粉末形態の固体を挙げることが でき、これを薬学的に容認できる担体、倒えば不活性圧縮ガスと組み合わせてら よ嘗ハ更に、使用置前に経口用かまたは非経口用液、吠形態の製剤に変換するた めのらのて′ある■＃形態の製剤が挙げられる。このような液状形馨としては溶 液、懸濁液およびエマルションがある。

本発明の化合物は更に、経皮的に与えることができる。経支性姐成物はクリーム 、ローション、エーロゾルおよび／またエマルションの形態をとることができ、 しかもこの目的のために当該技術分野において好都合であるようなマトリ・ｙク スまたはレザバーの種類の経皮性パッチに含むことができる。

化合物は軽口的に投与されるのが好ましい。

製薬剤は単位投薬形態であるのが好ましい、このような形態では、製剤は活性成 分を適当な量、例えば所望の目的を行なうのに効果的な量を含む単位投与量に細 分割される。

３１！刑の単位投与量中の活性化合物の量は特定の用途にしたがって、約０．０ １１１（１〜約２０００１１ｇであってもよいしまたは調製することができ、更 に好ましくは約ＩＩＩｇ〜ｉｏｏ　ｍａｒある０Ｍ切ｆ：投薬量は化合物の活性 を既知のＰＡＦ拮抗物質の活性と比軟することによって決定することができる。

用いられる実際の投票量は治療される患者および状態の過酷さの必要条件に依存 して変更することができる。一定の状態に適当な投薬量の決定は当該技術分野の 範囲内である。概して、治療は化合物の最適投与量未満のより少ない投薬量で開 始する。

その後、投薬ｌをその状況下での最適効果に達するまで小さい増７１０まで増加 させる０便室上、総１日投薬量を分割し、所望によつニノ〕、ｉツクの１間・〉 ・：一才つ投手してもよい、不発明の化合物および薬学＝労；容認て゛さるその 塩についての投与の１３よび回数１＝、う者の年５．吹聾３よび戸略、並びに冶 ！される症１丈の過酷さなと゛の要因を考慮して担当医誦の判断にしたがって調 １されるものである。典型的に示される経口投与のための投薬養生汗では、投手 量を２〜４回に分けてｉｏ　ｉｇ／日へ２０００　ｉｏ／日、好ましくはｉｏ　 ｒｅＱ、’日〜７５０　ｑｇ／日て′症状を軽減させる。概して、アレルギーお よび炎症の治療のための投与量範囲は同じであると考えられる。したがって、経 口投与量範囲は同様であつ、注射投与量範囲等も同機である、下記の実施例は本 発明分例証するためのものであり、制限するものではない。

上皇寒施■工 Ａ、　　　１−メチル−４−（１ｏＨ−ｒｔ＊ベンゾチオピラノ１−３゜２−ｂ ｔ−１ｏ−ヒドロキシピリジニル）ピペリジンとが。

ベンゾ’ｂｂＪチ汀ピラノ１２，３−ｂニーピリジン−１０−オン（ＩＪ　Ｑ　 、６．１　ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン（ｒＴＨＦＪ　）　　（３０ｉ ｆ）中に室温て゛且つアルゴン雰囲気下で恕１させる。Ｎ−メチル−４’Ｃペリ ジニル塩１゛ヒマグネシウム（１，２当量、ＴＨＦ中１．５モル試Ｊ４．．３ｉ １）を加え、暗色溶液そ生成させる。室温で１特開撹拌する。

；！ＮＨ４ｃ＋で反応８急冷し、酢酸エチルで抽出てる。可磯部分含ブラインて ゛洗、争し＋　Ｎａ２５ｏ４二で！燥させる。（８媒を除去し、得られた液体テ クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃ１２中５？≦−−０°；ｏ　ＣＨ−ＯＨ／　ＮＨ う）によって分離して、帯黄色；　　　　　　　　　　　　り 固体を生成し、これをペンタンから納品化してもよい（０，ｌｌＯｇ）。

Ｂ１．１−メチル−４−（ＩＯＨ−”　１　”ベンゾチオピラノ［３゜２−ｂ］ ピリジン−１０−イリデン）ピペリジンＨ２Ｓ０４（８５％、２０ｍ１）中の前 記のＡ部分の表題化合物（７８０ｎ（１）　’ｘ油浴中で１０５℃二て゛２０分 間加温する０反応流合物を氷水中に注ぎ、Ｎａ０Ｈ（２５％）で塩基化する。

ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機部分をブラインで洗浄する。　Ｎ　ａ　２ 　Ｓ　Ｏ４上で乾燥させて帯黄色ガラスを生成する（４０８１ｍｇ）　　。

ＣＨ＝ＯＨ）によって精製して帯黄色ガラス状固体を生成するり （２９０１１ｇ）　。

Ｃ１上ヨど一ヒ」ニニ坦土二」二３上ヱ立二配しヨ」−２−′Ｏ−ピリジンー１ ０−イリデン）とへリジン前記のＢ部分の表題化合物（２９１１１ｇ）を臭化ジ シアン（１５８Ｉ１ｇ、１．５当量）の乾燥ベンゼン（８，５ｎｌｌ中溶液に室 温で加え。

３時間撹拌する。

高度な真空下で溶媒を除去して固体を生じ、フラ・ツシュクロマトグラフィ−（ ＣＨ２Ｃｌ２中う％ＣＨ３０Ｈ）によって分離して帯黄色固体として表題化合物 を生成する（２２０　ｎｇ、融点１９２〜１９３℃）。

Ｄ、　　　１−アミノカルボニル−４−（１０Ｈ−ｒｌ　　ベンゾチオピラノ： 　３　＋’　２−ｔ）”ピリジン−１０−イリデン　ピペリジンおよび 肚ヨエエニュニシヱ立酩二ムコ−ｌ」上竺しシー１０−イリデン）ピペリジン 前記のＣ部分の表題化合物（２４０ｍｕおよび２９％　ＨＣＩ水溶液（２０Ｉｌ ｌ）の混合物を２４時間還涜する２反応流合物を水上に注油し、２５　ｇ６　Ｎ 　ａ　ＯＨ水ン容液て′塩基化する。混合物ごＣＨ２ＣＩ　２（２ｘ２００　ｌ １ｔ）て゛茄出し、合わせた有機部分をブラインで＆浄する−　Ｎａ　２　：ｌ ）　０４　Ｊ：て′乾燥させ、溶媒をＰ通し且つ除去してガラス状固体を生成す る。

−８１０２（２３０〜４００メツシユ）でのクロマトグラフィーをＣＨ２Ｃｌ２ 中１０％Ｔ１５％ＣＨ３０Ｈ″Ｃ″溶出して行なって表題化合物を二つの画分に 生じ、画分１は帯黄色固体としてＮ−Ｈ化合物ＩＡを含み（ｉ４６　Ｉｌｇ、融 点１６２℃〜１６３℃）、画分２はオフホワイト固体としてアミノカルボニル置 換化合物ＩＢを含む（３２Ｈ、融点１８５℃〜１８７℃）。

土！寒ユΔユ Ａ、　　　１−メチル−４−（１０Ｈ−”１　　ベンゾピラノ「３，２−ｂ　ピ リジン−１０−イリデン）ピペリジン１−メチル−４−（１０Ｍ　−［１：ベン ゾピラノ［３，２ｂ：ピリジン−１０−イリデン）ピペリジンを米国特許第３． ８０３．１５３号明＠書に記載されたように調製する。

８、　１≦ｄンニ土二二世二二Ｌ≧並ゴ旦１ム」＝ニーｂｌピリジンー１０−イ リデン）ビベリジン臭１ヒシ′シアン（２２，９り、Ｏ，’＋９６モル）の乾燥 ベンゼン（３００ｎｉｌ中溶液テ呈温てｆｌｆｔ拌し、前記のＡ部分の表題化合 物（５４，５）、０．１９６モル）のベンセン（３００ｆｉｌ）中２妄酒を加え る。

得られるン容液を３時間後にご過し、濃縮乾固してオフホワイト固体を生成する （４４．０　ｇ、融点１７２℃〜１７５°ｃ）。

生成物をアセトニトリルがら再結晶させて表題化合物ご与える。

Ｃ・　１二」止二二しニジゴ旦１ムＪエユニＥ」正互ンー１０−イリデン）ピペ リジン 前記のＢ部分からの表題化合物（４４，ＯＱ、０．１５２モル）、木酢’ｍ　（ １１４０１１１）、ＪＨＣＩ　（ｉ１５　ｌｔ）　オＪ：ヒＨ２０（７６０ｌｌ ）の混合物を２０時間還流する。過剰の＃酸およびＨつｏｆ！：減圧下で除去し 、冷却し、そしてＮ　ａ　２ＣＯ３で塩基化する。クロロホルムで抽出し、Ｎａ ２ｓ０４上で乾燥させる。濃縮乾固し、シリカゲルでのクロマトグラフィーをア セトニトリルを用いて行なって表題化合物を生成する（２７．Ｏａ、融Ａ　ｉ　 ５８〜″１６ｏ′ｃ）。

二１豆亘コニ ２−フェニルエチル−３−ピリジニルケトン（１９，５ｇ、０．０９２モル）　 、ＮａＯＨ（ｆｌ、Ｇ　ｇ）、ヒドラジン水和Ｔｈ（８１１１、Ｈ−ＡＯ中８５ ％）およびジエチレングリコール（１２５ｉｔ）の混合物を２４０℃まで４時間 加熱する。

ベンゼン（ＩＸ）で旧出し、次にジエチルエーテル（１×）で抽出する６合わせ た有機抽出物をＨ２０（３Ｘ　）で洗浄し、溶媒を除去し、そして蒸留して表題 化合物を生成する（１５．８　ｉｌｌ、２圓Ｈ，で触点１３０℃〜１３１℃）。

冷Ｈ２０（１０１ｎｌ、３０％）を前記のＡ部分からの表題化合物ｆ　ｉ６６　 ｇ、　０．８４−ｃル）　（’ＩｃＨ３ＣＯ２Ｈ（２５２ＩＩＩ）中の冷溶液に 力口える。

６０℃まで２４時間加熱し、氷水中に注加する。ＮＨ４ＯＨ″′Ｃ″塩基化し、 総量ｔ！−２，Ｑリットルにする。生成物は油として析出し、これは冷却するこ とによって凝固する。濾過し、そしてＦ液をＣＨＣｌうに、＠解させる。

り 、８媒を除去し、生成物をベンゼン２１′ヘキサンから結晶化させて表題化合物 テ生成する（　６３．　Ｏり、触点３４−Ｃ〜３＝Ｃ）　＋硫酸ジメチル（７６ ｑ、０．６モル）を前記のＢ部分からの表題化１合物（７７１゜５Ｑ）に加え、 蒸気浴上で３＃間撹拌する。Ｈっ０（２００ＩＩＩ）を加え、溶液を冷却した後 、その溶液をＮａＣＮ（９？Ｊ）のＨ２０（２６０ｎｌ）中溶液にＮ２雰囲気下 ○°Ｃて′潤油する。溶液含Ｏ℃で４時間保持した後、混合物を室温で１２時間 、反応をＮ、雰囲気下で保持しながら撹拌する。得られた褐色の溶液をＣＨＣｌ うで抽出する１合わせた有機部分ご１禰し、蒸フ 留によって生成する０適当な画分からの表題化合物をベンゼン／石油エーテルを 用いて結晶化させる（３４．０　ｇ、融点５０゛Ｃ〜５２℃）。

Ｄ、　　１２Ｈ−ベンゾｒｂｔ−５．６，７．１２−テトラヒドロシクロオクタ ｒ２．３−ｂ−ピリジン−１２−オン前記のＣ部分からの表題化合物（５，ＯＱ ）をポリリン酸（２５０ｇ）と−緒に２４０℃まで加熱しながら撹拌した後、２ ２０℃まで熱を下げ、そして２時間保持する。

反応混合物を氷水中に注加し、ＮａＯＨで塩奏化する。ジエチルエーテルで抽出 し１．８媒を除去して表題化合物ご粗製形態て′生成Ｌ（４゜０・Ｊ、触点１４ ｉ”ｃ〜１４５℃）、これを２−ブタノンから再結晶させて表題化合物を白色固 体と仁て生ｖ、シて乙よい（融点１５３〜１５５″Ｃ）。

Ｅ、１−メチル−４−（５，６，７，１２−子ト−７：−ｊ−″ロベン・シー６ ．７′シクロオクタｒ１．２−ｂ］−１２−ヒドロそシビリジニル）ピペリジン ナトリウム（２，７ａ　、０．１２モル）をＮＨ６（２００１１ｔ）に溶解り させ、２０分間撹拌する。　ＴＨＦ　（ｉｏ５　ｍｌ）中の前記のＤ部分からの 表題化合物（１３ｇ、０．０５８モル）を徐々に加え、５分間撹拌する。４−ク ロロ−１−メチルピペリジン（７，８ｇ、０．０５８モル）のＴＨＦ　（２５１ １１）中溶液を加え、撹拌を続ける。

Ｎ８４Ｃｌ　（５，０ｇ）およびＮＨ３（７５ｎｌ）を加え、更に２時開撹拌を 続ける。

混合物を濃縮乾固した後、水およびベセンゼンに分配する。

更に別のベンゼンで抽出する。溶媒を除去して粘稠な淡褐色残留物を生じる。

淡褐色残留物を石油エーテルおよびイソプロピルエーテルと一緒に塁砕する。そ の溶液を冷却し、沈殿から液体を傾瀉して除去し、表題化合物を白色固体として 得る（５ｇ、融点１２２℃〜１２４℃）。

ｒ、　　よ−メチル−４−（ヲ、６．７．１２−子トラヒドロベンＬシニニニニ と口２二二り二二二」−二２二二二二前記の５部分からの表題化合物（１，４１ ３ｇ）−１ＰｃＨ３Ｃｏ２Ｈ（１２Ｉ＋）、塩化アセチル（７１１ｔ）および無 水酢酸（３，５１＋１と混合し、Ｎ２雰囲気下で１００℃まて７１０熱する。

３時間後に混合物を真空中でＪａし、残留物をＮａ０Ｈ（ＩＮ）に注加する−　 ＣＨ２ＣＩ　２　（３×）で抽出する。有機部分を合わせ、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４上 て′乾燥させ、Ｐ通し、そしてロータリーエバポレーターで蒸発乾固させる。

フラッシュクロマドグフィー（ＣＨ２Ｃｌ　２中５％ＣＨ，ＯＨ／ＮＨ，）によ ってＳ製して表題化合物を生成し、コク これをペンタンから結晶化させてもよい（１，Ｏｉ４　ｇ）。

Ｇ、　　　１−＜１．１．１−トリクロロエトキシカルボニル）−４−（う、６ ．７．１２−テトラしドロベンゾｒ６．７’ニジクロオクタｊ１　、２−ｂ　； ビ１ジンー１２−イリデン）ピペリジン前記のＦ部分からの表題化合物（１，０ ０８ｇ　、３．３１ミリモル）ｆ　（ＣＨ−Ｃｈｉ　つ）　２　Ｎ（０，７０１ １，Ｌ’；よ７．”Ｑｄ　トルエ＞’　（３０り　　　　　−　　　２ １１）とアルゴン雰囲気下９０℃て″混合する。塩化＝、２．２−トリクロロエ チルカルボニル（４，３０ｒａＨを２０分間と要して涌ヵｏｆる。１度テ９０″ Ｃ″′：″１．６７時聞保持した後、室温まで冷」し、そ“−てＮａＯＨ水湛液 （ＩＮ）に注加する、反応混合物をＣＨ，ＣＩっ（３×）で抽出し、ｉ機部分を 合すせ、そしてＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ４上で乾燥させる。

ｒ通し、そしてロータリーエバポレーターで蒸発乾固させる。

フラッシュクロマドグフィー（ＣＨ２Ｃ１２中２テロｃＨ３０Ｈ）によって精製 し、適当な画分を合すせで表題化合物を得る。

Ｈ，４−（５，６，７，１２−テトラヒドロベンゾシクロオクタｒ１．２−ｂ° ピリジン−１２−イリデン）ピペリジン前記のＧ部分からの表題化合物および木 酢ａ　（２０Ｉ＋）をＮ２雰囲気下９０〜９０℃で亜鉛末（２，１２０）と混合 する。　　　　゛３時間後、反応を！温まで冷却し、？Ｉ通し、そしてロータリ ーエバポレーターで蒸発乾固させる。残留物をＮａ０Ｈ（ＩＮ）で塩基化し、Ｃ Ｈ２Ｃｌ２（４Ｘ）で抽出する。有機部分を合わせ、Ｍｇ５Ｏ４上で乾燥させ、 Ｐ適し、そしてロータリーエバポレーターで蒸発乾固させる。フラッシュクロマ ドグフィー（ＣＨ２Ｃ１２中５？６Ｔ７％ＣＨ３０Ｈ，／ＮＨ３）によって稍製 し、適当；画分８集めて表題化合物をカラスと１−で生成する（８０３１（］） 　。

土口且宣遡ニ ー２−シアノ−３〜メチルビリジン（１１，８ｇ）　、Ｎ−ブロモスクシンイミ ド（’ＮＢＳＪ　）　　（２６，８＋Ｉ＋、１．０当量）およびアザ（ビス）イ ンブチロニトリル（’ＡＢＩＮＪ　）（１８０＋ｏ＋）を乾燥ＣＣＩ　４　（３ ００ｉ　ｌ　）中で混合する。

混合物を水に注加し、ＮａＯＨで塩基化し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有 機部分を水で洗浄し、乾燥、濾過し、そしてＪ絹して履体を得る。生成物をクロ マトグラフィーを行なって分離してジエチルエーテル／ヘキサン（３０％）で溶 出する！！！当な画分を合わせてモノブロモ化合物を帯黄色固体として得る（５ ．０１　Ｑ）　。

前記のＡ部分の表題化合物（０，７１ｇ、３．８ミリモルン１、”Ｊａ　Ｉ　（ ５４ｒＩＱ　、０．１当量）およびＣｓ　２ＣＯ３（１，１７ｐ、）、Ｏ当量） の（Ｍ　ｇ　Ｓ　０４上で乾燥した）乾燥アセトン（１７ｉ１１）中溶液を室温 で５分間撹拌した後、３−クロロフェノール（４６３Ｉｎ（］）をシリンジを用 いて加える。

油浴上で４．５時間１瓜する。

濾過し、Ｐ液を乾燥アセトンて゛洗浄する。１液テ１幡し、ジエチルエーテルに ５４させ、そして再Ｐ通して粗製邪悪の表り化合物て′ある渇き固体を得る。ペ ンタンピー浦に摩砕し、炭を含むジイソ７０ピルエーテル（４０１１１）に再懸 濁させ、そして蒸気−上で加熱する。

溶媒を一過し且つ蒸発させて表題化合物を生じ、これを結晶化して白色固体を生 成する（６４０　ＩａＱ、融点７０℃〜７２℃）。

ｒ４．３−ｂ″ｌｌピリジン１−オン ＣＦうＳＯ〜Ｈ（６０ｌｌ）中の前記の８部分からの表題化合物り　　　　　り （６，１０）を室温で３時間［押する。完了後、Ｈ２Ｏおよび濃）（ＣＩ（３０ ％）で急冷し、０．５時開撹拌を続ける。

３５でまて゛０．５時間加温する。　Ｎ　ａ　ＯＨ（２５％）で塩基化し、ＣＨ ２Ｃ】２（２Ｘ〉で抽出する。ブライン（２Ｘ）で洗浄し、濾過して、そしてＮ ａ２ＳＯ４上で乾燥させる。

得ら几る半固体（６，３５０）　ｆジイソプロピルと一緒に摩砕し、フラッシュ クロマトグラフィー（ヘキサン中３％ＥｔＯＡｃ）によって興住木を分離する１ Ｎ当な国分を合わせて表題化合物を固体として（４，９０２１：ｌ　＋融点１３ ９．５℃〜１４０．５”ＣンおよびｉＱ−りＤ口化合’Ｊｉｆｆ固体トしテ（４ ６２１１ｇ、融点ｉ００　’Ｃ〜１００．５１１−ジヒドロ′１−ペンゾキセピ ノ　４．３−ｂ　　ピリジニル）前記のＣＭ分からの表題化合物（３，４７σン の乾燥テトラヒドロフラン（ｒＴＨＦ」）　　（３７ｌｆ）中溶液をグリニヤー ル試薬（１１，９ｎｌ　、１．２モル）に徐々に加え、室温でＯ，Ｓ時間撹拌す る。

反応を氷およびＮ　Ｈ４ＣＩで急冷する。溶液をＣＨ２ＣＩ　２（２ｘ）で抽出 し、乾燥、濾過およびＪａして表題化合物を得る。生成物をシリカゲルでのクロ マトグラフィー（ＣＨ２ＣＩ２中５％Ｔ７％ＣＨ３０Ｈ／ＮＨ３）によって分離 して表題化合物をガラスとして得る（２．５６　ｇ）。

Ｂ、に区士庄ニ二二」Ｊ二！」■ヒ≦し」工二乙堅乙ユニ上二ペンゾキセビノｒ ４．３−ｂ°ピリジン−１１−イリデン）ピベＣＦ＝ＳＯうＨ（２０ＩＩ＋）中 の前記のＤ部分からの表題化合物クク （９３４ｒａＱ）を室温で１５分間撹拌する。温度を油浴上で４５℃まで上昇さ せ、１．２５時間保持する。室温まで冷却し、混合物を氷水中に性別する。稀Ｎ 　ａ　ＯＨで塩基化し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出する。プライン（１×）で 洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて表題化合物を褐色ガラスとして得る。

酢酸エチル中で炭と混合することによってＮ製した後、溶媒を一過し且つ除去し て帯黄褐色固体を得る。

酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルから再結晶させて表題化合物をオフホ ワイト固体として得る（５４０　Ｉｌａ、融点１６８ジヒドロ　１　ペンゾキセ ビノ　４．３−ｂ′ピリジン−１１−イｌデン）ピペリジン 前記のＥ部分からの表題化合物（４７４Ｂ、１．４５ミリモル）をトルエン（１ ０ｎｌ）に溶解させ、（ＣＨ３ＣＨ２＞３Ｎ（０，６５６１１ンを加える。加温 して反応を８０〜８５℃で保持し、ＣＩ　Ｃｏ２ＣＨ２ＣＨ５（１，２４２ｌ１ ｌ）を徐々に加える０反応を撹拌しながら８０〜８５℃で３時間保持する。

反応をＨ２Ｏて゛急冷し、酢酸エチル（２ｘｌｏｏ　ｉｔ）で頂上する。プライ ンで・洗浄し、分離し、そしてＮａ　２　ＳＯ２上で乾燥させる。溶媒を除去し 、ヘキサン中の酢酸エチル＜４０７６０％）で溶出するフラッシュクロマトグラ フィーによって精製し、表題・化合物をオフホワイト固体として生じ、これをペ ンタンおよびジインプロピルエーテルと一緒に型砕することによって精製しても よい（４２８ｒａａ、融点１１８〜１２０℃）。

ピノ［４，３−ｂｔピリジン−１１−イリデン）ピペリジン前記のＦ部分からの 表題化合物（３３３，８１１Ｑ）をＣＨ３ＣＨ２０Ｈ（）　ｔｇ　ｌ　）ニ４ｇ 　サ”！：、１４％　Ｋ　ＯＨ水ｉＭ液を加える。アルゴン雰囲気下で１９時間 還流する。

反応をＨＯで急冷し、ＣＨ２Ｃｌ　２＜３ｘｌＯＯｉｔ）で抽出する、プライン （１ｘｌｏｏ　１１１）で洗浄し、Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４上で乾燥させ、そして Ｐ適する。溶媒を除去してガラス状オフホワイト固体を生じる。

酢酸エチル、′ジイソプロピルエーテルを用いて再茹晶させて表題化合物を白色 固体として生成する（１６１．５　ｉｇ、融点１６６〜１７６℃）。

五匝呈鬼ヱ至 一出発物質である１、２．６−ドリメチルー４−ピペリジツールはＡｒｃｈｉ、 にｅｒｍ、　、２７巻、１１３９〜１９２頁（１９５５）に記載された方法によ って調製することができる。１，２．６−ドリメチルー４−ピペリジツール（１ ２，２Ｇ、８５．３ミリモル）の乾燥ベンゼン１２Ｏｎｌ中の冷却された（水浴 ）溶液に塩化チオニル（１７ｉｔ、２３３ミリモル）を徐々に加える。暗色反応 混合物を７０℃まで２０分間加温する９反応を冷却した復水に懸濁させ、続いて 一過する。Ｐ液をジエチルエーテルで１回抽出する。水住層を分離した後、３０ ％Ｎ　ａ　ＯＨ溶液で塩基化する０次に、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、 プラインで１回洗浄し、乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）、Ｐ３１！し且つ溶媒を除去して ＠製掲色液体を生じ、これを蒸留して（２〜４　ＷＩＨｇ、６２〜６４℃）表題 化合物を得る（８．０　ｇ）。

Ｂ、２．６−シメチルー４−（１０Ｈ−１ベンゾチオピラノｒ３．２−ｂｉピリ ジン−１０−イリデン）ピベリジン塩化物である１、２．６−ドリメチルー４− タロロビベリジン（４，２ｇ、２６ミリモル）を、Ｍｇ（６３３Ｔｔ（１，２６ ，３ミリモル）を含む乾燥ＴＨＦ　（１８ｒａｌ）の溶液に徐々に滴下する。グ リニヤール試薬が７０℃で６時間加熱後に生成される。

グリニヤール試薬を予備実施例１での適当なケトンに加え、文中に記載の′Ｉｋ 終中間体に変換することによって表題化合物を生成する。

１咀Ｘま凹亙 Ａ、３．５−ジメチルピリジニウムＮ−オキシド３５％過酢酸の溶液２８５　ｎ ｌ　（１，３１モル）を撹拌されている３゜５−ジメチルピリジンの溶液１４９ ９　　（１，３９モル）に徐々に加え、添加する間８５℃で保持する。混合物の 温度を約３５℃まで下げる。

酢酸１８５１′ｌｆを真空下での蒸留によって部分的に除去した後、Ｎ　ａ　Ｈ Ｓ　Ｏ４溶液で洗浄し、続いて１０％Ｎ　ａ　ＯＨ溶液で約７のｐ　Ｈ、ｉ！で 中和する。生成物をＣＨ２ＣＩ　２で抽出して表題化合物を白色固体として得る （１４２　Ｑ）。

硫酸ジメチル＜４２．０　（１１，０，３３モル）を機絨的に撹了半されている ３、ラージメチルビリジニウムＮ−オキシドの固＃４ｉ、ｏ　ｇ（０，３３モル ）に徐々に刃口える。混合物をＭｙｔ浴上で１時間加熱する。冷却しながら真空 にして表題化合物を褐色固体として生１−メトキシー３．５−ジメチルピリジニ ウムメチル（ｇ３．ｏ　Ｑ、０．３３モル）（無空気）を３℃未満の温度を保持 しながら１１７４時間を要して滴下する。混合物を一過し、水洗して表題化合物 ４０　ｇを生じ、これはイン１０ピルエーテルおよびペンタン（４：１）から再 結晶させてもよい（触点６１℃〜６２℃）。

Ｄ、　　Ｎ−１１−ジメチルエチル）−３，５−ジメチル−２−ピリジンカルボ キサミド ２−シアノ−３，５−ジメチルピリジン（２０，３ｇ、０．１５３モル）の酢酸 １００　ｌｌおよび濃硫酸２０１１中溶液を１０分間を要して撹拌する。ｔ−ブ タノール（２０ｍｌ）を更に１５分間を要して加える。溶液を７５℃まで加温し 、３０分間保持する５室温まで冷却し、２５９ｇ　Ｎ　ａ　ＯＨで塩基化する。

生成物を＃皺エチル（６００ｉ１＞（３Ｘ）で抽出する。有線部分そ合わせ、プ ラインで（１×）洗浄する。乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）、濾過し、そして真空中で濃 縮して表題化合物を帯黄色油として生成する（３１．２６　！；ｌ）。

ルオロフェニル）プロピル゛１−５−メチルー２−ピリジン、ルＮ−（１，１″ ′−ジメチルエチル）−３−メチル−２−ピリジンカルボキサミドの乾燥ＴＨＦ 中溶液を一４０℃まで冷却し、ｎ〜ブチルリチウム２当量を加える。極めて過剰 の臭化ナトリウムを加え、１５分間撹拌する。塩化４−フルオロフェネチル１当 量を加え、−５℃まで加温しながら２．５時開撹拌する９反応を水で急冷し、生 成物を＃酸エチルで２回抽出した後、プライン〈２Ｘ〉で洗浄する。有機層をＮ ａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を一過し且つ除去して表題化合物を生成する。

Ｆ、　　３−ｒ３−（４−フルオロフェニル）プロピル　−５−メチル−２−ピ リジンカルボニトリｌしＰＯＣＩ〜中の前記のＥ部分の表題化合物をアルゴン雰 囲気り 下１１０℃で数時間加熱する０反応混合物を水上に注加し、Ｎａ０Ｈ（５０％） 溶液で塩基化する。混合物を酢酸エチル（３×）で抽出し、水洗する。プライン で洗浄し、Ｎａ　２　Ｓ　Ｏ４上で乾燥させる。溶媒を除去し、歿留物を粗Ｓ　 Ｉ　Ｏ２（６０〜２００メツシユ）カラムに通過させて表題化合物を白色固体と して生成する。

０、　３−メチル−１０−フルオロ−５，６，７，１２−テトーヒドロベンゾ　 ６．７　シクロオフ　　１’、２−ｂｔピリジン−ポリリン酸中のＦ部分の表題 化合物を２４０℃で数時間環化させる。氷上に注加し、Ｎ　ａ　ＯＨ溶液（５０ ％）で塩基化する。生成物をクロロホルム（３×）で抽出し、プラインで洗浄す る。

有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を一過し且つ除去して表題化合物を生成 する。

Ｈ，４−（３−メチル−１０−フルオローラ、６．７．１２−テトラヒドロベン ゾシクロオクタｒ１．２−ｂ；ピリジン−１２−イリデン）ピベリジン 前記のＧ部分のカルボニル化合物を前記の予備実施例３に記載の表題化合物に変 換してらよい。

土匡因呈遡ヱ この表門化合物は予備実１＃、例４のＡ部分に記載のように調製ナトリウムメト キシド＜１４．７０．０．２７モル）のメタノール（４５０ＩＩ＋）中の撹拌さ れている濁った溶液の水浴中にあるものに、３−クロロチオフェノール（３９， ５Ｑ、０．２７モル）のメタノール（９５ｍｌ）中溶液を加える。得られた溶液 に前記のＡ部分の表題化合物＜４８．９０．０．２５モル）のメタノール（１９ ５１１１）中溶液を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌する。

反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物にエーテル５００　ｉｆを加え、撹拌し、 そしてＦＡ’、て臭化ナトリウムを除去する。減圧下でエーテルを蒸発させて表 題化合物を琥珀色油と１−で生じ、これを更に精製ぜずに下記の閉環過程（Ｃ部 分）で用いてもよい。

前記のＢ部分からの表題化合物（４９，７ｇ、０．１９モル）のＣＦ　３ＳＯ３ Ｈ（５００ｉｔ）中溶液を９５℃で３．５時間撹拌する。

反応混合物を６０℃未満に冷却させ、砕氷（１５００１１１Ｊ上に注加する。混 合物を０．５時間撹拌し、十分な水酸化ナトリウム水溶液（５０％溶液２２０１ １１）を加えてｐＨを９に上げる。

水溶液を酢酸エチル（１×）で抽出し、塩化ナトリウムで飽和させ、そして＃該 エチル（２Ｘ）で再度抽出する０合わせた抽出液をブライン（３Ｘ）で洗浄し、 ２濾過し、そして無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させる。

溶媒を減圧下で除去し、残留物質をシリカゲルでのクロマトグラフィーを行なっ て酢酸エチル−ヘキサン（３：　２＞で溶出して表題のケトンを融点が１８６℃ 〜１８７℃の淡褐色面体として得る。

Ｄ、　　　１−メ゛チル−４−（８−クロロ−１１−ヒドロキシーラ。

且≦と訃！二上二襲公４王旦ＬシＬ」二亙二臣匹芸ユニ水水浴中で冷却しながら 、前記のＣ部分がらの表題ケトン（１３，４ｇ、５１．２ミリモル）の乾燥テト ラヒドロフラン（ＴＨＦ。

５２１１）中の懸濁液を、１−メチル−４−クロロピペリジンがち誘導されたグ リニヤール試薬のＴＨＦ中の撹拌されている溶液（約１モル５５１１１）に力ａ える。得られた混合物を室温で１時間撹拌する。

混合物を氷水洛中で１０’Ｃまで冷却することによって反応を急冷し、飽和塩化 アンモニウム水溶液（５０ｍｌ）を加える。塩化メチレン（１００１１１）を加 え、混合物を数分間撹拌する。混合物をセライトを通してこ通し、濾過ゲーキを 塩化メチレンで洗浄する。ｆ＆初のＰ液を合わせ、洗浄し、塩化メチレン相を分 離し、そして水性相を別の塩化メチレン（２Ｘ）で抽出する。抽出物を合わせ、 ブライン（２ｘ７５ＩＩｌ）で洗浄し、そして無水ｇｈナナトリウム上乾燥させ る。こ過し、？Ｐ液を減圧下で除去し、そして残留物をシリカゲルでのタロマト グフィーを行なって塩化メチレン−メタノール−水酸化アンモニウム（９０：９ 　：０．５）で溶出して表題化合物を融点が１５８．５℃〜１５９．５℃である オフホワイトないしは渾桃色固体として得る。

Ｅ、　上皿ｌ±土二土二工主−Ｚ三三二ニ一旦二２亘旦三二上二ベンゾチェピノ ｒ４．３ｂｉピリジン−１１−イリデン）ビベ前記のＤ部分からの表題化合ＩＩ ＩＪ（５，０４Ｑ、１３．９ミリモル）のＣＦ３５ｏ３Ｈ中溶液を４５℃で１０ ，５時間加熱する０反応溶液を室温まで冷却し、撹拌されている氷水混合物中に 注加する。氷水浴での冷却を続け、撹拌しながら水酸化ナトリウム水溶液（５０ ％１ｉ１３０　ｌｌ１）　ヲ’ｊｔａｉ−ル、　：ａｇを塩化メチレフ（３Ｘ） で抽出し、合わせた抽出物を逐次、水（２×）およびブライン（１×）で洗浄し 、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で蒸発させる。残留ガ ラスをシリカゲルでのクロマトグラフィーを塩化メチレン−メタノール−水酸化 アンモニウム（９０：９　：０．２５）で溶出して行なうことによって精製し、 このようにして単離される固体をアセトニトリル中で摩砕する。

ＦＡして、僅かに淡褐色の固体として塩化メチレン０．０８モルを含み融点１７ ５〜１７７℃の表題化合物を得る。

Ｆ、　　　１−エトキシカルボニル−４−（８−クロロ−５，１１−ジヒドロ「 １；ベンゾチェピノｒ４，３ｂ”ピリジン−１１−イリデン）ピベリジン 前記のＥＷ分からの表題化合物（１，４４ｇ、４．２ミリモルンおよびトリエチ ルアミン（９６６１１ｇ、９．５ミリモｌしンの乾燥トルエン（２７ｌｌ１）中 の撹拌されている溶液を８０℃で保持しなものに、クロロギ酸エチル（２，７８ ｇ、２５，６ミリモル〉を潤油する。１時間後、更にトリエチルアミン（４８０ ｎｇ、４．７ミリモル）を加え、８０″Ｃで更に１時間加熱を続ける。

反応混合物を５０’Ｃまで冷却し、酢酸エチル（１５ｌｌ）を加え、逐次、水（ ２×）およびブライン（ＩＸ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させる 。濾過し、ＰＲを減圧下で蒸発させ、そして残留固体をシリカゲルでのクロマト グラフィーを行なうことによって精製する０ＭＬ初に酢酸エチル−へキサン（９ ：１）で溶出し、次に部分的に精製された物質を酢酸エチル−ヘキサン（１：１ ）を用いて再度クロマトグラフィーを行なって融点が１５４〜１５７℃である白 色固体として表題化合物を得る。

前記の２部分からの表題化合物（７２０■、１．８７ミリモル）および水酸化カ リウム（２，０ｇ、３５．６ミリモル）のエタノール（２０ｍｌ）−水（２１１ ）中、８液を不活性ガス雰囲気中で２１．５時間還流する。

室温まで冷却し、塩化メチレン（２０ｎｌｌで稀釈し、そして逐次、水（４Ｘ） およびブライン（１×）で洗浄する。溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、 と過し、そしてＰ液を減圧下で蒸発させて融点が２０６．５〜２１５℃であるオ フホワイト固体として表題化合物を得る。

Ｘ族皿上 １−アセチル−４−ｕＯＨ−：　１°ｌベンゾチ　ピラノ７３゜２−ｂ：ビリジ ン−１０−イリデン）とへｌジン予備実施例１のＤ部分からの表題化合物（１３ １Ｊｌ）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ　２（６ｎｌ）中に溶解させ、０Ｈ２ＣＩ　２（Ｉ　 ｌ１ｆ）中のピリジン（５７）を加える。アルゴン雰囲気下水浴中で冷却し、Ｃ Ｈ２ＣＩ　２＜２　ｉｆ）中ｆ）ＣＨ３Ｃ（，０）　ＣＩ　（５０）を潤油する １反応を室温まで３０分間を要して加温しながら撹拌する。

反応をＣＨ２Ｃｌ２で稀釈し、稀Ｎ　ａＯＨ（０，５Ｎ、５０　ｌ１ｌ）を用い て急冷する。有機層を分離除去し、ＣＨ２Ｃｌ２（１×）で抽出する。有ｍｌを ブライン（１×）で洗浄し、Ｎａ　２Ｓ　Ｏ４上で乾燥させ、溶媒を一過１−且 つ除去する。トルエン（ＩＸ）と共沸させてガラス状固体（１４５ｎｏ）を生じ 、二りを酢酸エチルおよびペンタンと一緒に摩砕してもよ０゜ＣＨ２Ｃｌ２中、 ５％ＣＨ３０Ｈて°溶出するフラッシュクロマトグラフィーによってＭＭ！シて 表題化合物を白色ガラス状固体として生成する（１４０ｑｇン。

同様の方法で１−アセチル−２，６−シメチルー４−＜ｌ０Ｈ−ＬＩＪベンゾチ オピラノＥ　３　、　／）　　Ｂ　ニビリジンー１０−イリデン）ピペリジンを 予備実施例５のＢ部分の表題化合物から調製した。

因ぷり１２ ４−（ＩＯＨ−ｒｌ　　ベンゾピーノｒ３．２−ｂ　　ピリジン−１０−イリデ ン）−１−とへ１ジン力ルポキサルデヒドギ酸エチル（４００ｌｆ）中の予備実 施例２のＣ部分の表題化合物（１３，１９）を蒸気浴上で１２時間還流する。

過剰のギ酸エチルを真空下で除去して掲色油を生成する。

得られた褐色油をｆｆｊａエチルと一緒に摩砕して表題化合物を昭品性固体とし て生成し、これを酢酸エチルから再結晶させてもよい（７，５（］、融点７４２ 〜１４５”Ｃ）。

呈１亘旦 １−アセチル−４−（１０）（−’　１　：ベンゾピラノ−３，２−ｂゴビリジ ン−１０−イリデン）ピペリジン予備実施例２のＣ部分の表題化合物（３０４１ １ｃりを乾燥ＣＨ２Ｃｌ　２（１０ｉｔ）およびピリジン（０，４５６ＩＩｔ） に溶解させる。

アルゴン雰囲気下水浴中で冷却し、ＣＨ２ＣＩ　２　＜　２１１ｔ）中の無水酢 酸（０，５０５ｎｌ）を徐々に加える８反応を室温まで３０分間を要して加温し ながら撹拌して粗製形態の表題化合物を生成する。

ＣＨＣ１、、中、０％Ｔ３％ＣＨ３０Ｈで溶出するフラッシュ〕 クロマトグラフィーによって精製する。溶媒を除去した後の適当な画分を合わせ 、その固体をペンタン（２Ｘ）と−緒に１砕して表題化合物を白色固体として生 成する（１７ＢＩＩｇ、融点１２４〜１２６℃）。

Ｘ庄且ユ ｌ−アセ　ルー４−　（５，６７，ｉ２−テトーヒドロベンゾ工１エヱニとｚ三 笠２ヱニ上エヱニ立工旦ユ２ｚ二Ｍ：土星エン〉ビベリジン 予備実施例３のＨ部分の表題化合物（３０２１１（１，１，０４ミリモル）を乾 燥ＣＨＣ１（１０１１＋）にＮ２雰囲気下Ｏ℃で溶解させる。

無水酢酸（１１０）を潤油する。

４．５時間後、反応をＮａＯＨ水溶液（ＩＮ）中に注加することによって急冷す る。ＣＨ２Ｃｌ　２（３Ｘ）で抽出する。有機部分を合わせ１．ＶＩｇＳＯ４上 で乾燥させ、−過し、そしてロータリーエバポレーターで蒸発乾固させて表題化 合物をガラスとして生成する（３３１１ｇ）　。

同様の方法で１−アセチル−４−（３−メチル−１０−フルオロ−５，６，７， １２−テトラヒドロベンゾ［６，７Ｆシクロオクタ［１２−ｂ］ピリジン−１２ −イリデン）ピペリジンを予備実施例６のＧ部分の表題化合物から調製しな。

寒臣伍旦 １−アセ　ルー４−（８−クロロ−５，１１−ジしドロ「１ベンゾキセビノ１４ ．３−ｂ］ビ１ジン−１１−イリデン）ピベ予備実施例ＡのＧ部分の表題化合物 （１１３１１ｇ）をＣＨ２Ｃｌ　２（４ｎｌｌ　ニ１ｅｌさセロ、　ｋ：ｌシン （５８，４）　８７１０え、反Ｆ５″！−冷却する。塩化アセチル（５１，４） を加え、アルゴン雰囲気下て゛１時間撹拌する。

反応混合物分水中に注加し、ＣＨ２Ｃｌ□で抽出する０合わせた有機部分をブラ インで洗浄し、Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４上で乾燥させる。

溶媒を除去して表題化合物をオフホワイトガラスとして生成する。

得られた化合物をフラッシュクロマトグラフィーを行なってＣＨ２Ｃｌ２中、５ ％ＣＨ−３０Ｈ″′Ｃ″溶出して精製し、表題化合物を白色ガラスとして生成す る（１１０　Ｉｌｇ）　。

Ｘ様医旦 １−メトキシアセ　ルー４−　（５，６，７，１２−−トラヒドロベンゾ「６７ ″シクロオクタｒｌ、２−ｂ　　ピリジン−１２予備実＃ｉ例３のＨＭ分の表題 化合物およびピリジンを乾燥ＣＨ２Ｃｌ２にアルゴン雰囲気下Ｏ″Ｃ″′Ｃ″溶 解させる。塩化メトキシアセチル１．１当量を潤油し、室温まで徐々に加温する 。

１．５時間後、ＣＨ２Ｃｌ２中の混合物を取り出し、ブラインで洗浄する。Ｎａ ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で′ＪＡ縮して残留物を生じ、こ れをフラ・ンシュクロマトグフイーによって精製してもよい。

Ｘ臣Δユ １−ア七千ルー４−（８−クロローラ、１１−ジしドロ「１ユ≦Ｚ１士王ぶノニ ４．３−を匹」巳躯占ニョ士二り去立乙り呈予備実施例７のＧ部分の表題化合物 （４７０ｎｇ、１．４３ミリモル）およびピリジン（２２５１１（１，２，８４ ミリモル）の塩化メチレン（２１ｍｌＪ中の撹拌されている溶液を１０℃で保持 したものＧ二基イヒアセチル（２２０ｎｇ、２．８３ミリモル）を加え、得られ た溶液を１０℃で４５分闇撹拌する。

氷水（２０ｉｆ）を加え、混合物を２．５モル水酸化ナトリウム水溶液で塩基化 する６層を分離し、水性層を塩化メチレン（２Ｘ）で抽出する。抽出物を合わせ 、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、−過し、モしてｌ液 を減圧下で蒸発させる。残留するガラスをシリカゲルでのクロマトグラフィーに よって分離して塩化メチレン−メタノール−水酸化アンモニウム（９０＋９　： ０．２５）で溶出し：このようにして得られる黄色粉末をヘキサンと一緒に摩砕 し：そして濾過して、融点が８０〜８３．５’Ｃ（分解）の極めて淡黄色の１／ ２水塩として表題化合物を得る。

寒亘凹五 １−アセチル−４−（８−クロローラ、１１−ジヒドロ−１゜ベンゾチェピノｒ ４，３ｂ７・ピリジン−１１−イリデン）ピペリジン−６−オキシド 固体の３−クロロペルオキシ安息香酸（８０〜８５％を５９．４１１ｇ、０、２ ９３ミリモル）を、前記の実施例７からの表題化合物（１ｏ９ｉｇ、０．２９３ ミリモル）の塩化メチレン（７ｉｆ）中で撹拌され、冷却（−５０℃）されてい る溶液に加え、得られた溶液を一５０℃で１時間攪拌する。

冷溶液を逐次、１．１モル重炭酸ナトリウム水溶液（ＩＸ）、水（２×）および ブライン（１×）で洗浄する。無水Ｋｍマグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そ してＰ液から溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物をエーテルと一緒に摩砕し、濾 過して、融点２０９〜２１１℃（分解）の白色固体として表題化合物の１７４水 場を得る。

Ｘ望匝旦 （ａ）１−アセチル−４−（８−タフロー５．１１−シとドロー１′ベンゾ千エ ビノ’−１３−ｂ−ピリジン−１１−イリデン）桑− ビベリジン−６，６−ジオキシド （ｂ）１−７七千ルー４−（８−クロロ−５，１１−ジヒドロ−１−ベンゾチェ ピノ１４　、３　　Ｂ−、と１ジン−１１−イリデン）二上工≦２１ヱｌ占ヱニ −４，３を乙」之と乙とニュニ工二二乞上ピベ普ジン−１，６−ジオキシド （ａ）固体の３−クロロペルオキシ安息香皺（８０〜ａ５％を９８．３１ａＱ　 、Ｋｏ、４８ミリモル）を１，１Ｕｅｉ例７からの表題化合物（２０２１ｇ、０ ．５４６ミリモル）の塩化メチレン（６ｉｔｌ中で撹拌され、冷却（−５０℃） されている溶液に加える。−５０’Ｃで１時間撹拌し、もう一つの分量の３−ク ロロペルオキシ安息香６（９８，３ＩＩｇ、ＫＯ，４８ミリモル）を加え、そし て−５０℃で更に１時間撹拌する。第三の部分の３−クロロペルオキシ安息香ｆ ｉ（９，４Ｂ、Ｋ　Ｏ，０４６ミリモル）を加え、反応混合物を室温まで加温す る。

室温で１時間撹拌し、第四の分量のオキシダント（１４１ｇ、ＫＯ，０４６ミリ モル）を加え、そして最後の１時間の間撹拌する。

反応混合物を逐次、１．１モル重炭酸ナトリウム水溶Ｊ（ＬＸ）およびブライン （１×）で洗浄する。無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、−過し、そしてＰ液が ら溶媒を減圧下で蒸発させる。

残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって分離して塩化メチレン−メ タノール−水酸化アンモニウム（９８：５；０．２５）で溶出して表題化合物（ ａ）　、ｆｂ）およびｆｃ）にそれぞれ相当する画分を得る。化合物ｆａ）に富 んだ百分をシリカゲルでの再クロマトグラフィーを行なって塩化メチレン−メタ ノール−水酸化アンモニウム（９９：１　　：０．１３）で溶出して表題のスル ホンを融点２２５〜２２８℃（分解）の３／４水塩として得る。

（ＩＪ’）クロマトグラフィーによる化合物（ｔｌ）を有する画分がら誘導され る固体をエチーテル中で摩砕し、濾過し、そしてその固体をメタノール−イソ１ ０ビルエーテルがら結晶化させる。

結晶性生成物をエーテルと一緒に摩砕し、濾過して融点が２３８〜２４０℃（分 解）の白色固体として表題のスルホンＮ−オキシドの３／４水塩を得る。

（Ｃ）クロマトグラフィーによる化合物（Ｃ）を有する画分から誘導される固体 をエチーテル中で摩砕し、濾過して、融点が１８０〜１８４℃（分解）のｅｅ褐 色固体として表題のスルホキシド−Ｎ−オキシドを得る。

Ｘ匿医上旦 １−（４−ピリジニルカルボニル）　−４−（５，６，７，１２−テトラヒドロ ベンゾシクロオクタｒｘ、２−ｂ″ｌｌピリジン２−イリデン）ピペリジンＮ′ −オ　シト４−　（５，６，７，１２−テトラヒドロベンゾシクロオクタＣＩ、 ２−ｂ］ピリジン−１２−イリデン）ピペリジン４．５００（１５，５ミリモル ）、インニコチン該Ｎ−オキシド２．１９　’！；Ｉ　＜　１５．７ミリモル） および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物２．３３９　（１７，２ミリモ ル）の乾燥塩化メチレン３０１１１中、−１５℃で且つ窒素雰囲気下の混合物に 、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド３．２ ６　ｇ＜１６．９ミリモル）の乾燥塩化メチレン６０１１中の溶液を２５分間を 要して潤油した反応混合物を徐々に室温まで力ａ温しな、３時開後、混合物を１ ０％リン酸二水素ナトリウム水２７ｊＷｊ中に注加し、塩化メチレン（３Ｘ）で 肩出した６合わせた有機部分をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして真空中で １絹して生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して １−（４−ピリジニルカルボニル）−４−（う、６．７．７２−テトラヒドロベ ンゾシクロオクタｃｘ、　２−ｂ：ビリジン−１２−イリデン）ピペリジンＮ− オキシドを無色ガラスとして得た。

Ｘ姐旦工１ １−アセチル−４−９Ｈ−インデノ：２．ｔ−ｂ：ビ＄ジンー９−イル）ピペラ ジン 中間体化合物ＸＩＶはＮ　ａ　Ｂ　Ｈ４のような還元剤で還元して対応するアル コールを生成することができる。これは対応する９−メチルスルホニルインデノ ［２，１−ｂ］ピリジンに変換することができる。

９−メチルスルホニル−９Ｈ−インデノＣ２，１−ｂ］ピリジン６８　ｎｇ（０ ，２８ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３を７６　ｒｉＱ　　（（１，５５ミリモル）およ びＮ−アセチルピペラジン５９１１Ｕ　　（０，４６ミリモル）のアセトニトリ ル１０ｉｆ中の混合物を窒素雰囲気下約４０℃で４時間加熱しな、混合物を水中 に注加し、ＥｔＯＡｃで３回抽出しな、有撮層を合わせ、プラインで洗浄し、： ｖｔ　ｇ　ｓ　ｏ　４上で乾燥し、と通し、そして真空中で濃縮した。ａ留物を フラブシニクＯ”７トグラ７　イー（ＣＨ２ＣＩ　２　ｗ、２〜３％ＭｅＯＨ／ ＮＨ〜）によって精製して表題化合物５２ｕ＜６５％）をオフホク ワイド固体として得た。

下記は本発明の化合物を含む薬剤投与量形態についての実施例である６文中で用 いられるように、′活性化合物ｆａｃｔ　１ｖｅｃ０１１ＤＯｕｎｄ）という用 語は１−アセチル−４−（１２Ｈ−ベンゾこｂ］シクロオクタｌ：３．２ｂｌ＋ ピリジン−１２−イリデン）ぎベリジンを示すのに用いられる。その薬剤組成物 の特徴での本発明の範囲は、構造式１を有する池の化合物がいずれも薬剤組成物 の例に置き換えることができるので、与えた実施例によって制限されるものでは ない。

一荊′Ｌ　影、の 寒旌遡Δ 級列 番号　　　成分　　　　　　　　　　　１ｇ／錠剤　１１（＋／錠剤１　　活性 化合物　　　　　　　　　　　１００　　　５００２　　ラクトースＵＳＰ　　 　　　　　　　　１２２　　　１１３３　　コーンスターチ、食品用銘柄、　　 　３０４０精製水中１０％ペーストとして ４　　コーンスターチ、食品用銘柄、　　　４５４０５　　ステアリン酸マグネ シウム　　　　　３７総量　　３００　　　７００ 敷瀘方抹 項目第１番および第２番を適当なミキサー中で１０〜１５分間混合する。混合物 を項目第３番を用いて造粒する。湿った顆粒を必要ならば荒めｎ＜例えば１／４ ）を通して粉にする。湿った顆粒を乾燥させる。必要ならば乾燥したｙ粒を選別 し、項目第４番と混合し、そして１０〜１５分間混合する６項目第５番を加え、 １〜３分闇混合する。混合物を適当な寸法に圧縮し、適当なタブレット成形機で 秤量する。

寒臣倒１ カプセル 番号　　　成分　　　　　　　　　　　ｍΩ／錠剤　ｍΩ／錠剤１　　活性化合 物　　　　　　　　　　　１００　　　５００２　　ラクトースＵＳＰ　　　　 　　　　　　１０６　　　１２３３　　コーンスターチ、食品用銘柄、　　　４ ０７０４　　ステアリン酸マグネシウムＮＦ　　　　４　　　　７総量　　２５ ０　　　７００ 聚産立迭 項目第１．２および３番を適当なブレングー中で１０〜１５分間混合する０項目 第４番を加え、１〜３分間混合する。混合物を適当な封入成形機で適当な二個構 成ハードゼラチンカプセル中に満たす。

本発明はそのある種の特定の態様と一緒に記載したが、多くの変法、修正および 変更を行なうことができることは当該技術者には当然のことである。このような 変法、修正および変更はいずれも本発明の精神および範囲内にあることを意味す るものである。

平成　２年１０月２９日 特許庁長官　　　植　松　　　敏　　殿１、特許出願の表示 ＰＣＴ／ＵＳ８９１０１６８８ ２、発明の名称 新規なベンゾピリド−ピペリジン、ピベリジリデンおよびピペラジン化合物、組 成物、製造法およびオリ用法３、特許出願人 住　所　　アメリカ合衆国ニューシャーシー州０７０３３．ケニルワース。

ギヤロッピング・ヒル・ロード　２０００　、名　称　　シエリング・コーポレ ーション４、代理人 住　所　　東京都千代田区大手町二丁目２番１号新大手町ビル　２０６区 ベンゾＪ５．６コシクローへ１タビリジンの誘導体は英国特許出願第ＥＰＪ−２ ７０８１８明細書、ＣｈｅｌｌｉＣａｌ　ＡｂＳｔｒａＣｔＳ、１９７巻、１９ ８７．６０２頁、アブストラクト第２３２３９ｂ番：および Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｎｉｓｔｒｙ、１９７２． １５巻、７５０〜７５４頁−に開示されている。

英国特許出願第ＥＰ−Ａ−２７０８１８号明細書は本出願の優先日後に発行され ている。

王盟五！致 化合物は構造式 または薬学的に容認できるその塩またはその溶媒化合物Ｇ二よって表わされ、式 中 ａ−ｂ−ｃおよびｄの内の一つは窒素または−ＮＲ（但し、Ｒ１１！ニー０−１ −ＣＨ−：ｉなは−（ＣＨ２）　ｐＣ０２Ｈで７＞’）、り ＦＬｌまたはＲ２で任意に置換されていてもより）ｃＨであり：Ｒ１およびＲ２ は同じであるかまたは異なるものであっても−Ｃ（０）Ｒ”、−５（０）　　Ｒ １２（但し、ＣはＯ５１またはｅ −ＮＲしく０）Ｒ１０，Ｃ１〜Ｃ２ｏアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アル換されていて もよく、或いはまたＲ１およびＲ２は一緒に、ベンゼン環がピリジン環に触合し たものを形成していてもよく；Ｒｉ　ＯはＨ，Ｃ〜ＣアルキルまたはＣ６〜Ｃ１ ５アリールを表わし； Ｒ１２はＣ〜ＣアルキルまたはＣ６〜Ｃ１５アリールを表わし； Ｒ３およびＲ４は同じであるかまたは興なるものであってもよく、それぞれ単独 にＨまたはＲ１およびＲ２の任意の置換基を表わすかまたは、Ｒ３およびＲ４が 一緒に、飽和または不飽和Ｃ−〜Ｃ環がベンゼン環に融合したものを表わすと見 なすり　　　　　　７ ことができ： Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ単独にＨｌ−ＣＦ３、−Ｃｏ　　Ｒ”、 −Ｃ（０）Ｒ、Ｃ□〜Ｃ２ｏアルキルまたは記に定義のＲと結合して−（ＣＨ２ ）、　　（但し、ｒは１〜４である）を表わすと見なしてもよく、前記の結合は Ｃ１〜Ｃ６＃：、級アルキル、Ｃ１〜Ｃ６低級アルコキシ、−ＣＦ３またはＣ６ 〜Ｃ１５アリールで任意に置換されているものであり、またはＲ５はＲ６と一緒 に＝０または＝Ｓを表わしてもよいし、および／またはＲ７はＲ８と一緒に＝Ｑ または＝Ｓを表わしてもよ−いし； ｍ＝ｎ＝３である場合、Ｘは直接結合であつ；各ａａは同じであるかまたは異な るものであってもよく、それぞれ単独にＨ，Ｃ１〜Ｃ６低級アルキルまたはフェ ニルを表わし： Ｚは下記のように＝０、＝Ｓまたは＝ＮＲ１３を表わし、Ｒ１３はｐ、　Ｉ　Ｑ 　＊たは−ＣＮであり、この凡１０は前記に定義の通りであり、 （ａ）Ｚが０である場合、凡は前記に定義のＲう、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８と結合 していると見なしてもよいしまたはＲはＨｌＮ　（Ｒ１０）　２、Ｃ３〜Ｃ２ｏ シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルゲニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニルまたは−Ｄ を表わし、この−Ｄは０３〜Ｃ１５ヘテロシクロアルキル、（式中　Ｃ３および Ｒは前記に定義の通りであり、Ｗは０゜１ｌ−１ ＳまたはＮＲ”て゛あつ、ＹはＮまたはＳＲ、ある）を表わし、前記のシクロア ルモル、アルキル、アルケニルおよびアルキら選択される１〜３個の、基で任意 に置換されており、この−ＤおよびＲＩＯは前記に定義の通りであり、Ｒ１４は Ｒ１０、−（ＣＨ）　　ＯＲまたは−（ＣＨ２）９ＣＯ２Ｒ（但し、ｒ ｒは１〜４であつ、ｑはＯ〜４である）を表わし；前記のアルケニルおよびアル キニルである基Ｒは二重結合または三重結合のそれぞれの炭素に一０Ｈ１−３Ｈ またＣ＝−Ｎ（Ｒ）２を含ます； （ｂ）Ｚが＝Ｓを表わす場合、基Ｒは前記のような基Ｒ１こ加えてＣ１〜Ｃアリ ールオキシまたは０１〜Ｃ２０アルコキシを表わし； （ｃ）Ｚが＝ＮＲ１３を表わす場合、ＲはＨ，Ｃ１〜Ｃ２０アｌレキルキル、Ｃ ２〜（こ１２アルゲニルまたはＣ２〜Ｃ１２アルキニルを表わす。

本発明は更に、 （Ａ）式■の化合物を弐旧の化合物と反応させ（式中、しは適当な残基を表わす ） （Ｂ）式Ｖの化合物を式■の適当な化合物と反応させ、（Ｃ）式ＸＬＶの化合物 を式１の化合物に環化し、Ｓ亘皿上旦 Ｉ−（４−ピリジニルカルボニル＋４ｆヲ、　ｂ、　７．　ｉ２−テトラヒドロ ベンゾシクロオクタ’１．２−ｂ−ピリジン−４−（５，６，７，１２−テトラ ヒドロベンゾシクロオクタこ１．２−ｂコピリジン−１２−イリデン）ピペリジ ン４．５０Ｑ（１５，５ミリモル）、イソニコチン酸Ｎ−オキシド２．１９０　 （１５，７ミリモル）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物２．３３ ０　（１７，２ミリモル）の乾燥塩化メチレン３０１１中、−１５℃で且つ窒素 雰囲気下の混合物に、塩Ｂ１−（３−ジメチルアミノグロビル）−３−エチルカ ルボジイミド３．２６　ｇ（１６，９ミリモル）の乾燥塩化メチレン６０１１中 の溶液を２５分間を要して潤油した０反応混合物を徐々に室温まで加温した。３ 時間後、混合物を１０％リン酸二水素ナトリウム水溶液中に性別し、塩化メチレ ン（３Ｘ）で抽出した０合わせた有機部分をＭ　ｇ　Ｓ　０４上で乾燥し、−過 し、そして真空中で濃縮して生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィ ーによって精製して１−　（４−ピリジニルカルボニル）−４−（ジ、６．７． １２−テトラヒドロベンゾシクロオクタｒ１．２−ｂＥピリジン−１２−イリデ ン）ピペリジンＮ−７４シトを得る。

請求の範囲 １、　構造式 によって表わされる化合物または薬学的に容認できるその塩またはその溶媒化合 物であって、式中 ａ、ｂ、ｃおよびｄの内一つは窒素または−ＮＲ”　　（但し、Ｒ１１は一〇− １−ＣＨ，または−（ＣＨ）　　Ｃｏ　　Ｈであつ、ク　　　　　　　　　　　 　　　　　２Ｐ　　　　　　２Ｒ１およびＲ２は同じであるかまたは異なるもの であってもよく、それぞれ単独にハロ、−ＣＦ。、　ＯＲ１０、−Ｃ（０）Ｒ” 、−３（０）　　Ｒ１２（但し、ｅは０．１またはｉｏ　　　　　　　　　１０ 　　　　　　　　　１２−ＱＣ（０）Ｒ、−Ｃｏ　　Ｒ、−０ＣＯ２Ｒ、ゲニル またはＣ２〜Ｃ１２アルキニルを表わし、このアルキル基１０　、　　　　　　 　　　　　ｉ。

またはアルケニル基はハロ、−ＯＲ、ｉｎ：たは−Ｃ０２Ｒで１換されていても よく、或いはまたａｌおよびＲ−は−縛に、ベンゼン環がピリジン環に融合した ものを形成していてもよく：Ｒ１０はＨ，Ｃ１〜Ｃ２ｏアルキルまたはＣ６〜Ｃ １５アリールを表わし； 、Ｒ１２はＣ〜ＣアルキルまたはＣ６〜Ｃ１５アリールを表わし： Ｒ１およびＲ４は同じであるかまたは具なるものであってらよく、それぞれ単独 にＨまたはＲ１およびＲ２の任意の置換基を表わすかまたは、Ｒ３およびＲ４が 一緒に、飽和または不飽和Ｃ−〜Ｃ−環がベンゼン環に融合したものを表わすと 見なすり　　　　　　ｌ ことがでさ； Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ単独にＨｌ−ＣＨ３、−Ｃｏ　　Ｒ１０ 、−Ｃ（０）　Ｒ１０、Ｃ〜ＣアルキルまたはＣ６〜Ｃ１５アリールを表わし、 このアルキルまたはアリールは−Ｃ（０）　Ｒ１０、−ＱＣ（０）　Ｒ１２、− 〇Ｃ０２Ｒ１２、よく、或いはまたＲ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の内の一つが下 記に定義のＲと結合して−（ＣＨ２）ｒ−（但し、ｒは１〜４である）を表わす と見なしてもよく、前記の結合は０１〜Ｃ６Ｒ６と一緒に＝０または＝Ｓを表わ してもよいし、および／またはＲ７はＲ８と一緒に一〇または＝Ｓを表わしても よいし；ｍおよびｎはｍ−１−ｎの合計が０〜３であるような０．１．２または ３の整数でありニ ーｍ　Ｔｎが１である場合、Ｘは一〇−５−３　（０）　　−（但し、ｅは０． １または２である）　、−ＮＲ”二ｉｏ　　　　　　ｉ。

−Ｃ（０）ＮＲ、ＮＲＣ（０）−１ −Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０−１−ＮＲ”Ｃ（Ｓ　）−１−ｃｏ　　−または一〇っＣ− を表わし、但し、Ｒ１０は前記に定義の通りであり；ｍ　’ｒ−ｎか２である場 合、Ｘは一〇−５−５　（０）　　−（但し、ｅはＯ２１または２である）また は−ＮＲｌＯ−を表わし：ｍ　Ｔ　ｎ　ｆｉ’　Ｏである場合、Ｘはｍ＋ｎが１ であるための任意の置換基であることができ、更に、Ｘは直接結合、シクロ１０ ピレンまたはプロペニレンであることができ；ｍ７ｎが３であると、Ｘは直接結 合であり；各Ｒは同じであるかまたは異なるものであってもよく、それぞれ単独 にＨ、Ｃ１〜Ｃ６低級アルキルまたはフェニルを表わし； Ｚは下記のように＝Ｏ５＝Ｓまたは＝ＮＲ１３を表わし、Ｒ１３はＲまたは−Ｃ Ｎであつ、このＲ１０は前記に定義の通りであす、 （ａ）Ｚが０である場合、Ｒは前記に定義のＲ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８と結合 していると見なしてもよいしまたはＲはＨ１１〇 −Ｎ（Ｒ）２、Ｃ３〜Ｃ２０シクロアルキル、０２〜Ｃ１２アルクニル、Ｃ２〜 Ｃ１２アルキニルまたは−Ｄを表わし、この−ＤばＣ３〜Ｃ１５ヘテロシクロア ルキル、（＊中、Ｒ：′およびＲ４は前記に定義の通りであり、Ｗは０１５ｇた はＮ　Ｒ１０であつ、ＹはＮまたはＮＲ１１である）を表わし、前記のシクロア ルキル、アルキル、アルケニルおよびアルキｉｏ　　　　　　１０　　　　　１ ４ −Ｎ（Ｒ）Ｃｏ２Ｒ、−ＣＯＲ、−？’ＪＯ２”たは−〇から選択される１〜３ 個の１で任意に置換されており、この−〇およびＲは前記に定義の通りであり、 Ｒ１４はＲ１０、−（ＣＨ）　　ＯＲまたは−（ＣＨ２）ｑＣＯ２Ｒ（但し、ｒ ｒは１〜４であり、ｑは０〜４である）を表わし；前記のアルケニルおよびアル キニルである基Ｒは二重結合または三重結合のそれぞれの炭素に一０Ｈ１−ＳＨ または（１１）　Ｚが＝Ｓを表わす場合、基Ｒは前記のような基Ｒに加えてＣ６ 〜Ｃ１５アリールオキシまたは０１〜Ｃ２ｏアルコキシを表わし： （Ｃ）　ｚが＝ＮＲ１３ｅ表わｔｆ％合、Ｒ１＝Ｈ，Ｃ〜Ｃ７’ルキ（式中、Ｌ は適当な残基を表わす）、 Ｂ１式Ｖの化合物を式■の適当な化合物と反応させ、Ｃ１式ＸＬＶの化合物を式 １の化合物に環化し、Ｄ１式ＸＸＸの化合物を式ＸＸＸ■およびＸＸｒＸの化合 物と反応させて、ＲＣがＺ（Ｃ）Ｒであるならば、式１の化合物を生成すること ＸＸ 国際調査報告 国際調査報告 １１１１１１４”ｊ＋、６”ＩＩ　Ａｅ６ｈ＋ｊ１：６＋　ｌｉｅ、　ｐｃ＝＋ ’υＳ　　Ｅ！９１０１６８８国際調査報告 ＵＳε９０１６Ｂ８ ＳＡ　　２８６０９

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. １．構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ によって表わされる化合物または薬学的に容認できるその塩またはその溶媒化合 物であって、式中 ａ、ｂ、ｃおよびｄの内一つは窒素または−ＮＲ１１−（但し、Ｒ１１は−Ｏ− 、−ＣＨ３または−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｈであり、ｐは１〜３である）を表わし 、残りの基ａ、ｂ、ｃおよびｄはＣＨであってＲ１および／またはＲ２で置換さ れていてもよく；Ｒ１およびＲ２は同じであるかまたは異なるものであってもよ く、それぞれ単独にハロ、−ＣＦ３、−ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ ）ｅＲ１２（但し、ｅは０、１または２である）、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２ 、ＳＨ、ＣＮ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１０−ＯＣＯ２Ｒ１２、−ＮＲ １０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、アルキル、アルケニルまたはアルキニルを表わし、このア ルキル基またはアルケニル基はハロ、−ＯＲ１０または−ＣＯ２Ｒ１０で置換し ていてもよく、またはＲ１およびＲ２は一緒に、ベンゼン環がピリジン環に融合 したものを形成していてもよく： Ｒ１０はＨ、アルキルまたはアリールを表わし：Ｒ１２はアルキルまたはアリー ルを表わし；Ｒ３およびＲ４は同じであるかまたは異なるものであってもよく、 それぞれ単独にＨまたはＲ１およびＲ２の置換基のいずれかを表わすかまたはＲ ３およびＲ４が一緒に、飽和または不飽和Ｃ５〜Ｃ７環がベンゼン環に融合した ものを表わすと見なしてもよく； Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ単独にＨ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ１０、 −Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、アルキルまたはアリールをわし、このアルキルまたはアリー ルは−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２ｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ ０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１２、−ＣＯ２Ｒ１０および−ＯＰＯ３ （Ｒ１０）２で置換していてもよく、またはＲ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の内一 つが下記に定義Ｒと結合して−（ＣＨ２）ｒ−（但し、ｒは１〜４である）を表 わすと見なしてもよく、前記の結合は低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＦ３ またはアリールで任意に置換されているものであり、またはＲ５はＲ６と結合し て＝Ｏまたは＝Ｓを表わしてもよいし、および／またはＲ７はＲ８と結合して＝ １０または＝Ｓを表わしてもよいし； Ｔは炭素または窒素を表わし、Ｔに結合した点線はＴが炭素の場合の任意の二重 結合を表わし； ｍおよびｎは下記の条件付きで、ｍ＋ｎの合計が０〜３であるような０、１、２ または３の整数であり；ｍ＋ｎが１である場合、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｅ−（ 但し、ｅは０、１または２である）、−ＮＲ１０−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、− ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）−、−ＣＯ２ −または−ＯＣ（Ｏ）−を表わし； ｍ＋ｎが２である場合、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｅ−（但し、ｅは０、１または ２である）または−ＮＲ１０−を表わし；ｍ＋ｎが０である場合、Ｘはｍ＋ｎが １であるための任意の置換基であることができ、更に、Ｘは直接結合、シクロプ ロピレンまたはプロペニレンであることができ；ｍ＋ｎが３である場合、Ｘは直 接結合であり；各Ｒａは同じであるかまたは異なるものであってもよく、それそ れ単独にＨ、低級アルキルまたはフェニルを表わし；Ｚは下記のように＝Ｏ、＝ Ｓまたは＝ＮＲ１３を表わし、Ｒ１３はＲ１０または−ＣＮであり、 （ａ）ＺがＯである場合、Ｒは前記に定義のＲ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８と結合 していると見なしてもよいしまたはＲはＨ、アルキル、アリール、−ＳＲ１２、 −Ｎ（Ｒ１０）２、シクロアルキル、アルケニル、アルキニルまたは−Ｄを表わ し、−Ｄはヘテロシクロアルキル、 ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数 式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、 化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ ３およびＲ４は前記に定義の通りであり、ＷはＯ、ＳまたはＮＲ１０であり、Ｙ はＮまたはＮＲ１１である）を表わし、前記のシクロアルキル、アルキル、アル ケニルおよびアルキニルはハロ、−ＣＯＮ（Ｒ１０）２、アリール、−ＣＯ２Ｒ １０、−ＯＲ１４、−ＳＲ１４、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｎ（Ｒ１０）ＣＯ２Ｒ１ ０、−ＣＯＲ１４、−ＮＯ２または−Ｄから選択される１〜３個の基で任意に置 換されており、但し、Ｒ１４はＲ１０、−（ＣＨ２）ｒＯＲ１０または−（ＣＨ ２）ｑＣＯ２Ｒ１０を表わし、ｒは１〜４であり且つｑは０〜４であり、 前記のアルケニルおよびアルキニルであるＲ基は二重結合または三重結合のそれ ぞれの炭素に−ＯＨ、−ＳＨまたは−Ｎ（Ｒ１０）２を含んでいないものであり ；（ｂ）Ｚが＝Ｓを表わす場合、Ｒは前記のような基Ｒに加えてアリールオキシ またはアルコキシを表わし；そして（ｃ）Ｚが＝ＮＲ１３を表わす場合、ＲはＨ 、アルキル、アリール、−Ｎ（Ｒ１０）２、シクロアルキル・アルケニルまたは アルキニルを表わす化合物。
2. ２．ｄが窒素またはＮＯを表わし、基ａ、ｂおよびｃがＲ１またはＲ２で置換さ れていてもよいＣＨである、請求の範囲第１項に記載の化合物。
3. ３．Ｒ３およびＲ４のうち一方がハロ、アルキル、−ＣＦ３または−ＯＲ１０で ある、請求の範囲第１項または第２項のいずれか１項に記載の化合物。
4. ４．Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８がＨまたはアルキルである、請求の範囲第１項 〜第３項のいずれか１項に記載の化合物。
5. ５．ｍ−ｎが１であり且つＸが−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｅ−を表わし、ｅが０、１ま たは２である、請求の範囲第１項〜第４項のいずれか１項に記載の化合物。
6. ６．ｍ＋ｎが０であり且つＸが直接結合、シクロプロピレン、プロペニレン、− Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）ｅ−を表わし、ｅが０、１または２である、請求の範囲第 １項〜第４項のいずれか１項に記載の化合物。
7. ７．ｍ＋ｎが３であり且つＸが直接結合である、請求の範囲第１項〜第４項のい ずれか１項に記載の化合物。
8. ８．Ｔが炭素であり且つＴに結合した点線が二重結合を表わす、請求の範囲第１ 項〜第７項のいずれか１項に記載の化合物。
9. ９．Ｔが窒素である、請求の範囲第１項〜第７項のいずれか１項に記載の化合物 。
10. １０．ＺがＯであり且つＲがＨ、アルキルまたはＤを表わす、請求の範囲第１項 に記載の化合物。
11. １１．名称 １−アセチル−４−（１０Ｈ−［１］ベンゾチオビラノ［３，２−ｂ］ピリジン −１０−イリデン）ピペリジン；１−アセチル−４−（８−クロロ−５，１１− ジヒドロ［１］ベンゾキセビノ［４，３−ｂ］ピリジン−１１−イリデン）ピペ リジン： １−アセチル−４−（１０Ｈ−［１］ベンゾピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−１ ０−イリデン）ピペリジン；４−（１０Ｈ−［１］ベンゾピラノ〔３，２−ｂ］ ピリジン−１０−イリデン）−１−ピペリジンカルボキサルデヒド；１−アセチ ル−４−（５Ｈ−［１］ベンゾピラノ〔２，３−ｂ］ピリジン−５−イリデン） ピペリジン；１−アセチル−４−（５，６，７，１２−テトラヒドロベンゾ［６ ，７］シクロオクタ［１，２−ｂ］ピリジン−１２−イリデン）ピペリジン； １−メトキシアセチル−４−（５，６，７，１２−テトラヒドロベンゾ［６，７ ］シクロオクタ〔１，２−ｂ］ピリジン−１２−イリデン）ピペリジン； １１−（１−アセチル−４−ビペリジニリデン）−８−クロロ−５，１１−ジヒ ドロ−［１］−ベンゾチェピノ［４，３−ｂ］ヒリジン； １１−（１−アセチル−４−ピペリジニリデン）−８−クロロ−５，１１−ジヒ ドロ−［１］−ベンゾチェピノ［４，３−ｂ］ピリジン−１，６−ジオキシド； １１−（１−アセチル−４−ピペリジニリデン）−８−クロロ−５，１１−ジヒ ドロ−［１］−ベンゾチェピノ〔４，３−ｂ］ピリジン−６，６−ジオキシド； １１−（１−アセチル−４−ピペリジニリデン）−８−クロロ−５，１１−ジヒ ドロ−［１］−ベンゾチェピノ［４，３−ｂ］ピリジン−６−オキシド； １１−（１−アセチル−４−ピペリジニリデン）−８−クロロ−５，１１−ジヒ ドロ−［１］−ベンゾチエピノ［４，３−ｂ］ピリジン−１，６，６−トリオキ シド；１−アセチル−４−（９Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−９−イル ）−ピペラジン；および １−（４−ビリジニルカルボニル）−４−（５，６，７，１２−テトラヒドロベ ンゾシクロオクタ［１，２−ｂ］ピリジン−１２−イリデン）−ピペリジンＮ′ −オキシドを有する請求の範囲第１項に記載の化合物。
12. １２．喘息、アレルギーおよび／または炎症の治療を必要とする哺乳動物に請求 の範囲第１項に記載の化合物の抗アレルギー性の効果的な量を投与することから 成る、喘息、アレルギーおよび／または炎症を治療するための方法。
13. １３．請求の範囲第１項に記載の式Ｉを有する化合物を薬学的に容認できる担体 と一緒に含んで成る、薬剤組成物。
14. １４．式Ｉを有する化合物および薬学的に容認できる塩の喘息、アレルギーおよ び／または炎症の治療用薬剤を調製するための利用。
15. １５．式Ｉを有する化合物を薬学的に容認できる担体と混合することから成る薬 剤組成物を製造する方法。
16. １６．式Ｉを有する化合物を製造する方法がＡ．式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化 合物と反応させ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ・▲数式、化学式、表等 があります▼ＩＩＩ→Ｉ（式中、Ｌは適当な残留基を表わす）、Ｂ．式Ｖの化合 物を式ＩＩＩの適当な化合物と反応させ、▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼塩基　熱→ＩＣ．式ＸＬＶの化合物を式Ｉの 化合物に環化し、▲数式、化学式、表等があります▼ＸＬＶ→ＩＤ．式ＸＸＸの 化合物を式ＸＸＸＩＩまたはＸＸＩＸの化合物と反応させて、ＲＣがＺ（Ｃ）Ｒ であるならは、式Ｉの化合物を生成すること ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＸＸ▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ ＸＩＸまたは▲数式、化学式、表等があります▼ＸＸＸＩＩ→から成る方法。