DE69112061T2 - Bis-benzo oder Benzopyrido-cyclohepta piperiden-piperidyliden, piperazinderivate als PAF Antagonisten, und Zusammensetzungen. - Google Patents

Bis-benzo oder Benzopyrido-cyclohepta piperiden-piperidyliden, piperazinderivate als PAF Antagonisten, und Zusammensetzungen.

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Claims (42)

1. Verbindung der Formel
oder ein pharmazeutisch akzeptierbares Salz oder Solvat derselben, worin :
Z -(C(Ra)&sub2;)m-Y-(C(Ra)&sub2;)n- oder
ist;
L N oder N&spplus;O&supmin; darstellt;
X CH, N oder NR¹² darstellt, worin R¹² -O&supmin; oder -CH³ ist;
R¹, R², R³ und R&sup4; gleich oder verschieden sein können und jedes derselben unabhängig voneinander H, Halogen&sub1; -CF&sub3;, -OR¹¹, -C(=O)R¹¹ -SR¹¹, -S(=O)eR¹³, worin e 1 oder 2 ist, -N(R¹¹)&sub2;, -NO&sub2;, -OC(=O)R¹¹, -CO&sub2;R¹¹, CN, -OCO&sub2;R¹³, -NR¹¹C(-O)R¹¹, Alkyl, Aryl, Alkenyl oder Alkinyl darstellt, wobei die Alkylgruppe durch -OR¹¹, -SR¹¹, -N(R¹¹)&sub2; oder -CO&sub2;R¹¹ substituiert sein kann und wobei die Alkenylgruppe durch Halogen, -OR¹³ oder -CO&sub2;R¹¹ substituiert sein kann;
zusätzlich R¹ und R² zusammen einen Benzolring bilden können, der mit dem Ring t anneliert ist, und/oder R³ und R&sup4; einen Benzolring bilden können, der mit dem Ring s anneliert ist;
R&sup5; und R&sup6; jeweils unabhängig voneinander H oder Alkyl darstellen, wobei das Alkyl durch -OR¹¹, -SR¹¹ oder -N(R¹¹)&sub2; substituiert sein kann;
zusätzlich R&sup5; mit R&sup6; kombiniert werden kann, um =O oder =S darzustellen;
R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; jeweils unabhängig voneinander H, Halogen, -CF&sub3;, -OR¹¹, -C(O)R¹¹, -SR¹¹, -S(O)eR¹³, worin e 1 oder 2 ist, -N(R¹¹)&sub2;, -NO&sub2;, -CO&sub2;R¹¹, CN, -OCO&sub2;R¹³, -OCOR¹¹, Alkyl, Aryl, Alkenyl oder Alkinyl darstellen, wobei die Alkylgruppe durch -OR¹¹, -SR¹¹, -N(R¹¹)&sub2; oder -CO&sub2;R¹¹ substituiert sein kann und wobei die Alkenylgruppe durch Halogen, -OR¹³ oder -CO&sub2;R¹¹ substituiert sein kann;
m und n ganze Zahlen 0, 1 oder 3 sind, so daß die Summe aus m und n gleich 0, 1 oder 3 ist;
wenn m plus n gleich 0 ist, Y -O-, -S(O)e- (worin e 0, 1 oder 2 ist), -NR¹¹- oder eine direkte Bindung darstellt;
wenn m plus n gleich 1 ist, Y -O-, -S(O)e- (worin e 0, 1 oder 2 ist) oder -NR¹¹- darstellt;
wenn m plus n gleich 3 ist, Y eine direkte Bindung darstellt;
R¹&sup0; H oder Alkyl darstellt;
jedes R¹¹ unabhängig voneinander H, Alkyl oder Aryl darstellt;
jedes R¹³ unabhängig voneinander Alkyl oder Aryl darstellt;
jedes R¹&sup4; unabhängig voneinander H oder Alkyl darstellt;
j 1, 2 oder 3 darstellt;
T CH, C oder N darstellt, wobei die T zugefügte gestrichelte Linie eine Doppelbindung darstellt, wenn T gleich C ist und die nicht vorliegt, wenn T CH oder N ist; wenn Z
darstellt, stellt die gestrichelte Linie zwischen Kohlenstoffatomen 5 und 6 eine wahlweise Doppelbindung dar, dergestalt, daß, wenn eine Doppelbindung vorliegt, A und B jeweils unabhängig voneinander -R¹¹, -OR¹³, Halogen oder -OC(O)R¹¹ darstellen und wenn keine Doppelbindung zwischen Kohlenstoffatomen 5 und 6 vorliegt, A und B jeweils unabhängig voneinander H&sub2;, -(OR¹³)&sub2;, (Alkyl und H), (Alkyl)&sub2;, (-H und (-OC(O)R¹¹), (H und -OR¹¹), =O oder =NOR¹&sup4;, Alkyl darstellen, und mit der Maßgabe, daß wenn Z
darstellt und X CH darstellt und T C darstellt, so daß die gestrichelte Linie, die T beigefügt ist, eine Doppelbindung darstellt, dann L N&spplus;O&supmin; darstellt;
und worin:
Alkyl - (einschließlich der Alkylanteile von Alkoxy, Alkylamino und Dialkylamino) - gerade und verzweigte Kohlenstoffketten darstellt und eins bis zwanzig Kohlenstoffatome, vorzugsweise eins bis sechs Kohlenstoffatome, enthält;
Cycloalkyl verzweigte oder nichtverzweigte, gesättigte, carbocyclische Ringe mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, darstellt;
Alkenyl gerade und verzweigte Kohlenstoffketten, die wenigstens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung aufweisen, und die 2 bis 12 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, darstellt;
Alkinyl gerade und verzweigte Kohlenstoffketten, die wenigstens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung aufweisen, und die 2 bis 12 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, darstellt;
Aryl eine carbocyclische Gruppe (vorzugsweise Phenyl oder substituiertes Phenyl) darstellt, die 6 bis 14 Kohlenstoffatome enthält und wenigstes ein Phenyl oder annelierten Phenylenring aufweist, wobei alle verfügbaren, substituierbaren Kohlenstoffatome der carbocyclischen Gruppe als mögliche Stellen der Anbindung gedacht sind, wobei die carbocyclische Gruppe wahlweise mit einem oder mehreren Halogen, Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Phenoxy, Cyano, Cycloalkyl, Alkenyloxy, Alkinyloxy, -SH, S(O)eR¹³ (worin e 1 oder 2 ist und R¹³ Alkyl oder Aryl ist), -CF&sub3;, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, -COOR¹³ oder -NO&sub2; substituiert ist;
niederes Alkyl gerade und verzweigte Kohlenstoffketten mit eins bis sechs Kohlenstoffatomen darstellt, wobei eins bis drei bevorzugt sind;
substituiertes Phenyl eine Phenylgruppe darstellt, in welcher 1 bis 3 Wasserstoffatome derselben durch den gleichen oder unterschiedliche Substituenten ersetzt sind, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Phenoxy, Cyano, Cycloalkyl, Alkenyloxy, Alkinyloxy, -SH, -S(O)eR¹³ (worin e 1 oder 2 ist und R¹³ Alkyl oder Aryl ist), -CF&sub3;, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, -COOR¹³ oder -NO&sub2;; und
Halogen Fluor, Chlor, Brom und Iod darstellt.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, weiterhin dadurch gekennzeichnet, daß R¹, R², R³ und R&sup4; jeweils unabhängig voneinander H, Alkyl, Halogen, -N(R¹¹)&sub2; oder -OR¹¹ darstellen.
3. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, weiterhin dadurch gekennzeichnet, daß R&sup5; und R&sup6; jeweils unabhängig voneinander H oder niederes Alkyl darstellen.
4. Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, weiterhin dadurch gekennzeichnet, daß R&sup7; und R&sup8; jeweils H darstellen.
5. Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, weiterhin dadurch gekennzeichnet, daß R&sup9; H, Halogen, -CF&sub3;, -OR¹¹, SR¹¹, -N(R¹¹)&sub2; oder niederes Alkyl darstellt.
6. Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5, weiterhin dadurch gekennzeichnet, daß R&sup9; H darstellt.
7. Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, weiterhin dadurch gekennzeichnet, daß T N oder C darstellt.
8. Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7, weiterhin dadurch gekennzeichnet, daß L in einer para-Stellung zu der Bindung vorliegt, die Ring w mit dem Rest der Verbindung verbindet.
9. Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8, weiterhin dadurch gekennzeichnet, daß j 1 ist.
10. Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 9, weiterhin dadurch gekennzeichnet, daß R¹&sup0; H ist.
11. Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 10, weiterhin dadurch gekennzeichnet, daß R¹¹ H oder niederes Alkyl ist.
12. Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 11, weiterhin dadurch gekennzeichnet, daß Z
ist.
13. Verbindung gemäß Anspruch 12, weiterhin dadurch gekennzeichnet, daß die Doppelbindung zwischen Kohlenstoffatomen 5 und 6 nicht vorliegt, und daß sowohl A als auch B durch H&sub2; dargestellt werden oder daß das eine A oder B (H und OH) oder =O ist und das andere H&sub2; ist.
14. Verbindung gemäß Anspruch 12 oder 13, weiterhin dadurch gekennzeichnet, daß R&sup7; und R&sup8; jeweils unabhängig voneinander H, Halogen, -CF&sub3;, -OR¹¹, SR¹¹, -N(R¹¹)&sub2; oder niederes Alkyl darstellen.
15. Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 12 bis 14, weiterhin dadurch gekennzeichnet, daß L N&spplus;O&supmin; darstellt.
16. Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 12 bis 14, weiterhin dadurch gekennzeichnet, daß L N darstellt.
17. Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 12 bis 16, weiterhin dadurch gekennzeichnet, daß X N oder N&spplus;O&supmin; darstellt.
18. Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 12 bis 16, weiterhin dadurch gekennzeichnet, daß X CH darstellt.
19. Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 12 bis 18, weiterhin dadurch gekennzeichnet, daß T N oder CH darstellt und daß die wahlweise Doppelbindung an T nicht vorliegt.
20. Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 12 bis 15, 17 und 18, weiterhin dadurch gekennzeichnet, daß T C darstellt, daß die wahleise Doppelbindung an T vorliegt und daß L N&spplus;O&supmin; darstellt.
21. Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 12 bis 20, weiterhin dadurch gekennzeichnet, daß R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander H, Alkyl oder Halogen darstellen.
22. Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 12 bis 21, weiterhin dadurch gekennzeichnet, daß R³ und R&sup4; jeweils unabhängig voneinander H oder Halogen darstellen.
23. Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 12 bis 22, weiterhin dadurch gekennzeichnet, daß R³ H, Cl, Br oder F an C-8 des annelierten Ringteils der Verbindung darstellt und R&sup4; H an der C-9-Stellung des annelierten Ringteils der Verbindung darstellt.
24. Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 12 bis 23, weiterhin dadurch gekennzeichnet, daß R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; H darstellen.
25. Verbindung gemäß Anspruch 12, weiterhin dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung die Formel
hat.
26. Verbindung gemäß Anspruch 1, weiterhin dadurch gekennzeichnet, daß Z -(C(Ra)&sub2;)m-Y-(C(Ra)&sub2;)n- darstellt.
27. Verbindung gemäß Anspruch 26, weiterhin dadurch gekennzeichnet, daß R&sup7; und R&sup8; jeweils unabhängig voneinander H, Halogen, -CF&sub3;, -OR¹¹, -SR¹¹, -N(R¹¹)&sub2; oder Alkyl darstellen.
28. Verbindung gemäß Anspruch 26 oder 27, weiterhin dadurch gekennzeichnet, daß Z -C(Ra)&sub2;-Y, -Y-C(Ra)&sub2;-, -Y-, -CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;-, oder eine direkte Bindung darstellt, worin Y -O-, -S- oder -NR¹&sup0; darstellt.
29. Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 26 bis 28, weiterhin dadurch gekennzeichnet, daß L N&spplus;O&supmin; darstellt.
30. Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 26 bis 28, weiterhin dadurch gekennzeichnet, daß L N darstellt.
31. Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 26 bis 30, weiterhin dadurch gekennzeichnet, daß Z -CH&sub2;-Y-, -Y-CH&sub2;-, -Y-, -CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;- oder eine direkte Bindung darstellt, worin Y -O- oder -S- darstellt.
32. Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 26 bis 31, weiterhin dadurch gekennzeichnet, daß R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander H, Alkyl oder Halogen darstellen.
33. Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 26 bis 32, weiterhin dadurch gekennzeichnet, daß R³ und R&sup4; jeweils unabhängig voneinander H oder Halogen darstellen.
34. Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 26 bis 33, weiterhin dadurch gekennzeichnet, daß T N oder CH darstellt und die wahlweise Doppelbindung an T nicht vorliegt.
35. Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 26 bis 33, weiterhin dadurch gekennzeichnet, daß T C darstellt und die wahlweise Doppelbindung an T vorliegt.
36. Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 26 bis 35, weiterhin dadurch gekennzeichnet, daß R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; H darstellen.
37. Verbindung gemäß Anspruch 24, weiterhin dadurch gekennzeichnet, daß sie die Formel
hat.
38. Verbindung gemäß Anspruch 26, weiterhin dadurch gekennzeichnet, daß sie die Formel
hat.
39. Pharmazeutische Zusammensetzung für die Verwendung zur Behandlung allergischer Reaktionen oder Entzündungen bei einem Säuger, umfassend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptierbaren Träger.
40. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 für die Herstellung eines Medikaments für die Anwendung zur Behandlung allergischer Reaktion oder Entzündung.
41. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend das Vermischen einer Verbindung gemäß Anspruch 1 mit einem pharmazeutisch akzeptierbaren Träger.
42. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Umsetzung eines unsubstituierten Piperidins der Formel II
mit einem substituierten Pyridyl-Reagenz der Formel III
worin J eine geeignete austretend Gruppe ist und die Reaktion in einem geeigneten inerten Lösungsmittel und wahlweise einer geeigneten Base durchgeführt wird; oder die Reaktion eines unsubstituierten Piperidins der Formel II
mit einem geeigneten, substituierten Pyridincarboxaldehyd der Formel IV
in einem polaren Lösungsmittel in Gegenwart eines Reduktionsmittels und wahlweise in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels oder
die Reduktion eines Amids der Formel V
mit einem geeigneten Reduktionsmittel.
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