KR960012368B1 - 비스-벤조 또는 벤조피리도 시클로 헵타 피페리덴, 피페리딜리덴 및 피페라진 화합물 및 조성물 - Google Patents

비스-벤조 또는 벤조피리도 시클로 헵타 피페리덴, 피페리딜리덴 및 피페라진 화합물 및 조성물 Download PDF

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피윈스키 존 제이
제이. 그린 마이클
옹 제씨
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쉐링 코포레이션
제임스 알 . 넬슨
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Abstract

내용없음.

Description

[발명의 명칭]
비스-벤조 또는 벤조피리도 시클로 헵타 피페리덴,
피페리딜리덴 및 피페라진 화합물 및 조성물
[발명의 상세한 설명]
[발명의 배경]
본 발명은 비스-벤조 또는 벤조피리도 피페리덴, 피페리딜리덴 및 피페라진 화합물과 이러한 화합물들을 사용한 약제학적 조성물 및 제조방법에 관한 것이다.
미합중국 특허 제3,326,924호, 제3,717,647호 및 제4,282,233호, 유럽 특허 출원 공고 제0042544호와 문헌[Villani et al., Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 15, No. 7, pp 750-754(1972) and Arzn, Forsh 36, 1311-1314(1986)]에는 항히스타민제로 특정 11-(4-피페리딜리덴)-5H-벤조[5,6]시클로헵타[1,2-b]피리딘이 기술되어 있다. 미합중국 특허 제4,355,036호에는 특정 N-치환된 피페리딜리덴 화합물이기술되어 있다 :
국제출원 공고 WO 제89/10369호에는 하기 일반식이 화합물이 기술되어 있다.
상기 식에서, a, b, c 및 d중 하나는 질소 또는 -NR11-를 나타내고[여기에서, R11은 O-, -CH3또는 -(CH2)PCO2H(이때, p는 1내지 3이다)이다], 나머지 a, b, c 및 d그룹은 R1또는 R2로 치환될 수 있는 CH이고; R1또는 R2는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 할로, -CF2, -OR10, -C(O)R10, -S(O)eR12(여기에서, e는 0, 1 또는 2이다), -N(R10)2, -NO2, -SH, -CN, -OC(O)R10, -CO2R10, -OCO2R12, -NR10C(O)R10, 알킬, 알케닐 또는 알키닐(여기에서, 알킬 또는 알케닐 그룹은 할로, -OR10또는 -CO2R10으로 치환될 수 있다)을 나타내거나, R1및 R2는 함께 피리딘 환에 융합된 벤젠환을 형성할 수 있으며 ; R10은 H, 알킬 또는 아릴을 나타내고 ; R12는 알킬 또는 아릴을 나타내며 ; R3및 R4는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 H, 또는 R1및 R2의 치환체중 어느 것을 나타내거나, 또는 R3및 R4는 함께 벤젠환에 용합된 포화 또는 불포화 C5내지 C7환을 형성할 수 있고 ; R5, R6, R7및 R8은 각각 독립적으로 H, -CF3, -CO2R10, -C(O)R10, 알킬 또는 아릴[여기에서, 알킬 또는 아릴은 -OR10, -SR10, -N(R10)2, -NO2, -C(O)R10, -OC(O)R12, -CO2R10및 -OPO3(R10)2으로 치환될 수 있다]을 나타내거나, 또는 R5, R6, R7및 R8중 하나는 하기에서 정의하는 바와 같은 R과 결합하여 -(CH2)r(여기에서 r은 1 내지 4이며, 상기한 결합체는 저급 알킬, 저급 알콕시, -CF3또는 아릴로 임의로 치환될 수 있다)을 나타낼 수 있거나, 또는 R5는 R6와 결합하여 =O 또는 =S를 나타낼 수 있고/있거나, R7은 R8와 결합하여 =O 또는 =S를 나타낼 수 있으며; T는 탄소 또는 질소를 나타내고, T에 연결된 점선은 T가 탄소인 경우 임의의 이중결합을 나타내고; m 및 n은 m+n의 합이 0 내지 3이 되도록 0, 1, 2 또는 3의 정수를 나타내며; m+n이 1이면, X는 -O-, -S(O)e-(여기에서, e는 0, 1 또는 2이다), -NR10-, -C(O)NR10-, -NR10C(O)-, -C(S)NR10-, -MR10C(S)-(여기에서 R10은 상기에서 정의한 바와 같다), -C(O)2- 또는 -O2C-를 나타내며; m+n이 2이면, X는 -O-, -S(O)e(여기에서, e는 0, 1 또는 2이다) 또는 -NR10-이고; m+n이 3이면, X는 직접 결합하며; 각각의 Ra는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 H, 저급알킬 또는 페닐을 나타내고 ; Z은 =O, =S 또는 =NR13[여기에서, R13은 R10(이때, R10은 상기에서 정의한 바와 같다) 또는 -CN이다]을 나타냄으로써, (a) Z가 =O인 경우, R은 상기에서 정의한 바와 같이 R5, R6, R7또는 R8과 결합할 수 있거나, R은 H, 알킬, 아릴, -SR12, -N(R10)2, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐 또는 -D[여기에서, -D는 헤테로시클로알킬,
(이때, R3및 R4는 상기에서 정의된 바와 같고, W는 O, S 또는 NR10이며, Y는 N 또는 NR11이다)이다]를 나타내고, 상기한 시클로알킬, 알킬, 알케닐 및 알키닐은 할로, -CON(R10)2, 아릴, -CO2R10, -OR14, -SR14, -N(R10)2, -N(R10)CO2R10, -COR14, -NO2또는 -D[여기에서 -D 및 R10은 상기에서 정의된 바와 같고, R14는 R10, -(CH2)rOR10또는 -(CH2)qCO2R10(여기에서, r은 1 내지 4이고, q는 0 내지 4이다)을 나타낸다]로부터 선택된 1 내지 3그룹으로 임의로 치환되고; 상기한 알케닐 및 알키닐 R그룹은 각각 이중결합 또는 삼중결합중의 탄소상에 -OH, -SH 또는 -N(R10)2를 함유하지 않으며; (b) Z가 =S인 경우, R은 상기한 R그룹이외에, 아릴옥시 또는 알콕시를 나타내고; (c) Z가 =NR13인 경우, R은 H, 알킬, 아릴, N(R10)2, 시클로알킬, 알케닐 또는 알키닐을 나타낸다.
WO 제89/10369호에는 하기 일반식을 갖는 화합물이 기술되어 있다 :
상기 식에서, Z는 O일 수 있고, R은 라디칼(이때, Y는 NR11일 수 있으며, R11은 -O-일 수 있다)일 수 있다. 그러나 상기 구조를 갖는 특정 화합물에 대해서는 전혀 기술되어 있지 않다.
1989년 5월 2일자 파윈스키(Piwinski)등의 미합중국 특허 제4,826,853호는 1988년 5월 5일자에 공고된 WO 제88/03138호에 대한 우선권 주장 특허이다. WO 제88/03138호는 하기 일반식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 기술하고 있다.
상기 식에서, a, b, c 및 d중 하나는 N 또는 NR9[여기서, R9은 O, -CH3또는 -CH2)nCO2H(이때, n은 1 내지 3이다)이다]를 나타내고, 나머지 a, b, c 및 d그룹은 CH이며, 나머지 a, b, c 및 d그룹은 임의로 R1또는 R2로 치환될 수 있고; R1및 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 할로, -CF3, -OR10, -COR10, -SR10, -N(R10)2, -NO2, -OC(O)R10, -CO2R10, -OCO2R11, 알키닐, 알케닐 또는 알킬(알킬 또는 알케닐 그룹은 할로, -OR10또는 -CO2R10으로 치환될 수 있다)을 나타내며 ; R3및 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 H, R1및 R2의 치환체중 어느 것을 나타내거나 또는 R3및 R4는 함께 포화 또는 불포화 융합된 C4-C7환을 나타낼 수 있고 ; R5, R6, R7및 R8은 각각 독립적으로 H, -CF3, 알킬 또는 아릴(알킬 또는 아릴은 -OR10, -SR10, -N(R10)2, -NO2, -COR10, -OCOR10, -OCO2R11, -CO2R10, -OPO3R10으로 치환될 수 있다)을 나타내거나 또는 R5, R6, R7및 R8중 하나는 하기에서 정의하게될 R과 결합하여 저급 알킬, 저급 알콕시, -CF3또는 아릴로 치환될 수 있는 -(CH2)r-(여기서, r은 1 내지 4이다)을 나타내고; R10은 H, 알킬 또는 아릴을 나타내며 ; R11은 알킬 또는 아릴을 나타내고; X는 N 또는 C를 나타내며(이때, C는 탄소원자 11에 임의의 이중결합을 함유할 수 있다); 탄소원자 5 및 6사이의 점선은 임의의 이중결합을 나타냄으로써, 이중결합이 존재하는 경우, A 및 B는 독립적으로 H, -R10, -OR11또는 -OC(O)R10을 나타내고, 탄소원자 5 및 6 사이에 이중 결합이 존재하지 않는 경우, A 및 B는 각각 독립적으로 H2, -(OR10)2, 알킬 및 H, (알킬)2, -H 및 -OC(O)R10, H 및 -OR10=O, 아릴 및 H, =NOR10또는 -O-(CH2)p-O-(여기에서, p는 2, 3 또는 4이고, R10은 상기에서 정의된 바와 같다)을 나타내며; Z는 O, S 또는 H2를 나타냄으로써, (a) Z가 0인 경우, R은 상기에서 정의한 바와 같이 R5, R6, R7또는 R8가 결합할 수 있거나, 또는 R은 H, 아릴, 알킬, -SR11, -N(R10)2, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐 또는 -D[여기에서 -D는 헤테로시클로알킬,
R3및 R4는 상기에서 정의된 바와 같고, W는 O, S 또는 NR10이며, R10은 상기에서 정의된 바와 같다)를 나타낸다]를 나타내고, 상기한 시클로알킬, 알킬, 알케닐 및 알키닐은 임의로 할로, -CON(R10)2, 아릴, -CO2R10, -OR12, -SR12, -N(R10)2, -N(R10)CO2R10, -COR12, -NO2또는 -D(여기에서, R12는 R10, -(CH2)mOR10또는 -CH2)qCO2R10이며, -D 및 R10은 상기에서 정의한 바와 같고, m은 1 내지 4이고, q는 0 내지 4이다)로 부터 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 치환될 수 있으며, 상기한 알케닐 및 알키닐 R 그룹은 각각 이중결합 또는 삼중결합을 함유하는 탄소상에 -OH, -SH 또는 -N(R10)2을 함유하지 않으며; (b) Z가 S를 나타내는 경우, R은 상기한 R그룹이외에 아릴옥시 또는 알콕시를 나타내고; (c) Z가 H2를 나타내는 경우, R은 -COOR10, -E-COOR10또는 -E-OR12(여기에서 E는 -OR10, -SR10, -N(R10)2또는 -D로 치환될 수 있는 알칸디일이고, D, R10및 R12는 상기에서 정의된 바와 같다)를 나타낸다. 이들 화합물은 알레르기 및 염증의 치료에 유용한 것으로 기술되어 있다.
WO 제88/03138호에 기술된 화합물들에 대해 연구를 하는 과정에서, 본 발명자들은 일반적으로 피레리딜, 피페리딜리데닐 또는 피페라지닐 질소원자에 부착된 카보닐 그룹(Z=O)을 갖는 화합물들이 상기 원자에 부착된 CH2그룹(Z=H2)을 갖는 화합물들보다 혈소판 활성화 인자(PAF)의 더욱 강력한 길항제임을 알게 되었다.
1989년 5월 1일자 출원된 미합중국 특허원 제345,604호를 우선권으로 주장하고 있는 1990년 4월 30일자에 출원된, PCT/US 90/02251호로서 1990년 11월 15일자 공고된 WO 제90/13458호에는, R그룹이 다음 일반식(ⅰ), (ⅱ), (ⅲ) 또는 (ⅳ)의 N-옥사이드 헤테로시클릭 그룹을 나타내는 점만이 상이하고, WO 제88/03138호에 기술된 화합물과 구조면에서 유사한 화합물이 기술되어 있다 :
또는
상기 식에서, R9, R10및 R11은 무엇보다도 H일 수 있다.
1990년 12월 10일자 출원된 공계류중인 미합중국 특허원 제625,261호는 WO 제90/13548호에 관한 것이다.
다음 문헌에는 3개 환 부위의 브릿지헤드(bridgehead)에 산소 또는 황이 존재하는 분자를 기술하고 있다 :
(1) 캐나다 특허원 제780,443호(Sandoz Patents Ltd. 명의로 공고) ;
(2) 에이레 특허원 제17,764호(Sandoz Patents Ltd. 명의로 1964년 4월 5일자로 공고) ;
(3) 유럽 특허원 제81,816,337.6호(Sandoz A.G., 1982년 3월 10일자로 공고) ;
(4) 벨기에 특허원 제638,971호(Sandoz S.A., 1964년 4월 21일자로 공고) ;
(5) 벨기에 특허원 제644,121호(Sandoz S.A., 1964년 8월 20일자로 공고) ;
(6) 미합중국 특허 제4,609,664호(1986년 9월 2일자로 허여된 하스파처(Hasspacher)의 특허) ;
(7) 미합중국 특허 제3,966,944호(1976년 6월 29일자로 허여된 카더(Carter)의 특허) ;
(8) 미합중국 특허 제3,803,153호(1974년 4월 9일자로 허여된 빌라니(Villani)의 특허) ;
(9) 미합중국 특허 제3,803,154호(1974년 4월 9일자로 허여된 드러커(Drukker)의 특허) ;
(10) 미합중국 특허 제3,325,501호(1967년 6월 13일자로 허여된 에틴센등(Ettinsen et al.)의 특허).
상기 문헌 (1) 내지 (10)중 어느 것에도 본 발명의 화합물에 대해 하기에 기술하는 것과 유사한 피페리딜리덴 질소상에서의 치환은 기술되어 있지 않다.
일본국 특허원 제303461/88호(1988.11.30.)를 기본으로 하여 우선권 주장을 한, 유럽 특허원(1990년 6월 6일자로 공고된 공고번호 제0,371,805호)와 JP 제64059/89호(1989. 3. 16.)에는 하기 일반식을 갖는 혈압강화제로서 유용한 화합물이 기술되어 있다 :
상기 식에서, R1, R2, R3및 R4는 어느 것이나 서로 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소원자 또는 기타 치환체를 나타내고; X는 탄소수 6 내지 30의 아르알킬- 또는 아릴-함유 그룹 또는 탄소수 4 내지 30의 알킬그룹 또는 시클로알킬-함유 그룹(상기 알킬그룹은 임의로 불포화 결합(들)을 함유한다)을 나타내고, 이들은 임의로 치환체들을 가질 수 있고 헤테로원자(들) 또는 헤테로원자-함유 유기 그룹(들)로 치환될 수 있으며; Y는 헤테로원자 또는 임의로 치환된 알킬렌 쇄(이 알킬렌 쇄는 임의로 헤테로원자(들) 또는 불포화 결합(들)을 함유한다)를 나타내며; A는 임의로 치환된 축합 방향족 또는 헤테로시클릭 환을 나타낸다.
유럽 특허 공고 제0 371 805호에도, 만일 존재한다면, X 또는 A의 방향족 환이 그중에서도, 벤젠, 피리딘, 피리다진 또는 피라진인 화합물이 기술되어 있다(참조, 3페이지, 약 35 내지 40행).
유럽 특허 공고 제0371805호에 기술된 특정 화합물들을 하기를 포함한다 :
(1) 4-(5H-디벤조[a,d]시클로헵덴-5-일리덴)-1-(2-피콜릴)피페리딘;
(2) 4-(5H-디벤조[a,d]시클로헵덴-5-일리덴)-1-(3-피콜릴)피페리딘; 및
(3) 4-(5H-디벤조[a,d]시클로헵덴-5-일리덴)-1-(4-피콜릴)피페리딘(참조. 34페이지. 약 36 내지 38행 참조).
이들 화합물은 하기 구조를 갖는 것으로 간주된다 :
[발명의 요약]
본 발명자들은 예기치 않게, 피페리딜, 피페리딜리페닐 또는 피페라지닐 질소원자에 (CHR10)j 그룹이 결합되어 있고, (CHR10)j 그룹에 부착된 피리딘 N-옥사이드 그룹이 결합되어 있는 화합물이 놀랍게도 PAF 길항제로서의 우수한 활성을 부여한다는 사실을 발견하였다. 이들 화합물은 이들의 환원된 피리딘 대용물(예. L이 N을 나타내는 경우)과 함께, 일반적으로 피페리딜, 피페리딜리데닐 또는 피페라지닐 질소원자에 결합된 카보닐 그룹을 갖는 상응하는 화합물들보다 우수한 항히스타민제이다. 특히, 본 발명자들은 하기 일반식(Ⅰ)로 표현되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 상기한 특성을 지니고 있음을 발견하였다.
상기 식에서, Z는 -(C(Ra)2)m-Y-(C(Ra)2)n- 또는 일반식을 나타내고 ; L은 N 또는 N+O-을 나타내며; X는 CH, N 또는 NR12[여기에서, R12는 -O- 또는 -CH3이다](이 기술분야의 숙련가는 R12가 -CH3인 경우 질소상에 양전하가 존재하고 약제학적으로 허용되는 반대이온이 존재하며, 적절한 반대이온은 당해 기술분야에서 널리 공지되어 있으며, 이의 예로는 할라이드(예. Br-, I-, Cl- 및 F-), NaSO4-, KSO4-, 알킬 -SO3-, 아릴 -SO3-, 알킬 -COO-, 아릴 -COO-등이 포함됨을 인지한다)]를 나타내고; R1, R2, R3및 R4는 동일하거나 상이할 수 있고 각각 독립적으로 H, 할로, -CF3, -OR11, -C(=O)R11, -SR11, -S(O)eR13(여기서 e는 1 또는 2이다), -N(R11)2, -NO2, -OC(=O)R11, -CO2R11, CN, -OCO2R13, -NR11C(=O)R11, 알킬, 아릴, 알케닐 또는 알키닐을 나타내며(이때, 알킬 그룹은 -OR11, -SR11, -N(R11)2또는 -CO2R11로 치환될 수 있고, 알케닐 그룹은 할로, -OR13또는 -CO2R11로치환될 수 있다), 추가로, R1및 R2는 함께 환 t에 융합된 벤젠환을 형성할 수 있고/있거나 R3및 R4는 함께 환 s에 융합된 벤젠환을 형성할 수 있으며 ; R5및 R6는 각각 독립적으로 H 또는 -OR11, -SR11또는 -N(R11)2로 치환될 수 있는 알킬을 나타내고 ; 추가로, R5는 R6와 결합하여 =O 또는 =S를 나타낼 수 있고; R7, R8및 R9는 각각 독립적으로 H, 할로, -CF3, -OR11, -C(O)R11, -SR11, -S(O)eR13(여기서, e는 1 또는 2이다), -N(R11)2, -NO2, -CO2R11, CN, -OCO2R13, -OCOR11, 알킬, 아릴, 알케닐 또는 알키닐을 나타내고(여기서, 알킬 그룹은 -OR11, -SR11, -N(R11)2, 또는 -CO2R11로 치환될 수 있고, 상기 알케닐 그룹은 할로, -OR13또는 -CO2R11로 치환될 수 있다); m 및 n은 0, 1 또는 3의 정수로써 m+n의 합은, 0, 1 또는 3이며; m+n이 0인 경우, Y는 -O-, -S(O)e-(여기서, e는 0, 1 또는 2이다), 또는 -NR11-을 나타내며; m+n이 3인 경우, Y는 직접 결합을 나타내고; R10은 H 또는 알킬을 나타내며; 각각의 R11은 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴을 나타내고; 각각의 R13은 독립적으로 알킬 또는 아릴을 나타내며 ; 각각의 R14는 독립적으로 H 또는 알킬을 나타내고; 각각의 Ra는 독립적으로 H 또는 저급 알킬을 나타내며; j는 1, 2 또는 3을 나타내고; T는 CH, C 또는 N을 나타내고, T에 연결된 점선은 T가 C인 경우 이중결합을 나타내고, T가 CH 또는 N인 경우 부재하며; Z가 구조식을 나타내는 경우, 탄소원자 5와 6사이의 점선은 임의의 이중결합을 나타냄으로써, 이중결합이 존재하는 경우, A 및 B는 각각 독립적으로 -R11, -OR13, 할로 또는 -OC(O)R11을 나타내고, 탄소원자 5와 6사이에 이중결합이 존재하지 않는 경우, A 및 B는 각각 독립적으로 H2, -(OR13)2, (알킬 및 H), (알킬)2, (-H 및 -OR(O)R11), (H 및 OR11), =O 또는 =NOR14를 나타내며 ; 단, Z가 구조식을 나타내고, X가 CH를 나타내며, T가 C를 나타냄으로써 T에 연결된 점선이 이중결합을 나타내는 경우, L은 N+O-를 나타낸다.
바람직하게는, 일반식(Ⅰ)의 화합물에 있어서, R1, R2, R3및 R4는 각각 독립적으로 H, 알킬, 할로, N(R11)2및 -OR11로 이루어진 그룹중에서 선택되고; R5및 R6는 각각 독립적으로 H 및 저급 알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되며; R7및 R8은 각각 H이고 ; R9는 H, 할로, -CF3, -OR11, -SR11, -N(R11)2및 저급알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되고(R9는 가장 바람직하게는 H이다); T는 N 및 C로 이루어진 그룹중에서 선택되며; L은 N-옥사이드(예 : N+O-)이고(L은 가장 바람직하게는 화합물의 나머지 부분에 피리딘환(환 w)을 연결하는 결합에 대해 파라위치에 존재한다); j는 1이고; R10은 H이며; R11은 H 또는 저급알킬로 이루어진 그룹중에서 선택된다.
본 발명의 하나의 실시태양에 있어서, 일반식(Ⅰ)에서 Z가를 나타냄으로써 하기 일반식(Ⅰa)로 표현되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 수득된다.
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X, A, B, T 및 L은 상기 일반식(Ⅰ)에서 정의된 바와 같다.
바람직하게는, 일반식(Ⅰa)의 화합물에 있어서, 탄소원자 5와 6사이의 이중결합이 부재하고 (a) A 및 B 둘다 H2이거나 (b) A 또는 B중 하나가 동일 탄소원자상에 (H 및 OH)를 나타내거나 =O이고, 다른 하나는 H2이며; R5및 R6는 각각 독립적으로 H 또는 저급 알킬을 나타내고; R1, R2, R3및 R4는 각각 독립적으로 H, 알킬, 할로, N(R11)2또는 OR11을 나타내며; R7및 R8은 둘다 H를 나타내고; R9은 H, 할로, -CF3, -OR11, -SR11, -N(R11)2또는 저급 알킬을 나타내며, 가장 바람직하게는 H이고; T는 N 또는 C를 나타내며; L은 화합물의 나머지 부분에 피리딘 환을 연결하는 결합에 대해 파라위치에 존재하고; j는 1이며 ; R10은 H를 나타낸다.
일반식(Ⅰa)의 화합물의 바람직한 태양은 하기 일반식(Ⅰb)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 용매화합물이다.
상기 식에서, 점선은 임의의 이중결합을 나타내고; X는 CH, N 또는 N+O-를 타나내며; R7및 R8은 각각 독립적으로 H, 할로, -CF3, -OR11, -SR11, -N(R11)2, 알킬, 아릴, 알케닐 또는 알키닐을 나타내고 ; 단, X가 CH를 나타내고, T가 C를 나타냄으로써 T에 연결된 점선이 이중결합을 나타내는 경우, L은 N+O-를 나타내며 ; 일반식(Ⅰb)의 기타 모든 치환체는 상기 일반식(Ⅰ)에서 정의된 바와 같다.
바람직하게는, 일반식(Ⅰb)의 화합물에 있어서, 탄소원자 5와 6사이에 임의의 이중결합은 부재하고 ; R1및 R2는 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 할로를 나타내며 ; R3및 R4는 각각 독립적으로 H 또는 할로를 나타낸다(여기서, R3는 가장 바람직하게는 지시된 8위치에서 H, Cl, Br 또는 F를 나타낵, R4는 가장 바람직하게는 지시된 9위치에서 H를 나타낸다).
일반식(Ⅰb)의 대표적인 화합물은 하기를 포함한다 :
본 발명의 또다른 태양에 있어, 일반식(Ⅰ)중 Z가 -C(Ra)2)m-Y-(C(Ra)2)n-를 나타냄으로써, 하기 일반식(Ⅰj)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 용매화물이 제공된다 :
상기 식에서, 치환체들은 상기 일반식(Ⅰ)에서 정의된 바와 같다.
바람직하게는, 일반식(Ⅰj)의 화합물에서, R1, R2, R3및 R4는 각각 독립적으로 H, 알킬, 할로, N(R11)2또는 OR11을 나타내고 ; R5및 R6는 각각 독립적으로 H 또는 저급알킬을 나타내며 ; R7및 R8은 둘다 H를 나타내고 ; R9은 H, 할로, -CF3, -OR11, -SR11, -N(R11)2또는 저급 알킬을 나타내고, 가장 바람직하게는 H를 나타내며 ; T 는 N 또는 C를 나타내고, T에 연결된 점선은 T가 C인 경우 이중결합을 나타내며 ; L은 화합물의 나머지 부위에 피리딘 환을 연결하는 결합에 대해 파라위치에 존재하고 ; j는 1이며 ; R10은 H이고 ; R11은 H 또는 저급알킬이다.
일반식(Ⅰj)의 화합물의 바람직한 태양은 일반식(Ⅰk)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 용매화물을 제공한다 :
상기 식에서, X는 CH, N 또는 N+O-를 나타내고 ; R7및 R8은 각각 독립적으로 H, 할로, -CF3, -OR11, -SR11, -N(R11)2, 알킬, 아릴, 알케닐 또는 알키닐을 나타내며 ; Z는 -C(Ra)2-Y-, -Y-C(Ra)2-, -Y-, -CH2CH2CH2- 또는 직접결합을 나타내고(여기에서, Y는 -O-, -S-, -NR10을 나타낸다) ; 다른 모든 치환체는 상기 일반식(Ⅰ)에서 정의된 바와 같다.
바람직하게는, 일반식(Ⅰk)의 화합물에서, L은 N+O-를 나타내고 ; R1및 R2는 각각 독립적으로 H, 알킬 또는 할로를 나타내며 ; R3및 R4는 각각 독립적으로 H 또는 할로를 나타내고 ; R7및 R8은 H를 나타내고, Z는 -CH2-Y-, -Y-CH2-, -Y-, -CH2CH2CH3- 또는 직접 결합을 나타내며(여기에서 Y는 -O- 또는 -S-를 나타낸다) ; T는 C 또는 N을 나타내고, T에 연결된 점선은 T가 C인 경우 임의의 이중결합을 나타낸다.
일반식(Ⅰk)의 대표적인 화합물은 하기를 포함한다 :
본 발명은 또한 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물도 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명의 일반식(Ⅰ)의 화합물의 유효량을 하기한 치료목적하에 포유동물에 투여함을 특징으로 하여 포유동물의 알레르기 반응 또는 염증을 치료하는 방법에 관한 것이기도 하다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명의 특정 화합물은 상이한 이성체(예. 에난티오머 및 부분입체이성체) 및 입체 배좌(conformational)형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 또한 순순한 형태와 라세미 혼합물을 포함한, 혼합물 형태의 모든 이성체를 숙지한다. 엔올 형태도 포함된다. 예를 들면, 하이드록시 치환된 피리디닐 그룹도 그들의 케토 형태로 존재할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 본 발명의 화합물은 수화된 형태, 예를 들면 반-수화물 형태를 포함하여, 용매화된 형태 뿐만아니라 비용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용되는 용매와의 용매화 형태는 본 발명의 목적상 비용매화된 형태로 상응한다.
상기한 바와 같이, 일반식(Ⅰ)의 피리딘 환 및 벤젠환 구조는 하나이상의 치환체 R1, R2, R3및 R4를 함유할 수 있고, L을 함유하는 피리딘 환(환 w)은 하나이상의 치환체 R7, R8및 R9을 함유할 수 있다. 환상에 하나이상의 치환체가 있는 화합물에 있어서, 치환체들은 동일하거나 상이할 수 있다. 따라서 상기한 치환체들의 조합을 갖는 화합물들은 본 발명의 범위내에 속한다. 또한 R1, R2, R3, R4, R7, R8및 R9그룹으로부터 환으로 그려진 라인은 그러한 그룹이 이용가능한 위치의 어느 위치에서든지 부착할 수 있다는 것을 나타낸다. 예를 들면, R1및 R2그룹은 f, g, h 또는 i위치의 탄소원자에 부착할 수 있는 반면, R3및 R4그룹은 a, b, c 또는 d 위치중 어느 위치에나 부착할 수 있다.
R5및 R6는 피페리딘, 피페리딜리데닐 또는 피페라지닐 환에 부착된다. 그대로 이들은 동일하거나 상이할 수 있다. 라디칼 R5및 R6는 H를 나타내는 것 이외에, 상기한 환중의 동일하거나 상이한 탄소원자에 부착된 라디칼을 나타낼 수 있다. 예를 들면, R5및 R6가 결합하여 =O 또는 =S를 나타낼 경우, 이들은 동일한 탄소원자에 부착된다.
N-옥사이드는 본원중 NO, N→O, N-O 및 N+O-라는 용어를 사용하여 나타낸다. 이들은 모두 본원중 사용된 바와 동일한 것으로서 간주된다.
환계에 그어진 선은 지시된 결합이 치환가능한 환 탄소원자 어디에나 부착할 수 있다는 것을 나타낸 것이다.
본 발명의 화합물들중 특정 화합물은 특성상 산성, 예를 들면 카복실 또는 페놀성 하이드록실 그룹을 합유하는 화합물일 수 있다. 이들 화합물은 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 그러한 염의 예를 들면 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 금 및 은염이 포함될 수 있다. 암모니아, 알킬아민, 하이드록시알킬아민, N-메틸글루카민 등과 같은 약제학적으로 허용되는 아민과 형성된 염도 포함된다.
본 발명의 특정 염기성 화합물들은 또한 약제학적으로 허용되는 염, 예컨대 산부가염을 형성할 수 있다.
예를 들면, 피리도-질소원자는 강산과 염을 형성할 수 있고, 한편 아미노 그룹과 같은 염기성 치환체를 갖는 화합물은 보다 약산 산과 염을 형성할 수 있다. 염 형성에 적합한 산의 예를 들면 염산, 황산, 인산, 아세트산, 시트르산, 옥살산, 말론산, 실리실산, 말산, 푸마르산, 숙신산, 아스코르부산, 말레산, 메탄술폰산 및 기타 당해 기술 분야에서 널리 공지되어 있는 무기산 및 카복실산이다. 이염은 유기 염기 형태를 충분한 양의 목적하는 산과 염을 형성하도록 통상의 방법으로 접촉방법시켜 제조한다. 유리 염기형태는 염을 묽은 수성의 수산화나트륨, 탄산칼륨, 암모니아 및 중탄산나트륨 수용액과 같은 적합한 묽은 수성 염기용액으로 처리하여 재생시킬 수 있다. 유리 염기 형태는 물리적 특성, 예를 들면 극성 용매중에서의 용매도와 같은 특성에 있어 그들의 각 염 형태의 다소 상이하지만 산 및 염기 염은 이와 달리 본 발명의 목적상 그들의 각각의 유리 염기 형태에 상응한다.
상기한 모든 산과 염기 염은 본 발명의 영역내에서 약제학적으로 허용되는 염으로 의도되며, 모든 산 및 염기염은 본 발명의 목적상 상응하는 화합물의 유리 형태에 상응하는 것으로 간주된다.
본원중 하기 용어는 달리 언급이 없는한 하기에 정의한 바대로 사용된다 :
알킬 : (알콕시, 알킬아미노 및 디알킬아미노의 알킬 부위를 포함) 직쇄 및 측쇄 탄소쇄를 나타내고 탄소수 1 내지 20, 바람직하게는 1 내지 6을 함유한다.
시클로알킬 : 탄소수 3 내지 20, 바람직하게는 3 내지 7의 직쇄 또는 측쇄의 포화 카보시클릭 환을 나타낸다.
알케닐 : 적어도 하나의 탄소 대 탄소 이중결합을 갖고 탄소수 2 내지 12, 바람직하게는 탄소수 2 내지 6을 함유하는 직쇄 및 측쇄 탄소쇄를 나타낸다.
알키닐 : 적어도 하나의 탄소 대 탄소 삼중결합을 갖고 탄소수 2 내지 12, 바람직하게는 2 내지 6을 함유하는 직쇄 및 측쇄 탄소쇄를 나타낸다.
아릴 : 탄소수 6 내지 14를 함유하고 적어도 하나의 페닐 또는 융합된 페닐렌 환을 갖는 카보시클릭 그룹(바람직하게는 페닐 또는 치환된 페닐)을 나타내고, 상기 카보시클릭 그룹의 모든 치환가능한 탄소원자는 부착가능한 지점을 의미하며, 카보시클릭 그룹은 하나이상의 할로, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 페녹시, 시아노, 시클로알킬, 알케닐옥시, 알키닐옥시, -SH, -S(O)eR13(여기서, e는 1 또는 2이고, R13은 알킬 또는 아릴이다), -CF3, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -COOR13또는 -NO2로 임의로 치환된다).
저급알킬 : 직쇄 및 측쇄 탄소쇄를 나타내고 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 3을 함유한다.
치환된 페닐 : 페닐 그룹을 나타내고, 여기서 이의 1 내지 3개의 수소원자는 할로, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 페녹시, 시아노, 시클로알킬, 알케닐옥시, 알키닐옥시, -SH, -S(O)eR13(여기서, e는 1 또는 2이고 R13은 알킬 또는 아릴이다), -CF3, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -COOR13또는 -NO2중에서 독립적으로 선택된 동일하거나 상이한 치환체로 치환된다.
할로 : 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 나타낸다.
[본 발명의 화합물의 제법]
다음 방법들을 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 제조하는데 사용할 수 있다.
[이때, (Ⅲ)은을 나타낸다], 일반식(Ⅰ)의 화합물은 상술한 바와 같이 일반식(Ⅱ)의 비치화된 피페리딘의 알킬화를 통해 가장 잘 제조될 수 있다. 화합물(Ⅱ)를, J가 할로, 메실 또는 토실과 같은 이탈그룹인 일반식(Ⅲ)의 적절하게 치환된 피리딜 시약으로 처리하면 일반식(Ⅰ)의 화합물이 수득된다. 반응은 통상적으로 테트라하이드로푸란 또는 메틸렌 클로라이드와 같은 불활성 용매중에서, 0 내지 80℃의 온도도 사용할 수 있으나, 적합한 온도, 통상적으로 환류온도에서 수행한다. 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 적합한 염기가 일반적으로 사용된다. 몇몇 반응, 즉 화합물이 그자체 염기로서 작용할 수 있는 경우 염기가 필요하지 않을 수 있다. 피리딜 시약(Ⅲ)은 상응하는 알콜로부터 공지된 방법을 사용하여(예. J=OSO2CH3인 경우 트리에틸아민중 메실 클로라이드, J=Br인 경우 트리페닐 포스핀/카본테트라브로마이드, J=Cl인 경우 티오닐 클로라이드) 제조할 수 있다.
이와 달리, 일반식(Ⅰ)의 많은 화합물들은 하기한 바와 같이 비치환된 피페리딘(Ⅱ)을 적절히 치환된 피리딘카복스알데하이드(Ⅳ)로 환원적 아민화 반응하여 제조할 수 있다.
반응은 일반식으로 메탄올 또는 에탄올과 같은, 극성 용매중에서 임의로 3A 분자체와 같은 탈수화제 존재하에 수행할 수 있다. 중간체 쉬프(Schiff) 염기를 환원시키기 위해서는 NaCNBH3또는 H2/Pd-C와 같은 환원제의 존재가 필요하다. 반응 온도는 일반적으로 약 0 내지 100℃로 유지시키는데, 이 온도는 사용된 용매와 사용된 피리딘 카복스알데하이드(Ⅳ)에 따라 당해 기술분야의 숙련가에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물중 몇몇은 하기한 바와 같이 일반식(Ⅳ)의 상응하는 아미드의 환원에 의해 제조될 수 있다.
따라서 아미드(ⅴ)를 수소화리튬 알루미늄 또는 유사한 환원제로 처리하는 경우, 카보닐 작용기를 환원시켜 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득할 수 있다. 반응은 일반적으로 불활성 용매중에서 약 0℃ 내지 환류온도에서 수행할 수 있다. 통상적으로, 테트라하이드로푸란 또는 에틸 에테르와 같은 에테르계 용매가 사용될 수 있다. 이 방법은 환원제가 에스테르 및 케톤과 같은 다른 작용 그룹의 환원에서 영향을 주지않는 경우로 제한될 수 있다. 치환된 아미드(Ⅴ)는 하기한 바와 같이, 일반식(Ⅱ)를 일반식(Ⅳ)의 화합물로 염기존재하에 아실화시켜 수득할 수 있다.
상기 식에서, J는 이탈그룹이다.
화합물(Ⅳ)이 아실 할라이드(예 : J=할로) 또는 아실 무수물[예 : J=O(CO)R'(여기서 R'는 예를 들면
또는 알킬 또는 아릴이다)]인 경우, 상응하는 아미드(Ⅴ)는 통상적으로 화합물(Ⅳ)을 아민(Ⅱ)와 실온에서 간단히 처리함으로써 형성된다. 반응은 통상적으로 메틸렌 클로라이드, 테트라하이드로푸란 또는 톨루엔과 같은 불활성 용매중에서 트리에틸아민과 같은 염기존재하에 수행한다. 이와달리, J가 하이드록시인 경우, 일반식(Ⅴ)의 화합물의 형성에는 커플링 시약이 필요하다. 커플링 시약의 예를 들면 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카보디이미드 하이드로클로라이드(DEC), N,N-디시클로헥실카보디이미드(DCC) 및 N,N'-카보닐-디이미다졸(CDI)이 포함된다.
본 발명의 상응하는 N-옥사이드(예. 일반식(I)에서 X가 N'O-인 경우)는 상응하는 비-산화 화합물(단 T가 탄소인 경우)을 불활성 용매중에서 적절한 산화제로 처리하여 제조할 수 있다. 적절한 산화제는 메틸렌 클로라이드중 3-클로로퍼옥시벤조산 또는 아세트산중 과아세트산이다. 반응은, 약 0℃ 내지 환류온도가 때로는 사용되지만, 통상적으로 부산물의 생성을 최소화하기 위해 저온(예 : 약 -10℃)에서 수행한다.
T가 N인 경우, 질소는 이의 염 또는 기타 착물(예 : BF3와의 착물)형태로서 산화 이전에 보호되어야 한다.
일반식(II)의 화합물은 상응하는 카바메이트(VII)로 부터 하기한 바와 같이 산(HCl/H2O/환류) 또는 염기(KOH/H2O/환류)를 통해 카바모일 잔기(CO2R, 여기에서 R는 알킬 또는 아릴 그룹이다)를 제거함으로써 제조된다.
다른 방편으로, 일반식(II)의 화합물을 제조하기 위해서는, 당해 기술분야의 숙련가에 의해 결정되는 바와 같이, R의 특성에 따라, 일반식(VII)의 화합물을 유기금속시약(예 : CH3Li, 여기에서 R는 에틸과 같은 알킬그룹이다) 또는 환원제(예 : 산 중 Zn, 여기에서 R는 2, 2, 2-트리클로로에틸이다)으로 처리할 수 있다.
화합물(VII)은 미합중국 특허 제4,282,233호 및 제4,335,036호에 기술된 방법에 따라 하기 일반식(VIII)로서 도시된 N-알킬(바람직하게는 N-메틸) 화합물로부터 제조할 수 있다.
예를 들면, 일반식(VIII)의 화합물을 톨루엔과 같은 불활성 용매중에서 적합한 온도(예 : 약 50 내지 약 100℃)에서 상응하는 알킬 클로로포르메이트와 반응시켜 일반식(VII)의 화합물을 형성시킬 수 있다.
일반식(VIII)의 화합물을 화합물(II)로 전환하는 기타 방법이 있다는 것은 당해 기술분야의 숙련가에게는 명백한 사실이다. 예를 들면, 일반식(VIII)의 화합물을 BrCN으로 브라운 반응(Braun reaction) 조건하에 처리하면 하기에 기술한 바와 같이 일반식(IX)의 니트릴을 수득할 수 있다. 수성 염기 또는 산성 조건하에 니트릴(IX)을 후속 가수분해하면 일반식(II)의 화합물을 수득할 수 있다. 피페리딘 또는 피페라진 환 상에 치환체가 존재하는 경우 상기 방법이 바람직하다.
Z가를 나타내는 일반식(II) 및 (VIII)의 화합물 제조
(A) X가 질소를 나타내는 일반식(VIII)의 화합물(예 :VIIIa).
하기 일반식(VIIIa)의 화합물의 합성은 이미 기술되어 있다.
이들 화합물은 미합중국 특허 제3,326,924호, 동 특허 제3,357,986호, 동 특허 제3,409,621호, 동 특허 제3,419,565호, 동 특허 제4,804,666호, 동 특허 제4,826,853호, WO 제88/03138호 및 WO 제90/13548호에 기술된 여러방법들중 한가지 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들면, WO 제88/03138호에, 5-6 브릿지헤드 위치에 포화 또는 불포화성을 갖고, 트리시클릭 환계의 표지된11-위치에 이중 또는 단일 결합을 가지며, 트리시클릭 한계의 11-위치에 부착된 피페라진 그룹을 갖고, 브릿지헤드 탄소원자 5 및/또는 6상에 치환체를 가지며, 본 발명의 화합물의 트리시클릭 부위상에 다양한 R1, R2, R3및/또는 R4치환체를 갖는 출발물질 제조방법이 제조되어 있다. WO 제90/13548호에는 N-산호된 트리시클릭 환 N원자를 갖고/갖거나 트리시클릭 환계의 피리딘 환상에 R1및/또는 R2치환체를 갖는 출발물질 제조 방법이 기술되어 있다. 반응도식 I은 X가 질소인 일반식(VIIIa)의 화합물을 제조하는데 사용된 공정을 설명한 것이다.
(B) X 및 T가 질소를 나타내는 일반식(II)의 화합물(예 : IIa)
일반적으로, 일반식(II)의 화합물은 상술한 바와 같이 제조할 수 있다. 그러나, 다음 일반식(IIa) (주 : T=N)의 화합물의 합성은 이 기술분야에서 공지된 상이한 방법(예 : 미합중국 특허 제3,409,621호 및 WO 제88/03138호)으로 바람직하게 제조한다.
반응도식(II)은 X 및 T가 질소인 일반식(IIa)의 화합물을 제조하는데 사용된 공정을 설명한 것이다.
(C) X가 탄소를 나타내는 일반식(II) 및 (VIII)의 화합물(예 : IIb 및 VIIIb)
하기 일반식(IIb) 및 (VIIIb)의 화합물의 합성은 이미 기술되어 있다[참조 : 미합중국 특허 제3,014,991호, the Jour. of Med. Chem., 8, 829(1965) ; and the Jour. of Org. Chem., 50, 339(1985)].
일반적으로, 일반식(VIIIa) 및 (IIa)의 화합물의 제조에 사용되는 많은 방법들을 일반식(VIIIb) 및 (IIb)의 유도체를 제조하는데 사용할 수 있다. 예를 들면, 모든 탄소 트리시클릭 계열(X=CH)에서 피페라진 유도체(T=N)는 미합중국 특허 제3,409,621호와 WO 제88/03138호에 기술되어 있는 바와 같은 피리딘 계열(X=N)에서 상응하는 유도체를 제조하기 위해 기술된 알킬화 반응과정을 통해 제조할 수 있다.
상기에서 논의된 반응 경로에 대한 설명은 하기 반응도식 II-V에 나타내었다. 여기에서 A, B, R1내지 R6및 X는 상기에서 정의된 바와 같다. 반응도식(IV)에서, 일반식(VIII)의 생성물은 일반식(VIII)을 제조하는데 사용한 두 반응 경로에 따라 지시된 5, 6-위치에서 포화 또는 불포화된다.
Z가-(C(Ra)2)m-Y-(C(Ra)2)n-을 나타내는 일반식(VIII)의 화합물의 제조방법.
(A) m+n이 0이고 Y는 직접 결합을 나타내는 일반식(VIII)의 화합물(예 : VIIIc)
m+n이 0이고 Y가 직접 결합을 나타내는 하기 일반식(VIIIc)의 화합물의 합성은 이미 기술되어 있으며, X가 질소인 경우는 WO 제89/10369호에 기술되어 있다.
반응도식(VI)은 질소인 일반식(VIIIc)의 화합물을 제조하는데 사용된 공정을 설명하는 것이다.
당해 기술분야의 숙련가는 X가 탄소인 화합물 또는 WO 제89/10369호에 기술된 방법으로 제조할 수 있다는 것도 인식할 수 있을 것이다. 반응도식(VII)은 X가 탄소인(VIIIc)의 화합물을 제조하는데 사용된 방법을 설명하는 것이다.
일반적으로, m+n이 0이고 Y가 직접 결합을 나타내는 일반식(II)의 화합물은 상술한 바와 같이 제조 할 수 있다. 그러나, 다음 일반식(IIc) (주 : T는 질소)의 화합물의 합성은 당해 기술 분야에서 공지된 상이한 방법으로 바람직하게 제조된다(참조 : 미합중국 특허 제3,409,621호, WO 제88/03138호 및 WO 제89/10369호).
반응도식(VIII)은 T가 질소인 일반식(IIc)의 화합물을 제조하는데 사용된 공정을 설명한 것이다.
(B) m+n이 0이고 Y는 -O-, -S(O)e- 또는 -NR11을 나타내는 일반식(VIII)의 화합물(예. VIIId).
m+n이 0이고 Y는 -O-, -S(O)e- 또는 -NR11-을 나타내는 다음 일반식(VIIId)의 화합물의 합성은 X가 질소인 경우 이미 기술되었다(참조. WO 제89/10369, 미합중국 특허 제3,803,153호, 동 특허 제3,803,154호, 및 동 특허 제3,325,501호).
반응도식 IX는 X가 질소인 일반식(VIIId)의 화합물을 제조하는데 사용된 공정을 설명한 것이다.
X가 탄소인 일반식(VIIId)의 화합물의 합성은 당해 기술분야에서 공지되어 있다(참조 : Collect. Czech. Chem. Comm. 54(5), 1388-1402, (1989) ; J. Med. Chem. 17, 57(1974) ; U.S. 3.391,143 ; U.S. 4,021,561 ; U.S. 4,086,350 ; U.S. 4,616,023 ; West German Patent 1670334 ; BE 707523 ; BE 815078 ; BR 1,153,977 ; DT 2,549,841 및 WO 제87/07894호). 반응도식 X는 X가 탄소인 일반식(VIIId)의 화합물을 제조하는데 사용된 공정을 설명한 것이다.
일반적으로, m+n이 0이고 Y는 -O-, -S(O)e-, -NR11-을 나타내는 일반식(II)의 화합물은 상술한 바와 같이 제조할 수 있다. 그러나, 일반식(IId)이 화합물(주 : T는 질소)의 합성은 당해 기술분야에서 공지된 상이한 방법으로 제조함이 바람직하다(참조 : U.S. 3,157,658 ; U.S. 3,290,313 ; U.S. 3,350,402 ; U.S. 3,409,621 ; U.S. 4,826,853 ; WO 88/03138 ; 및 WO 89/10369).
반응도식 IX은 T가 질소인 일반식(IId)의 화합물을 제조하는데 사용된 공정을 설명한 것이다.
(c) m+n이 1이고 Y가 -O-, -S(O)e- OR -NR11-를 나타내는 일반식(VIII)의 화합물(예. VIIIe) m+n이 1이고 Y가 -O-, -S(O)e-, -NR11-을 나타내는 하기 일반식(VIIIe)의 화합물의 합성은 공지되어 있고, 예를 들면 X가 질소인 경우에 대해 언급한 WO 제89/10369호에 기술되어 있다.
반응도식 XII는 X가 질소인 일반식(VIIIe)의 화합물을 제조하는데 사용된 공정을 설명한 것이다.
X가 탄소인 일반식(VIIIe)의 화합물의 합성은 공지되어 있다(참조 : Collect. Czech. Chem. Comm. 54(5), 1388-1402, (1989) ; J. Med. Chem. 17, 57(1974) ; U.S. 3,267,094 ; U.S. 4,021,561 ; U.S. 4,086,350 ; U.S. 4,616,023 ; West German Patent 1670-334 ; BE 707523 ; BE 815078 ; FR 1,391,767 및 WO 제87/07894호). 일반적으로, 이들 화합물은 X가 질소인 화합물(VIIIe)과 유사한 방법으로 제조 할 수도 있다. 반응도식 XIII은 X가 탄소인 일반식(VIIIe)의 화합물을 제조하는데 하는데 사용된 공정을 설명한 것이다.
일반적으로, m+n이 1이고 Y는 -O-, -S(O)e-, 또는 -NR11-를 나타내는 일반식(II)의 화합물은 상기한 바와 같이 제조할 수 있다. 그러나, 하기 일반식(IIe)의 화합물(주 : T는 질소)의 합성은 당해 기술분야에서 공지된 상이한 방법으로 바람직하게 제조된다(참조 : U.S. 3,409,621 ; DE 3906-920-A ; WO 87/07894-A ; WO 88/03138 ; 및 WO 89/10369).
반응도식 XIV는 T가 질소인 일반식(IIe)의 화합물을 제조하는데 사용된 공정을 설명한 것이다.
(D) m+n이 3이고 Y가 직접결합을 나타내는 일반식(VIII)의 화합물(예 : VIIIf)
m+n이 3이고 Y가 직접결합을 나타내는 하기 일반식(VIIIf)의 화합물의 합성은 X가 질소인 경우에서 공지되어다(참조 : WO 89/10369).
반응도식 XV는 일반식(VIIIf)의 화합물을 제조하는데 사용된 공정을 설명한 것이다.
당해 기술분야의 숙련가는 WO 제89/10369호에 기술된 방법을 X가 탄소인 일반식(VIIIf)의 화합물을 제조하는데 사용할 수도 있다는 것을 알 수 있는 것이다.
일반적으로, m+n이 3이고 Y가 직접결합인 일반식(II)이 화합물은 상기한 바와 같이 제조할 수 있다. 그러나, 하기 일반식(IIf)의 화합물(주 : T는 질소)의 합성은 당해 기술분야에서 공지된 상이한 방법으로 바람직하게 제조된다(참조 : U.S. 3,409,621, WO 88/03138 및 WO 89/10369).
반응도식 XVI는 일반식(IIf)의 화합물을 제조하는데 사용된 공정을 설명한 것이다.
당해 기술분야의 숙련가는 상기한 합성경로의 다양한 중간체내에 존재하는 많은 치환체들(R1내지 R9, A 및 B)을 사용하여 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 방법에 의해 상이한 치환체들을 생성시킬 수 있다는 것을 인지할 것이다. 예를 들면, 케톤은 P2S5또는 라웨슨(Lawesson) 시약으로 처리하여 티오케톤으로 전환시킬 수 있다. 이들 시약들은 산소 대신에 황을 도입한다. 반응은 실온 또는 더 높은 온도에서 피리딘, 톨루엔 또는 다른 적합한 용매중에서 일어날 수 있다. 케톤은 알킬 또는 아릴 그룹으로 전환될 수도 있다. 이것은 케톤을 위티그(Witting) 시약 또는 기타 유기금속종(예 : 그리나드 시약)으로 처리하는 과정을 통해 달성하여 각각 상응하는 올레핀 또는 알콜을 생성한다. 이들 유도체들은 다시 알킬 또는 아릴 화합물로 전환될 수 있다.
상기한 공정에 있어서, 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 방법에 따라, 반응동안, 치환체 그룹, 예를 들면 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8및 R9중 어느 그룹을 보하하는 것이 때로는 바람직하고/하거나 필요하게 된다. 통상적인 보호그룹은 문헌[참조 ; Greene, T.W., Protective Groupe In Organic Synthesis, John Wiley Sons, New York, 1981]에 기술된 바와 같이 이용할 수 있으며, 이 문헌의 내용을 본원중 인용 참고되었다. 예를 들면, 하기 표 1의 컬럼 1에 기재된 그룹은 표 1의 컬럼 2에 지시된 것과 같이 보호할 수 있다.
[표 1]
[보호된 그룹]
당해 기술분야에 널리 공지된 다른 보호 그룹을 사용할 수도 있다. 반응 또는 반응(들)후, 보호 그룹은 표준방식으로 제거할 수 있다.
[반응도식 1]
[반응도식 II]
[반응도식 III]
[반응도식 IV]
[반응도식 V]
[반응도식 VI]
[반응도식 VII]
[반응도식 IX]
[반응도식 X]
[반응도식 XI]
[반응도식 XII]
[반응도식 XIII]
[반응도식 XIV]
[반응도식 XV]
[반응도식 XVI]
본 발명의 화합물은 혈소판 혈성화 인자(PAF)와 히스타민 길항 특성을 지닌다. 따라서, 본 발명의 화합물은 PAF 및/또는 히스타민이 질환 또는 장해에서 요인이 되는 경우에 유용하다. 여기에서 천식, 알레르기성, 비염, 성인 호흡기 통증 증후군 및 담마진과 같은 알레르기성 질환, 류마티스 관절염, 및 골 관절염과 같은 염증 질환이 포함된다.
예를 들면, PAF는 혈소판 응집, 평활근 수축(특히 폐조직), 호산구 화학주성, 혈관 투과성 및 호중구 활성화와 같은 과정에 있어 중요한 매개체이다. 최근의 증거에서도 기도 과잉반응성과 관련된 내재하는 인자로서 PAF를 포함시키고 있다.
이들 화합물의 PAF 길항 특성은 하기한 바와 같은 표준 약리학적 시험 방법을 사용하여 입증할 수 있다. 이들 시험 방법은 PAF 길항 활성을 측정하고 PAF의 생물학적 효과를 길항하는데 있어서 상기 화합물의 유용성을 평가하는데 사용되는 표준 시험법이다. 시험관내 검정은 단순한 스크리닝 시험인 반면, 생체내 검정은 본원중 기술된 화합물의 임상 용도를 가장하는 데이터를 제공하기 위해 PAF 길항제의 임상 용도를 모방하는 것이다.
[A. 시험관내 연구]
[혈소판 응집 검정]
혈소판-활성화 인자(PAF)는 수용성-조절된 기작에 의해 혈소판의 응집을 유발한다. 따라서, PAF-유도 혈소판 응집은 PAF 길항작용을 하는 화합물을 선별하는데 간단하고도 편리한 검정 방법을 제공해준다.
사람 혈액(50ml)을 나트륨 시트레이트(3.8%) 및 댁스토로스(2%)를 함유하는 항응고 용액(5ml)중에 건강한 남자 공여체로부터 수집한다. 혈액을 100xg로 15분간 원심분리하고 상등액 혈소판-풍부 혈장(PRP)를 폴리프로필렌 튜브에 조심스럽게 옮긴다. 혈소판-빈약-혈장(PPP)은 PRP를 12,000xg에서 2분간 원심분리하여 제조한다(Beckman Microfuge B) PRP는 혈액을 채취한지 3시간 이내에 사용한다.
PAF는 클로로포름 : 메탄올(1 : 1, v/v)중에 2mg/ml의 농도로 용해하고 -70℃에서 저장한다. 이 용액 분취량을 폴리프필렌 튜브에 옮기고 질소 가스 유동하에 건조시킨다. 건조된 샘플에 헤페스-염수-BSA(BSA=소 혈청 알부민) 완충액(25mM 헤페스, PH 7.4, 1254mM NaCl, 0.7mM MgCl2 및 0.1% BSA)을 가하여 1mM 용액을 수득하고 초음파욕 중에서 5분간 초음파 처리한다. 이 스톡용액을 헤테스-염수-BSA 완충액중 적절한 농도로 좀더 희석한다. 콜라겐(Sigma) 및 아데노신 디포스페이트(ADP) (Sigma)를 용액으로서 구입한다. 시험 화합물을 디메틸 설폭사이드(DMSO)에 초기에는 50mM의 농도로 용액하고 그후 적절한 농도가 되도록 헤페스-염수-BSA 완충액에서 좀더 희석한다.
PAF와 같은 응집화제를 PRP에 가하는 경우, 혈소판은 응집한다. 어그레고메터(aggregometer)로 PPP와 PRP를 통해 투과량(적외)을 측정하고 비교하여 이 응집량을 정량한다. 용집 검정은 이중-채널 어그레고메터(Model 440, Chrono-Log Corp., Havertown, PA)를 사용하여 수행한다. 어그레고메터 크벳중 PRP(0.45ml)를 계속적으로 교반한다(37℃). 시험화합물 또는 비히클의 용액(50μl)을 PRP에 가하고 2분간 배양한 후, PAF 용액 10 내지 15μl 분취량을 가하여 최종 농도가 1 내지 5×10-8M이 되게 한다. 상이한 실험에서는, 응집 반응을 PAF의 농도를 변화시킴으로써 일정 범위내에서 유지되게 한다. 배양은 투광율의 증가가 최대치에 도달할 때까지(통상적으로 2분) 계속한다. 혈소판 응집을 반영하는 이 투과율의 증가를 Chrono-Log model 810 AGGRO/LINK 경계면에 의해 컴퓨터로 전송한다. AGGRO/LINK는 투과량 변화의 기울기를 계산하여 응집율을 얻는다. 화합물의 존재 및 부재하에 수득된 응집율을 비교하여 억제치를 계산한다. 각 실험에서는 8-클로로-6, 11-디하이드로-11-(1-아세틸-4-피페리딜리덴)-5H[5, 6]시클로헵타[1, 2-b]피리딘과 같은 표준 PAF 길항제를 양성대조로서 사용한다.
PAF-유도 응집을 억제하는 화합물을 콜라겐(0.2㎎/㎖) 및 ADP(2μM)를 포함하여 수종의 다른 용집화제에 대해 기험한다. 이들 후자의 응집화제에 대해 활성을 나타내지 않는 화합물은 특정 PAF 길항제인 것으로 간주된다. 결과는 하기 표 2에 나타내었다.
[B. 생체내 연구, 아고니스트-유도 반응]
[기니아 피그에서의 스파스모겐-유도된 기관지 경련]
챨스 리버 브리딩 라보라토리스(Charles River Breeding Laboratories)로부터 기니아 피그(Hartley종, 450 내지 550g) 숫컷을 입수한다. 이 동물들을 일야 질식시키고 다음날 다이알우레탄(디알킬바비투르산 0.1g/㎖, 에틸우레아 0.4g/㎖ 및 우레탄 0.4g/㎖ 함유) 0.9㎖/㎏을 복강내 투여하여 마취시킨다. 화합물의 투여를 위해 좌축 정경맥을 캐뉼라 처리한다. 기관에 캐뉼라 처리한 다음, 설치류 호흡기에 의해 4㎖ 스트로크 용적으로, 55 스트로크/분에서 동물을 통기시킨다. 기관 캐뉼라에 대해 사이드 아암(side arm)을 변압기에 연결하여 팽창압력을 연속적으로 측정한다. 스파스모겐으로 공격(challenge)한 후, 5분 이내에 피크상태가 된 팽창 압력의 증가율로서 기관지 협착을 측정한다. 동물들에 히스타민(10㎍/㎏), 메타콜린(10㎍/㎏), 5-하이드록시트립타민(10㎍/㎏) 또는 PAF(0.25% BSA 함유 등장성 영수증 0.4㎍/㎏)를 정맥내 투여한다. 각 동물은 단지 1회의 스파스모겐만으로 공격한다. 기관지 경련에 미치는 화합물의 효과를 대조그룹과 비교하여 팽창압력을 증가에 대한 억제율로서 나타낸다. 결과는 하기 표 2와 같다.
표 2에서, CMPD MO는 화합물 번호를 말하고, CMPD NO. 컬럼의 번호는 하기 화합물을 언급한다.
(A) 화합물 NO. 1
(B) 화합물 No. 2
(C) 화합물 No. 3
(D) 화합물 No. 4
(E) 화합물 No. 5
(F) 화합물 No. 6
(G) 화합물 No. 7
(H) 화합물 No. 8
(I) 화합물 No. 9
(J) 화합물 No. 10
[표 2]
상기 표 2에 데이타로부터 알수 있는 바와 같이, 일반식(I)의 화합물은 PAF 길항제와 항히스타민 특성을 다양한 정도로 나타낸다. 예를 들면 특정 화합물은 강력한 PAF 길항활성을 갖고 있으나, 약한 항히스타민 활성을 갖는다. 다른 화합물은 강력한 항히스타민제이나 약한 PAF 길항제이다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 당해 기술분야에서 공지된 이전의 이중 PAF 및 히스타민 길항제들보다 더욱 강력한 항히스타민제이다(비교 : 화합물 번호 3 내지 10과 2). 몇몇 화합물들은 강력한 PAF 길항제이면서 효능적 항히스타민제이다. 따라서, 임상적으로 적절한 경우 이들 각 화합물 각각을 사용하는 것은 본 발명의 범위내에 속한다.
본 발명에 의해 기술된 화합물로부터 약제학적 조성물은 제조하는데 있어서, 불활성의 약제학적으로 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체형 제제는 산제, 정제, 분산성 입제, 캅셀제, 카세 및 좌제가 포함된다. 산제 및 정제는 활성 성분 약 5 내지 약 70%로 이루어질 수 있다. 적절한 고체 담체는 당해 기술분야에 공지되어 있는, 탄산마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 슈가, 락토스이다. 정제, 산제, 카세 및 캅셀제를 경구 투여용에 적합한 고체 용량 형태로서 사용할 수 있다.
좌제를 제조하기 위해서는, 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물과 같은 저융점 왁스를 먼저 용융시키고, 활성 성분을 교반에 의해 여기에 균질하게 분산시킨다. 용융된 균질성 혼합물을 편리한 크기의 주형에 붓고 냉각시켜 고화시킨다.
액체형 제제는 액체, 현탁제 및 유제를 포함한다. 한 예로서 비경구 주사용 물 또는 물-프로필렌 글리콜용액을 언급할 수 있다.
액체형 제제는 또한 비강내 투여용 용액을 포함할 수도 있다.
흡입용에 적합한 에어로졸 제제는 불활성 압축가스와 같은, 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합할 수 있는, 용액 및 분말 형태의 고체를 포함할 수 있다.
경구 또는 비경구 투여용 액체형 제제로 전환시키기 위해 사용 직전에 전환될 수 있도록 의도된 고체형 제제도 포함된다. 그러나 액체형은 액제, 현탁제 및 유제가 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한 경피적으로 투여될 수 있다. 경피적 조성물은 크림, 로숀, 에어로졸 및/또는 유제 형태를 취할 수 있으며, 당해 목적을 위해 이 기술분야에서 관례된 바와 같이, 매트릭스 또는 저장기 형태의 경피적 팻치에 포함될 수 있다.
바람직하게는, 화합물을 경우 투여한다.
바람직하게는, 약제학적 제제는 단위 용량 형태이다. 상기 형태에 있어서, 제제를 활성 성분의 적량, 예를 들면 원하는 목적을 달성하는데 유효한 양을 함유하는 단위 용량으로 다시 분할한다.
제제의 단위 용량중 활성 화합물의 양은 특성 적용에 따라 약 0.1㎎ 내지 1000㎎, 더욱 바람직하게는 약 1㎎ 내지 300㎎으로 변화시키거나 조절할 수 있다. 적절한 투여량은 본 화합물의 활성을, 미합중국 특허 제4,282,233호에 기술된 화합물인, 8-클로로-6, 11-디하이드로-11-(1-에톡시카보닐-4-피페리딜리덴)-5H-벤조[5, 6]시클로헵타[1, 2-b]피리딘과 같은 공지된 항히스타민계 화합물의 활성과 비교하여 결정할 수 있다.
사용되는 실제 투여량은 화잔의 요건과 치료할 질환의 중증도에 따라 변화할 수 있다. 각각의 상황에 적절한 용량을 결정하는 것은 이 기술분야에서 공지된 범위내이다. 일반적으로, 본 화합물의 최적 용량보다 더 적은 용량으로 치료를 시작한다. 그후, 상기한 상황하에 최적 효과를 얻을때 까지 소량의 중분에 의해 용량을 증가시킨다. 편리하게는, 총 1일 용량을 분할하여 필요에 따라 1일 동안 소량씩 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여랑과 빈도는 환자의 연령, 상태 및 크기와 치료할 증상의 중증도와 같은 요인을 고려하여 담당 주치의 판단에 따라 조절할 수 있다. 일반적으로 권장되는 용량 섭생은 10㎎ 내지 1500㎎/일, 바람직하게는 10 내지 1000㎎/임을 증상의 완화를 수득하도록 2 내지 4회 분할한 용량을 경구 투여하는 것이다. 본 화합물은 이 용량 범위내로 투여하는 경우 비-독성이다.
본 발명은 다음 제조 실시예로서 설명한다. 이들 실시예는 발명기술의 범위를 한정하는 것으로 해석해서는 안된다. 본 발명의 영역내의 다른 기작경로 및 유사한 구조들은 당해 기술분야에서 통상의 숙련가에게는 자명할 수 있다.
[제조 실시예 1]
A. N-(1, 1-디메틸에틸)-3-메틸-2-피리딘 카복스아미드
t-부탄올(800㎖)에 2-시아노-3-메틸 피리딘(400g)을 현탁시키고 70℃로 가열한다. 농 황산(400㎖)을 45분에 걸쳐 적가하고, 반응이 완결될 때까지 75℃에서 유지시킨 후 다시 30분간 방치한다. 혼합물을 물(400㎖)로 희석하고 톨루엔(600㎖)을 충진시킨 후, 농축된 암모니아수로 pH 10으로 조정한다. 후처리하는 동안 온도를 50 내지 55℃로 유지시킨다. 톨루엔 상을 분리하고, 수성 층은 재추출한다. 톨루엔 상과 합하고 수세한다. 톨루엔을 제거하여 표제 화합물 N-(1, 1-디메틸에틸)-3-메틸-2-피리딘카복스아미드를 오일로서 수득하고, 이로부터 고체 생성물을 결정화한다(수율 97%, 기체 크로마토그래피로 내부 표준 검정에 의해 측정).
B. 3-[2-(3-클로로페닐)에틸]-N-(1, 1-디메틸에틸)-2-피리딘 카복스아미드
제조 실시예 1A의 표제 화합물, N-(1, 1-디에틸에틸)-3-메틸-2-피리딘 카복스아미드(31.5g)을 테트라하이드로푸란(600㎖)에 용해하고 생성된 용액을 -40℃로 냉각시킨다. 헥산중 n-부틸리튬(2당량)을 온도를 -40℃에서 유지시키면서 가한다. 용액은 진한 적자색을 띤다. 브롬화 나트륨(1.6g)을 가하고 혼합물을 교반한다. 테트라하이드로푸란(125㎖)중 m-클로로벤질클로라이드(26.5g, 0174몰)의 용액을 온도를 -40℃에서 유지시키면서 가한다. 박층 크로마토그래피로 측정하여 반응이 완결될 때까지 반응 혼합물을 교반한다. 색이 소실될 때까지 반응 혼합물에 물을 가한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 수세한 후, 농축하여 표제 화합물인 잔사를 수득한다(수율 : 92%, 크로마토그래피에 의해 나타남).
C. 3-[2-(3-클로로페닐)에틸]-2-피리딘-카보니트릴
옥시염화인(525㎖, 863g, 5.63몰)중의 제조 실시예 1B의 표제 화합물, 3-[2-(3-클로로페닐)에틸]-N-(1, 1-디메틸에틸)-2-피리딘 카복스아미드(175g, 0.554몰)의 용액을 가열하고 3시간 동안 환류시킨다. 박층 크로마토그래피에 의해 반응의 완결을 결정한다. 감압하에서 증류하여 과량의 옥시염화인을 모두 제거하고 물 및 이소프로판올의 혼합물 중에서 반응물을 켄칭한다. 온도를 30℃ 이하로 유지시키면서 50% 수산화나트륨 수용액을 가하여 pH를 5 내지 7로 조정한다. 조생성물의 결정상 슬러리를 여과하고 수세한다. 습식 케이크를 고온 이소프로판올중에서 슬러리화하여 조생성물을 정제하고 0 내지 5℃로 냉각한다. 생성물을 여과하고 헥산으로 세척한 후 50℃ 이하의 온도에서 건조하여 표제 화합물을 수득한다(수득량 : 118g(HPLC 순도 95.7%), 융점 : 72℃ 내지 73℃. 이론치의 98.4%).
D. 1-(메틸-4-피페리디닐-[3-(2-(3-클로로페닐)에틸)-2-피리디닐]메탄온 하이드로클로라이드
무수 테트라하이드로푸란(1.2ℓ)에 제조 실시예 1C의 표제 화합물(118g, 0.487몰)을 용해하고 N-메틸-피페리딜 마그네슘 클로라이드(395㎖, 2.48몰/ℓ, 0.585몰, 1.2당량)를 15분에 걸쳐 가한다. 온도를, 필요시 물로 냉각하여 40 내지 50℃에서 30분간 유지시킨다. 박층 크로마토그래피로 반응의 완결을 측정한다. 2N HCL을 가하여 pH를 2 이하로 낮추어서 반응을 켄칭하고 생성된 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반한다. 대부분의 테트라하이드로푸란을 증류에 의해 제거하고 수산화나트륨 수용액을 가하여 생성된 용액의 pH를 3.5로 조정한다. 0 내지 5℃로 냉각하고 결정성 하이드로클로라이드 염 생성물을 여과해 낸다. 빙 냉수로 세정하고 60℃에서 항량이 될때까지 건조하여 표제 화합물을 수득한다(수득량 168.2g(HPLC 순도 94%), 융점 : 183 내지 185℃, 이론치의 89%).
E. 8-클로로-11-(1-메틸-4-피페리딜리덴)-6, 11-디하이드로-5H-벤조[5, 6]시클로헵타[1, 2-b]피리딘
플루오르화수소산(120㎖, 120g, 6.0몰)에 상기 제조 실시예 1D의 표제 화합물(59g, 0.15몰)을 -35℃에서 용해하고 붕소 트리플루오라이드(44.3g, 0.66몰)를 1시간에 걸쳐 가한다. 박층 크로마토그래피 반응의 완결을 측정한다. 반응물을 얼음으로 켄칭하고 용액의 최종 pH가 10이 되도록 물 및 수산화 칼륨을 가한다. 생성물을 톨루엔으로 추출하고 물 및 염수로 세척한다. 톨루엔 용액을 농축하여 잔사를 수득하고, 고온의 헥산에 용해시킨다. 불용성물질을 여과에 의해 제거하고 여액을 농축하여 표제 화합물을 회백색 분말로서 수득한다(수득량 45.7g(HPLC 순도 : 95%), 이론치의 92%).
대체 공정 E. 8-클로로-11-(1-메틸-4-피페리딜리덴)-6, 11-디하이드로-5H-벤조[5, 6]시클로헵타[1, 2-b]피리딘
상기 제조 실시예 1D의 표제 화합물(177g, 0.49몰)을 트리플루오로메탄설폰산(480㎖, 814.1g, 5.31몰)에 90 내지 95℃에서 18시간 동안 질소하에 반응시킨다. 박층 크로마토그래피에 의해 반응의 완결을 측정한다. 반응물을 냉각하고 빙수로 켄칭한 후 탄산 바륨으로 pH 6으로 조정한다. 생성물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고 감압하에 약 1ℓ로 농축한다. 수세후, 생성물을 1N HCl로 추출한 다음, 활성 카르콜로 30g으로 처리하고, 셀라이트를 통해 여과한다. 여액의 pH를 수산화나트륨 수용액(50%)으로 10으로 조정하고, 생성물을 메틸렌 클로라이드로 추출한 후, 감압하에 제거하여 잔사를 형성시킨다. 잔사를 고온 헥산에 용해하고, 여과하여 불용성 물질을 제거한다. 여액을 농축하여 표제 화합물을 베이지색 분말로서 수득한다(수득량 : 126g(HPLC 순도 80%), 이론치의 65%).
F. 8-클로로-11-(1-에톡시카보닐-4-피페리딜리덴)-6, 11-디하이드로-5H-벤조[5, 6]시클로헵타[1, 2-b]피리딘
상기 제조 실시예 1E의 표제 화합물(45.6g, 0.141몰)을 톨루엔(320㎖)에 80℃에서 용해하고 여기에 에틸클로로포르메이트(40.4㎖, 45.9g, 0.423몰)를 서서히 가한다. 첨가를 완결한 후, 온도를 80℃에서 1시간 동안 유지시키고 디이소프로필에틸아민(2.7㎖, 2.00g, 0.016몰)과 추가의 에틸 클로로프메이트(4.1㎖, 4.65g, 0.0429몰)를 가한다. 박층 크로마토그래피로 반응의 완결을 모니터한다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 주위온도로 냉각하고 톨루엔 용액을 수세한다. 유기 층을 농축하여 잔사를 수득하고 뜨거운 아세토니트릴(320㎖)에 용해한다. 용액을 활성 카르콜 14g으로 탈색시킨다. 여과에 의해 활성카르콜을 제거하고 여액을 농축하여 결정성 슬러리를 수득한다. 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각하고 생성물을 여과에 의해 분리시킨다. 냉 아세토니트릴로 세척하고 생성물을 70℃ 이하에서 건조하여 표제 화합물을 수득한다(수득량 : 42.4g(HPLC 순도 97.4%), 이론치의 80%).
G. 8-클로로-11-(4-피페리딜리덴)-6, 11-디하이드로-5H-벤조[5, 6]시클로헵타[1, 2-b]피리딘
제조 실시예 1F의 표제 화합물, 8-클로로-11(1-에톡시 카보닐-4-피페리딜리덴)-6, 11-디하이드로-5H-벤조[5, 6]시클로헵타[1, 2-b]피리딘(39g, 0.101몰)을 에탄올(305㎖) 및 물(270㎖)중 KOH(50g)로 환류하에 아르곤 대가하에 64시간 동안 가수분해한다. 에탄올을 부분적으로 증류해내고 잔사를 염수로 희석한 다음, 에틸 아세테이트(3X)로 추출한다. 합한 유기상을 물로 세척하고 Na2SO4로 건조한다. 용매를 제거하여 수득한 고체를 톨루엔으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다(수득량 24.5g, 77%, 융점. 154 내지 155℃).
H. 상기한 공정 단계 1B에서 메타-클로로벤질클로라이들, 하기 표 3에 기재한 적절히 치환된 벤질 할라이드로 대체하고, 단계 C 내지 G에서와 기본적으로 동일한 방법을 사용하여 하기 표 3에 기재한 생성물을 제조한다. 반응 시간은 TLC 또는 HPLC로 측정한다. 어떤 경우에는 크로마토그래피에 의한 생성물의 정제가 필요하다.
[표 3]
a 단계 E는 트리플루오르화메탄설폰이 필요
b 톨루엔으로 재결정화
c 아세톤 및 펜탄으로 재결정화
[제조 실시예 2]
A. N-(1, 1-디메틸에틸)-3-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-2-피리딘 카복스아미드
무수 THF(250㎖)중 N-(1, 1-디메틸에틸렌)-3-메틸-2-피리딘 카복스아미드(38.4g, 0.2몰)의 용액을 -40℃로 냉각하고 n-부틸 리튬(185㎖, 0.44몰)을 가한다. 브롬화나트륨(1.9g, 18밀리몰)을 가하고 15분간 교반한다. 4-플루오로벤질클로라이드(31.8g, 0.22몰)를 가하고, -5℃로 가온하면서 2.5시간 동안 교반한다. 반응물을 물로 켄칭하고 생성물을 에틸 아세테이트로 2회 추출한 다음, 염수로 2회 세척한다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 여과한 후, 용매를 제거하여 표제 화합물을 수득한다(60.6g, 수율 99%, 융점 : 59 내지 61℃).
B. 3-[2-[(4-플루오로페닐)에틸]-2-피리딘 카보니트릴
POCl3(200㎖)중 상기 제조 실시예 2A의 표제 화합물(60.0g, 0.2몰)을 아르곤 대기하에 110℃로 3.5시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 얼음상에 붓고 NaOH(50%) 용액으로 염기화한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고 수세한다. 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨다. 용매를 제거하고 잔사를 조 SiO2(60-200메쉬) 컬럼을 통과시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다(40g, 수율 88%, 융점 : 48 내지 49℃).
C. 9-플루오로-5, 6-디히드로-11H-벤조[5, 6]-시클로헵타-[1, 2-b]-피리딘-11-온
상기 제조 실시예 2B의 표제 화합물(31.5g, 139밀리몰)을 인산 (1.24㎏)중에서 200℃에서 5.5시간 동안 폐환한 다음, 얼음에 붓고, NaOH 용액(50%)으로 염기화한다. 생성물을 클로로포름(3X)으로 추출하고 염수로 세정한다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 여과한 후 용매를 제거하여 표제 화합물을 얻는다(20.4g, 수율 64%. 융점 78 내지 81℃, 디이소프로필 에테르로 재결정화한 후).
D. 9-플루오로-11-(1-메틸-4-피페리디닐)-6, 11-디하이드로-5H-벤조[5, 6]시클로헵타[1, 2-b]피리딘-11-│올│
상기 제조 실시예 2C의 표제 화합물(10.0g, 44밀리몰)을 THF(100㎖)에 용해하고 THF(70㎖)중 N-메틸-4-클로로피페리딘(57.9㎖, 88밀리몰)로부터 제조한 그리나드 시약 및 THF(70㎖)중의 마그네슘의 냉각된 용액(-40℃)에 서서히 가한다. 혼합물을 0℃까지 가온하면서 약 1시간 동안 교반한다. 반응물을 NH4Cl 용액으로 켄칭하고 에틸 아세테이트(2X)로 추출한다. 유기상을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조한 다음, 여과하고 용매를 제거한다. 잔사를 섬광 크로마토그래피로 정제하고 CHCl3중 메탄올(5%)로 용출시켜 표제 화합물을 백색 과립상 결정으로서 수득한다(10.1g, 수율 70%, 융점 : 126 내지 127℃. 디이소프로필 에테르로부터 재결정화한 후).
E. 9-플루오로-11-(1-메틸-4-피페리딜렌)-6, 11-디하이드로-5H-벤조[5, 6]시클로헵타[1, 2-b]피리딘
상기 제조 실시예 2D의 표제 화합물(7.3g, 22.3밀리몰)을 냉각된 H2SO4및 CF3SO3H(1 : 1)의 혼합물(146㎖)에 가한다. 반응 혼합물을 빙욕온도에서 0.5시간 동안 교반하고 그후 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고 NaOH(50%) 용액으로 염기화한다. 생성물을 에틸 아세테이트(3X)로 추출하고, 염수로 세정한다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 여과한 후 용매를 제거하여 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 여과한 후 용매를 제거하여 조오일을 얻는다. 오일을 카르콜로 처리하고 에틸 아세테이트 및 이소프로필 에테르로 재결정화하여 표제 화합물을 수득한다(5.6g, 수율 82%, 융점 : 134.5 내지 135.5℃).
F. 9-플루오로-11-(1-에톡시카보닐-4-피페리딜리덴)-6, 11-디하이드로-5H-벤조[5, 6]시클로헵타[1, 2, b]피리딘
상기 제조 실시예 2E의 표제 화합물(5.0g, 16.2밀리몰) 및 무수 톨루엔(60㎖)중 트리에틸아민(2.6g, 26밀리몰)의 용액을 아르곤 대기하에 80℃에서 교반하고 시린지를 통해 에틸 클로로포르메이트(9.8g, 90밀리몰)를 가한다. 반응물을 이 온도에서 30분간 교반하고 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응물을 여과하고 용매를 제거한다. 잔사를 거친 SiO2컬럼(60 내지 200메쉬)에 통과시킨 다음, CHCl3로 용출하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하다(4.5g, 수율 76%, 융점 : 112 내지 114℃, 펜탄으로 연마후).
G. 9-플루오로-11-(4-피페리딜리덴)-6, 11-디하이드로-5H-벤조[5, 6]시클로헵타[1, 2-b]피리딘
상기 제조 실시예 2F의 표제 화합물(3.83g, 10.4밀리몰)을 에탄올/H2O(1 : 1) 50㎖중 KOH(4.6g)으로 4시간 동안 아르곤 대기하에 환류시킨다. 반응 혼합물을 염수용액에 붓고, 에틸 아세테이트(2X)로 추출하고 Na2SO4로 건조하고 여과한다. 용매를 제거하여 표제 화합물을 수득한다(2.86g, 수율 90%, 융점 : 138 내지 140℃).
H. 상기 단계 2A에서 4-플루오로벤질 클로라이드 대신에 표 4에 기재된 적절하게 치환된 벤질 할라이드를 사용하여 하기 표 4의 두번째 컬럼에 기재된 목적 화합물을 단계 2A-2G에 기술된 것과 기본적으로 동일한 방법을 사용하여 제조한다. TLC 또는 HPLC에 의해 후처리 시간을 결정한다. 어떤 경우에는 크로마토그래피에 의한 생성물의 정제가 필요하다.
[표 4]
[단계 G의 생성물]
a : 에틸 아세테이트 및 펜탄으로부터 재결정화
b : 펜탄으로 연마
[제조 실시예 3]
A. 8-클로로-11H-벤조[5, 6]시클로헵타[1, 2-b]피리딘-11-온
사염화탄소 400㎖중의 8-클로로-5, 6-디하이드로-11H-벤조[5, 6]시클로헵타[1, 2-b]피리딘-11-온(25.99g, 0.107몰), 재결정화된 N-브로모숙신이미드(21.35g, 0.120몰) 및 167㎎(0.102밀리몰)의 아조비스이소부티릴니트릴(AIBN)의 혼합물을 아르곤 대기하에 1.25시간 동안 환류시킨다. 용액을 50℃로 서서히 냉각하고 생성된 침전물을 여과해낸다.
침전물을 CH2Cl2(400㎖)중 1, 8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)(20㎖, 0.134몰)과 함께 환류시킨다. 수세(3X)하고, 황산 마그네슘으로 건조하고 여과 및 진공하에 농축시킨다. 조생성물을 CH2Cl2/톨루엔으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 무색 침상 물질로서 수득한다(8.93g, 수율 35%).
B. 8-클로로-11-(1-메틸-4-피페리디닐)-11H-벤조[5, 6]시클로헵타[1, 2-b]피리딘-11-온
THF중 N-메틸-4-클로로피페리딘(11.0밀리몰)의 0.5M 그리나드 시약 22㎖의 혼합물에 45℃ 및 질소대기하에 무수 THF 23㎖중 8-클로로-11H-벤조[5, 6]시클로헵타[1, 2-b]피리딘-1-온(1.06g, 4.39밀리몰)의 용액을 15분에 걸쳐 적가한다. 2시간 40분 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트(EtOAc)로 3회 추출한다. 유기 분획을 합하고 염수로 2회 세척하여, MgSO4으로 건조한 후, 여과 및 진공하에 농축한다. 잔사를 섬광 크로마토그래피[CH2Cl2중 10% CH3OH]를 통해 정제하여 표제 화합물을 유리로서 수득한다, 970㎎(65%).
C. 8-클로로-11-(1-메틸-4-피페리딜리덴)-1H-벤조[5, 6]시클로헵타[1, 2-b]피리딘
진한 황산 5㎖ 및 트리플루오로메탄설폰산 5㎖중 8-클로로-11-(1-메틸-4-피페리디닐)-11H-벤조[5, 6]시클로헵타[1, 2-b]피리딘-11-올의 혼합물 847㎎(2.48밀리몰)을 70℃에서 4.1시간 동안 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 30% KOH 빙냉 수용액에 붓고, CH2Cl2로 3회 추출한다. 유기 분획을 합하고 물로 1회 세척하고, MgSO4로 건조한 후, 여과 및 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 유리로서 수득한다(755㎎, 94%).
D. 8-클로로-11-[1-(2, 2, 2-트리클로로에톡시카보닐)-4-피페리딜리덴]-11H-벤조[5, 6]시클로헵타[1, 2-b]피리딘
8-클로로-11-(1-메틸-4-피페리딜리덴)-11H-벤조[5, 6]시클로헵타[1, 2-b]피리딘 755㎎(2.34밀리몰) 및 25㎖의 무수 톨루엔중 1.5㎖의 트리에틸아민의 혼합물에 실온 및 질소 대기하에 2, 2, 2-트리클로로에틸 클로로포메이트 650㎕(4.72밀리몰)을 가한다.
혼합물을 90℃로 가열한다. 클로로포르메이트(500㎕ 및 300㎕)의 추가량과 트리에틸아민(1.0㎖, 매회)를 각각 2시간 및 3시간 40분 후에 혼합물에 가한다. 총 반응시간 5시간 경과후, 혼합물을 물에 붓고 CH2Cl2로 3회 추출한다. 합한 유기 분획을 MgSO4로 건조하고, 여과 및 진공하에 농축한다. 잔사를 섬광 크로마토그래피[CH2Cl2중 1.5% CH3OH]를 통해 정제하여 표제 화합물을 유리로서 수득한다[639㎎(56%)].
E. 8-클로로-11-(4-피페리딜리덴)-1H-벤조[5, 6]시클로헵타[1, 2-b]피리딘
4ml의 아세트산중 8-클로로-11-[1-(2, 2, 2-트리클로로에톡시 카보닐)-4-피페리딜리덴]-11H-벤조[5, 6]시클로헵타[1, 2-b]피리딘 210㎎(0.434밀리몰) 및 아연분말 526㎎(8.05밀리몰)의 혼합물을 60 내지 70℃에서 가열한다. 2시간 20분후, 아연분말 547㎎(8.37밀리몰)을추가로 가한다. 다시 30분 후, 혼합물을 10% 수성 NaOH로 염기화 하고 CH2Cl2로 4회 추출한다. 합한 유기분획을 물로 1회 세척하고 MgSO4로 건조한 다음, 여과하고 진공하에 농축한다. 잔사를 섬광 크로마토그래피[5_6% CH3OH/NH3, CHCl3중]를 통해 정제하여 표제 화합물을 유리로서 수득한다(71㎎, 53%).
[제조 실시예 4]
A. 5-메톡시-8-클로로-11H-[5, 6]시클로헵타[1, 2-b]피리딘-11-온
B. 6-메톡시-8-클로로-11H-[5, 6]시클로헵타[1, 2-b]피리딘-11-온
Br2(5.10㎖, 99밀리몰)를 무수 메탄올 300㎖중 8-클로로-11H-벤조[5, 6]시클로헵타[1, 2-b]피리딘-11-온(8.15g, 33.7밀리몰) 및 AgNO3분말(23.19g, 137밀리몰)의 혼합물에 실온에서 아르곤 대기하에 가한다. 8시간 후, 추가의 AgNO3(5.90g, 34.7밀리몰)을 가한 다음, 이어서 Br2(1.7㎖, 33.0밀리몰)을 가한다. 0.5시간 후, 혼합물을 물에 붓고 CH2Cl2로 추출(4X)한다. 유기상을 합하고, 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과하여 진공하에 농축하여 조브로모 에테르의 혼합물을 수득한다.
CH2Cl2(200㎖)중에 조생성물을 실온에서 용해하고, 아르곤 대기하에 둔다. DBU(20㎖, 134밀리몰)를 가하고 1.3시간 동안 환류시킨다. DBU(10㎖, 67밀리몰)를 추가로 가하고 혼합물을 1시간 더 환류시킨다. 혼합물을 물에 붓고 CH2Cl2로 추출(3X)한다. 유기상을 합하고 수세후, 황산마그네슘으로 건조한 다음, 여과하여 진공하에 농축한다. 두 이성체 비닐 에테르인 표제 화합물 A 및 B를 섬광 크로마토그래피[40%_75% 에틸아세테이트, 헥산중)를 통해 분리하고 에틸 아세테이트 헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물 A(1.51g, 14.3%, 융점 : 156 내지 158℃) 및 표제 화합물 B(3.68g, 35%, 융점 : 161 내지 162℃)를 수득한다.
C. 5-메톡시-8-클로로-11-(1-메틸-4-피페리디닐)-11H-벤조[5, 6]시클로헵타[1, 2-b]피리딘-11-올
THF중 N-메틸 4-클로로-피페리딘(150㎖, 22.5밀리몰)의 1.5M 그리나드 용액을 7분에 걸쳐 THF(70㎖)중 5-메톡시-8-클로로-11H-벤조[5, 6]시클로헵타[1, 2-b]피리딘-11-온(5.00g, 18.4밀리몰)에 0℃에서 아르곤 대기하에 가한다. 반응을 30분후 NH4Cl(pH 8)의 포화 용액으로 켄칭하고 CHCl3로 추출(3X)한다. 유기 분획을 합하고, 염수로 세척하며 황산 나트륨으로 건조한 후, 여과 및 진공하에 농축한다. 섬광 크로마토그래피(5% CH3OH, CH2Cl중)를 통해 정제하여 표제 화합물(3.60g, 53%)을 고체로서 수득한다. 고체는 이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 백색 분말(융점 : 168 내지 170℃)을 수득한다.
D. 8-클로로-11-(1-메틸-4-피페리딜리덴)-6, 11-디히드로-5H-벤조[5, 6]시클로헵타[1, 2-b]피리딘-5-온
CH3OH(6㎖)중에 5-메톡시-8-클로로-11-(1-메틸-4-피페리디닐)-11H-벤조[5, 6]시클로헵타[1, 2-b]피리딘-11-올(4.26g)을 0℃에서 아르곤 대기하에 용해한다. 92% 수성 H2SO4(54㎖)의 냉각된 용액을 서서히 가한다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 35분간 방치한다. 용액을 얼음에 붓고, 수성 NaOH(25%)로 염기화하고 메틸렌 클로라이드로 3회 추출한다. 유기 분획을 합하고 염수로 세척하고 황산 나트륨으로 건조한 후, 여과 및 진공하에 농축한다. 잔사를 이소프로필 에테르로 연마하여 중간체인, 8-클로로-6, 11-디하이드로-11-(1-메틸-4-피페리디닐)-5, 11-에톡시-5H-벤조[5, 6]-시클로헵타[1, 2-b]피리딘-5-올을 백색 고체로서 수득한다(3.58g, 92%, 융점 : 170 내지 174℃, HCl 염으로서).
중간체 화합물(3.58g, 10.0밀리몰)을 트리플루오로메탄 설폰산(50㎖)에 용해하고 아르곤 대기하에 45℃로 3시간 동안 가열한다. 혼합물을 얼음에 붓고 수성 NaOH(25% w/v)로 염기화하며 CHCl3로 3회 추출한다. 유기 분획을 합하고 염수로 세척한 후 황산 나트륨상에서 건조한다. 여과 및 진공하에 농축한다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(5% CH3OH, CH2Cl2중)하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득한다(1.703g, 50%, 58% 회수된 출발물질 기준). 생성물을 에틸 아세테이트/이소프로필 에테르(융점 : 162 내지 163℃)로 재결정화하여 분석용 샘플을 제조한다.
E. 에틸-4-(8-클로로-5-에톡시카보닐옥시-11H-벤조[5, 6]시클로헵타[1, 2-b]피리딘-11-일리덴)-1-피페리딘 카복실레이트
8-클로로-11-(1-메틸-4-피페리딜리덴)-6, 11-디하이드로-5H-벤조[5, 6]시클로헵타[1, 2-b]피리딘-5-온(617㎎, 1.82밀리몰) 및 트리에틸아민(0.50㎖, 3.58밀리몰)을 톨루엔(12㎖)에 80℃에서 아르곤 대기하에 용해한다. 에틸 클로로포르메이트(0.8㎖, 9.10밀리몰)를 2분에 걸쳐 적가한다. 25분후 혼합물을 실온으로 냉각하고 여과 및 진공하에 농축한다. 조생성물을 섬광 크로마토그래피(1% CH3OH, CH2Cl2중)를 통해 정제하여 표제 화합물을 유리로서 수득한다(834㎎, 98%).
F. 8-클로로-11-(4-피페리딜리덴)-6, 11-디하이드로-5H-벤조[5, 6]시클로헵타-[1, 2-b]피리딘-5-온
에틸 4-(8-클로로-5-에톡시카보닐옥시-11H-벤조[5, 6]시클로헵타[1, 2-b]피리딘-11-일리덴)-1-피페리딘 카복실레이트(897㎎, 1.91밀리몰) 및 수성 KOH(20㎖, 13% w/v)를 에탄올(15㎖)에 가한 혼합물을 아르곤 대기하에 25시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 물에 붓고 CHCl3(3X)로 추출한다. 유기 분획을 합하고, 염수로 세척한 후 황산 나트륨으로 건조하고, 여과 및 진공하에 농축한다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(CH2Cl2중 NH3로 포화된 2% CH3OH)를 통해 정제하고 이소프로필 에테르로 연마하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다(417㎎, 67%, 융점 : 194 내지 196℃(분해)).
G. 5-하이드록시-8-클로로-11-(4-피페리딜리덴)-6, 11-디하이드로-5H-벤조[5, 6]시클로헵타[1, 2-b]피리딘
30㎖의 메탄올중 8-클로로-11-(4-피페리딜리덴)-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]시클로헵타[1,2-b]피리딘-5-온 457㎎(1.41밀리몰)의 혼합물에 0℃에서 아르곤 대기하에 263㎎(6.95밀리몰)의 붕화수소 나트륨을 5분마다 3회에 걸쳐 가한다. 1.8시간후 혼합물을 물에 붓고 메틸렌 클로라이드로 3회, 이어서 에틸아세테이트로 3회 추출한다. 합한 유기분획을 MgSO4로 건조하고, 여과 및 진공하에 농축하여 수득한 생성물을 메틸렌 클로라이드중 암모니아를 포화시킨 10% 메탄올로부터 침전시켜 표제 화합물 410㎎(89%)을 백색 고체로서 수득한다. 생성물은 그 자신의 하이드로클로라이드 염의 형성에 의해 장기간 동안 염소화 용매중에서는 불안정하다. 생성물을 에탄올로부터 결정화하여 더 정제해서 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. 융점 : 245 내지 248℃(분해).
H. 6-하이드록시-8-클로로-11-(4-피페리딜리덴)-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]시클로헵타[1,2-b]피리딘
상기 제조 실시예 4의 C 내지 G파트에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 B파트의 6-메톡시-8-클로로-11H-벤조[5,6]시클로헵타[1,2-b]피리딘-11-온으로부터 6-하이드록시-8-클로로-11-(4-피페리딜리덴)-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]시클로헵타[1,2-b]피리딘을 제조할 수 있다. 그러나, 제조 실시예 4의 D파트에서는 그대신 다음 방법을 사용할 수 있다 :
87% 수성 황산중 6-메톡시-8-클로로-11-(1-메틸-4-피페리디닐)-11H-벤조[5,6]시클로헵타[1,2-b]피리딘-11-올의 혼합물을 실온에서 그리고 아르곤 대기하에 교반한다. 30분후, 30㎖의 트리플루오로메탄설폰산을 가하고 혼합물을 115℃로 가열한다. 1시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각하고 얼음에 붓고, 5% 수성 수산화나트륨으로 염기화한 후, 메틸렌 클로라이드로 2회 추출한다. 합한 유기 분획을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조한 다음, 여과 및 진공하에 농축하여 8-클로로-5,11-디하이드로-11-(1-메틸-4-피페리디닐리덴)-6H-벤조[5,6]시클로헵타[1,2-b]피리딘-6-온 1.41g을 수득한다. 이 물질을 에틸 아세테이트/이소프로필 에테르로부터 재결정호하여 케톤 1.12g(61%)을 과립상 고체로서 수득한다. 융점 : 181 내지 183℃
[제조 실시예]
A. 1,2,6-트리메틸-4-클로로피페리딘
출발물질인, 1,2,6-트리메틸-4-피페리딘올은 문헌[참조 : Archi Kem, Vol. 27, pages 189-192(1995)]에 기술된 방법으로 제조할 수 있다. 무수 벤젠 120㎖중의 1,2,6-트리메틸-4-피페리딘올(12.2g, 85.3밀리몰) 냉각(빙욕)된 용액에 티오닐클로라이드(17㎖, 233밀리몰)를 서서히 가한다. 그후 암색 반응 혼합물을 70℃로 20분간 가온한다. 반응물을 냉각하고 물에 현탁시킨후 이어서 여과한다. 여액을 디에틸에테르로 1회 추출한다. 수성층을 분리한 후, 30% NaOH 용액으로 염기화한다. 그후 생성물을 CH2Cl2로 2회 추출하고, 염수로 1회 세척한 후 Na2SO4로 건조학, 여과 및 용액을 제거하여 수득한 조갈색 액체를 증류(2-4㎜Hg, 62 내지 64℃)하여 표제 화합물을 수득한다(8.0g, 58% 수율).
B. 8-클로로-11-(1,2,6-트리메틸-4-피페리디닐)-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]시클로헵타[1,2-b]피리딘-11-올
클로라이드인, 1,2,6-트리메틸-4-클로로피페리딘(4.2g, 26밀리몰)을 Mg(633㎎, 26.3밀리몰)을 함유하는 무수 THF(18㎖)의 용액으로 서서히 적가한다. 70℃에서 6시간 동안 가열하면 그리나드 시약이 형성된다.
THF(50㎖)중 8-클로로-5,6-디하이드로-11H-벤조(5,6)시클로헵타[1,2-b]피리딘-11-온(6.3g, 26밀리몰)의 냉각(빙욕) 교반된 용액에 상기 그리나드 시약을 가한다. 반응물은 동온도에서 1시간 동안 교반하도록 방치한 후 NH4Cl 용액으로 켄칭한 다음, 생성물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고 염수로 1회 세척후, 건조(Na2SO4)하고, 여과 및 용매를 제거하여 수득한 조 갈색 물질을 크로마토그래피하여 표제 화합물을 황색 유리로서 수득한다(5.1g, 53% 수율).
C. 8-클로로-11-(1-메틸(Z)-2,6-디메틸-4-피페리딜리덴)-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]시클로헵타[1,2-b]피리딘 및 이의 E 이성체
85% H2SO4(100㎖)중의 8-클로로-11-(1,2,6-트리메틸-4-피페리디닐)-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]시클로헵타[1,2-b]-피리딘-11-올(5.0g, 14.1밀리몰)의 혼합물을 오일 욕(60 내지 65℃)에서 3시간 동안 가열한다. 반응물을 냉각하고 물로 희석한 다음 이어서 25% NaOH 수용액으로 염기화한다. 조생성물을 CH2Cl2로 추출하고, 염수로 세척한 다음, 건조(Na2SO4)하고, 여과 및 용매를 제거한다. 크로마토그래피(2%→5% MeOH(NH3로 포화), CH2Cl2중)를 통해 E 및 Z 이성체를 정제 및 분리하여 순수한 Z 이성체(300㎎, 6%)의 분획 E 및 Z 이성체(4.18g, 82%)의 혼합물을 함유한 분획을 수득한다.
D. 8-클로로-11-(1-시아노-(Z)-2,6-디메틸-4-피페리딜리덴)-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]시클로헵타[1,2-b]피리딘
벤젠(4.5㎖)중 8-클로로-11-(1-메틸-(Z)-2,6-디메틸-4-피페리딜리덴)-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]시클로헵타[1,2-b]피리딘 300㎎(0.85밀리몰)의 용액을 실온에서 벤젠(4.5㎖)중 BrCN(133㎎, 1.2밀리몰)의 교반된 용액으로 서서히 적가한다. 이것을 아르곤 대기하에 2시간 30분간 교반하도록 방치한다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트(EtOAc)에 현탁시킨다. EtOAc 층을 염수로 세척하고 건조(Na2SO4)한다. 여과후, 용매를 제거하고 조생성물을 크로마토그래피(CH2Cl2중 3% CH3OH)하여 표제 화합물을 수득한다(251㎎, 81% 수율).
E. 8-클로로-11(Z)-2,6-디메틸-4-피페리딜리덴)-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]시클로헵타[1,2-b]피리딘
80% HC(20㎖)중 8-클로로-11-(1-시아노-(Z)-2,6-디메틸-4-피페리딜리덴)-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]시클로헵타[1,2-b]피리딘(200㎎, 0.55밀리몰)으 혼합물을 7시간 동안 환류하도록 방치한다. 혼합물을 냉각하고 25% NaOH로 염기화한다. 생성물을 CH2Cl2(2X)로 추출하고, 분리한후, 염수로 1회 세척하고, 건조(Na2SO4)한 다음, 여과하고 용매를 제거하여 표제 화합물을 백색 유리로서 수득한다(174㎎, 93% 수율).
F. 8-클로로-11-((E)-2,6-디메틸-4-피페리딜리덴)-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]시클로헵타[1,2-b]피리딘
상기 단계 D 및 E의 방법과 유사하게, 8-클로로-11-(1-메틸-(E)-2,6-디메틸-4-피페리딜리덴)-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]시클로헵타(1,2-b)피리딘올, 8-클로로-11-((E)-2,5-디메틸-4-피레리딜리덴)-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]시클로헵타[1,2-b]피리딘으로 전환시킨다.
[제조 실시예 6]
A. 3,5-디메틸피리디늄 N-옥사이드
35% 과아세트산 용액 285㎖(1.31몰)을 3,5-디메틸피리딘 149g(1.39몰)의 교반된 용액에 서서히 가하는 동안 온도가 85℃로 상승되는데, 첨가동안 이 온도를 유지시킨다. 혼합물의 온도가 약 35℃로 내려가면 반응물을 5℃에서 밤새 둔다.
아세트산 185㎖를 진공하에 증류하여 일부 제거한 후, 반응물을 NaHSO4용액으로 세척한 다음, 10% NaOH 용액으로 pH를 약 7로 중화시킨다. 생성물을 CH2Cl2로 추출하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다(142g, 수율 83%).
B. 1-메톡시-3,5-디메틸피리디늄 메틸 설페이트
디메틸설페이트(42.0g, 0.33몰)를 3,5-디메틸피리디늄 N-옥사이드 41.0g(0.33몰)에 기계적 교반을 하면서 서서히 가한다. 그런 다음 혼합물을 증기욕 상에서 1시간 동안 가열한다. 냉각하면서 진공을 가하여 표제 화합물의 갈색 고체를 정량적 수율로 수득한다.
C. 2-시아노-3,5-디메틸피리딘
물 135㎖(공기 비함유)중 시안화나트륨(49.0g, 0.999몰, 3.0당량) 냉각 용액(0℃)에 물(공기 비함유) 100㎖중 1-메톡시-3,5-디메틸피리디늄 메틸 설페이트(83.0g, 0.33몰)을 온도를 3℃ 이하로 유지하며 적하한다. 반응 혼합물을 약 3℃에서 밤새 저장한다. 혼합물을 여과하고 물로 세척하여 표제 화합물 40g을 수득한다. 분석용 샘플을 이소프로필 에테르 및 펜타(4 : 1)으로부터 재결정화한다(융점 61-62℃).
D. N-(1,1-디메틸에틸)-3,5-디메틸-2-피리딘 카복스아미드
2-시아노-3,5-디메틸피리딘 20.3g(0.153몰) 100㎖의 교반된 용액에 진한 황산 20㎖을 10분 이내에 가한 다음, 이어사 다시 15분에 걸쳐 t-부탄을 20㎖를 가한다. 용액을 75℃에서 30분간 가온 후, 실온으로 냉각하고 25% NaOH로 염기화한다. 생성물을 EtOAc(600㎖)로 3회 추출한 다음, 혼합하며, 염수로 1회 세척하고 건조(Na2SO4)한 다음, 여과하고 진공하에 농축하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득한다(31.26g).
E. 8-클로로-3-메틸-11-(4-피레리딜리덴)-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]시클로헵타[1,2-b]피리딘
상기 단계 1B에서 N-(1,1-디메틸에틸)-3,5-디메틸-2-피리딘 카복스아미드를 N-(1,1-디메틸에틸)-3-메틸-2-피리딘 카복스아미드로 대체하고, 기본적으로 제조 실시예 1의 단계 B 내지 G에서와 동일한 방법을 사용하여 8-클로로-3-메틸-11-(4-피페리딜리덴)-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]시클로헵타[1,2-b]피리딘을 수득한다. 반응 시간은 TLC 또는 HPLC로 측정한다.
[제조 실시예 7]
A. 1-(1-메틸-4-피레리디닐)-1-[3-(2-페닐에틸)-2-피리디]메탄올
5.0g(16.2밀리몰)의 (1-메틸-4-피페리디닐)[3-(2-페닐에틸)-2-피리디닐]메탄온(이물질은, m-클로로벤질 클로라이드 대신에 벤질 클로라이드를 사용하는 것 이외에는 제조 실시예 1단계 A-D에 기술된 방법으로 제조할 수 있다)을 70㎖의 메탄올에 가한 혼합물에 붕화수소나트륨 0.8g(21.1밀리몰)을 소량씩 가한다. 그 다음날, 용액을 진공하에 농축하여 수득한 슬러리를 물에 용해하고 CHC3로 추출한다. 합한 유기 분획을 MgSO4로 건조한 다음, 여과하고 진공하에 농축하여 액체를 수득하고, 이것을 증류(비점 : 190 내지 195℃, a 1㎜Hg)하여 표제 화합물 4.4g을 점성 오일로서 수득한다.
B. 11-(1-메틸-4-피페리딜)-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]시클로헵타[1,2-b]피리딘
1-(1-메틸-4-피페리딜)-1-[3-(2-페닐에틸)-2-피리딜]메탄올 3.5g(11.3밀리몰) 및 다가인산 200g의 혼합물을 160 내지 170℃에서 13시간 동안 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 물에 부은후, 수성 NaOH로 염기화한 다음, 에테르로 추출한다. 합한 유기 분획을 진공하에 농축하고 생성물을 재결정화하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다(융점 : 111 내지 114℃).
C. 11-(4-피페디닐)-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]시클로헵타[1,1-b]피리딘
제조 실시예 1, 단계 F-G에 기술된 것과 유사한 방법으로, 11-(1-메틸-4-피레리딜)-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]시클로헵타[1,2-b]피리딘을 11-(4-피페리딜)-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]시클로헵타[1,2-b]피리딘으로 전환할 수 있다.
[제조 실시예 8]
A. 8-클로로-5,6-디하이드로-11H-벤조[5,6]시클로헵타-[1,2-b]피리딘-11-온 N-옥사이드
무수 메틸렌 클로라이드 175㎖에 8-클로로-5,6-디하이드로-11H-벤조[5,6]시클로헵타[1,2-b]피리딘-11-온 25.1g(0.103몰)을 가한 혼합물에 0℃에서 아르곤 대기하에 70분에 걸쳐 메틸렌 클로라이드 150㎖중 3-클로로퍼옥시벤조산 24.12g의 용액을 적가한다. 첨가후, 용액을 30분간 교반한 후, 빙욕을 제거한다. 2일후 반응물을 1.0N 수성 수산화나트륨에 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기분획을 합하고 물로 1회 수세한 후, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 및 진공하에 농축한다. 수득된 생성물을 이소프로필에테르로 연마하고 여과하여 표제 화합물 25.8g(수율 96%)을 수득한다.
B. 2,8-디클로로-5,6-디하이드로-11H-벤조[5,6]시클로헵타[1,2-b]피리딘-11-온 및 4,8-디클로로-5,6-디하이드로-11H-벤조[5,6]시클로헵타[1,2-b]피리딘-11-온
무수 메틸렌 클로라이드 40㎖중 상기 제조 실시예 9A로부터 수득한 표제 화합물 29.13g(112.2밀리몰)의 혼합물에 0℃에서 아르곤 대기하에 500㎖의 1.0M SO2Cl2를 1시간에 걸쳐 적가한다. 빙용을 제거하고 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 7시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 1.0N 수성 NaOH에 붓고, CH2Cl2로 3회 추출한다. 유기 분획을 합하고 MgSO4로 건조한 다음, 여과하고 진공하에 농축하여 얻은 생성물을 섬광 크로마토그래피를 통해 정제하고 분리하여 2가지 표제 화합물을 수득한다.
C. 4-(2,8-디클로로-5,6-디하이드로-11H-벤조[5,6]시클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일리덴)피페리딘 및 4-(4,8-디클로로-5,6-디하이드로-11H-벤조[5,6]시클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일리덴)피페리딘
상기 제조 실시예 2의 D-G파트에 기술된 것과 본질적으로 동일한 방법으로 상기 제조 실시예 8B의 2,8-디클로로 및 4,8-디클로로 생성물을 상응하는 표제 화합물로전환시킨다.
[제조실시예 9]
A. 4-(8-클로로-2-하이드록시-5,6-디하이드로-11H-벤조[5,6]시클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일리딘)피페리딘
상기 제조실시예 8-C의 2,8-디클로로 표제 화합물 180㎎, 2.0N 수성 NaOH 7㎖ 및 메탄올 7㎖의 혼합물을 160℃에서 질소 대기하에 밀봉 압력 용기중에서 2일간 가열한다. 그후 용기를 실온으로 냉각한다. 혼합물을 물에 붓고 메틸렌 클로라이드로 3회 추출한다. 유기 분획을 합하고 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 및 진공하에 농축하여 수득한 잔사를 이소프로필 에테르/메틸렌 클로라이드로 연마하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다(85㎎).
B. 상기 제조실시예 9의 방법을 사용하여, 수산화 나트륨 대신에 적절한 친핵체(예 : 디메틸아민, 암모니아, 칼륨 티올레이트 등)를 사용함으로써 2-위치에서 다른 그룹은 치환할 수 있다.
[제조실시예 10]
A. 4-(8-클로로-4-메톡시-5,6-디하이드로-11H-벤조[5,6]시클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일리덴)피페리딘
상기 제조실시예 8-C의 4,8-디클로로 표제 화합물 212㎎, 2.0N 수성 수산화나트륨 7㎖ 및 메탄올 7㎖의 혼합물을 135℃에서 질소 대기하에 밀봉 압력 용기중에서 18시간 동안 가열한다. 용기를 실온으로 냉각하고, 혼합물을 물에 붓고 메틸렌 클로라이드로 3회 추출한다. 유기 분획을 합하고 황산 마그네슘으로 건조한 다음, 여과하고 진공하에 농축하여 수득한 잔사를 섬광 크로마토그래피(4→7% 메탄올, 암모니아로 포화, 메틸렌 클로라이드중)하여 정제한 후, 이소프로필 에테르/메틸렌 클로라이드로 연마하여 표제 화합물 144㎎을 백색 유리 물질로서 수득한다.
B. 상기 제조실시예 10의 방법을 사용하고, 수산화나트륨 대신에 적절한 친핵체(예 : 디메틸아민, 암모니아, 칼륨 티올레이트 등)를 사용하여 4-위치에서 다른 그룹으로 치환할 수 있다.
[제조실시예 11]
A. 상기 제조실시예 6에서 3,5-디메틸피리딘을 하기 표 5 컬럼 1에 기재된 화합물로 대체하고, 기본적으로 동일한 방법(단계 A-E)에 따라, 하기 컬럼 2에 기재된 화합물을 제조할 수 있다. 제조실시예 6의 C단계에서 피리딘에 니트릴 그룹을 첨가하면 섬광 크로마토그래피를 통해 제거될 수 있는 기타 바람직하지 못한 이성체가 형성된다는 것을 주목해야 한다.
[표 5]
[제조실시예 12]
A. 3-(1,1-디메틸-1-에틸)-8-클로로-5,6-디하이드로-11H-벤조[5,6]시클로헵타[1,2-b]피리딘-11온
무수 테트라하이드로푸란 400㎖중 8-클로로-5,6-디하이드로-11H-벤조[5,6]시클로헵타[1,2-b]피리딘-11-온 20.05g(82.28밀리몰)의 혼합물에 질소대기하 -72℃에서 테트라하이드로푸란중 2.7M t-부틸 마그네슘 66.0㎖를 40분에 걸쳐 적가한다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고 밤새 교반한다. 혼합물을 10% 수성 염화 암모늄에 붓고 메틸렌 클로라이드로 4회 추출한다. 합한 유기 분획을 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과 및 진공하에 농축하여 8-클로로-11-(1,1-디메틸-1-에틸)-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]시클로헵타[1,2-b]피리딘-11-올과 함께 표제 화합물을 수득한다. 이들 화합물을 섬광 크로마토그래피를 통해 분리시켜 수득한 표제 화합물을 이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물 4.37g(18%)을 백색 고체로서 수득한다.
B. 4-[3-(1,1-디메틸-1-에틸)-8-클로로-5,6-디하이드로-11H-벤조[5,6]시클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일리덴]피페리딘
상기 A파트의 표제 화합물을 사용하고, 상기 제조실시예 2의 D-G 파트에 기술된 것과 본질적으로 동일한 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득할 수 있다.
[제조실시예 13]
A. 4-[8-클로로-5,6-디하이드로-3-(1-하이드록시-1-에틸)-11H-벤조[5,6]시클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일리덴]피페리딘
무수 테트라하이드로푸란(25㎖)중 3-브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-11-(4-피페리딜리덴)-5H-벤조[5,6]시클로헵타[1,2-b]피리딘(779.4㎎)을 아르곤 하에 -76℃로 냉각한다. 여기에 -74℃ 이하로 온도를 유지시키면서 n-부틸 리튬(헥산중 1.76㎖, 2.2당량)을 적하한다. 10분간 교반한 후, 아세트알데하이드를, 반응물의 색상이 약 20분 후 황색으로 변할때까지 용액내로 버블링한다. 혼합물을 20분간 교반되도록 방치한후 물로 켄칭하고 이어서 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기상을 건조(Na2SO4)한 후 여과한다. 용매를 제거하고 조 생성물을 메틸렌 클로라이드중에서 암모니아로 포화한 10% 메탄올로 용출하여 SiO2상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 219㎎을 수득한다.
B. 상기 제조실시예 13에서 기술한 것과 동일한 방법을 사용하나 아세트알데하이드 대신에 기타 천전자체(예 : CO2, 에틸 프로파르길레이트, 에틸 포르메이트 등)를 사용하여 3-위치에 카복시, 3-카보에톡시-1-프로펜-1-일, 및 포르밀을 각각 함유하는 화합물을 제조할 수 있다.
[제조실시예 14]
A. 8-클로로-6,11-디하이드로-11-하이드록시-5H-벤조[5,6]시클로헵타[1,2-b]피리딘
메탄올 200㎖중 8-클로로-5,6-디하이드로-11H-벤조[5,6]시클로헵타[1,2-b]피리딘-11-온의 혼합물에 실온에서 질소 대기하에 붕화수소나트륨 4.82g(124밀리몰)을 약 1시간에 걸쳐 소량씩 가한다. 지나친 환류를 피하기 위해 첨가동안 빙욕으로 냉각할 필요가 종종 있다. 1.6시간 후, 혼합물을 얼음 냉각된 물에 붓고 에틸 아세테이트(3X)로 추출한다. 합한 유기 분획을 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조한 후, 여과하고 진공하에 농축한다. 잔사를 고온 이소프로필 에테르로부터 재결정화한다. 잔류한 여액을 섬광 크로마토그래피(20% 에틸 아세테이트, 헥산중)를 통해 정제하고 정치시 고화되는 생성물을 좀 더 수득한다. 두 욕을 합하여 표제 화합물 20.41g을 백색 고체로서 수득한다.
B. 8,11-디클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]시클로헵타[1,2-b]피리딘
톨루엔 290㎖중 8-클로로-6,11-디하이드로-11-하이드록시-5H-벤조[5,6]시클로헵타[1,2-b]피리딘 13.3g(54밀리몰)의 혼합물에 -15℃에서 질소 대기하에 티오닐 클로라이드 6.20㎖(85.7밀리몰)을 1시간에 걸쳐 시린지 펌프를 통해 가한다. 반응 정도는 TLC(헥산중 50% 에틸 아세테이트)에 의해 모니터한다. 반응이 완결되면, 혼합물을 1.0N 수성 수산화나트륨 300㎖에 붓고 그후 에틸 아세테이트(5X)로 추출한다. 합한 유기 분획을 염수로 세척하고 황산 나트륨으로 건조한 후, 여과하고 진공하에 농축한다. 잔사를 에틸아세테이트중 용해한 후, 신속하게 염기성 알루미나를 통해 여과한 다음, 다시 농축하여 수득한 생성물을 펜탄으로 처리하여 표제 화합물 10.22g을 황갈색 고체로서 수득한다.
C. 8-클로로-11-(1-피페라지닐)-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]시클로헵타[1,2-b]피리딘
무수 테트라하이드로푸란 200㎖중 트리에틸아민 1.0㎖ 및 8,11-디클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]시클로헵타[1,2-b]피리딘 10.0g(37.9밀리몰)의 혼합물에 실온에서 질소 대기하에 피페라진 33.0g을 가한다. 혼합물을 실온에서 22.5시간 동안 교반한 후 5.5시간 동안 환류시킨다. 그후 실온으로 냉각하고 5% 수성 수산화 나트륨 250㎖로 붓고, 메틸렌 클로라이드(3X)로 추출한다. 합한 유기 분획을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조한 후 여과하고 진공하에 농축한다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(2→5% 메탄올, 암모니아로 포화, 메틸렌 클로라이드중)를 통해 정제하여 표제 화합물을 유리 물질로서 수득한다.
[제조실시예 15]
A. (±)-8-클로로-6,11-디하이드로-11-(1-피페라지닐)-5H-벤조[5,6]시클로헵타[1,2-b]피리딘의 분할
8% 수성 CH3CN 40㎖중 (±)-8-클로로-6,11-디하이드로-11-(1-피페라지닐)-5H-벤조[5,6]시클로헵타[1,2-b]피리딘 2.51g(8.0밀리몰)의 용액을 8% 수성 CH3CN 40㎖중 N-아세틸-L-루이신 1.386g(1당량) 용액과 증기욕상에서 혼합한다. 이 용액을 여과한 후 밤새 실온으로 냉각시킨다. 결정화된 물질을 여과하여 제거하고 8% 수성 CH3CN 220㎖중의 N-아세틸-L-루이신 3.811g(1당량) 및 (±)-8-클로로-6,11-디하이드로-11-(1-피페라지닐)-5H-벤조[5,6]시클로헵타[1,2-b]피리딘 6.904g(22밀리몰)으로 상기한 방법을 수행하여 동일한 (+)-염(융점 : 234 내지 236℃(분해)) 2.13g을 수득한다. 여액을 농축한 후 8% 수성 CH3CN 50㎖로 재결정화하여 다른 (+)-염(융점 : 234 내지 236℃, 분해) 652㎎을 수득한다.
: +54.8°
합한 (+)-염의 두 배치를 하기 단계 B에서 사용한다.
합한 두 배치의 여액과 세척액을 농축하고 0.5M K2CO3용액을 용해한후 CH2Cl2로 추출하여 유기 염기 7.46g을 수득한다. 이 염기를 상기에서와 유사하게 N-아세틸-D-루이신으로 처리하여 염 5.413g을 수득한다. 이 염을 12.5% 수성 CH3CN 205㎖로 재결정화하여 (-)-염(융점 : 234 내지 236℃, 분해) 1.537g을 수득한다. 여액을 농축하고 11.7% 수성 CH3CN 125㎖로 재결정화하여 (-)-염(융점 : 234 내지 236℃, 분해) 1.5g을 수득한다. 합한 (-)-염을 하기 단계 C에서 사용한다.
B. (+)-8-클로로-6,11-디하이드로-11-(1-피페라지닐)-5H-벤조[5,6]시클로헵타[1,2-b]피리딘의 정제
상기 A단계에서 합한 (+)-염 2.782g을 0.5M NaHCO3용액 100㎖ 및 CH2Cl2200㎖에 현탁시키고 모든 염이 소실될때까지 교반한다. 그후 수성 상을 CH2Cl2200㎖로 추출한다. 합한 CH2Cl2층을 H2O 200㎖로 세척한 후 염수 100㎖로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 여과한다. 용매를 제거한 후, 잔사물을 디이소프로필 에테르로 연마하여 (+)-8-클로로-6,11-디하이드로-11-(1-피페라지닐)-5H-벤조[5,6]시클로헵타[1,2-b]피리딘(융점 : 153 내지 155℃) 1.7g을 수득한다.
: +76.7°
C. (-)-8-클로로-6,11-디하이드로-11-(1-피페라지닐)-5H-벤조[5,6]시클로헵타[1,2-b]피리딘의 정제
상기 A단계에서의 합한 (-)-염 3.037g을 유리 염기로 전환시키고 상기 B단계에 기술된 바와 같이 후처리한다. 디이소프로필에테르로 좀더 세척하여 (-)-8-클로로-6,11-디하이드로-11-(1-피페라지닐)-5H-벤조[5,6]시클로헵타[1,2-b]피리딘(융점 : 153 내지 155℃)을 수득한다.
: -75.6°
[제조실시예 16]
A. 1-(10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-4-(2,2,2-트리클로로에틸옥시카보닐)피페리딘
무수 톨루엔 80㎖중 트리에틸아민 3.0㎖ 및 1-(10, 11-디하이드로-5H-디벤조[a, d]시클로헵텐-5-일리덴)-4-메틸피페리딘 4.35g(15.1밀리몰)의 혼합물에 90℃에서 질소 대기하에 2, 2, 2-트리클로로에틸옥시카보닐클로라이드 8.1㎖를 40분에 걸쳐 가한다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 1.0N 수성 수산화나트륨으로 퀀칭하고 에테르(3X)로 추출한다. 합한 유기 분획을 5% 수성 염산 및 염수로 각각 1회 세척한다. 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과한 후 진공하에 농축한다. 수득된 오일을 방치하여 고화하여 표제 화합물 6.3g을 수득한다.
B. 1-(10, 11-디하이드로-5H-디벤조[a, d]시클로헵텐-5-일리덴)피페리딘
빙초산 100㎖중 1-(10, 11-디하이드로-5H-디벤조[a, d]시클로헵텐-5-일리덴)-4-(2, 2, 2-트리클로로에틸옥시카보닐)피페리딘 6.3g(18.2밀리몰)의 혼합물에 90℃에서 질소 대기하에 아연 분말 12.36g을 가한다. 3.5시간 후, 반응 혼합물을 냉각하고 여과한다. 여액을 에틸 아세테이트중 용해하고 수성 수산화나트륨으로 염기화 한다. 유기상을 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과 및 진공하에 농축시킨다. 조 생성물을 재결정화하여 표제 화합물 2.23g을 백색 고체로서 수득한다.
[제조실시예 17]
1-(10, 11-디하이드로-5H-디벤조[a, d]시클로헵텐-5-일)피페라진
무수 테트라하이드로푸란 130㎖중 피페라진 15.26g(0.177몰)의 혼합물에 실온에서 질소 대기하에 무수테트라하이드로푸란 20㎖중 5-클로로-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a, d]시클로헵텐 2.34g(0.0103몰)을 적가한다. 그런 다음 반응 혼합물을 방치시켜 실온에서 밤새 교반한다. 그런 다음 이를 1.0N 수성 수산화나트륨에 붓고 메틸렌 클로라이드(3X)로 추출한다. 합한 유기 분획을 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조한후 여과하고 진공하에 농축한다. 얻어진 생성물을 에틸 아세테이트/메탄올/이소프로필 에테르로부터 침전시키고 덜 순수한 배치는 그후 섬광 크로마토그래피한다. 크로마토그래피한 생성물을 에틸 아세테이트/메탄올/이소프로필 에테르로부터 재결정화한다. 총 1.537g의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
[제조실시예 18]
A. 1-메틸-4-(10H-[1]벤조티오피라노[3, 2,-b]-10-하이드록시피리디닐)피페리딘
무수 테트라하이드로푸란(30㎖)중에 벤조[b]티오피라노[2, 3-b]-피리딘-10-온(1.3g, 6.1밀리몰)을 실온에서 아르곤 대기하에 현탁시킨다. N-메틸-4-피페리디닐 마그네슘 클로라이드(1.2당량, 테트라하이드로푸란중 1.5M 시약 4.8㎖)를 가하여 암색 용액을 형성시킨다. 실온에서 1시간 교반한다.
반응물을 진한 NH4Cl로 퀀칭하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 분획을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조한다. 용매를 제거하고 수득된 액체를 크로마토그래피(5%→10% CH3OH/NH3, CH2Cl2중)하여 황색 고체를 수득하는데 이는 펜탄으로부터 결정화 할 수 있다(0.80g).
B. 1-메틸-4-(10H-[1]벤조티오피라노[3, 2,-b]피리딘-10-일리덴)피페리딘
H2SO4(85%, 2㎖)중 상기 A파트의 표제 화합물(780㎎)을 오일 욕중에서 105℃로 20분간 가온한다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고 25% 수성 NaOH로 염기화한다. CH2Cl2로 추출하고 합한 유기 분획을 염수로 세척한다. Na2SO4로 건조한고 여과한후, 진공하에 농축하여 황색의 유리를 수득한다(480㎎).
섬광 크로마토그래피(10%→15% CH3OH, CH2Cl2중)로 정제하여 황색의 유리질 고체를 수득한다 (290㎎).
C. 1-시아노-4-(10H-[1]벤조티오피라노[3, 2-b]피리딘-10-일리덴)피페리딘
상기 B파트의 표제 화합물(291㎎)을 무수 벤젠(8.5㎖중 브롬화 시안(158㎎, 1.5당량)의 용액에 실온에서 가하고, 3시간 동안 교반한다.
용매를 고진공하에 제거하여 고체를 수득한 후, 섬광 크로마토그래피(5% CH3OH, CH2Cl2중)하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득한다(220㎎, 융점 : 192 내지 193℃).
D. 1-아미노카보닐-1-(10H-[1]벤조티오피라노[3, 2-b]피리딘-10-일리덴)피페리딘 및 4-(10H-[1]벤조티오피라노[3, 2-b]피리딘-10-일리덴)피페리딘
상기 C파트의 표제 화합물(210㎎) 및 29% 수성 HCl(20㎖)의 혼합물을 24시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고 25% 수성 NaOH로 염기화한다. 혼합물을 CH2Cl2(2×200㎖)로 추출하고 합한 유기를 염수로 세척한다. Na2SO4로 건조하고 여과 및 용매를 제거하여 유리질 고체를 수득한다.
10%→15% CH3OH(CH2Cl2중)로 용출하여 SiO2(230 내지 400메쉬)상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 두 분획, 즉 황색 고체로서 N-H 화합물 1A를 함유하는 분획 1(146㎎, 융점 162 내지 163℃)과 회백색 고체로서 아미노카보닐 치환된 화합물 1B를 함유하는 분획 2(32㎎, 융점 185 내지 187℃)를 수득한다.
[제조실시예 19]
A. 1-메틸-4-(10H-[1]벤조피라노[3, 2-b]피리딘-10-일리덴)피페리딘
미합중국 특허 제3,803,153호에 기술된 바와 같이, 1-메틸-4-(10H-[1]벤조피라노[3, 2,-b]피리딘-10-일리덴)피페리딘을 제조한다.
B. 1-시아노-4-(10H-[1]벤조피라노[3, 2-b]피리딘-10-일리덴)피페리딘
무수 벤젠(300㎖)중 브롬화시안(22.9g, 0.196몰)의 용액을 실온에서 교반하고, 벤젠(300㎖)중 상기 A파트의 표제 화합물(54.5g, 0.196몰)의 용액을 가한다.
3시간 후 생성된 용액은 여과하고 농축건조하여 회백색 고체를 수득한다(44.0g, 융점 : 172 내지 175℃).
생성물을 아세토니트릴로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득한다.
C. 4-(10H-[1]벤조피라노[3, 2-b]피리딘-10-일리덴)피페리딘
상기 B파트의 표제 화합물(44.0g, 0.152몰), 빙초산(1140㎖), 진한 HCl(1150㎖) 및 H2O(760㎖)의 혼합물을 20시간 동안 환류시킨다. 과량의 아세트산 및 H2O를 감압하에 제거하고, 냉각한후 Na2CO2로 염기화한다. 클로로포름으로 추출하고 Na2SO4로 건조한 다음, 여과하고 농축건조하고 아세토니트릴을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(27.0g, 융점 : 158 내지 160℃)을 수득한다.
[제조실시예 20]
A. 3-(3-페닐프로필)피리딘
2-페닐에틸-3-피리디닐 켄톤(19.5g, 0.092몰), NaOH(8.0g), 히드라진 수화물(8㎖, H2O 중 85%) 및 디에틸렌글리콜(125㎖)의 혼합물을 240℃로 4시간 동안 가열한다.
벤젠(1X), 디에틸에테르(1X)로 차례로 추출한다. 합한 유기 추출물을 H2O(3X)로 세척한 후, 용매를 제거하고 증류하여 표제 화합물을 수득한다(15.8g, 비점 : 130 내지 131℃, 2㎜Hg에서).
B. 3-(3-페닐프로필)피리딘-N-옥사이드
아세트산(252㎖) 중 상기 A파트의 표제 화합물(166g, 0.84몰)의 냉각용액에 H2O2(101㎖, 30%)를 가한다.
60℃로 24시간 동안 가열하고 얼음물에 붓는다. NH4OH로 염기화하고, 총 용량을 2.0ℓ로 만든다. 생성물은 오일로서 분리되는데, 이는 냉각시 고화된다. 여과하고 여액을 CHCl3에 용해한다.
용매를 제거하고 생성물을 벤젠/헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물(63.0g, 융점 : 34 내지 35℃)을 수득한다.
C. -시아노-3-(페닐-N-프로필)피리딘
상기 B파트의 표제 화합물(171.5g)에 디메틸 설페이트(76g, 0.6몰)를 가하고 증기욕상에서 3시간 동안 교반한다. H2O(200㎖)를 가하고 용액을 냉각한 후, H2O(260㎖)중 NaCN(92g)의 용액에 0℃에서 N2대기하에 적가한다.
용액을 0℃에서 4시간 동안 방치한 다음, 혼합물을 실온에서, 반응물을 N2대기하에 유지시키면서, 12시간 동안 교반한다. 생성된 갈색 용액을 CHCl3로 추출한다. 합한 유기 분획을 농축하고 증류를 통해 정제한다. 벤젠/석유 에테르를 사용하여 적절한 분획으로부터 표제 화합물을 결정한다.(34.0g, 융점 : 50 내지 52℃).
D. 12H-벤조[b]-5, 6, 7, 12-테트라하이드로시클로옥타[2, 3-b]피리딘-12-온
상기 C 파트의 표제 화합물(5.0g)을 다가인산(250g)과 240℃로 가열하면서 교반하고, 그후 220℃로 열을 저하시켜 2시간 동안 유지시킨다.
반응 혼합물을 얼음물에 붓고, NaOH로 염기화한다. 디에틸 에테르로 추출하고 용매를 제거하여 표제 화합물을 조형태(4.0g, 융점 : 141 내지 145℃)
E. 1-메틸-4-(5, 6, 7, 12-테트라하이드로벤조[6, 7]시클로옥타[1, 2-b]-12-하이드록시피리디닐)피페리딘
암모니아(200㎖)에 나트륨(2.7g, 0.12몰)을 용해하고 20분간 교반한다. THF(105㎖)중 상기 D파트의 표제 화합물(13g, 0.058몰)을 서서히 가하고 5분간 교반한다. THF(25㎖)중 4-클로로-1-메틸피페리딘(7.8g, 0.058몰)의 용액을 가하고 계속하여 교반한다.
NH4Cl(5.0g) 및 NH3(75㎖)을 가하고 다시 2시간 더 계속하여 교반한다.
혼합물을 농축, 건조한 후, 물 및 벤젠상에서 분할한다. 추가의 벤젠으로 추출하고, 용매를 제거하여 점성의 황갈색 잔사를 수득한다.
황갈색 잔사를 석유 에테르 및 이소프로필 에테르로 연마한다. 용액을 냉각하고 액체를 침전으로부터 경사 여과하여 표제화합물을 백색 고체로서 수득한다(5g, 융점 : 122 내지 124℃)
F. 1-메틸-4-(5, 6, 7, 12-테트라하이드로-벤조[6, 7]-시클로옥타[1, 2-b]피리딘-12-일리덴)피페리딘
상기 E파트의 표제 화합물(1.413g)을 아세트산(12㎖), 아세틸 클로라이드(7㎖) 및 아세트산 무수물(3.5㎖)과 혼합하고 N 대기하에 100℃로 가열한다.
3시간 후 혼합물을 진공하에 농축하고 잔사를 NaOH(1N)에 붓고 CH2Cl2(3X)로 추출한다. 유기 분획을 합하고 MgSO4로 건조한 후 여과하고 회전 증발시켜 건조한다.
섬광 크로마토그래피(5% CH3OH/NH3, CH2Cl2중)하여 정제하여 수득한 표제 화합물을 펜탄으로부터 결정화한다(1.014g).
G. 1-(1, 1, 1-트리클로로에톡시카보닐)-4-(5, 6, 7, 12-테트라하이드로벤조[6, 7]시클로옥타[1, 2-b]피리딘-12-일리덴)피페리딘
상기 F 파트의 표제 화합물(1.008g, 3.31밀리몰)을 트리에틸아민(0.70㎖)과 무수 톨루엔(30㎖)을 90℃에서 아르곤 대rl하에 혼합한다. 2, 2, 2-트리클로로에틸카보닐 클로라이드(1.80㎖)를 20분에 걸쳐 적가한다. 온도를 90℃에서 1.67시간 동안 유지시키고 실온으로 냉각한 후 수성 NaOH(1N)에 붓는다. 반응 혼합물을 CH2Cl3(3X)로 추출하고, 유기 분획을 합하며 MgSO4상에서 건조한다. 여과한 후 회전 증발시켜 건조한다. 섬광 크로마토그래피(2% CH3OH, CH2Cl2중)로 정제하고 적절한 분획을 합하여 표제 화합물을 수득한다.
H. 4-(5, 6, 7, 12-테트라하이드로벤조시클로옥타[1, 2-b]피리딘-12-일리덴)-피페리딘
상기 G 파트의 표제 화합물 및 빙초산(20㎖)을 N2대기하에 90℃에서 아연분말(2.12g)과 혼합한다. 3시간 후, 반응물을 실온으로 냉각하고 여과한후, 회전 증발시켜 건조한다. 잔사를 NaOH(1N)로 염기화하고 CH2Cl2(4X)로 추출한다.
유기 분획을 합하고, MgSO4로 건조한 후, 여과하고 회전증발시켜 건조한다. 섬광 크로마토그래피(5%→7%CH3OH/NH3, CH2Cl2중)로 정제하고 적절한 분획을 모아 표제 화합물을 유리로서 수득한다(603㎎).
[제조실시예 21]
A. 2-시아노-3-(브로모메틸)피리딘
2-시아노-3-메틸피리딘(11.8g), N-브로모-숙신이미드(NBS) (26.8g, 1.5당량) 및 아자(비스)이소부티로니트릴(ABIN) (180㎎)을 무수 CCl4(300㎖)중에서 혼합한다. 혼합물을 밤새 환류시킨다.
혼합물을 물에 붓고, NaOH로 염기화하고 CH2Cl2로 추출한다. 유기 분획을 물로 세척하고, 건조(Na2SO4)한후, 여과하고 농축하여 액체를 수득한다. 생성물을 헥산중 30% 디에틸 에테르로 용출하며 크로마토그래피한다. 적절한 분획을 합하여 모노 브로모 화합물(5.01g)을 황색 고체(융점 : 41.5 내지 42.5℃)로 수득한다.
B. 2-시아노-3-(3-클로로펜옥시메틸)피리딘
무수 아세톤(17㎖, MgSO4로 건조)중에 상기 A파트의 표제 화합물(0.71g, 3.6밀리몰), NaI(54㎎, 0.1당량) 및 Ca2CO3(1.17g, 1.0당량)의 용액을 실온에서 5분간 교반하고 3-클로로페놀(463㎎)을 시린지를 통해 가한다.
오일상에서 4.5시간 동안 환류시킨다.
여과하고 여액을 무수 아세톤으로 세척한다. 여액을 농축하고 디에틸에테르중 현탁시킨 후, 재여과하여 조 형태의 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득한다. 펜탄으로 연마하고 디이소프로필에테르(40㎖) 중에 카크콜과 함께 재현탁시키고 증기욕상에서 가열한다.
여과하고 용매를 증발시켜 표제 화합물을 수득하는데, 이것은 결정화하여 백색고체를 형성한다(640㎎, 융점. 70 내지 72℃)
C. 8-클로로-5, 11-디하이드로[1]벤조크세피노[4, 3-b]피리딘-11-온
상기 B파트의 표제 화합물(6.1g)을 CF3SO3H(60㎖) 중에서 실온에서 3시간 동안 교반한다. 완료후 H2O 및 진한 HCl(30%)로 퀀칭하고 0.5시간 동안 교반을 계속한다.
35℃로 0.5시간 동안 가온한다. NaOH(25%)로 염기화하고 CH2Cl2(2X)로 추출한다. 염수(2X)로 세척하고 여과후 Na2SO4로 건조한 다음, 진공하에 농축하여 반-고체를 수득한다.
생성된 반고체(6.35g)를 디이소프로필 에테르로 연마하고 섬광 크로마토그래피(30% 에틸 아세테이트, 헥산중)를 통해 이성체를 분리한다. 적절한 분획을 합하여 표제 화합물을 고체(4.902g, 융점 : 139.5 내지 140.5℃)로서, 그리고 10-클로로화합물을 고체(498㎎, 융점 : 100 내지 102℃)로서 수득한다.
D. 1-메틸-4-(8-클로로-11-하이드록시-5, 11-디하이드로[1]-벤조크세피노[4, 3-b]피리디닐)피페리딘
N-메틸-4-클로로피페리딘으로부터 유도된 그리나드 시약(11.9㎖, 1.2M)을 무수 테트라하이드로푸란(37㎖)중 상기 C 파트의 표제 화합물(3.47g)의 교반된 용액에 서서히 가하고, 첨가후 용액을 30분간 교반한다.
반응물을 얼음 및 NH4Cl로 퀀칭한다. 용액을 CH2Cl2(2X)로 추출하고, 건조하고 여과후 농축하여 표제 화합물을 수득한다. 생성물을 실리카 겔 상에서 용출(5→7.5% CH3OH/NH3, CH2Cl2중)하여 크로마토그래피하여 표제 화합물을 유리(2.56g)로서 수득한다 :MS[EI)m/e 344(M+).
E. 1-메틸-4-(8-클로로-5, 11-디하이드로[1]벤조크세피노-[4, 3-b]피리딘-11-일리덴)피페리딘
상기 D파트의 표제 화합물(934㎎)을 CF3SO3H(20㎖)에 실온에서 15분간 교반한다. 온도를 오일 욕상에서 45℃로 승온시키고 1.25시간 동안 유지시킨다. 실온으로 냉각하고 혼합물을 빙수에 붓는다. 묽은 NaOH로 염기화하고, CH2Cl2(2X)로 추출한다. 염수(1X)로 세척하고 Na2SO4로 건조하여 표제 화합물을 갈색 유리물질로서 수득한다.
에틸 아세테이트 중에서 카콜과 혼합하여 정제한 후, 여과하고 용매를 제거하여 황갈색 고체를 수득한다.
에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득한다(540㎎, 융점 : 168 내지 170℃).
F. 1-에톡시카보닐-4-(8-클로로-5, 11-디하이드로[1]-벤조크세피노[4, 3-b]피리딘-11-일리덴)피페리딘
톨루엔(10㎖)에 상기 E 파트의 표제 화합물(474㎎, 1.45밀리몰)을 용해하고 트리에틸아민(0.656㎖)을 가한다. 반응물을 가온하고, 80 내지 85℃에서 유지시키고 에틸 클로로포르메이트(1.242㎖)를 서서히 가한다. 3시간 동안 교반하면서, 반응물을 80 내지 85℃에서 유지시킨다.
반응물을 H2O로 퀀칭하고 에틸 아세테이트(2×100㎖)로 추출한다. 염수로 세척하고 분리한 후 Na2SO4로 건조한다.
용매를 제거하고 헥산중 40→60% 에틸 아세테이트로 용출하며, 섬광 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하고, 이것을 펜탄 및 디이소프로필 에테르로 연마하여 정제시켜 분말을 수득한다(428㎎), 융점 : 118 내지 12℃)
G. 4-(8-클로로-5, 11-디하이드로[1]-벤조크세피노[4, 3-b]피리딘-11-일리덴)피페리딘
에탄올(5㎖)에 상기 F 파트의 표제 화합물(333.8㎎)을 용해하고 14% 수성 KOH를 가한다. 아르곤 대기하에 19시간 동안 환류시킨다.
반응물을 H2O로 퀀칭하고 CH2Cl2(3×100㎖)로 추출한다. 염수(1×100㎖)로 세척후 Na2SO4로 건조하고 여과한다. 용매를 제거하여 유리질의 회백색 고체를 수득한다.
에틸 아세테이트/디이소프로필 에테르로 재결정화하여 표제 화합물을 백색 분말로서 수득한다(161.5㎎), 융점 : 166 내지 176℃(분해).
[제조실시예 22]
A. 2-시아노-3-(3-클로로페닐티오메틸)피리딘
수욕중의 메탄올(450㎖) 중 나트륨 메톡사이드(14.7g, 0.27몰)의 교반된 혼탁한 용액에 메탄올(95㎖)중 3-클로로티오페놀(39.5g, 0.27몰)의 용액을 가한다. 생성된 용액에 메탄올(195㎖)중 상기 A 파트의 표제 화합물(48.9g, 0.25몰)의 용액을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다.
반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사에 에테르 500㎖를 가하고, 교반한 후, 여과하여 나트륨 브로마이드를 제거한다. 감압하에 에테르를 증발시켜 표제 화합물을 호박색오일로서 수득하는데 이는 더 정제하지 않고 사용할 수 있다.
B. 8-클로로-5, 11-디하이드로[1]벤조티에피노[4, 3-b]피리딘-11-온
트리플루오로메탄술폰산(500㎖) 중 상기 A 파트의 표제 화합물(49.7g, 0.19몰)의 용액을 95℃에서 3.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 60℃ 이하로 냉각하고 잘게부순 얼음(1500㎖)으로 붓는다. 혼합물을 0.5시간 동안 교반하고 pH가 9가 되기에 충분할 정도로 수성 수산화나트륨(50% 용액 220㎖)을 가한다.
수성 용액을 에틸 아세테이트(1)로 추출하고, 염화나트륨으로 포화후, 다시 에틸 아세테이트(2X)로 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수(3X)로 세척하고 여과하고 무수 MgSO4로 건조한다.
여과후, 감압하에 용매를 제거한다. 잔사를 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트-헥산(3 : 2)으로 용출하여 크로마토그래피하여 표제 케톤을 황갈색 고체로서 수득한다. 융점 : 186 내지 187℃.
C. 1-메틸-4-(8-클로로-11-하이드록시-5, 11-디하이드로[1]벤조티에피노-[4, 3-b]피리디닐)피페리딘
빙수욕중에서 냉각하면서, 무수 테트라하이드로푸란(52㎖)중 상기 B 파트의 표제 케톤(13.4g, 51.2밀리몰)의 현탁액을 THF중 1-메틸-4-클로로피페리딘에서 유도된 그리나드 시약의 교반된 용액(약 1M, 55㎖)에 가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한다.
혼합물을 빙수욕중에서 10℃로 냉각하고 포화 염화암모늄 수용액(50㎖)을 가하여 반응물을 퀀칭한다. 메틸렌 클로라이드(100㎖)를 가하고 혼합물을 몇분간 교반한다.
혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과 케이크를 메틸렌 클로라이드로 세척한다. 본래의 여액 및 세척액을 합하고 메틸렌클로라이드 상을 분리한 후, 수성상을 추가의 메틸렌 클로라이드로 2회 추출한다. 유기 추출물을 합하고, 염수(2×75㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조한다. 여과하고, 여액을 감압하에 제거한 후, 잔사를 실리카겔 상에서 메틸렌 클로라이드-메탄올-수산화암모늄(90 : 9 : 0.5)으로 용출하여 크로마토그래피하여 표제 화합물을 회백색 내지 연한 핑크의 고체로서 수득한다. 융점 : 158.5 내지 159.5℃
D. 1-메틸-4-(8-클로로-5, 11-디하이드로[1]벤조티에피노[4, 3-b]피리딘-11-일리덴)피페리딘
트리플루오로메탄설폰산중 상기 C 파트의 표제 화합물(5.04g, 13.9밀리몰)의 용액을 45℃에서 10.5시간 동안 가열한다.
반응 용액을 실온으로 냉각하고 교반된 얼음-물 혼합물에 붓는다. 빙수욕상에서 냉각상태를 유지시키고, 수성 수산화나트륨(50% 용액 130㎖)을 교반하면서 가한다. 용액을 메틸렌 클로라이드(3X)로 추출하고, 합한 추출물을 물(2X) 및 염수(1X)로 연속하여 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 용매를 증발시킨다. 잔류유리를 실리카 겔 상에서 메틸렌 클로라이드-메탄올-수산화암모늄(90 : 9 : 0.25)으로 용출하여 크로마토그래피하고 고체를 아세토니트릴중 연마하여 정제한다.
여과하여 표제 화합물을 0.08몰의 메틸렌 클로라이드를 함유하는 담 황갈색 고체로서 수득한다. 융점 : 175 내지 177℃.
E. 1-에톡시카보닐-4-(8-클로로-5, 11-디하이드로[1]벤조티에피노[4, 3-b]피리딘-11-일리덴)피페리딘
무수 톨루엔(27㎖)중 D파트로부터의 상기 표제 화합물(1.44g, 4.2밀리몰) 및 트리에틸아민(966㎎, 9.5밀리몰)의 교반된, 80℃로 유지시킨 용액에 에틸 클로로포르메이트(2.78g, 25.6밀리몰)를 적하한다. 1시간 후, 트리에틸아민(480㎎, 4.7밀리몰)을 더 가하고 1시간 더 80℃에서 가열을 계속한다.
반응 혼합물을 50℃로 냉각하고, 에틸 아세테이트(15㎖)를 가하고, 물(2X) 및 염수(1X)로 연속하여 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한다. 여과한 후, 여액을 감압하에 증발시키고, 잔류 고체를 실리카 겔상에서 크로마토크래피하여 정제한다. 먼저 에틸 아세테이트-헥산(9 : 1)으로 용출하고, 그후 분획적으로 정제된 물질을 에틸 아세테이트-헥산(1 : 1)으로 재크로마토그래피하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득한다. 융점 : 154 내지 157℃.
F. 4-(8-클로로-5, 11-디하이드로[1]벤조티에피노[4, 3-b]피리딘-11-일리덴)피페리딘
상기 E 파트의 표제 화합물(720㎎, 1.87밀리몰) 및 수산화칼륨(2.0g, 35.6밀리몰)을 에탄올(20㎖) 및 물(2㎖)에 녹인 용액을 불활성 기체 대기중에서 21.5시간 동안 환류시킨다.
실온으로 냉각하고 메틸렌 클로라이드(20㎖)로 희석하고 물(4X) 및 염수(1X)로 연속하여 세척하고, 용액을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후, 여과하고 여액을 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 회백색 고체를 수득한다. 융점 : 206.5 내지 215℃.
[제조실시예 23]
A. 8-클로로-5, 11-디하이드로[1]벤조크세피노[4, 3-b]피리딘-11-올
에탄올(100㎖) 중 8-클로로-[1]-벤조크세피노[4, 3-b]피리딘-11-올(10.00g, 40.7밀리몰)에 붕화수소나트륨(0.96g, 25.4밀리몰)을 가한다. 실온에서 18시간 교반한다. 물(100㎖)을 가하고 진공하에 농축한다. 물(100㎖)을 가하고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 용액을 포화 NaCl로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후, 여과 및 진공하에 농축한다. 오일을 디클로로메탄중에 용해하고 실리카 겔 상에서 50% 에틸아세테이트-헥산으로 용출하며 크로마토그래피한다. 적절한 분획을 합하고 강압하에 농축하여 백색 고체를 수득한다(8.50g, 수율 84%). 융점 : 105 내지 108℃, MS(EI) m/e (M+).
B. 8, 11-디클로로-5, 11-디하이드로[1]벤조크세피노[4, 3-b]피리딘
디클로로메탄(100㎖) 중 8-클로로-5, 11-디하이드로[1]벤조크세피노[4, 3-b]피리딘-11-올(8.48g, 34.2밀리몰)에 티오닐클로라이드(2.74㎖, 4.48g, 37.6밀리몰)를 0℃에서 질소대기하에 가한다. 0℃에서 30분간 교반한 다음, 실온에서 60분간 교반한다. 얼음 냉각한 1.5N NaOH(100㎖)를 가하고 총을 분리시킨다. 수성 용액을 디클로로메탄(2×100㎖)으로 추출한다. 합한 유기 용액을 물 및 포화된 NaCl로 세척한 후 MgSO4로 건조하고, 여과한 다음, 진공하에 농출하여 흑적색 오일을 수득한다(8.82g, 수율 97%).
C. 8-클로로-5, 11-디하이드로-11-(1-피페라지닐)[1]벤조크세피노[4, 3-b]피리딘
무수 테르라하이드로푸란(150㎖) 중 8, 11-디클로로-5, 11-디하이드로[1]벤조크세피노[4, 3-b]피리딘(8.81g, 0.033몰)을 무수 테트라하이드로푸란(300㎖)중 피페라딘(33.37g, 0.387몰)에 질소 대기하에 부가 판넬을 통해 적가한다. 실온에서 4시간 동안 교반하고 진공하에 농축한다. 얼음 냉각한 1.5N NaOH(200㎖)를 가하고 에틸 아세테이트(3×125㎖)로 추출한다. 유기 용액을 물 및 포화 NaCl로 세척하고 MgSO4로 건조한 후, 여과하고 진공하에 농축한다. 오일을 디클로로메탄에 용해한 후, 실리카 겔 상에서 디클로로메탄 : 메탄올 : NH4OH(90 : 91)로 용출하여 크로마토그래피한다. 적절한 분획을 합하고 감압하에 농축하여 황갈색 고체를 수득한다(6.41g, 수율 61%). 융점 : 162 내지 164℃, MS(CI) m/z 316(M+).
[제조실시예 24]
A. 8-클로로-5, 11-디하이드로[1]벤조티에피노[4, 3-b]피리딘-11-올
붕화수소나트륨(2.60G, 0.0688몰)을 15분에 걸쳐 메탄올(15㎖)중 8-클로로-5, 11-디하이드로[1]벤조티에피노[4, 3-b]피리딘-11-올(15.0g, 0.0573몰)에 25 내지 35℃에서 질소대기하에 소량씩 가한다. 혼합물을 25 내지 30℃에서 40분간 교반한 다음, 진공하에 농축하여 현탁액을 수득한 후, 이를 물(150㎖)에 붓고 CH2Cl2(3×100㎖)로 추출한다. 합한 추출물을 물(3×75㎖)로 세척하고 Na2SO4로 건조한 다음, 여과하고 진공하에 농축한다.
조 생성물(18.4g)을 섬광 크로마토그래피하고 EtOAc : 헥산(1 : 1)으로 용출하여 표제 화합물을 수득한다.(9.70g, 수율 64%).
B. 8,11-디클로로-5, 11-디하이드로[1]벤조티에피노[4, 3-b]피리딘
티오닐 클로라이드(3.1㎖, 0.0425몰)를 CH2Cl2(75㎖) 중 8-클로로-5, 11-디하이드로[1]벤조티에피노[4, 3-b]피리딘-11-올(8.8g, 0.0334몰)의 교반된 현탁액에 3 내지 8℃에서 적가한다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 얼음을 함유한 2.5M NaOH 150㎖로 붓는다. 그후, 여과하고, 상을 분리한 후, 수성층을 CH2Cl2(2×50㎖)로 추출한다. 합한 유기 추출물을 물(3×50㎖) 및 염수(3×75㎖)로 세척하고 MgSO4로 건조 및 여과하고 진공하에 농축하여 표제화합물을 수득한다(8.0g, 80%).
C. 8-클로로-5, 11-디하이드로-11-(1-피페라지닐) [1]벤조티에피노[4, 3-b]피리딘
테트라하이드로푸란(100㎖)중 8, 11-디클로로-5, 11-디하이드로[1]벤조티에피노[4, 3-b]피리딘(8.15g, 0.029몰)의 용액을 18 내지 19℃에서 테트라하이드로푸란(290㎖) 중 피페리진(28.9g, 0.34몰)의 교반된 현탁액에 20분에 걸쳐 가한다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음 얼음을 함유한 2.5M 수선 NaOH(250㎖)에 붓는다. 층을 분리한 후, 수선 분획을 EtOAc(3×100㎖)로 추출한다. 합한 유기 분획을 H2O(3×75㎖) 및 염수(150㎖)로 세척한다. MgSO4로 건조한 후, 여과한 유기층을 진공하게 농축하여 조 생성물(8.9g)을 수득한다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(9 : 1 : 0.125 CH2Cl2: MeOH : NH4OH)를 통해 정제하여 표제화합물을 수득한다(7.6g, 수율 78%).
[제조실시예 25]
A. 9-클로로플루오렌
벤젠(650㎖)중 9-하이드록시플루오렌(49g)의 냉각된 (0℃) 현탁액에 티오닐 클로라이드(70㎖)를 가한다. 이 용액을 실온으로 밤새 가온하면서 교반되도록 방치한다. 벤젠을 증류해내고 생성물을 이소프로필에테르로부터 재결정화하여 41g의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. 융점 87 내지 89℃.
B. 1-(9H-플루오렌-9-일)-피페라진
THF(200㎖)중 9-클로로플루오렌(8.4g), 트리에틸아민(0.85㎖) 및 피페라진(27g)의 용액을 아르곤 하에 6시간 동안 환류시킨다. 그후 여과하고 용매를 진공하에 제거하한다. 조 생성물을 수세하고 실리카겔 상에서 크로마토그래피하고 CH2Cl2중 NH3로 포화한 5% MeOH로 용출하여 표제 화합물(8.5g)을 수득한다.
[실시예 1]
8-클로로-6, 11-디하이드로-11-[1-(4-피리디닐메틸)-4-피페리디닐리덴]-5H-벤조[5, 6]시클로헵타[1, 2-b]피리딘
무수테트하라이드로푸란 20㎖ 중 4-피콜릴 클롤라이드 하이드로클로라이드 527㎎(3.22밀리몰)의 혼합물에 실온에서 질소대가하에 트리에틸아민 0.90㎖(6.43밀리몰)를 가한다.
이 혼합물을 0℃로 냉각하고 4-(8-클로로-5,6-디하이드로-11H-벤조[5,6]시클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일리덴)피페리딘 1.00g(3.22밀리몰)을 가한다.혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반시킨다. 다시 4-피콜릴 클로라이드 하이드로클로라이드 528㎎(3.22밀리몰)을 가하고 이어서 트리에틸아민 450㎕(3.22밀리몰)를 가한다. 4.5시간후 반응혼합물을 1.0N 수성 수산화나트륨으로 붓고 에틸 아세테이트(3X)로 추출한다. 합한 유기 분획을 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하고, 여과한 후 진공하에 농축시킨다.
잔사를 섬광 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드중 암모니아로 포화한 4% 메탄올)하여 표제화합물 32㎎을 유리로서 수득한다 : MS(FAB)m/z 402(M++1).
[실시예 2]
8-클로로-6,11-디하이드로-11-[1-(4-피리디닐메틸)-4-피페리디닐리덴]-5H-벤조[5,6]시클로헵타[1,2-b]피리딘, N-옥사이드
무수 메틸렌 클로라이드 7㎖ 중 트리에틸아민 335㎕(2.40밀리몰) 및 4-피리딜카빈올의 104㎎(0.835밀리몰)의 혼합물에 0℃에서 질소대기하에 메탄설포닐 클로라이드 93㎕(1.2밀리몰)를 가한다. 1시간 후 4-(8-클로로-5,6-디하이드로-11H-벤조[5,6]시클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일리덴)피페리딘 250㎎(0.808밀리몰)을 가한다.
반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 그후 밤새 환류시킨 다음, 1.0N 수성 수산화나트륨에 붓고 에틸 아세테이트(3X)로 추출한다.
합한 유기 분획을 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조한 후, 여과하고 진공하에 농축시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드중 암모니아로 포화한 5% 메탄올)하여 표제 화합물 73㎎을 유리로서 수득한다. MS(FAB)m/z 418(M++1).
[실시예 3]
A. (±)-8-클로로-6,11-디하이드로-11-[4-(4-피리디닐메틸)-1-피페라지닐] -5H -벤조산[5,6]시클로헵타[1,2-b]피리딘, N-옥사이드
무수 메틸렌 클로라이드 90㎖ 중 4-피리딜카빈을 N-옥사이드 1.204g(9.63밀리몰) 및 트리에틸아민 2.7㎖(19.4밀리몰)의 혼합물에 0℃에서 질소대기하에 메탄설포닐클로라이드 742㎕(9.59밀리몰)를 10분간에 걸쳐 가한다. 20분후, 브롬화 리튬 833㎎(9.60밀리몰), 이어서 8클로로-6,11-디하이드로-11- (4-피페리지닐) -5H-벤조[5,6]시클로헵타[1,2-b]피리딘 3.01g(9.60밀리몰)을 가하고 반응 혼합물을 4.75시간동안 환류시킨다. 그후 1.0N 수성 수산화나트륨으로 가하고 메틸렌크로라이 드(3X)로 추출한다. 합한 유기 분획을 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조한 후, 여과하고 진공하에 농축시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드중 암모니아로 포화된 10% 메탄올)하여 표제 화합물 1.97g을 유리로서 수득한다 : MS(Cl) m/e 421(M++1).
B. (+)-8-클로로-6,11-디하이드로-11-[4-(4-피리디닐메틸)-1-피레라지닐)-5H-벤조[5,6]시클로헵타-[1,2-b]피리딘, N-옥사이드 및 (-)-8-클로로 -6,11-디하이드로-11-[4-(4-피리디닐메틸]-1-피레라지닐]-5H-벤조[5,6]시클로헵타 [1,2-b]피리딘, N-옥사이드
[단계 B1]
무수 메틸렌 클로라이드 14㎖중 4-피리디리카빈을 N-옥사이드 213㎎(1.70밀리몰) 및 사브롬화탄소 563㎎(1.70밀리몰)의 혼합물에 실온에서 아르곤 대기하에 트리페닐포스핀 446㎎(1.70밀리몰)을 소량씩 가한다. 45분후, (+)-8-클로로-6,11-디하이드로-11-(4-피레라지닐)-5H-벤조[5,6]시클로헵타[1,2-b]피리딘 313㎎(0.997밀리몰)을 가하고, 이어서 트리에틸아민 237㎖(1.78밀리몰)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 후, 메틸렌 클로라이드로 용해하고 0.5M 수성 중탄산나트륨으로 1회 그후 염수로 세척한다. 유기 분획을 황산 나트륨으로 건조하고, 여과한 후 진공하에 농축시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드중 암모니아로 포화된 5% 메탄올)하여 (+)-8-클로로-6,11-디하이드로-11-[4, -(4-피리디닐메틸)-1-피페라지닐]-5H-벤조[5,6]시클로헵타[1,2-b]피리딘, N-옥사이드 305㎎을 유리로서 수득한다 : MS(Cl) m/z 421(M++1) ;[α]C 26= +44.5°.
[단계 B2]
무수 메틸렌 클로라이드 12㎖ 중 4-피리딜카빈을 N-옥사이드 18㎎ (1.50밀리몰) 및 사브롬화탄소 497㎎(1.50밀리몰)의 혼합물에 실온에서 아르곤 대기하에 트리페닐포스핀 393㎎(1.50밀리몰)을 소량씩 가한다. 40분후, (-)-8-클로로-6,11- 디하이드로-11-(4-피페라지닐)-5H-벤조[5,6]시클로헵타-[1,2-b]피리딘 313㎎ (0.997밀리몰)을 가하고 이어서 트리에틸아민 209㎖(1.57밀리몰)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨 후, 메틸렌 클로라이드로 용해하고 0.5M 수성 중탄산나트륨으로 1회, 그후 염수로 세척한다. 유기 분획율 황산 나트륨으로 건조하고, 여과한 후 진공하에 농축한다. 잔사를 섬광크로마토그래피(메틸렌 클로라이드중 암모니아로 포화된 4% 메탄올)를 통해 정제하여 (-)-8-클로로-6,11-디하이드로-11-[4-(4-피리디닐메틸)-1-피페라니질]-5H-벤조[5,6]시클로헵타[1,2-b]피리딘, N-옥사이드 183㎎을 유리로서 수득한다 :
MS(Cl) m/z 421(M++1) : [α]D 26=-44.0°
[실시예 4]
4-[[4-(5H-디벤조[a, d]시클로헵텐-5-일리덴)-1-피페리디닐]메틸]피리딘, 1-옥사이드
무수 메틸렌 클로라이드 10㎖ 중 4-피리딜카빈올 N-옥사이드 203㎎(1.6밀리몰) 및 트리에틸 아민 650㎕(4.66밀리몰)의 혼합물에 0℃에서 질소 대기하에 메탄설포닐 클로라이드 180㎕(1.8밀리몰)를 가한다. 1시간 후 4-(5H-디벤조[a, b]시클로헵텐-5-일리덴)-1-피피레닌 504㎎(1.8밀리몰)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다.
그후 1.0 수성 수산화나트륨에 붓고 에틸 아세테이트(3X)로 추출한다. 합한 유기 분획을 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하고 여과한 후 진공하에 농축한다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드중 암모니아로 포화된 3% 메탄올)를 통해 정재하고 재결정화(메틸렌 클로라이드/이소프로필 에테르)하여 표제 화합물 103㎎을 백색 고체로서 수득한다 : MS(FAB) m/z 381(M++1).
[실시예 5]
4-[[4-(10, 11-디하이드로-5H-디벤조[a, d]시클로헵텐-5-일리덴)-1-피페리디닐]메틸]피리딘, 1-옥사이드
무수 메틸렌 클로라이드 30㎖중 4-피리딜카빈올 N-옥사이드 452㎎(3.61밀리몰) 및 트리에틸아민 1.53㎖(11.0밀리몰)의 혼합물에 0℃에서 질소대기하에 메탈설포닐클로라이드 835㎕(10.8밀리몰)를 가한다. 혼합물을 서서히 실온으로 가온시킨다. 3시간 후, 4-(5H-디벤조[a, b]시클로헵텐-5-밀리덴)-1-피페리딘 1.00g(3.64밀리몰)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 그후, 1.0N 수성 수산화나트륨에 붓고 메틸렌 클로라이드(3X)로 추출한다. 합한 유기 분획을 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하고, 여과한 후 진공하에 농축한다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드 중 암모니아로 포화한 4% 메탄올)를 통해 정제하여 표제 화합물 208㎎을 유리로서 수득한다 : MS(CI) m/e 383(M++1).
[실시예 6]
1-(10, 11-디하이드로-5H-디벤조[a, d]시클로헵텐-5-일)-4-(4-피리디닐메틸)피페라진, N-옥사이드
무수 메틸렌 클로라이드 15㎖중 4-피리딜카빈올 N-옥사이드 190㎎(1.52밀리몰) 및 트리에틸아민 600㎕(4.31밀리몰)의 혼합물에 -15℃에서 질소대기하에 메탈설포닐클로라이드 335㎕(4.33밀리몰)를 가한다. 반응 혼합물을 서서히 실온으로 가온시킨다. 3시간 후, 1-(10,11-디하이드로-5H-디벤조[a, d]시클로헵텐-5-일)피페라진 410㎎(1.47밀리몰)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다.
다시 18.3시간 후 반응 혼합물을 1.0N 수성 수산화나트륨에 붓고 메틸렌 클로라이드(3X)로 추출한다. 합한 유기 분획을 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하고, 여과한 후 진공하에 농축한다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드 중 4% 메탄올)를 통해 정제하고 정제된 생성물을 펜탄으로 연마하여 표제 화합물 49㎎을 백색 고체로서 수득한다 : MS(FAB) m/z 386(M++1).
[실시예 7]
8-클로로-6,11-디하이드로-3-메틸-[1-(4-피리디닐메틸)-4-피페리디닐리덴]-5H-벤조[5,6-시클로헵타[1,2-b]피리딘, N-옥사이드
CH2Cl2(8㎖)중 4-피리딜카빈올 N-옥사이드(125㎎, 1.0밀리몰) 및 CBr4(331㎎, 1.0밀리몰)의 혼합물에 아르곤 대기하에 트리페닐포스핀(262㎎, 1.0밀리몰)을 가한 다음, 30분간 교반시킨다. 트리에틸아민(0.139㎖, 1.0밀리몰)을 가한 다음, 3-메틸-8-클로로-6,11-디하이드로-11-(4-피페리딜리덴)-5H-벤조[5,6]시클로헵타(1,2-b)피리딘(324㎎, 1.0밀리몰)을 가한다.
밤새 교반한 후, 반응물을 0.5N NaOH로 희석한 후, CH2Cl2(2X)로 추출한다. 유기분획을 염수로 세척한 다음 Na2SO4로 건조한다. 여과하고, 용매를 제거하여 수득한 고체를 실리카 겔 상에서 CH2Cl2중 10% 메탄올로 용출하여 크로마토그래피하여 표제화합물 195㎎(수율 45%)을 갈색 고체로서 수득한다. MS(FAB) m/z 432(M++1).
[실시예 8]
8-클로로-5,11-디하이드로-11-[1-(4-피리디닐메틸)-4-피페리디닐리덴[1]벤조크세피노[4,3-b]피리딘, N'-옥사이드
디클로로메탄(65㎖)중 4-피리딜카빈올 N-옥사이드(0.95g, 7.61밀리몰) 및 사브롬화탄소(2.52g, 7.61밀리몰)에 질소대기하에 트리페닐포스핀(2.00g, 7.61밀리몰)을 가한다. 실온에서 45분간 교반하고, 8-클로로-5,11-디하이드로-11-(4-피페리디닐리덴)[1]벤조크세피노[4,3-b]피리딘(1.40g, 4.48밀리몰) 및 트리에틸아민(1.06㎖, 0.77g, 7.61밀리몰)을 가한다. 실온에서 16시간 동안 교반한다. 추가로 디클로로데탄을 가하고 포화 NaHCO3및 포화 NaCl로 세척하고 MgSO4로 건조한 후, 여과하고 진공하에 농축시킨다. 오일을 디클로로메탄에 용해하고 실리카 겔 상에서 10% 메탄올-디클로로메탄으로 용출하여 크로마토그래피한다. 적절한 분획을 합하고 감압하에 농축하여 표제 화합물 포옴상 고체로서 수득한다(0.28g, 수율 15%) : 융점 : 102 내지 105℃ ; MS(EI) m/e 404(M+-16).
[실시예 9]
8-클로로-5,11-디하이드로-11-[4-(4-피리디닐메틸)-1-피페리지닐][1]벤조크세피노[4,3-b]피리딘, N'-옥사이드
디클로로메탄(50㎖) 중 4-피리딜카빈올 N-옥사이드(1.35g, 10.77밀리몰) 및 사브롬화탄소(3.57g, 10.77밀리몰)에 트리페닐포스핀(2.82g, 10.77밀리몰)을 질소대기하에 가한다. 8-클로로-5,11-디하이드로-11-(1-피페라지닐)[1]벤조크세피노[4,3-b]피리딘(2.00g, 6.33밀리몰) 및 트리에틸아민(1.50㎖, 1.09g, 10.77밀리몰)을 가한다. 실온에서 17시간 동안 교반한다. 포화 NaHCO3(50㎖)를 가하고 층을 분리한다. 수성 용액을 디클로로메탄(2×50㎖)으로 추출하고 합한 유기분획을 포화 NaCl로 세척하고 MgSO4로 건조하고, 여과한 후, 진공하에 농축시킨다. 오일을 디클로로메탄에 용해하고 실리카 겔 상에서 7% 메탄올-디클로로메탄으로 용출하여 크로마토그래피한다.
적절한 분획을 합하고, 감압하에 농축하여 황색 고체를 수득한다. 고체를 에탄올에 용해하고, 1.1당량의 말레산을 가한다. 에테르를 가하여 말리에이트염을 침전시키고, 여과한 후, 에테르로 세척한 다음, 고진공하에 건조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다(1.02g, 수율 73%). 융점 : 179 내지 181℃ ; MS(FAB) m/z 423(M++1).
[실시예 10]
8-클로로-5,11-디하이드로-11-[4-(4-피리디닐메틸)-1-피페리디닐리덴[1]벤조티에피노[4,3-b]피리딘 N'-옥사이드
사염화탄소(25㎖)중 4-피리디닐카빈올 N-옥사이드(943㎎, 7.53밀리몰) 및 트리페닐포스핀(3.95g, 15.1밀리몰)의 혼합물을 질소하에 3.5시간 동안 환류시킨다.
아세토니트릴(5㎖)을 가하고 혼합물을 5분간 환류시키고 밤새 정치시킨다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 메틸렌 클로라이드중 10% 메탄올로 용출하여 섬광 크로마토그래피하여 4-클로로메틸피리딘 N-옥사이드(432㎎)을 흑색 고무로서 수득한다.
아세토니트릴(10㎖) 중 8-클로로-5,11-디하이드로-11-(4-피페리디닐리덴[1]벤조티에피노[4,3-b]피리딘 N-옥사이드(246㎎, 0.748밀리몰), 트리에틸아민(0.11㎖, 0.79밀리몰) 및 4-클로로메틸-피리딘 N-옥사이드(226㎎, 1.57밀리몰)의 현탁액을 실온에서 20시간 동안 교반하고 이어서 40℃에서 20시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 농축하여 수득한 잔사를 섬광 크로마토그래피하여 정제한다. 생성물을 에테르/헥산(1 : 1)으로 연마하여 표제 화합물(148㎎)을 고체로서 수득한다. 융점 : 125.5 내지 131.5℃(분해) ; MS(FAB) m/z 436(M++1).
[실시예 11]
8-클로로-5,11-디하이드로-11-[4-(4-피리디닐메틸)-1-피페라지닐][1]벤조티에피노[4,3-b]피리딘 N'-옥사이드
메틸렌 클로라이드(18㎖) 중 4-피리디닐카빈올 N-옥사이드(0.96g, 7.67밀리몰) 및 사브롬화탄소(2.55g, 7.69밀리몰)의 용액에 트리페닐포스핀(2.02g, 7.7밀리몰)을 15 내지 25℃에서 가한다. 30분간 교반한 후, 추가량의 트리페닐포스핀(2.02g, 7.7밀리몰)을 가한다. 10 내지 15℃에서 20분간 교반한 후, 메틸렌 클로라이드(5㎖)중 8-클로로-5,11-디하이드로-11-(1-피페라지닐)[1]벤조티에피노[4,3-b]피리딘(1.01g, 3.04밀리몰)용액을 가하고 이어서 메틸렌 클로라이드(1㎖)중 트리에틸아민(1.07㎖, 7.1밀리몰) 용액을 7 내지 9.5에서 가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 24시간 동안 교반한 다음, 얼음에 붓고, 메틸렌 클로라이드로 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하고 분리한다. 수성 층을 메틸렌 클로라이드(3X)로 추출하고 유기분획을 합한다. 물(3X) 및 염수(1X)로 세척한 후 Na2SO4로 건조하고, 용액을 진공하에 농축하여 조 생성물(3.8g)을 수득한다.
이것을 섬광 크로마토그래피(CH2Cl2: MeOH : HOAc=90 : 9 : 0.125)하여 TLC에 의해 고순도의 표제화합물(135.8㎎)을 수득한다. 이 물질을 유사하게 수행한 추가의 실험에서 얻어진 다른 물질과 합하고 이를 3회 섬광 크로마토그래피(CH2Cl2: MeOH : NH4OH=95 : 5 : 0.125)하여 표제 화합물을 고체로서 수득한다 : 융점 : 122 내지 126.5℃(분해) ; MS(FAB) m/z 439(M++1).
[실시예 12]
10-[1-(4-피리디닐메틸)-4-피페리디닐리덴]-10H-[1]벤조피리노[3,2-b]피리딘 N'-옥사이드
CH2Cl225㎖에 4-피리딜카빈올 N-옥사이드(381㎎) 및 사브롬화탄소(1.02g)의 용액에 트리페닐포스핀(811㎎)을 가한다. 용액을 1시간 동안 교반시킨다. 여기에 10-[4-피페리디닐리덴]-10H-[1]벤조피라노[3,2-b]피리딘(480㎎)을 가하고 이어서 트리에틸아민(431㎕)을 가한 다음, 1.5시간 동안 교반한다. 혼합물을 CH2Cl2150㎖로 희석시키고 0.5M 수성 K2CO3용액으로 1회, 염수로 1회 각각 세척한 후, Na2SO4로 건조한다. 그후 여과하고 용매를 제거한다. 조 생성물을 실리카겔 상에서, CH2Cl2중 NH3로 포화된 3% MeOH로 용출하여 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다(465㎎). : MS(EI) m/e 371(M+).
[실시예 13]
1-(9H-플루오렌-9-일)-4-(4-피리디닐메틸)피페라진 N4-옥사이드
CH2Cl228㎖에 4-피리딜카빈올 N-옥사이드(423㎎) 및 사브롬화탄소(1.1g)의 용액에 실온에서 트리페닐포스핀(888㎎)을 가한다. 1시간 후, 1-(9H-플루오렌-9-일)-피페라진(500㎎)을 가하고 이어서 트리에틸아민(471㎎)을 가한다.
3.5시간 동안 교반한 후, 반응물을 0.5M 수성 NaHCO3로 1회, 염수로 1회 각각 세척하고 Na2SO4로 건조한 후, 여과하고 용매를 제거하여 수득한 조 생성물을 실리카 셀 상에서 CH2Cl2 중 NH3로 포화된 5% MeOH로 용출하여 크로마토그래피하여 표제화합물(378㎎)을 백색 고체로서 수득한다. 융점 : 192 내지 194℃ : MS(FAB)m/z 378(M++1).
[실시예 14]
상기 실시예 7에 기술된 것과 본질적으로 동일한 방법을 사용하나, 3-메틸-8-클로로-6,11-디하이드로-11-(4-피페리딜리덴)-5H-벤조[5,6]시클로헵타[1,2-b]피리딘 대신에 하기 컬럼 1에 기재한 아민을 사용할 경우, 하기 표 6의 컬럼 2에 기재된 화합물을 수득할 수 있다 :
[표 6]
[실시예15]
상기 실시예 7에 기술된 것과 본질적으로 동일한 방법을 사용하나, 4-피리딜카빈올 N-옥사이드 대신에 하기 컬럼 1에 기재된 카빈올을 사용함으로써, 하기 표7에 컬럼 2에 기재된 화합물을 수득할 수 있다.
[표7]
하기 실시예는 본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 투여형의 예시에 관한 것이다. 여기에서 사용된 활성 화합물은 다음 화합물을 지정하는 것이다.
약제학적 조성물의 양상에 있어서의 본 발명의 범위가 여기에 제시된 실시예로써 한정되는 것은 아니다. 그것은 일반식(Ⅰ)의 어떠한 기타 화합물을 약제학적 조성물의 실시예로 대체할 수 있기 때문이다.
[약제학적 투여형 실시예]
[실시예 A]
[제조방법]
상기 1번 및 2번을 적합한 혼합기내에서 10내지 15분간 혼합한다. 혼합물을 3번을 사용하여 과립화한다. 습과립을 필요시, 거친 체(예. 1/4, 0.63cm)를 통과시켜 분쇄한 다음, 습과립을 건조한다. 건조된 과립을 필요시 체에 통과시키고 4번을 가하고 10 내지 15분간 혼합한다. 5번을 가한 후 다시 1 내지 3분간 혼합한다. 혼합물을 적절한 크기와 무게로 적절한 정제기 상에서 타정한다.
[실시예 B]
[제조방법]
1, 2 및 3번을 적합한 혼합기내에서 10 내지 15분간 혼합한다. 4번을 가하고 1 내지 3분간 혼합한다. 혼합물을 적합한 캅셀 제조기상에서 적합한 투-피스 경질 젤라틴 캅셀에 충진한다.
본 발명을 상기에 기술한 구체적인 실시태양과 연관지어 설명하였으나, 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 사람은 이의 여러 대체, 변형 및 변경을 할 수 있음이 자명할 것이다. 그러한 모든 대체, 변형 및 변경은 본 발명의 취지 및 범위내에 부합되도록 의도한 것이다.

Claims (9)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
    상기식에서, Z는 -(C(Ra)2)m-Y-(C(Ra)2)n- 또는 일반식을 나타내고, L은 N 또는 N+O-를 나타내며, X는 CH, N 또는 NR12(여기에서, R12는 -O- 또는 -CH3이다)를 나타내고, R1, R2, R3및 R4는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 H, 할로, -CF3, -OF11, -C(=O)R11, -SR11, -S(O)6R13(여기서, e는 1 또는 2이다.), -N(R11)2, -NO2, -OC(=O)R11, -CO2R11, CN, -OCO2R13, -NR11C(=O)R11, 알킬, 아릴, 아케닐 또는 알키닐(이때, 알킬 그룹은 -OR11, -SR11, -N(R11)2또는 -CO2R11로 치환될 수 있고, 알케닐 그룹은 할로, -OR13또는 -CO2R11로 치환될 수 있다.)을 나타내고, 이외에, R1및 R2는 함께 환 t에 융합된 벤젠환을 형성할 수 있거나, 또는 R3및 R4는 함께 환 s에 융합된 벤젠환을 형성할 수 있거나, 또는, R1및 R2가 함께 환 t에 융합된 벤젠환을 형성할 수 있고 R3및 R4가 함께 환 s에 융합된 벤젠환을 형성할 수 있으며, R5및 R6는 각각 독립적으로 H이거나 -OR|11, -SR11또는 -N(R11)2로 치환될 수 있는 알킬을 나타내고, 이외에 R5는 R6와 결합하여 =O 또는 =S를 나타낼 수 있고, R7, R8및 R9는 각각 독립적으로 H, 할로, -CF3, -OR11, -C(O)R11, -SR11, -S(O)eR13(여기서, e는 1 또는 2이다), -N(R11)2, -NO2, -CO2R11, CN, -OCO2R13, -OCOR11, 알킬, 아릴, 알케닐 또는 알키닐(이때, 알킬 그룹은 -OR11, -SR11, -N(R11)2, 또는 -CO2R11로 치환될 수 있고, 알케닐 그룹은 할로, -OR13또는 -CO2R11로 치환될 수 있다.)을 나타내며, m 및 n은 0, 1 또는 3의 정수이고, m+n은 0, 1 또는 3이고, m+n이 0이면, Y는 -O-, -S(O)e-(여기서, e는 0, 1 또는 2이다.), -NR11- 또는 직접 결합을 나타내며, m+n이 1이면, Y는 -O-, -S(O)e-(여기서, e는 0, 1 또는 2이다.), 또는 -NR11-을 나타내고, m+n이 3이면, Y는 직접 결합을 나타내며, R10은 H 또는 알킬을 나타내고, 각각의 R11의 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴을 나타내며, 각각의 R13은 독립적으로 알킬 또는 아릴을 나타내고, 각각의 R14는 독립적으로 H 또는 알킬을 나타내며, 각각의 Ra는 독립적으로 H 또는 저급 알킬을 나타내고, j는 1, 2 또는 3을 나타내며, T는 CH, C 또는 N을 나타내고, T에 연결된 점선은 T가 C인 경우 이중결합을 나타내고 T가 CH 또는 N인 경우 부재하고, Z가 일반식을 나타내는 경우, 탄소원자 5와 6 사이의 점선은 이중결합이 존재하거나 부재함을 나타내는데, 이중결합이 존재하는 경우, A 및 B는 각각 독립적으로 -R11, -OR13, 할로 또는 -OC(O)R11을 나타내고, 탄소원자 5와 6 사이에 이중결합이 존재하지 않는 경우, A 및 B는 각각 독립적으로 H2, -(OR13)2, (알킬 및 H), (알킬)2, (-H 및 -OC(O)R11), (H 및 -OR11), =O 또는 =NOR14를 나타내며, 단, Z가 일반식을 나타내고, X가 CH를 나타내며 T가 C를 나타내어 T에 연결된 점선이 이중결합을 나타내는 경우, L은 N+O-를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 탄소원자 5와 6 사이에 이중결합이 부재하고, A 및 B는 둘다 H2를 나타내거나, A 또는 B 중 하나가(H 및 OH) 또는 =O를 나타내며 다른 하나는 H2를 나타냄을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, Z가 -(C(Ra)2)m-Y-(C(Ra)2)n를 나타냄을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함함을 특징으로 하는, 포유동물의 알레르기 반응 또는 염증을 치료하는데 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  5. 하기 일반식(Ⅱ)의 비치환된 피페리딘을 하기 일반식(Ⅲ)의 치환된 피리딜 시약과 적합한 불활성 용매 중에서 반응시킴을 특징으로 하여, 제1항에 따른 일반식(Ⅰ) 화합물을 제조하는 방법.
    상기식에서, Z는 -(C(Ra)2)m-Y-(C(Ra)2)n- 또는 일반식을 나타내고, L은 N 또는 N+O-를 나타내며, X는 CH, N 또는 NR12(여기에서, R12는 -O- 또는 -CH3이다.)를 나타내고, R1, R2, R3및 R4는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 H, 할로, -CF3, -OR11, -C(=O)R11, -SR11, -S(O)|eR13(여기서, e는 1 또는 2이다), -N(R11)2, -NO2, -OC(=O)R11, -CO2R|11, CN, -OCO2R13, -NR11C(=O)R11, 알킬, 아릴, 알케닐 또는 알키닐(이때, 알킬 그룹은 -OR11, -SR11, -N(R11)2또는 -CO2R11로 치환될 수 있고, 알케닐 그룹은 할로, -OR13또는 -CO2R11로 치환될 수 있다.)을 나타내고, 이외에, R1및 R2는 함께 환 t에 융합된 벤젠환을 형성할 수 있거나, 또는 R3및 R4는 함께 환 s에 융합된 벤젠환을 형성할 수 있거나, 또는 R1및 R2는 함께 환 t융합된 벤젠환을 형성할 수 있고 R3및 R4가 함께 환 s에 융합된 벤젠환을 형성할 수 있으며, R5및 R6는 각각 독립적으로 H이거나 -OR11, -SR11또는 -N(R11)2로 치환될 수 있는 알킬을 나타내고, 이외에, R5는 R6와 결합하여 =O 또는 =S를 나타낼 수 있고, R7, R8및 R9는 각각 독립적으로 H, 할로, -CF3, -OR11, -C(O)R11, -SR11, -S(O)eR13(여기서, e는 1 또는 2이다), -N(R11)2, -NO2, -CO2R11, CN, -OCO2R13, -OCOR11, 알킬, 아릴, 알케닐 또는 알키닐(이때, 알킬 그룹은 -OR11, -SR11, -N(R11)2, 또는 -CO2R11로 치환될 수 있고, 알키닐 그룹은 할로, -OR13또는 -CO2R11로 치환될 수 있다.)을 나타내며, m 및 n은 0, 1 또는 3의 정수이고, m+n은 0, 1 또는 3이고, m+n이 0이면, Y는 -O-, -S(O)e-(여기서, e는 0, 1 또는 2이다), -NR11- 또는 직접 결합을 나타내며, m+n이 1이면, Y는 -O-, -S(O)e-(여기서, e는 0, 1 또는 2이다.), 또는 -NR11-을 나타내고, m+n이 3이면, Y는 직접 결합을 나타내며, R10은 H 또는 알킬을 나타내고, 각각의 R11은 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴을 나타내며, 각각의 R13은 독립적으로 알킬 또는 아릴을 나타내고, 각각의 R14는 독립적으로 H 또는 알킬을 나타내며, 각각의 Ra는 독립적으로 H 또는 저급 알킬을 나타내고, j는 1, 2 또는 3을 나타내며, T는 CH, C 또는 N을 나타내고, T에 연결된 접선은 T가 C인 경우 이중결합을 나타내고 T가 CH 또는 N인 경우 부재하고, Z가 일반식을 나타내는 경우, 탄소원자 5와 6 사이의 점선은 이중결합이 존재하거나 부재함을 나타내는데, 이중결합이 존재하는 경우, A 및 B는 각각 독립적으로 -R11, -OR13, 할로 또는 -OC(O)R11을 나타내고, 탄소원자 5와 6 사이에 이중결합이 존재하지 않는 경우, A 및 B는 각각 독립적으로 H2, -(OR13)2, (알킬 및 H), (알킬)2, (-H 및 -OC(O)R11), H 및 -(OR11), =O 또는 =NOR14를 나타내며, 단, Z가 일반식을 나타내고, X가 CH를 나타내며 T가 C를 나타내어 T에 연결된 점선이 이중결합을 나타내는 경우, L은 N+O-를 나타내고, J는 적합한 이탈 그룹을 나타낸다.
  6. 제1항에 있어서, 하기 구조식을 가짐을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제5항에 있어서, 트리에틸아민의 존재하에 반응을 수행하는 방법.
  8. 하기 일반식(Ⅱ)의 비치환된 피페리딘을 하기 일반식(Ⅳ)의 적절하게 치환된 피리딘 카복스알데히드와 극성 용매 중에서 환원제의 조재하에 반응시킴을 특징으로 하여, 제1항에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
    상기식에서, Z는 -(C(Ra)2)m-Y-(C(Ra)2)n- 또는 일반식을 나타내고, L은 N 또는 N+O-를 나타내며, X는 CH, N 또는 NR12(여기에서, R12는 -O- 또는 -CH3이다.)를 나타내고, R1, R2, R3및 R4는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 H, 할로, -CF3, -OR11, -C(=O)R)11, -SR11, -S(O)eR13(여기서, e는 1 또는 2이다), -N(R11)2, -NO2, -OC(=O)R11, -CO2R11, CN, -OCO2R13, -NR11C(=O)R11, 알킬, 아릴, 알케닐 또는 알키닐(이때, 알킬 그룹은 -OR11, -SR11, -N(R+1)2, 또는 -CO2R11로 치환될 수 있고, 알케닐 그룹은 할로, -OR13또는 -CO2R11로 치환될 수 있다.)을 나타내고, 이외에, R1및 R2는 함께 환 t에 융합된 벤젠환을 형성할 수 있거나, 또는 R3및 R4가 함께 환 s에 융합된 벤젠환을 형성할 수 있거나, 또는 R1및 R2는 함께 환 t에 융합된 벤젠환을 형성할 수 있고 R3및 R4가 함께 환 s에 융합된 벤젠환을 형성할 수 있으며, R5및 R6는 각각 독립적으로 H이거나 -OR11, -SR11또는 -N(R11)2로 치환될 수 있는 알킬을 나타내고, 이외에, R5는 R6와 결합하여 =O 또는 =S를 나타낼 수 있고, R7, R8및 R9는 각각 독립적으로 H, 할로, -CF3, -OR11, -C(O)R11, -SR11, -S(O)eR13(여기서, e는 1 또는 2이다.), -N(R11)2, -NO2, -CO2R11, CN, -OCO2R13, -OCOR11, 알킬, 아릴, 알케닐 또는 알키닐(이때, 알킬 그룹은 -OR11, -SR11, -N(R11)2, 또는 -CO2R11로 치환될 수 있고, 알케닐 그룹은 할로, OR13또는 -CO2R11로 치환될 수 있다.)을 나타내며, m 및 n은 0, 1 또는 3이고, m+n이 0이면, Y는 -O-, -S(O)e-(여기서, e는 1, 1 또는 2이다.), -NR11- 또는 직접 결합을 나타내며, m+n이 1이면, Y는 -O-, -S(O)e-(여기서, e는 0, 1 또는 2이다.), 또는 -NR11-을 나타내고, m+n이 3이면, Y는 직접 결합을 나타내며, R10은 H 또는 알킬을 나타내고, 각각의 R11은 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴을 나타내며, 각각의 R13은 독립적으로 알킬 또는 아릴을 나타내고, 각각의 R14는 독립적으로 H 또는 알킬을 나타내며, 각각의 Ra독립적으로 H 또는 저급 알킬을 나타내고, j는 1, 2 또는 3을 나타내며, T는 CH, C, 또는 N을 나타내고, T에 연결된 점선은 T가 C인 경우 이중결합을 나타내고 T가 CH 또는 N인 경우 부재하고, Z가 일반식을 나타내는 경우, 탄소원자 5와 6 사이의 점선은 이중결합이 존재하거나 부재함을 나타내는데, 이중결합이 존재하는 경우, A 및 B는 각각 독립적으로 -R11, -OR13, 할로 또는 -OC(O)R11을 나타내고, 탄소원자 5와 6 사이에 이중결합이 존재하지 않는 경우, A 및 B는 각각 독립적으로 H2, -(OR13)2, (알킬 및 H), (알킬)2, (-H 및 -OC(O)R11), (H 및 -OR11), =O 또는 =NOR14를 나타내며, 단, Z가 일반식을 나타내고, X가 CH를 나타내며 T가 C를 나타내어 T에 연결된 점선이 이중결합을 나타내는 경우, L은 N+O-를 나타낸다.
  9. 하기 일반식(Ⅴ)의 아미드를 적합한 환원제를 사용하여 환원시킴을 특징으로 하여, 제1항에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
    상기식에, Z는 -(C(Ra)2)m-Y-(C(Ra)2)n- 또는 일반식을 나타내고, L은 N 또는 N+O-를 나타내며, X는 CH, N 또는 NR12(여기에서, R12는 -O- 또는 -CH3이다.)를 나타내고, R1, R2, R3및 R4는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 H, 할로, -CF3, -OR11, -C(=O)R11, -SR11, -S(O)|eR13(여기서, e는 1 또는 2이다), -N(R11)2, -NO2, -OC(=O)R11, -CO2R|11, CN, -OCO2R13, -NR11C(=O)R11, 알킬, 아릴, 알케닐 또는 알키닐(이때, 알킬 그룹은 -OR11, -SR11, -N(R11)2, 또는 -CO2R11로 치환될 수 있고, 알케닐 그룹은 할로, -OR13또는 -CO|2R11로 치환될 수 있다.)을 나타내고, 이외에, R1및 R2는 함꼐 환 t에 융합된 벤젠환을 형성할 수 있거나, 또는 R3및 R4는 함께 환 S에 융합된 벤젠환을 형성할 수 있거나, 또는 R1및 R2가 함께 환 t에 융합된 벤젠환을 형성할 수 있고 R3및 R4가 함께 환 s에 융합된 벤젠환을 형성할 수 있으며, R5및 R6는 각각 독립적으로 H이거나 -OR11, -SR11또는 -N(R11)2로 치환될 수 있는 알킬을 나타내고, 이외에, R5는 R6와 결합하여 =O 또는 =S를 나타낼 수 있고, R7, R8및 R9는 각각 독립적으로 H, 할로, -CF3, -OR11, -C(O)R11, -SR11, -S(O)eR13(여기서, e는 1 또는 2이다), -N(R11)2, -NO2, -CO2R11, CN, -OCO2R13, -OCOR11, 알킬, 아릴, 알케닐 또는 알키닐(이때, 알킬 그룹은 -OR11, -SR11, -N(R11)2, 또는 -CO2R11로 치환될 수 있고, 알케닐 그룹은 할로, -OR13또는 -CO2R11로 치환될 수 있다.)을 나타내며, m 및 n은 0, 1 또는 3의 정수이고, m+n은 0, 1 또는 3이고, m+n이 0이면, Y는 -O-, -S(O)e0-(여기서, e는 0, 1 또는 2이다.), -NR11- 또는 직접 결합을 나타내며, m+n이 1이면, Y는-O-, -S(O)-e(여기서, e는 0, 1 또는 2이다.), 또는 -NR11-을 나타내고, m+n이 3이면, Y는 직접 결합을 나타내며, R10은 H 또는 알킬을 나타내고, 각각의 R11은 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴을 나타내며, 각각의 R13은 독립적으로 알킬 또는 아릴을 나타내고, 각각의 R14는 독립적으로 H 또는 알킬을 나타내며, 각각의 Ra는 독립적으로 H 또는 저급알킬을 나타내고, j는 1, 2 또는 3을 나타내며, T는 CH, C 또는 N을 나타내고, T에 연결된 점선은 T가 C인 경우 이중결합을 나타내고 T가 CH 또는 N인 경우 부재하고, Z가 일반식을 나타내는 경우, 탄소원자 5와 6사이의 점선은 이중결합이 존재하거나 부재함을 나타내는데, 이중결합이 존재하는 경우, A 및 B는 각각 독립적으로 -R11, -OR13, 할로 또는 -OC(O)R11을 나타내고, 탄소원자 5와 6 사이에 이중결합이 존재하지 않는 경우, A 및 B는 각각 독립적으로 H2, -(OR13)2, (알킬 및 H), (알킬)2, (-H 및 -OC(O)R11), (H 및 -OR11), =O 또는 =NOR14를 나타내며, 단, Z가 일반식을 나타내고, X가 CH를 나타내며 T가 C를 나타내며 T에 연결된 점선이 이중결합을 나타내는 경우, L은 N+O-를 나타낸다.
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