KR950004004B1

KR950004004B1 - 신규한 벤조피리도 피페리딘, 피페리딜리덴 및 피페라진 화합물, 조성물, 제조방법 및 이용방법

Info

Publication number: KR950004004B1
Application number: KR1019890702471A
Authority: KR
Inventors: 제이. 피윈스키 존; 케이. 웡 제이; 제이. 그린 마이클; 케이. 강굴리 아쉬트; 제이. 빌라니 프랭크
Original assignee: 쉐링코포레이션; 스타이너 브이. 캔스타드
Priority date: 1988-04-28
Filing date: 1989-04-26
Publication date: 1995-04-22
Also published as: KR900700486A; NZ228888A; DE68916699T2; IL90101A; IL90101A0; IE891379L; FI905280A0; FI96690B; DK256890A; OA09629A; JPH0678315B2; JPH03504012A; DE68916699D1; DK256890D0; ES2056214T3; MY106280A; AU629835B2; ZA893104B; ATE108453T1; CA1341044C

Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]

신규한 벤조피리도 피페리딘, 피페리딜리덴 및 피페라진 화합물, 조성물, 제조방법 및 이용방법

[발명의 상세한 설명]

(발명의 배경)

본 발명은 특정 벤조피리도 피페리딘, 피페라진 및 피페리딜리덴 화합물, 조성물 및 이용 방법에 관한 것이다.

하기 참조문헌은 분자의 3환 위치의 다리목중 산소 또는 황에 대해 기술하였다 : 캐나다 특허원 제780,443호, Sandoz Patents Ltd.의 이름으로 공개 ; 에이레 특허원 제17764호, Sandoz Patents Ltd.의 이름으로 공개(1964.4.5) ; 유립 특허원 제81816337.6호, Sandoz A.G.,1982.3.10 공개 ; 벨기에왕국 특허원 제638,971호, Sandoz S.A., 1964.4.12 공개 ; 벨기에왕국 특허원 제644,121호, Sandoz S.A.,1964.8.20공개 ; 미합중국 특허 제4,609,664호, 하스파커(Hasspacher)에게 허여(1986.9.12) ; 미합중국 특허 제3,966,944호, 카터(Carter)에게 허여(1976.6.29) ; 미합중국 특허 제3,803,153호, 빌라니(Villani)에게 허여(1974. 4. 9) ; 미합중국 특허 제3,803,154호, 드러커(Drukker)에게 허여(1974 4 9) ; 및 미합중국 특허 제3,325,501호, 에틴센(Ettinsen)등에게 허여(1967.6.13) ; 참조문헌중 어느 것에도 하기 나타낸 것과 유사한 피페리딜리덴, 피페리딘 또는 피페라진 질소상 치환이 기술되어 있지 않다.

(발명의 요지)

일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.

상기식에서, a,b,c 및 d는 이들중 하나는 질소 또는 -NR¹¹-[여기에서, R¹¹은 -O-, -CH₃또는 -(CH₂)pCO₂H이고, p는 1 내지 3이다]을 나타내고, 나머지는 R¹또는 R²로 치환될 수 있는 CH이며 ; R^l및 R²는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 할로, -CF₃, -OR¹⁰, -C(O)R¹⁰, -S(O)eR^{12 (}여기에서, e는 0,1 또는 2이다), -N(R¹⁰)₂, -NO₂, SH, CN, -OC(O)R¹⁰, -CO₂R¹⁰, -OCO₂R¹⁰, -NR¹⁰C(O)R¹⁰, 알킬, 알케닐(여기에서, 알킬 또는 알케닐 그룹은 할로, -OR¹⁰또는 -CO₂R¹⁰으로 치환될수 있다) 또는 알키닐을 나타내거나, 또는 이들이 함께 피리딘 환에 융합된 벤젠환을 형성할 수 있으며 ; R¹⁰은 H, 알킬 또는 아릴을 나타내고 ; R¹²는 알킬 또는 아릴을 나타내고 ; R³및 R⁴는 동일하거나 상이할수 있고 각각 독립적으로 H 또는 R¹및 R²의 치환체를 나타내거나, 또는 이들이 함께 벤젠환에 융합된 포화되거나 불포화된 C₅-C₇환을 형성할 수 있고 ; R⁵, R⁶, R⁷및 R⁸은 각각 독립적으로 H,-CF₃,-CO₂R¹⁰,-C(O)R¹⁰, 알킬 또는 아릴[여기에서, 알킬 또는 아릴은 -OR¹⁰, -SR¹⁰, -N(R¹⁰)₂, -NO₂, -C(O)R¹⁰, -OC(O)R¹⁰, -OCO₂R¹², -CO₂R¹⁰및 -OPO₃(R¹⁰)₂로 치환될 수 있다]을 나타내거나, 또는 이들중 하나는 하기에 정의되는 R과 결합하여 -(CH₂)r-(여기에서, r은 1 내지 4이며, 이는 저급 알킬, 저급 알콕시, -CF₃또는 아릴로 임의로 치환된다)를 형성할 수 있거나, R⁵는 R⁶와 결합하여 =O 또는 =S를 형성할 수 있으며/있거나, R⁷은 R⁸과 결합하여 =O 또는 =S를 형성할 수 있으며 ; T는 탄소 또는 질소를 나타내고, 이에 부착된 점선은 T가 탄소일 경우의 임의의 이중 결합을 나타내며 ; m 및 n은 m+n이 9 내지 3이 되게하는 0 내지 3의 정수이고, 단, m+n이 1일 경우, X는 -O-, -S(O)e-(여기에서, e는 0,1또는 2이다),-NR¹⁰-, -C(O)NR¹⁰-, -NR¹⁰C(O), -C(S)NR¹⁰-, -NR¹⁰C(S)- (여기에서, R¹⁰은 상기 정의한 바와 같다), -CO₂- 또는 -OC(O)-을 나타내고, m+n이 2일 경우, X는 -O-, -S(O)e- (여기에서, e는 0,1 또는 2이다) 또는 -NR¹⁰을 나타내며, m+n이 0일 경우, X는 m+n이 1인 경우의 어떠한 치환체일 수 있거나, 또한 직접 결합, 사이클로프로필렌 또는 프로페닐렌일 수 있으며, m+n이 3일 경우, X는 직접 결합이고 ; R^a는 각각 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로, H, 저급 알킬 또는 페닐을 나타내며 , Z는 =O, =S 또는 =NR¹³⁽여기에서, R¹³은 상기 정의한 바와 같은 R¹⁰또는 -CN을 나타낸다)을 나타내고 ; 단, (a) Z가 O를 나타낼 경우, R은 상기한 바와 같이 R⁵, R⁶, R⁷또는 R⁸과 결합된 상태로 존재할 수 있거나, 또는 H, 알킬, 아릴, -SR¹², -N(R¹⁰)₂, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐 또는 -D[여기에서, -D는 헤테로사이클로알킬,

을 나타내고 ; R³및 R⁴는 상기한 바와 같으며 ; W는 O, S 또는 NR¹⁰이고 ; Y는 N 또는 NR¹¹이다]를 나타내며, 여기서, 사이클로알킬, 알킬, 알케닐 및 알키닐은 할로, -CON(R¹⁰)₂, 아릴, -CO₂R¹⁰, -OR¹⁴, -SR¹⁴, -N(R¹⁰)₂, -N(R¹⁰)CO₂R¹⁰-, -COR¹⁴, -NO₂, 또는 -D[여기에서, -D 및 R¹⁰은 상기 정의한 바와 같고 ; R¹⁴는 R¹⁰, -(CH₂)rOR¹⁰또는 -(CH₂)qCO₂R¹⁰을 나타내고, r은 1 내지 4이며 ; q는 0 내지 4이다]중에서 선택된 1 내지 3개의 그룹에 의해 임의로 치환되고, 알케닐 및 알키닐 그룹은 각각 이중 또는 삼중 결합 탄소상에, -OH, -SH 또는 -N(R¹⁰)₂를 함유하지 않고 ; (b) Z가 =S를 나타낼 경우, R은 상기 R 그룹에 더하여 아릴옥시 또는 알콕시를 나타내며 ; (c) Z가 =NR¹³을 나타낼 경우, R은 H, 알킬, 아릴, N(R¹⁰)₂, 사이클로알킬, 알케닐 또는 알키닐을 나타낸다.

본 발명의 바람직한 양태에서, d는 질소 또는 NR¹¹을 나타내고, a,b 및 c 그룹은 R¹또는 R²로 치환될수 있는 CH이다.

바람직한 R¹은 할로, 알킬,-OR¹⁰또는 -N(R¹⁰)₂(여기에서, R¹⁰은 바람직하게는 H 또는 알킬이다)이다.

바람직한 R²는 바람직한 R¹그룹과 동일하고, 가장 바람직하게는 R¹또는 R²중 어느 것도 존재하지 않거나, R^l및 R²중 하나 만이 존재한다.

바람직한 R³및 R⁴는 할로, 알킬,-CF₃또는 -OR¹⁰(여기에서, 바람직한 R¹⁰은 H 또는 알킬이다)이다. 더욱 바람직하게는 R³및 R⁴중 하나만이 존재하고, 할로 또는 알킬, 가장 바람직하게는 할로, 및 특히 클로로 또는 브로모를 나타낸다.

바람직한 R⁵, R⁶, R⁷및 R⁸은 H, 알킬 또는 -CO₂R¹⁰(여기에서, R¹⁰은 H 또는알킬이다)이다. 더욱 바람직하게는, R⁵, R⁶, R⁷및 R⁸중 하나 이하가 알킬이고, 나머지 그룹은 H이다. 가장 바람직하게는 R⁵,R⁶, R⁷및 R⁸모두가 H이다.

바람직한 R¹⁰은 H 또는 알킬이고, 가장 바람직하게는 H이다

바람직한 R¹¹은 -O-이다.

m+n이 O일 경우, 바람직한 X는 결합,-O- 또는 -S(O)e- (여기에서, e는 0,1 또는 2이고, 가장 바람직하게는 0이다)이다.

m+n이 1 또는 2일 경우, X에 대한 바람직한 치환체는 -O- 또는 -S(O)e- (여기에서, e는 o이다)이다.

Z에 대한 바람직한 치환체는 =O이다.

R에 대한 바람직한 치환체는 H 또는 알킬, 가장 바람직하게는 알킬, 특히 저급알킬이다.

T에 대한 바람직한 치환체는 이중 결합을 갖는 탄소 또는 질소이다.

본 발명의 범주내에 포함되는 바람직한 화합물에는 하기와 같은 부류가 포함된다 :

1- 아세틸-4-10H-[1]벤조티오피라노[3,2-b]피리딘-10-일리덴)피페리딘 ;

1-아세틸-4-(8-클로로- 5,11-디하이드로 [1]벤족세피노[4,3-b]피리딘-11-일리 덴)피페리딘 ;

1-아세틸 -4- (10H-[1]벤조피라노[3,2 -b]피리딘-10-일리덴)피페리딘 ;

4-(10H-[1]-벤조피라노[3,2-b]피리딘-10-일리덴)-1-피페리딘 카복스알데히드 ;

1-아세틸-4-(5H-벤조피라노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)피페리딘 ;

1-아세틸-4-(5,6,7,12-테트라하이드로벤조[6,7]사이클로옥타[1,2-b]피리딘-12 -일리덴)피페리딘 :

11-(1-아세틸-4-피페리디닐리덴)-8-클로로-5,11-디하이드로-[1]-벤조티에피노[4,3-b]피리딘 ;

11-(1-아세틸-4-피페리디닐리덴)-8-클로로-5,11-디하이드로-[1]-벤조티에피노[4,3-b]피리딘 1,6-디옥사이드 ;

11-(1-아세틸-4-피페리디닐리덴)-8-클로로-5,11-디하이드로-[1]-벤조티에피노[4,3-b]피리딘 6,6-디옥사이드 ;

11-(1-아세틸-4-피페리디닐리덴)-8-클로로-5,11-디하이드로-[1]-벤조티에피노[4,3-b]피리딘-6-옥사이드 ;

N'-옥사이드.

11-(1-아세틸-4-피페리디닐리덴)-8-클로로-5,11-디하이드로-[1]-벤조티에티노[4,3-b]피리딘-1,6,6-트리옥사이드 ;

1-아세틸-4-(9H-인데노[2,1-b]피리딘-9-일)-피페라진 ; 및

1-(4-피피디닐카보닐)-4-(5,6,7,12-테트라하이드로벤조사이클로옥타[1,2-b]피리딘-12-일리덴)피페리딘 N'-옥사이드.

또한, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체와 배합된 상태로 존재하는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 포함한다.

본 발명은 천식, 알레르기 및/또는 염증 치료가 필요한 포유 동물에 각각 알레르기, 천식 및/또는 염증을 치료하기에 유효한 양으로 일반식(Ⅰ)의 화합물을 투여함을 특징으로 하여, 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물의 천식, 알레르기 및/또는 염증을 치료하는 방법을 추가로 포함한다.

또한, 본 발명은 천식, 알레르기 및/또는 염증 치료용 약물을 제조하기 위한 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합시킴을 특징으로 하여 약제학적 조성물을 제조하는 방법을 또한 포함한다.

또한, 본 반명은 (A) 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시키거나, (B) 일반식(V)의 화합물을 적당한 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시키거나, (C) 일반식(XLV)의 화합물을 일반식(Ⅰ)의 화합물로 폐환시키거나 ; (D) R^c가 Z(C)R일 경우, 일반식(XXX)의 화합물을 일반식(XXXIII) 또는 일반식(XXIX)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:

상기식에서, L은 적합한 이탈그룹을 나타낸다.

(발명의 상세한 설명)

본 명세서의 사용되는 하기 용어들은 별도의 지시가 없는한 하기 정의되는 바와 같이 사용된다.

알킬(알콕시, 알킬아미노 및 디알킬아미노의 알킬 부위 포함)은 탄소수 1 내지 20의 직쇄 또는 측쇄 탄소쇄를 나타낸다.

저급 알킬은 탄소수 l 내지 6의, 상기한 바와 같은 알킬의 부분집합이다.

알칸디일은 탄소수 1 내지 20, 바람직하게는 1 내지 6의 2가 직쇄 또는 측쇄 탄화수소쇄를 나타내며, 2개의 가능한 결합은 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌, 에틸리덴, -CH₂CH₂CH₂-, -CH_lCHCH₃-, -CH_lCH₂CH₃등과 같이 동일하거나 상이한 탄소원자로부터 유도된다.

사이클로알킬은 탄소수 3 내지 20, 바람직하게는 3 내지 7의 포화 직쇄 또는 측쇄 탄소환을 나타낸다.

헤테로사이클로알킬은 탄소수 3 내지 15, 바람직하게는 4 내지 6의 포화 직쇄 또는 측쇄 탄소환을 나타내며, 여기서 탄소환은 -O-, -S- 또는 -NR¹⁰-중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 그룹에 의해 차단된다[여기서, 적합한 헤테로사이클로 알킬 그룹에는 2- 또는 3-테트라하이드로푸라닐, 2-, 또는 3-테트라하이드로티에닐, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐, 2- 또는 3-피페리지닐, 2- 또는 3-피페리지닐, 2- 또는 4-디옥사닐 등이 포함된다).

알케닐은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 탄소수 2 내지 12, 바람직하게는 3 내지 6의 직쇄 및 측쇄 탄소쇄를 나타낸다.

알키닐은 탄소-탄소 삼중결합을 하나 이상 포함하는 탄소수 2 내지 12, 바람직하게는 2 내지 6의 직쇄 및 측쇄 탄소쇄를 나타낸다.

아릴(아릴옥시의 아릴 부위 포함)은 모든 가능한 치환될 수 있는 탄소 원자를 가능한 결합점으로 제공할수 있고, 하나 이상의 할로, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 페녹시, CF₃, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노,-COOR¹⁰또는 -NO₂에 의해 임의로 치환될 수 있으며, 방향족 환을 하나 이상 포함하는 탄소수 6내지 15의 탄소환 그룹(예 ; 페닐 환)을 나타낸다.

할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 나타낸다.

본 발명의 특정 화합물은 상이한 이성체 형태 및 입체배좌 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 이성체 및 이형태체의 순수한 형태 및 라세미 혼합물을 포함하는 혼합형태를 포함한다.

본 발명의 일반식(Ⅰ)의 화합물은 수화된 형태(예 : 반수화물)를 포함하여, 용매화된 형태 및 비용매화된 형태로 존재할 수 있다. 통상적으로, 약제학적으로 허용되는 용매(예 : 물, 에탄올 등)로 용매화된 형태는 본 발명에서 비용매화된 형태와 동등하다.

상기한 바와 같이, 일반식(Ⅰ)의 피리딘 및 벤젠 환은 하나 이상의 치환체 R^l, R², R³및 R⁴를 함유할 수 있다. 이와 유사하게, 헤테로사이클릭 환 D는 하나 이상의 R³및 R⁴를 함유할 수 있다. 상기한 하나 이상의 이러한 치환체가 존재하는 화합물에 있어서, 이들 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다. 따라서, 상기한 치환체들을 혼합된 상태로 함유하는 화합물은 본 발명의 범주내에 포함된다. 또한, R¹내지 R⁸그룹으로부터 환중으로 표시된 선은 이러한 그룹이 가능한 위치의 어느 곳에나 부착될 수 있음을 나타낸다. 예를들어, R¹및 R²그룹이 1,2,3 또는 4위치에서 부착될 수 있는 반면, R³및 R⁴그룹은 가능한 위치의 어느곳에나 부착될 수 있다.

본 발명의 화합물의 번호매김은 중심 환의 크기에 따라 다르다. 그러나, 피페리딘, 피페리딜리덴 또는 피페라진의 번호매김은 일정하며, 바닥의 질소를 1'로 나타내고, 이의 왼쪽의 탄소 원자를 2'로 나타내는 식으로, 숫자는 시계 방향으로 증가한다. 따라서, 바닥의 질소의 왼쪽 및 오른쪽의 탄소는 각각 2' 및 6'이다.

본 발명의 특징 화합물, 예를 들어, 카복실 또는 페놀성 하이드록실 그룹을 소유한 화합물은 본래 산성이다. 이들 화합물은 약제학적으로 허용되는 염을 생성시킬 수 있다. 이러한 염의 예로는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 금 및 은염이 포함될 수 있다. 또한, 약제학적으로 허용되는 아민(예 : 암모니아, 알킬 아민, 하이드록시알킬아민, N-메틸 글루카민등)으로 생성된 염도 포함된다.

또한, 본 발명의 특정 염기성 화합물은 약제학적으로 허용되는 염(예 : 산부가염)을 생성시킨다. 예를 들어, 피리도- 또는 피라지노-질소 원자는 강산과 염을 형성할 수 있는 반면, 염기성 치환체(예 : 아미노 그룹)를 포함하는 화합물은 약산과도 염을 생성시킨다. 염을 생성시키기 위한 적당한 산의 예에는 본 기술 분야의 숙련가에게 널리 공지된 염산, 황산, 인산, 아세트산, 시트르산, 옥살산, 말론산, 살리실산, 말산, 푸마르산, 숙신산, 아스코르브산 ; 말레산, 메탄설폰산 및 기타 무기산 및 카복실산이 있다. 통상의 방법으로 유리 형태의 염기를 충분한 양의 목적하는 산과 접촉시켜 염을 생성시킴으로써 염을 제조한다. 유리 형태의 염기는 염을 적당한 묽은 염기 수용액(예 : 묽은 수성 수산화나트륨, 탄산칼륨, 암모니아 및 중탄산나트륨)으로 처리하여 재생성시킬 수 있다. 유리 형태 염기는 특정 물리적 특성(예 : 극성 용매중 용해도)면에 있어서 이의 각각의 염 형태와 다소 다르나, 그밖의 점에서는 본 발명에서 염은 이의 각각의 유리 형태 염기와 동등하다.

상기한 모든 산 및 염기 염(예 : 파리디닐 질소염)은 본 발명의 범주내의 약제학적으로 허용되는 염으로 간주되며, 모든 산 및 염기염은 본 발명에서 상응하는 화합물의 유리 형태와 동등한 것으로 간주된다.

하기 방법을 이용하여 일반식(Ⅰ)의 화합물을 생성시킬 수 있다.

A. 일반식(Ⅱ)의 화합물을, 염기의 존재하에서, 및 때로는 부재하에서, 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시켜 일반식(1)의 화합물을 생성시킬 수 있다.

적당한 염기의 대표적인 예는 피리딘 및 트리에틸아민이다. L은 적당한 이탈 그룹을 나타낸다. 예를 들어, Z가 O 또는 S일 경우, 일반식(Ⅲ)의 화합물은 아실 할라이드(예 : L=할로) 또는 아실 무수물(예 : L은

이다)일 수 있다. 또한, 이탈 그룹이 하이드록시일 경우, 커플링화제를 사용하여 일반식(Ⅰ)의 화합물을 생성시킬 수 있다. 커플링제의 예에는 N,N'-디사이클로 헥실카보디이미드(DCC), 1-(3-디메틸아미노프로필-3-에틸카보디이미드(DEC) 및 N,N'-카보닐디아미다졸(CDI)이 포함된다. 이탈그룹은 또한 알콕시일 수 있으며, 이 경우에서, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반식(Ⅱ)의 화합물을 과량의 일반식(Ⅲ)의 화합물과 환류시킴으로써 생성시킬 수 있다.

Z가 NR¹³일 경우, 본 발명의 화합물은 일반식(Ⅲ)의 화합물용 제조 반응 중으로 적당하게 치환된 이미노클로라이드 또는 이미노 에테르(예 : Z=NH, L=C1 또는 OCH₂CH₃)를 치환시킴으로써 제조한다.

일반식(Ⅱ)의 화합물은, 예를 들어 산(예 : Z=HC1) 가수 분해 또는 염기(예: KOH) 가수분해를 통해 상응하는 일반식(Ⅳ)의 카바메이트로부터 COOR^b그룹을 분리시킴으로써 제조할 수 있다 :

상기식에서, R^b는 분리 반응을 방해하지 않는 그룹으로서, 예를 들어, 임의로 치환된 알킬(예 : 에틸 또는 2,2,2-트리클로로에틸) 이다.

또는, 본 기술 분야의 숙련가에게 의해 결정된 바와 같이, R^b의 특성에 따라, 일반식(Ⅳ)의 화합물을 유기금속 시약(예 : CH₃Li), 환원제(예 : 산 형태의 아연)등으로 처리하여 일반식(Ⅱ)의 화합물을 형성시킬 수 있다.

일반식(Ⅳ)의 화합뭍은 문헌[참조 : 미합중국 특허 제4,282,233호 및 제4,335,036호]에 발표된 방법으로 하기 일반식(Ⅴ)의 N-알킬 화합물로부터 제조할 수 있다 :

일반식(Ⅴ)의 화합물을 일반식(Ⅱ)의 화합물로 전환시키는 수많은 다른 방법이 존재한다. 예를 들어, 폰브라운 반응 조건(Von Braun reaction condition)하에서 일반식(V)의 화합물을 BrCN으로 처리하면 하기일반식(Ⅵ)의 니트릴이 제공된다. 이후에 수-염기성 또는 -산성 조건하에서 니트릴을 가수분해시키면 일반식(Ⅱ)의 화합물이 생성된다. 이 방법은 피페리딘 환 상에 치환체가 존재할 경우 바람직하다.

B. Z가 O 또는 S인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 적당한 일반식(Ⅲ)의 화합물(예 : 아실 할라이드 또는 아실무수물)을 사용하여 일반식(V)의 N-알킬 화합물을 직접 전환시키는 또 다른 방법으로 제조할 수 있다. 반응은 적당한 친핵체(예 : LiI 등) 및 용매(예 : 톨루엔, 디옥산 또는 크실렌)의 존재하에 수행하는 것이 바람직하다. 적당한 염기를 가할 수 있으며, 가열이 필요가 있을 수도 있다. 통상적으로,50 내지 150℃(바람직하게는 100 내지 120℃) 범위의 온도를 이용한다.

일반식(V)의 화합물은 상기 (A)에서 기술한 바와 같이 제조한다.

m 및 n이 각각 O이고, X는 직접 결합이 아닐 경우, 일반식(V)의 화합물은 문헌[참조 :미합중국 특허 제3,803,153호, 제3,803,154호 및 제3,325,501호]의 교시에 따라 제조할 수 있다. 따라서, 일반식(Ⅶ)의 케톤을 일반식(Ⅷ)의 피페리딜 그리나드 시약(grignard reagent) 또는 이와 유사한 금속화 시약과 반응시켜 일반식(Ⅸ)의 피페리딜 화합물을 생성시키고, 이를 탈수시켜 일반식(X)의 화합물을 생성시킨다. 일반식(X)의 화합물은 상기한 바와 같이 본 발명의 화합물로 전환시킬 수 있다.

m 및 n이 각각 O이고, X는 직접 결합을 나타낼 경우, 하기 반응 도식을 이용할 수 있다. 예시적으로, 하기 반응 도식에서, d를 =N-으로 나타낸다. 그러나, a,b 또는 c도 또한 이와 유사하게 =N-을 나타낼수 있다.

일반식(XI)의 화합물의 N-옥사이드를 예를 들어 디메틸설페이트로 알킬화시켜 이탈 그룹을 생성시킨후, 시아나이드 음이온으로 처리하여 일반식(XⅢ)의 시아네이트 화합물을 생성시킬 수 있다. 그후, 일반식(XⅢ)의 시아노 유도체를 CF₃SO₃H 또는 이와 유사한 시약을 사용하여 일반식(XⅣ)의 사이클릭케톤으로 폐환 반응시킬 수 있다. 반응은 기질 의존적이며, TLC에 의해 확인할 수 있으며, 통상적으로 승온(예 : 100℃)을 필요로 한다. 그후, 일반식(XⅣ)의 케톤을 그리나드 시약 또는 다른 적당하게 치환된 -N-알킬 피페리딘의 금속화된 시약과 통상적으로 반응시켜 일반식(XⅥ)의 카빈올을 생성시킨다. 통상적으로, 반응은 -78 내지 +60℃하에 불활성 용매(예 : THF)중에서 수행한다. 또한, NH₃중의 Na를 사용하여 케톤과 할로 피페리딘을 환원성 커플링시키는 방법과 같은 다른 방법도 가능하다. 일반식(XⅥ)의 카빈올울 일반식(XⅦ)의 화합물로 탈수시키는 방법은 다양한 조건을 이용하여 수행할 수 있다. 통상적으로, 아세트산중의 CF₃SO₃H, PPA 또는 HCl과 같은 산성 조건이 바람직하다. 그후, 일반식(XⅦ)의 화합물을 상기한 바와 같이 본 발명의 화합물로 전환시킨다.

m+n이 3이고, X가 직접 결합인 일반식(Ⅰ)의 화합물에 대해서, 하기 일반 반응 도식을 이용할 수 있다. 상기한 바와 같이 예시적으로, d는 =N-으로 나타내며, a,b 및 c는 =N-을 나타내는 것으로 사용될 수 있다.

그후, 일반식(XXⅤ)의 화합물을 상기한 바와 같이 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시킨다.

다리목(bridgehead)중의 X가 직접 결합 이외의 다른 것이고, m+n이 1,2 또는 3인 화합물은 통상적으로 적당한 알킬 할라이드 또는 유사한 친전자체를 적당한 친핵체와 반응시켜 제조할 수 있다. 상기 치환반응은 통상적으로 염기 및 불활성 용매(예 : THF 또는 톨루엔)의 존재하에 승온에서 수행한다. 상기 방법으로, 일반식(XXⅦ)의 할로알킬-시아노피리딘 유도체를 적당한 알코올, 티올 또는 기타 적당하게 치환된 벤젠유도체에 커플링시킬 수 있다. 이탈 그룹과 친핵체는 상호교환 되어 피리딘 유도체가 친핵체(X')를 함유하고, 치환된 벤젠 유도체는 이탈 그룹(L)은 함유하도록 할 수 있다. 일반식(XXⅧ)의 화합물은 상기한 방법을 통해 일반식(XXIX)의 화합물로 전환시킬 수 있다.

또한, T가 이중 결합을 갖는 탄소 원자인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 폐환 반응에 의해 제조할 수 있으며, 여기서 일반식(XL)의 화합물을 초강산(super acid)으로 처리하여 목적하는 사이클로헵텐 환을 생성시킨다.이 목적을 위한 적당한 초강산에는, 예를 들어 HF/BF₃, CF₃SO₃H(트리플산), CH₃SO₃H/BF₃등이 포함된다. 반응은 불활성 공용매(예 : CH₂Cl₂)의 부재 또는 존재하에 수행할 수 있다. 반응 온도 및 시간은 사용하는 산에 따라 다르다. 예를 들어, 초강산 시스템으로 HF/BF₃를 사용할 경우, 온도는 부반응(예 : 환외의 이중 결합에 대한 HF 첨가)을 최소화시키도록 조절할 수 있다. 이러한 목적을 위해, 온도는 통상적으로 약 +5 내지 -50℃의 범위이다. 초강산 시스템으로 CF₃SO₃H를 이용할 경우, 반응은 승온(예 : 약 25 내지 약 150℃)에서 수행할 수 있고, 저온에서도 수행할 수 있으나 반응은 완료시키는데는 더 많은 시간이 요구된다.

통상적으로, 초강산은 과량으로, 바람직하게는 약 1.5 내지 약 30당량의 양으로 사용한다.

일반식(XL)의 케톤 화합물은 일반식(XLII)의 화합물을 가수분해시킴으로써, 예를 들어 일반식(XLII)의 그리나드 중간체를 수성 산(예 : 수성 HC1)과 반응시킴으로써 생성시킬 수 있다. 일반식(XLII)에서 I^a는 클로로, 브로모 또는 요오도를 나타낸다.

일반식(XLII)의 그리나드 중간체는 일반식(XLIII)의 시아노 화합물을 1-알킬-4-할로피페리딘으로부터 제조된 일반식(XLIV)의 적합한 그리나드 시약과 반응시킴으로써 생성시킨다. 통상적으로, 반응은 일반적인 그리나드 조건(예 : 약 0 내지 약 75℃의 온도)하에 불활성 용매(예 : 에테르, 톨루엔 또는 테트라하이드로푸란) 중에서 수행한다. 또한, 기타 1-알킬-4-할로 피페리딘의 유기금속 유도체를 사용할 수도 있다.

일반식(Ⅰ) 화합물의 또다른 제조방법은 하기 일반식(XLV)의 화합물의 직접 폐환 반응을 포함한다.

사이클로헵텐환을 생성시키는 폐환반응은 강산(예 : 트리플산, 폴리인산, HF/BF₃)을 사용하여 수행하며, 불활성 용매(예 : 에테르, 톨루엔 또는 THF)중에서 수행할 수 있다. 온도 및 시간은 상기 방법 A에서 기술한 바와 같이 사용하는 산에 따라 변할 수 있다.

Z가 O 또는 S인 일반식(XLV)의 화합물은 일반식(XL)의 화합물을 적당한 아실 할라이드 또는 아실 무수물로 처리하여 제조할 수 있다. 가장 바람직하게, 상기 반응은 우수한 친핵체(예 : LiI)의 존재하에 적당한 용매(예 : 톨루엔, 디옥산 또는 크실렌)중에서 50 내지 150℃, 바람직하게는 100 내지 120℃에서 수행한다.

일반식(XLV)의 화합물을 제조하기 위한 제2의 방법은 일반식(XLVI)의 비치환된 피페리딜리덴 화합물을 염기(예 : 피리딘 또는 트리에틸아민)의 존재 또는 부재하에 적당한 아실 할라이드 또는 아실 무수물과 반응시킴을 포함한다. 또한, 아실 할라이드 또는 아실 무수물에서 L이 OH일 경우, 일반식(XLVl)의 화합물의 커플링은 통상의 커플링제(예 : DCC 또는 CDI)의 사용을 필요로 할 수 있다.

일반식(XLVI)의 화합물은, 예를 들어 수성 염산을 이용하는 산 가수분해, 또는 예를 들어 수산화칼륨을 이용하는 염기 가수분해를 통해 일반식(XLⅦ)의 상응하는 카바메이트로부터 생성시킨다. 또한, 몇가지 화합물은 일반식(XLⅦ)의 카바메이트를 R^a그룹의 특성에 따라 유기금속 시약(예 : 메틸 리튬) 또는 환원제(예 : 산 형대의 아연 등)으로 처리함으로써 제조할 수 있다. 예를 들어, R^a가 간단한 알킬 그룹일 경우,CO₂R^a는 100℃에서 알칼리성 가수분해에 의해 분리될 수 있다.

일반식(XLⅦ)의 카바메이트 화합물은, 약 80℃로 가온시키면서 클로로포르메이트, 바람직하게는 불활성용매(예 : 톨루엔)중에서 처리함으로써 일반식(XL)의 적당한 알킬 화합물로부터 게제할 수 있다. 또다른 방법은 상기한 바와 같은 일반식(XL)의 화합물을 일반식(XLⅥ의 화물로 전환(예 : 브라운 반응 조건)시키는데 유용하다. 그후, 일반식(XL)의 화합물을 상기한 바와 같이 제조할 수 있다.

피페라진 동족체의 제조

일반식(Ⅰ)중에서 T가 N인 피페라진 유형의 화합물은 적당하게 치환된 할라이드(예 : C1, Br, I) 또는이와 유사한 다른 이탈 그룹(토실옥시 또는 메실옥시)을 함유하는 일반식(XXXII)의 화합물을 사용하여 적당하게 치환된 일반식(XXX)의 피페라진 화합물을 알킬화시킴으로써 가장 바람직하게 제조된다. 통상적으로, 반응은 임의로 염기(예 : 트리에틸아민 또는 탄산 칼륨)의 존재하에 불활성 용매(예 : THF 또는 톨루엔)중에서 통상적으로 상온 내지 환류 온도의 범위에서 수행하여 일반식(XXMⅢ)의 화합물을 생성시킨다.

상기 반응에서, R^c는 H, CO₂R^b, C(Z)R 또는 알킬이다. L이 C1인 삼환식 환 구조의 제조방법은 문헌[참조 : 미합중국 특허 제3,409,612호]에 기술된 방법과 유사하다. R^b가 C(Z)R일 경우, 본 발명의 화합물이 제조된다. R^b가 H, 알킬 또는 CO₂R^b일 경우, 본 명세서에서 상기에 기술한 방법으로 화합물을 본 발명의 화합물로 전환시킨다.

일반식(XXXⅢ)의 화합물을 생성시키기 위한 또 다른 경로는 일반식(XXⅨ)의 아자 케톤을 적합하게 치환된 피페라진으로 환원적으로 아민화시키는 방법에 의한 것이다.

통상적으로, 반응은 임의로 탈수화제(예 : 3/분자체)의 존재하에 극성 용매(예 : 메탄올 또는 에탄올)중에서 수행한다. 중간 물질인 쉬이프 염기(Schiff base)는 다양한 환원제(예 : NaCNBH₃)를 사용하거나 촉매적 수소화에 의해, 예를 들면 Pd/C상 수소로 환원시킬 수 있다.

R^c가 C(Z)R일 경우, 이들은 본 발명의 화합물이다. R^c가 H, CO₂R^b또는 알킬일 경우, 이들은 상기 기술한 바와 같이 본 발명의 화합물로 전환시킨다.

단일 결합 화합물의 제조

T가 삼환식 구조에 대해 단일 결합을 갖는 탄소원자인 화합물은 하기 방법으로 제조할 수 있다.

A. 일반식(XL)의 케톤을 함유하는 화합물을 적당한 환원제를 사용하여 일반식(XXXⅣ)의 상응하는 알코올로 전환시킬 수 있다. 환원은 다양한 환원제(예 : NaBH₄또는 LiAlH₄)를 사용하여 불활성 용매(예 : THF 또는 에테르)중에서 수행할 수 있다. 일반식(XL)의 화합물은 상기한 바와 같다

일반식(XXXⅣ)의 화합물은 다양한 방법을 통해 일반식(V)의 화합물(여기서, T는 탄소이고 단일 결합을 갖는다)로 폐환반응시킬 수 있다. 예를 들어, 상기 폐환반응에 대해 기술한 조건과 유사한 조건하에서 트리플산 또는 PPA를 이용하여 폐환반응을 수행할 수 있다. 그후, 일반식(V)의 화합물을 상기한 바와 같이 본 발명의 화합물로 전환시킬 수 있다.

또한, 이들 화합물은 문헌[참조 : 미합중국 특허 제3,419,565호, 제3,326,924호 및 제3,357,986]에 기술된 바와 같이 피페리딜리덴 탄소원자와 심환식 환 잔기 사이의 이중결합을 촉매적 수소화시킴으로써 제조할수 있다. 다양한 지지체 상의 Pt, Rh, Ru 또는 Pd와 같은 다양한 촉매를 사용할 수 있다.

(C) 목적 화합물의 제3의 제조방법은 일반식(Ⅷ)의 적당하게 치환된 그리나드 시약[또는 다른 상응하는 금속화된 시약(예 : 유기리튬 등)]의 사용에 의한 것이다. 일반식((Ⅷ)의 화합물을 L이 이탈 그룹(예: 클로라이드)인 일반식(XXXII)의 화합물과 반응시켜 일반식(XLⅧ)의 목적 화합물을 생성시킬 수 있다.

통상적으로, 이들 반응은 불활성 용매(예 : 에테르, 톨루엔 또는 THF)중에서 약 -78 내지 약 +50℃의 온도범위하에서 수행한다.

또한, 금속화 치환체 및 이탈 치환체를 동일한 조건하에 상호교환시키고 반응시켜 일반식(XLⅧ)의 동일화합물을 생성시킬 수 있다

일반식(XLⅧ)의 화합물은 상기한 바와 같이 본 발명의 화합물로 전환시킬 수 있다. 이 방법에 관한 보다 상세히 설명은 [참조 : 미합중국 특허 제3,419,565호, 제3,326,924, 제3,357,986호 및 Org. Chem. 50p. 339(1985)에 기술되어 있다.

D. 또한, 일반식(XLIX) 및 (L)의 화합물의 제조방법은 문헌[참조 : 미합중국 특허 제3,419,565호, 재3,326,924호 및 제3,357,986호]에 발표되었으며, 이들 화합물을 사용하여 일반식(XLⅧ)의 화합물을 생성시킬 수 있다. 이는 예를 들어 문헌[참조 :J.A.C.S. 104p.4976(1982) 및J. Org. Chem. 50p.339(1985)]에 기술된 방법으로, 다양한 조건하에서 알코올을 환원적 제거시킴으로써 수행할 수 있다.

일반식(XLⅧ)의 화합물을 상기한 바와 같이 본 발명의 화합물로 전환시킬 수 있다.

Z가 황인 본 발명의 화합물을 제조하기 위해, Z가 산소인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 P₂S₅, 라웨슨 시약(Lawesson's reagent) 또는 산소 대신에 황을 도입시킬 수 있는 시약과 반응시킨다.

반응은 승온에서 피리딘, 톨루엔 또는 다른 적당한 용매중에서 수행할 수 있다. 라웨슨 시약은 하기 구조식을 갖는다.

상기 반응 및 다른 반응에서, Z가 0인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 Z가 S인 일반식(Ⅰ)의 다른 화합물로 전환시킬 수 있다.

상기 방법에서, 특정 R 및 R¹내지 R⁸그룹은 반응이 진행되는 동안 보호하는 것이 때때로 바람직하고/하거나 필요하다. 통상의 보호 그룹을 적용할 수 있다. 예를들어, 하기 표의 컬럼 1에 기재한 그룹은 표의 컬럼의 2에 나타낸 바와 같이 보호될 수 있다.

본 기술 분야에 널리 공지된 다른 보호 그룹을 또한 사용할 수도 있다. 반응 또는 반응들 후, 보호 그룹은 표준 방법으로 제거할 수 있다.

본 발명의 화합물은 소판-활성화 인자("PAF")길항작용 특성을 보유하고 있다. PAF는 소판 응집, 평활근 수축(특히, 폐 조직 중), 혈관 투과성 및 중성호성 활성화와 같은 과정의 중요한 생화학적 매개체이다. 최근의 실험결과는 PAF가 기도 과잉반응성과 관련된 토대 인자임을 입증한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 PAF가 질병 또는 장해중의 인자일 경우는 언제나 유용하다. 여기에는 알레르기성 질병(예 : 천식, 성인호흡곤란 증상, 담마진) 및 염증성 질병(예 : 류마티스성 관절염 및 골 관절염)이 포함된다.

이들 화합물의 PAF길항작용 특성은 후술된 바와같은 표준 생리학적 시험 방법을 이용하여 설명할 수 있다. 이들 시험 방법은 PAF길항작용 활성을 측정하고, PAF의 생물학적 작용의 반작용에 대한 상기 화합물의 유용성을 평가하기 위해 이용되는 표준 시험이다. 시험관내 검정은 간단한 스크리닝시험(screening test)인 반면, 생체내 시험은 PAF길항제의 임상적 이용을 모방하여 본 명세서에서 기술한 화합물의 임상적 이용을 가장하는 데이타를 제공한다.

A. PAF 길항작용 검정

시험관내 검정 :

소판이 풍부한 혈장(PRP)의 제조

인체 혈액(50ml)을 건강한 남자 수혈자로부터 나트륨 시트레이트(3.8%) 및 덱스트로스(2%)를 함유하는 항응고체 용액(5ml)중의 수집한다. 혈액을 100×g에서 15분동안 원심분리시키고, PRP상등액을 폴리프로필렌 튜브내로 주의깊게 이동시킨다. 소판이 부족한 혈장(PPP)은 벡크만 마이크로퓨즈(Beckman Microfuge) B중 12,000×g에서 2분 동안 PRP를 원심분리시킴으로써 제조한다. 혈액을 채취한 지 3시간이내에 PRP를 사용한다.

소판 응집 검정

응집제(예 : PAF)를 PRP에 가할 경우, 소판은 응집한다. 응집계를 사용하여 PRP를 통한 관(적외선) 투과도를 측정하고 PPP에 비교함으로서 응집도를 정량한다. 이중-채널 응집계(Mode1 440, Chrono-Log Corp. , Havertown, PA)를 이용하여 응집 검정을 수행한다. 응집계 큐렛 중에서 PRP(0.45ml)를 계속적으로 교반시킨다(37℃). 시험 화합물의 용액 또는 비히클을 PRP에 가하고, 2분 동안 배양시킨 후, PAF용액을 10 내지 15ml의 분취량으로 가하여 최종 농도가 1 내지 5×10^-8M이 되도록 한다. 광 투과의 증가가 최대로 도달할 때까지(통상적으로, 약 2분), 배양을 계속한다. 화합물의 부재 및 존재시 수득된 최대 응집도를 비교함으로써 억제치를 계산한다. 각 시험에 대해, 표준 PAF길항제(예 : 알프라졸람)를 양성 내부 대조용으로서 사용한다. 억제농도(IC⁵⁰)는 응집도의 50%가 억제되는 화합물의 농도(μM)이며, PPP에 대한 PRP의 각 샘플을 통한 광 투과도로 측정된다. 시험 결과를 하기 표 Ⅰ에 나타낸다.

PAF가 포유동물의 공지된 기관지 협착제이므로, PAF길항작용은 기니어 피그의 PAF-유도된 기관지협착증에 대한 본 발명의 화합물에 억제력을 측정함으로써 평가할 수 있다.

B. 기니 피그증 PAF-유도된 기관지 경련

생체내 검정

비감작된 기니아 피그를 일야 절식시키고, 다음날 아침 디알우레탄(디알리바르비투르산 0.lg/ml, 에틸우레아 0.4g/ml 및 우레탄 0.4g/ml) 0.9ml/kg을 복강내 투여하여 마취시킨다. 기관을 배관시키고, 동물을 4m1의 박동 용적으로 55박동수/분으로 하버드 잠식성 호흡기계(Harvard rodent respirator)로 통기시킨다 .기관 카뉼라의 측관을 하버드 압력 변환기(Harvard pressure transducer)에 연결하여 기관내 압력을 계속적으로 측정해서, 이를 하버드 다원기록법(Harvard polygraph)으로 기록한다. 경정맥을 화합물의 투여를 위해 배관시킨다. 동물에 PAF(0.25% BSA를 함유하는 등장성 생리식염수 중 0.4μg/kg)를 정맥내 투여하고, 투여후 5분 이내에 발생한 팽창압의 피크증가를 기록한다. 시험 화합물을 경구(0.4% 메틸셀룰로스 비히클중 현탁액으로 PAF에 2시간 앞서) 또는 정맥내(디메틸 설폭사이드중 용액으로서 PAF에 -10분 앞서)투여한다.

본 발명의 화합물은 또한 하기 시험 방법 C에 의해 평가될 수 있는 항히스타민 특성을 소유한다. 시험방법 C, "히스타민-유도된 치사율의 예방은 일반식(Ⅰ)의 대표적인 화합물의 기본적 항히스타민 활성을 설명한다. 히스타민 치사율에 대한 보호는 강한 항히스타민 특성의 표시이다.

시험 방법 D,E 및 F는 본 발명의 화합물에 의해 유도된 CNS활성도를 설명한다. 강한 CNS활성의 존재는 화합물에 의해 야기된 고진정성, 통상적으로 바람직하지 않은 항히스타민의 부작용을 나타낸다. 따라서, 소량의 CNS활성이 대부분의 경우에 바람직하다.

C. 항히스타민 활성 검정

기니 피그중 히스타민-유도된 치사율의 예방

또한, LD₉₉의 약 2배인 1.1mg/kg에서 히스타민 디하이드로클로라이드의 정맥내 주사에 의해 유도된 치사에 대해 암컷 백색 기니아 피그(250 내지 350g)를 보호하는 화합물의 수행력으로, 화합물을 항히스타민 활성에 대해 평가할 수 있다. 길항제의 투여량을 경구 투여하여 히스타민을 투여하기 1시간 전에 절식시킨 동물 그룹을 분리하고, 히스타민 투여후 30분 동안 치사로부터의 보호도를 기록한다. ED₅₀값을 프로비트분석(probit analysis)에 의해 각 약물에 대해서 측정한다.

CNS활성 검정

D. 피소스티그민 치사율의 길항작용

피소스티그민-유도된 치사율 시험은 CNS활성을 나타내며, 기술된 시험은 문헌[참조 : Collier et al., Br.J.Pharmac., 32, 295 내지 310(1968)]에 보고된 기술의 변형이다. 피소스티그민 살리실레이트(1.0mg/kg, 피하투여)는 플라스틱 우리(11×26×l3cm)당 10마리의 마우스 그룹에 투여시 100% 치사율을 유발시킨다. 시험 제제를 피소스티그민 투여 30분 전에 경구 투여한다. 생존 동물의 수를 피소스티그민 투여 20분후에 센다.

E. 아세트산 비틀기(Writhing)의 길항작용

아세트산 비틀기 시험은 CNS활성을 측정하는데 유용한 제2의 시험이며, 비틀기를 이끌어내기 위해 페닐퀴논 대신에 아세트산을 사용하는 것을 제외하고, 실질적으로 문헌[참조 : Hendershot and Forsaith,J. Pharmac. Exp. Ther., 125, 237 내지 240(1959)]에 기술된 것이다. 마우스에 0.6% 수성 아세트산을 10mg/kg으로 시험 약물의 경구 투여 15분 후에 복강내 투여한다. 각 동물에 대해 비틀어짐의 수를 아세트산처리 3분 후부터 시작하여 10분 동안 센다. 비틀어짐은 등의 휘쳐짐, 골반 회전 및 후지 신장의 순서로 정의된다.

F. 전기-경련 쇼크(ECS)의 길항작용

ECS시험은 CNS활성을 측정하는EP 유용한 제3의 시험이다. ECS시험을 위해, 문헌[참조 : Toman etal.,J. Neurophysiol., 9,231 내지 239(1946)]의 방법의 변형을 이용한다. 시험 약물 또는 비히클을 경구 투여하고 1시간 후, 마우스에 각막 전도자를 통해 0.2초 동안 13mA, 60사이클 전기-경련 쇼크(ECS)를 식전에 가한다. 이 쇼크 강도는 95%이상의 비히클-처리된 마우스중에서 후지의 신장으로 정의된 강직성 경련을 유발시킨다.

CNS활성을 측정하기 위한 상기 시험 방법 중에서, 피소스티그민-유도체 치사율 시험이 진정 활성에 기여하는 것으로 생각되는 중심 콜린 억제 효력을 주로 나타내므로, 이 시험이 비-진정 특성의 주요 지표인것으로 믿어진다.

이미 공지된 화합물 및 본 발명의 화합물에 대해 PAF길항작용 데이타를 하기 표 Ⅰ에 나타낸다.

[표 1]

표 Ⅰ의 데이타로부터 알 수 있듯이, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 PAF길항제 활성을 나타낸다. 따라서, 임상적으로 적합할 경우, 이들 화합물을 각각 사용하는 것은 본 발명의 범주내에 포함된다.

본 발명에 의해 기술된 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 약제학적으로 허용되는 불활성 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태의 제제는 산제, 정제, 분산성 입제, 캅셀, 카세제 및 좌제가 포함된다. 산제 및 정제는 중량/중량 기준으로 약 5 내지 약 70%의 활성 성분을 함유할 수 있다. 적당한 고체 담체(예 : 탄산마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 활석, 설탕, 락토오스)가 본 기술 분야에 공지되어 있다. 정제, 산제, 카세제 및 캅셀제를 경구 투여용으로 적당한 고체 투여 형태로서 사용할 수 있다.

좌제를 제조하기 위해, 지방산 글리세라이드의 혼합물 또는 코코아 버터와 같은 저융점 왁스를 우선 용융시키고, 활성 성분을 교반시킴으로써 균질하게 분산시킨다. 그 후, 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 주형 중으로 붓고, 냉각시킴에 의해 고화시킨다.

액체 형태 제제에 액체, 현탁제 및 유제가 포함된다. 비경구 주사용으로 물 또는 물-프로필렌 글리콜 액제를 예시할 수 있다.

액체 형태의 제제에는 경비 투여용 액제가 또한 포함될 수 있다.

흡입용으로 적합한 에어로졸제에는 액제 및 산제 형태의 고체가 포함될 수 있으며, 이는 불활성 압축 기체와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와의 배합물 형태로 존재할 수 있다.

사용 직전에 경구 또는 비경구 투여용 액체 형태의 제제로 전환될 고체 형태 제제도 또한 포함된다. 이러한 액체 형태에는 액제, 현탁제 및 유제가 포함된다.

또한 본 발명의 화합물은 경피적으로 적용시킬 수도 있다. 경피 조성물은 크림제, 로션제, 에어로졸제 및/또는 유제의 형태를 취할 수 있으며, 이 목적을 위해 본 기술 분야에서 통상적으로 주형 또는 저장기 형태의 경피 첩제중에 포함시킬 수 있다.

화합물은 경구 투여하는 것이 바람직하다.

약제학적 제제는 단위 투여 형태인 것이 바람직하다. 이러한 형태중에서, 제제를 적당한 양(예 : 바람직한 목적을 달성하기 위한 유효량)의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로 나눈다.

제제의 단위 투여량중 활성 화합물의 양은 특정 적용에 따라 약 0.01 내지 2000mg, 더욱 바람직하게는약 1 내지 100mg으로 변화시키거나 조절할 수 있다. 적당한 투여량은 화합물의 활성을 공지된 PAF길항제의 활성과 비교함으로써 결정할 수 있다.

사용되는 실제 투여량은 치료할 환자의 필요 및 중증도에 따라 변화할 수 있다. 특정 상황에서의 적합한 투여량의 측정은 본 기술 분야의 범주내에 포함된다. 통상적으로, 치료는 화합물의 최적 투여량 미만의 적은 투여량으로 개시한다. 그후, 상기 조건하의 최적 효과에 도달할 때까지 투여량을 조금씩 증가시킨다. 편의상, 필요할 경우, 총 일일 투여량을 나누어서 하루중에 분획적으로 투여할 수 있다.

본 발명의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여량 및 투여빈도는 치료할 증상의 중증도, 및 환자의 연령, 상태 및 체격과 같은 인자를 고려하여 임상의 학자의 판단에 따라 조절된다. 경구 투여용으로 통상적으로 권고되는 투여량 처방은 증상을 경감시키기 위해 2 내지 4회의 분리 투여로 10 내지 2000mg/일, 바람직하게는 10 대지 750mg/일이다. 알레르기 및 염증의 치료를 위한 투여량 범위는 통상적으로 통일하다고 여겨진다. 따라서, 경구 투여량 범위는 유사하며, 주사용 투여량 범위도 유사하다.

하기 실시예는 설명하기 위한 것이며, 본 발명을 제한하려는 것이 아니다.

(제조실시예 1)

A.1-메틸-4-(10H-[1]벤조티오피라노[3,2-b]-10-하이드록시피리디닐)피페리딘

벤조[b]티오피라노[2,3-b]-피리딘-10-온(1.3g ; 6.lmmol)을 무수 테트라하이드로푸란("THF"(30ml)중에 실온에서 아로곤 대기하에 현탁시킨다. N-메틸-4-피페리디닐 마그네슘 클로라이드(1.2당량, THF중 1.5M 시약 4.8ml)를 가하여 암색 용액을 형성시킨다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨다.

반응물을 농축 NH₄C1로 급냉시키고, 에틸 아세테이트를 사용하여 추출한다. 유기 분획을 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시킨다. 용매를 제거하고, 수득된 액체를 크로마토그래피(CH₂C1₂중 5% 내치 10% CH₃OH/NH₃)시켜서 황색 고체(0.80g)를 생성시키고, 이를 펜탄을 사용하여 결정화시킬 수 있다.

B.1-메틸-4-(10H-[1]벤조티오피라노[3,2-b]피리딘-10-일리덴)피페리딘

H₂SO₄(85%,20ml)중 상기 A의 표제 화합물(780mg)을 오일욕 중에서 20분 동안 105℃로 가온한다. 반응혼합물을 빙수에 붓고, NaOH(25%)를 사용하여 염기성으로 만든다. CH₂Cl₂로 추출하고, 합한 유기 분획을 염수로 세척한다. Na₂SO₄상에서 건조시켜 황색 유리(408mg)를 생성시킨다.

플래쉬 크로마토그래피(CH₂Cl₂중 10% 내지 15% CH₃OH)에 의해 정제하여 황색 유리상 고체(290mg)를 생성시킨다.

C.1-시아노-4-(10H-[1]벤조티오피라노[3,2-b]피리딘-10-일리덴)피페리딘

상기 파트 B의 표제 화합물(291mg)을 무수 벤젠(8.5ml)중 시아노겐 브로마이드(158mg,1.5당량)용액에 실온에서 가하고 3시간동안 교반시킨다.

고진공하에 용매를 제거하고 고체를 생성시키고, 플래쉬 크로마토그래피(CH₂Cl₂중 5% CH₃OH)시켜서 표제 화합물을 황색 고체(220mg, 융점 192 내지 193℃)로서 생성시킨다.

D.1-아미노카보닐-4-(10H-[1]벤조티오피라노[3,2-b]피리딘-10-일리덴)피페리딘 및 4-(10H-[1]벤조티오피라노[3,2-b]피리딘-10-일리덴)피페리딘

상기 파트 C의 표제 화합물(210mg) 및 29% 수성 HCl(20ml)의 혼합물을 24시간 동안 환류시킨다. 반응혼합물을 얼음에 붓고, 25% 수성 NaOH로 염기성화시킨다. 혼합물을 CH₂Cl₂200ml로 2회 추출하고, 모은 유기 분획을 염수로 세척한다. Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하여 유리상 고체를 수득한다.

CH₂Cl₂중 10% 내지 15% CH₃OH로 용출시키며 SiO₂(230 내지 400메쉬)상에서 크로마토그래피시켜 N-H 화합물 1A를 황색 고체(146mg, 융점 162 내지 163℃)로서 함유하는 분획 1, 및 아미노카보닐 치환된 화합물 1B를 회백색 고체(32mg ; 융점 : 185 내지 187℃)로서 함유하는 분휙 2의 두 분획으로 표제 화합물을수득한다.

(제조실시예 2)

A.1-메틸-4-(10H-[1]벤조피라노[3,2-b]피리딘-10-일리덴)피페리딘

미합중국 특허 제3,803,153호에 기술된 바와 같이, 1-메틸-4-(10H-[1]벤조피라노[3,2-b]피리딘-10-일리덴)피페리딘을 제조한다.

B.1-시아노-4-(10H-[1]벤조피라노 [3,2-b]피리딘-10-일리덴)피페리딘

무수벤젠(300ml)중 시아노겐 브로마이드(22.9g, 0.196m)의 용액을 실온에서 교반시키고, 벤젠(300ml)중 상기 파트 A의 표제 화합물(54.5g, 0.196M)의 용액을 가한다.

수득액을 3시간 후에 여과하고, 농축에 의해 건조시켜 회백색 고체(44.0g ; 융점 : 172 내지 l75℃)를 생성시킨다.

생성물을 아세토니트릴로부터 재결정화시켜서 표제 화합물을 수득한다.

C.4-(10H-[1]벤조피라노[3,2-b]피리딘-10-일리덴)피페리딘

상기 파트 B의 표제 화합물(44.0g, 0.152M), 빙초산(1140ml), 농축 HCl(115ml) 및 H₂O(760ml)의 혼합물을 20시간 동안 환류시킨다. 과량의 초산 및 H₂O를 감압하에 제거하고 냉각시키고, Na₂CO₃로 사용하여 염기성으로 만든다. 클로로포름으로 추출하고, Na₂SO₄상에서 건조시킨다. 농축에 의해 건조시키고, 아세토니토릴을 이용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜 표제 화합물(27.0g ; 융점 : 158 내지 160℃)을 수득한다.

(제조실시예 3)

A.3-(3-페닐프로필)피리딘

2-폐닐에틸 3-피리디닐 케톤(19.5g, 0.092M), NaOH(8.0g), 하이드라진 수화물(8ml, H₂O중 85%) 및 디에틸렌 클리콜(125ml)의 혼합물을 240℃로 4시간 동안 가열한다.

벤젠으로 1회 추출한 후, 디에틸 에테르로 1회 추출한다. 모은 유기 추출물을 H₂O로 3회 세척하고, 용매를 제거하고, 증류시켜 ㅍ표제 화합물(15.8g ; 2mmHg에서의 비점 : 130 내지 131℃)을 수득한다.

B. 3-(3-페닐프로필)피리딘-N-옥사이드

냉 H₂O₂(101ml, 30%)를 CH₃CO₂H(252ml) 중 상기 파트 A의 표제 화합물(166g, 0.84M)의 냉각 용액에 가한다.

60℃로 24시간 동안 가열하고, 빙수에 붓는다. NH₄OH로 사용하여 염기성으로 만들고, 총용적을 2.0L로 만든다. 생성물은 오일로서 분리하는데, 이는 냉각시 고형화한다. 여과시키고, 여과물을 CHCl₃중에 용해시킨다.

용매를 제거하고, 생성물을 벤젠/헥산을 사용하여 결정화시켜 표제 화합물(63.0g : 융점 : 34 내지 35℃)을 수득한다.

C.2-시아노-3-(페닐-n-프로필 )피리딘

디메틸 설페이트(76g, 0.6M)를 상기 파트 B의 표제 화합물(171.5g)에 가하고, 증기욕상에서 3시간 동안 교반시킨다. H₂O(200ml)를 가하고, 용액을 냉각시킨 후, 용액을 N₂대기하에 0℃에서 H₂O(260ml)중의 NaCN(92g) 용액에 적가한다. 용액을 0℃에서 4시간 동안 정치시킨 후, 반응을 N₂대기하에 유지시키며, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시킨다. 수득된 갈색 용액을 CHCl₃로 추출한다. 모은 유기 분획을 농축시키고, 증류에 의해 정제한다. 벤젠/석유 에테르를 이용하여 표제 화합물을 적당한 분획으로부터 결정화시킨다(34.0g, 융점 50 내지52℃).

D.12H-벤조[b]-5,6,7,12-테트라하이드로사이클로옥타[2,3-b]피리딘-12-온

상기 파트 C의 표제 화합물을 폴리인산(250g)과 함께 240℃로 가열하며 교반시킨 후, 온도를 220℃로 강하시켜서 2시간 동안 유지시킨다

반응 혼합물을 빙수에 붓고, NaOH를 사용하여 염기성으로 만든다. 디에틸 에테르로 추출하고, 용매를 제거하여 표제 화합물(4.0g ; 융점 : 141 내지 145℃)을 조형태로 생성시키고, 이를 2-부타논을 사용하여 재결정화시켜 표제 화합물(융점 : 153 내지 155℃)을 백색 고체로서 수득한다.

E. 1-메틸-4-(5,6,7,12-테트라하이드로벤조[6,7]사이클로옥타[1,2-b]-12-하이드록시피리디닐)피페리딘

나트륨(2.7g, 0.12M)을 NH₃(200ml)에 용해시키고, 20분 동안 교반시킨다. THF(105ml)중 상기 파트 D의 표제 화합물(13g, 0.058ml)을 서서히 가하고, 5분 동안 교반시킨다. THF(25ml)중의 4-클로로-1-메틸피페리딘(7.8g, 0.058M) 용액을 가하고 계속 교반시킨다.

NH₄Cl(5.0g) 및 NH₃(75ml)를 가하고, 추가 2시간 동안 계속해서 교반시킨다.

혼합물을 농축에 의해 건조시킨 후, 물 및 벤젠상에 분배한다. 추가의 벤젠으로 추출한다. 용매를 제거하여 점성의 황갈색 잔류물을 생성시킨다.

황갈색 잔류물을 석유 에테르 및 이소프로필 에테르로 연마시킨다. 용액을 냉각시키고, 침전물로부터 액체를 따라 부음으로써 제거하여 표제 화합물(5g ; 융점 122 내지 124℃)을 백색 고체로서 수득한다.

F.1-메틸-4-(5,6,7,12-테트라하이드로벤조[6,7]사이클로옥타[1,2-b]피리딘-12-일리덴)피페리딘

상기 파트 E의 표제 화합물(1.413g)을 CH₃CO₂H(12ml), 아세틸 클로라이드(7ml) 및 아세트산 무수물(3.5ml)과 혼합하고, N₂대기하에 100℃로 가열한다.

3시간 후, 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 NaOH(lN)중으로 붓는다. CH₂Cl₂로 3회 추출한다. 유기 분획을 모아 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과시키고, 회전식 증발건고시킨다.

플래쉬 크로마토그래피(CH₂Cl₂중의 5% CH₃OH/NH₃)시킴으로써 정제하고, 펜탄을 사용하여 결정화시킬수 있는 표제 화합물(1.014g)을 수득한다.

G.1-(1,1,1-트리클로로에톡시카보닐)-4-(5,6,7,12)데트라하이드로벤조[6,7]사이클로옥타[1,2-b]피리딘-12-일리덴)피페리딘

상기 파트 F의 표제 화합물(1.008g, 3.31mmol)을 아르곤 대기하에 90℃에서 (CH₃CH₂)₃N(0.70ml) 온도를 90℃에서 (CH₃CH₂)₃N(0.7ml) 및 무수 톨루엔(30ml)과 혼합시킨다. 2,2,2-트리클로로에틸카보닐 클로라이드(1.80ml)를 20분에 걸쳐 적가한다. 온도를 90℃에서 1.67시간 동안 유지시킨 후, 실온으로 냉각시키고, 수성 NaOH(lN)에 붓는다.

반응 혼합물을 CH₂Cl₂로 3회 추출하고, 유기 분획을 모아서 MgSO₄상에서 건조시킨다.

여과시키고, 회전식 증발건고시킨다.

플래쉬 크로마토그래피(CH₂Cl₂중 2% CH₃OH)시켜서 정제하고, 적당한 분획을 합하여 표제 화합물을 수득한다.

H.4-(5,6,7,12-테트라하이드로벤조사이클로옥타 [1,2-b]피리딘-12-일리덴)피페 리딘

상기 파트 G의 표제 화합물 및 빙초산(20ml)을 N₂대기하에 90℃에서 아연 분말(2.12g)과 혼합시킨다.

3시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과시키고, 회전식 증발건고시킨다. 잔류물을 NaOH(lN)로 사용하여 염기성으로 만들고, CH₂Cl₂로 4회 추출한다. 유기 분획을 모아 M9SO₄상에서 건조시키고, 여과시키고, 회전식 증발건고시킨다. 플래쉬 크로마토그래피(CH₂Cl₂중의 5% 내지 7% CH₃OH/NH₃)시킴으로써 정제하여 적당한 분획을 합하여 표제 화합물(603mg)을 유리로서 수득한다.

(제조실시예 4)

A.2-시아노-3-(브로모메틸)피리딘

2-시아노-3-메틸피리딘(11.8g), N-브로모숙신이미드("NBS")(26.8g,1.0당량) 및 아자(비스)이소부티로니트릴("ABIN") (180mg) 을 무수 CCl₄(300ml) 중에서 혼합시킨다. 혼합물을 환류시킨다.

혼합물을 물에 붓고, NaOH를 사용하여 염기성으로 만들고, CH₂Cl₂로 추출한다. 유기 분획을 물로 세척하고, 건조시키고, 여과시키고 농축하여 액체를 수득한다. 디에틸 에테르/헥산(30%)으로 용출시키며 생성물을 크로마토그래피시킨다. 적당한 분획을 모아서 모노 브로모 화합물(5.01g)을 황색고체로서 수득한다.

B.2-시아노-3-(3-클로로페녹시메틸)피리딘

무수 아세톤 17ml(MgSO₄상에서 건조시킴)중 상기 파트 A의 표제 화합물(0.71g, 3.6mmol), NaI(54mg, 0.1당량) 및 Cs₂CO₃(1.17g, l.0당량)의 용액을 실온에서 5분 동안 교반시킨 후, 주사기를 통해 3-클로로페놀(463mg)을 가한다.

오일욕 중에서 4.5시간 동안 환류시킨다.

여과하고, 여액을 무수 아세톤으로 세척한다. 여액을 농축시키고, 디에틸 에테르중에 현탁시키고, 재여과 시켜 조형태의 표제 화합물인 갈색 고체를 수득한다. 펜탄으로 연마시키고, 디이소프로필 에테르(40ml)중에 활성탄을 사용하여 재현탁시키고, 증기욕상에서 가열한다.

여과시키고, 용매를 증발시커 표제 화합물을 수득하며, 이를 결정화시켜서 백색 고체(640mg ; 융점 : 70 내지 72℃)를 생성시킨다.

C. 8-클로로-5,11-디하이드로[1]벤족세피노[4,3-b]피리딘-11-온

CF₃SO₃H(60ml)중에서 상기 파트 B의 표제 화합물(6.lg)을 실온에서 3시간 동안 교반시킨다. 반응을 완료시키기 위해, H₂O 및 농축 HCl(30%)을 사용하여 급냉시키고, 0.5시간 동안 계속해서 교반시킨다

35℃로 0.5시간 동안 가온한다. NaOH(25%)를 사용하여 염기성으로 만들고, CH₂Cl₂로 2회 추출한다. 염수로 2회 세척하고, 여과시키고, Na₂SO₄상에서 건조시킨다.

수득된 반고체(6.35g)를 디이소프로필 에테르로 연마시키고, 플래쉬 크로마토그래피(헥산중 3% EtoAc)에 의해 이성체들을 분리시킨다. 적당한 분획을 모아 표제 화합물(4.902g ; 융점 : 139.5 내지 140.5℃)을 고체로서 수득하고 10-클로로 화합물(462mg ; 융점 : 100 내지 100.5℃)을 고체로서 수득한다.

D.1-메틸-4-(8-클로로-11-하이드록시-5,11-디하이드로[1]벤족세피노[4,3-b]피 리디닐)피페리딘

무수 테트라하이드로푸란("THF")(37ml)중의 상기 파트 C의 표제 화합물(3.47g) 용액을 그리나드 시약(11.9ml, 1.2M)에 서서히 가하고, 실온에서 0.5시간 동안 교반시킨다.

반응물을 얼음 및 NH₄Cl로 급냉시킨다. 용액을 CH₂Cl₂로 2회 추출하고, 건조시키고, 여과시키고 농축하여 표제 화합물을 수득한다. 생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피(CH₂Cl₂중의 5% 내지 7.5% CH₃OH/NH₃)시켜 표제 화합물(2.56g)을 유리로서 수득한다.

E.1-메틸-4-(8-클로로-5,11-디하이드로[1]벤족세핀[4,3-b]피리딘-11-일리덴) 피페리딘

CF₃SO₃H(20ml)중 상기 파트 D의 표제 화합물(934mg)을 실온에서 15분 동안 교반시킨다. 온도를 오일욕상에서 45℃로 상승시켜 1.25시간 동안 유지시킨다. 실온으로 냉각시켜 혼합물을 빙수에 붓는다. 묽은 NaOH를 사용하여 염기성으로 만들고, CH₂Cl₂로 2회 추출한다. 염수로 1회 세척하고, Na₂SO₂상에서 건조시켜 표제 화합물을 갈색 유리로서 수득한다.

에틸 아세테이트 중에서 활성탄과 혼합시킴으로써 정제한 후, 여과시키고, 용매를 제거하여 황갈색 고체를 수득한다.

에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르로부터 재결정화시켜서 표제 화합물(540mg; 융점 : 168 내지 170℃)을 회백색 고체로서 수득한다.

F. 1-에톡시카보닐-4-(8-클로로-5,11-디하이드로[1]벤족세피노[4,3-b]피리딘-11-일리덴)피페리딘

상기 파트 E의 표제 화합물(474mg, 1.45mmo1)을 톨루엔(10ml)에 용해시키고, (CH₃CH₂)₃N(0.656ml)를 가한다. 반응물을 80 내지 85℃로 가온하여 유지시키고, ClCO₂CH₂CH₃(1.242ml)를 서서히 가한다. 3시간동안 교반시키며, 반응물을 80 내지 85℃에 유지시킨다.

반응물을 H₂O로 급냉시키고, 에틸 아세테이트(2×100ml)로 추출한다. 염수로 세척하고, 분리시키고, Na₂SO₄상에서 건조시킨다. 용매를 제거하고, 헥산중의 에틸 아세테이트(40 내지 60%)로 용출시키며 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하며, 이를 펜탄 및 디이소프로필에테르로 연마시켜 정제할 수 있다(428mg, 융점 118 내지 120℃).

G. 4-(8-클로로-5,11-디하이드로[1]벤족세피노[4,3-b]피리딘-11-일리덴)피페리딘

상기 파트 F의 표제 화합물(333.8mg)을 CH₃CH₂OH(5ml)중에 용해시키고, 14% 수성 KOH를 가한다. 아르곤 대기하에서 19시간 동안 환류시킨다.

반응물을 H₂O로 급냉시키고, CH₂Cl₂(100ml)로 3회추출한다. 염수(100ml)로 1회 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과시킨다. 용매를 제거하여 회백색 유리상 고체를 수득한다.

에틸 아세테이트/디이소프로필 에테르를 사용하여 재결정회시켜 표제 화합물(161.5mg ; 융점 : 166 내지 176℃)을 백색 분말로서 수득한다.

(제조실시예 5)

A. 1,2,6-트리메틸-4-클로로피페리딘

출발 물질인 1,2,6-트리메틸-4-피페리딘올을 문헌[참조 :Archi Kem, Volume 27, pages 189-192(1955)]에 발표된 방법으로 제조할 수 있다. 무수 벤젠(120ml) 중의 1,2,6-트리메틸-4-피페리딘올(12.2g, 85.3mmol) 냉각액(빙욕)에티오닐클로라이드(17ml, 233mmol)를 서서히 가한다. 암색 반응 혼합물을 70℃로 20분 동안 가온한다. 반응물을 냉각시킨 후, 물중에서 현탁시킨 후 여과한다. 여액을 디에틸 에테르로 1회 추출한다. 수성층을 분리한 후, 30% NaOH 용액을 사용하여 염기성으로 만든다. 그후, 생성물을 CH₂Cl₂로 2회 주출하고, 염수로 1회 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 용매를 제거하여 갈색 조 액체를 생성시키고, 이를 증류시켜(2 내지 40mmHg ; 62 내지 64℃) 표제 화합물(8.0g)을 수득한다.

B. 2,6-디메틸-4-(10H-[1]벤조티오피라노[3,2-b]피리딘-10-일리덴)피페리딘

클로라이드, 1,2,6-트리메틸-4-클로로피페리딘(4.2g, 26mmol)을 Mg(633mg, 26.3mmol)을 함유하는 무수 THF(18ml) 용액 중으로 서서히 적가한다. 70℃에서 6시간 동안 가열하여 그리나드 시약을 생성한다.

그리나드 시약을 제조실시예 1의 적당한 케톤에 가하고, 위에서 기술한 바와 같이 최종 중간 생성물로 전환시킴으로써 표제 화합물을 수득한다.

(제조실시예 6)

A. 3,5-디메틸피리디늄 N-옥사이드

35% 과아세트산(285ml, 1.31mol)의 용액을, 온도를 85℃로 유지시키면서, 3,5-디메틸피리딘(149g, 1.39mol)의 교반액에 서서히 가한다. 혼합물의 온도를 약 35℃로 강화시킨다.

진공하에 증류시킴으로써 아세트산 185ml를 부분적으로 제거한 후, NaOH 용액으로 pH를 약 7로 중화시킨다. 생성물을 CH₂Cl₂로 추출하여 표제 화합물(142g)을 백색 고체로서 수득한다.

B. 1-메톡시-3,5-디메틸피리디늄 메틸 설페이트

디메틸설페이트(42.0g, 0.33mol)를 기계적으로 교반시킨 3,5-디메틸피리디늄 N-옥사이드(41.0g, 0.33mol)용액에 서서히 가한다. 혼합물을 증기욕 상에서 1시간 동안 가열한다. 진공하에 냉각시켜 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득한다.

C. 2-시아노-3,5-디메틸피리딘

물(공기 없음)(135ml)중 시안화나트륨(49.0g, 0.999mol, 3.0당량) 용액을 0℃로 냉각시키고, 온도를 3℃ 이하로 유지시키며, 물(공기 없음)(100ml)중의 1-메톡시-3,5-디메틸 피리디늄 메틸 설페이트(83.0g, 0.33mol)를 1 1/4시간에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 여과시키고, 물로 세척하여 표제 화합물(40g)을 수득하며, 이를 이소프로필 에테르 및 펜탄(4 : 1)을 사용하여 재결정화시킬 수 있다(융점 : 61 내지 62℃).

D. N-(1,1-디메틸에틸)-3,5-디메틸-2-피리딘카복스아미드

아세트산(100ml) 및 농축 황산(20ml) 중 2-시아노-3,5-디메틸피리딘(20.3g, 0.153mol) 용액을 10분에 걸쳐 교반시킨다. 3급-부탄올(20ml)을 추가로 15분에 걸쳐 가한다. 용액을 75℃로 가온하고, 30분 동안 유지시킨다. 실온으로 냉각시켜 25% NaOH로 사용하여 염기성으로 만든다. 생성물을 에틸 아세테이트(600ml)를 사용하여 3회 추출한다. 유기 분획을 모아서 염수로 1회 세척한다. 건조시키고(Na₂SO₄), 여과 시키고, 진공중에서 농축시켜 표제 화합물(31.26g)을 황색 오일로서 수득한다.

E. N-(1,1-디메틸에틸)-3-[3-(4-플루오르페닐)프로필]-5-메틸-2-피리딘 카복스아미드

무수 THF중의 N-(1,1-디메틸에틸)-3-메틸-2-피리딘카복스아미드 용액을 -40℃로 냉각시키고, 2당량의 n-부틸 리튬을 가한다. 과량의 브롬화 니트륨을 가하고, 15분 동안 교반시킨다. 1당량의 4-플루오로펜에틸 클로라이드를 가하고, -5℃로 가온하면서 2.5시간 동안 교반시킨다. 반응물을 물로 급냉시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 2회 추출한 후, 염수로 2회 세척한다. 유기상을 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 제거하여 표제 화합물을 수득한다.

F. 3-[3-(4-플루오로페닐)프로필]-5-메틸-2-피리딘카보니트릴

POCl₃중 상기 파트 E의 표제 화합물을 아르곤 대기하에 110℃로 수시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, NaOH(50%) 용액을 사용하여 염기성으로 만든다. 혼합물을 에틸 아세테이트 3회 추출하고, 물로 세척한다. 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시킨다. 용매를 제거하고, 잔류물을 조 SiO₂(60 내지 200 메쉬) 컬럼에 통과시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.

G. 3-메틸-10-플루오로-5,6,7,12-테트라하이드로벤조[6,7]사이클로옥타[1,2-b]피리딘-12-온

폴리인산중의 파트 F의 표제 화합물을 240℃에서 수시간 동안 폐환반응시킨다. 얼음에 붓고 NaOH 용액(50%)을 사용하여 염기성으로 만든다. 생성물을 클로로포름으로 3회 추출하고, 염수로 세척한다. 유기상을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 제거하여 표제 화합물을 수득한다.

H. 4-(3-메틸-10-플루오로-5,6,7,12-테트라하이드로벤조-사이클로옥타[1,2-b]피리딘-12-일리덴)피페리딘

상기 파트 G의 카보닐 화합물을 상기 제조실시예 3에서 기술한 바와 같이 표제 화합물로 전환시킬 수 있다.

(제조실시예 7)

A. 2-시아노-3-(브로모메틸)피리딘

표제 화합물을 제조실시예 4, 파트 A에서 기술한 바와 같이 제조한다.

B. 2-시아노-3-(3-클로로페닐티오메틸)피리딘

수욕중에 포함된 메탄올(450ml)중 나트륨 메톡사이드(14.7g, 0.27mmol)교반 혼탁액에 메탄올(95ml)중 3-클로로티오페닐(39.5, 0.27mol) 용액을 가한다. 수득액에 메탄올(195ml)중의 상기 파트 A의 표제 화합물(48.9g, 0.25mol)용액을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반시킨다.

반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물에 에테르 500ml를 가하여 교반시키고, 여과에 의해 브롬화나트륨을 제거한다. 에테르를 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 호박색 오일로서 수득하며, 이를 추가의 정제없이 하기 폐환공정(파트C)에 사용할수 있다.

C. 8-클로로-5,11-디하이드로[1]벤조티에피노[4,3-b]피리딘-11-온

CF₃SO₃H(500ml)중의 상기 파트 B의 표제 화합물을(49.7g, 0.19mol) 용액을 95℃에서 3.5시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 60℃ 이하로 냉각시키고, 본쇄된 얼음(1500ml)에 붓는다. 혼합물을 0.5시간 동안 교반시키고, 충분한 수성수산화나트륨(220ml, 50% 용액)을 가하여 pH를 9로 상승시킨다.

수성액을 에틸 아세테이트로 1회 추출히고, 염화나트륨으로 포화시키고, 다시 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 모은 추출물을 염수로 3회 세척하고, 여과시키고, 무수 MgSO₄상에서 건조시킨다.

용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산(3 : 2)로 용출시키며 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜 표제 화합물인 케톤을 황색 고체로도 수득한다(융점 : 186 내지 187℃).

D. 1-메틸-4-(8-클로로-11-하이드록시- 5,11-디하이드로[1]벤조티에피노[4,3-b]피리디닐)피페리딘

빙수욕중에서 냉각시키며, 무수 테트라하이드로푸란(=THF, 52ml)중의 상기 파트 C의 표제 케톤(13.4g, 51.2mmol)의 현탁액을 THF중의 1-메틸-4-클로로피페리딘으로부터 유도된 그리나드 시약의 교반액(55ml, 약 1M)에 가한다. 수득된 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반시킨다.

혼합물을 냉각시켜 반응물을 10℃로 빙수욕중에서 급냉시키고, 염화암모늄 포화 수용액(50ml)를 가한다. 여화메틸렌(100ml)을 가하고, 혼합물을 수분동안 교반시킨다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여과케이크를 염화 메틸렌으로 세척한다. 최초의 여액을 모아서 세척하고, 염화메티렌상을 분리하고, 수성상을 추가의 염화메틸렌으로 2회 추출한다. 추출물을 모아서 염수(75ml)로 2회 세척하고, 무수황산나트륨상에서 건조시킨다. 여과하고, 여액을 감압하에서 스토립핑시키고, 잔류물을 염화메틸렌-메탄올-수산화암모늄(90 : 9 : 0.5)으로 용출시키며 실리카겔상에서 크로마토그래피시켜 표제 화합물을 회백색 내지 연분홍색 고체로서 수득한다(융점 : 158.5 내지 159.5℃).

E. 1-메틸-4-(8-클로로-5,11-디하이드로[1]벤조티에피노[4,3-b]피리딘-11-일리덴]피페리딘

CF₃SO₃H 중의 상기 파트 D의 표제 화합물(5.04g, 13.96mmo1) 용액을 45℃에서 10.5시간 동안 가열한다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 이를 교반시킨 얼음-물 혼합물중으로 붓는다. 빙수욕중에서 냉각을 유지시키고, 수성 수산화나트륨(130ml, 50% 용액)을 교반시키면서 가한다. 용액을 염화메틸렌으로 3회 추출하고, 모든 추출물을 물로 2회 및 염수로 1회 연속 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시킨다. 잔류 유리를 염화메틸렌-메탄올-수산화암모늄(90 : 9 : 0.25)으로 용출시키며 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하고, 분리된 고체를 아세토니트릴주에서 연마시킨다. 여과에 의해 0.08mol의 염화메틸렌을 함유하는 표제 화합물을 담황갈색 고체로서 수득한다(융점 175 내지 177℃).

F. 1-에톡시카보닐-4-(8-클로로-5,11-디하이드로[1]벤조티에피노[4,3-b]피리딘-11-일리덴)피페리딘

80℃에 유지시킨 무수 톨루엔(27ml)중의 상기 파트 E의 표제 화합물(1.44g, 4. 2mmol) 및 트리에틸아민(966mg, 9.5mmol)의 교반액에 에틸 클로로포르메이트(2.78g, 25mmol)를 적가한다. 1시간 후, 트리에틸아민(480mg, 4.7mmol)을 더가하고, 계속해서 추가로 1시간동안 80℃에서 가열한다.

반응 혼합물을 50℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(15ml)를 가하고, 물로 1회 및 염수로 1회 연속 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 여과시키고, 여액을 감압하에 증발시키고, 잔류 고체를 실리카겔상에서 크로마토그래피시킴으로써 정제한다. 우선 에틸 아세테이트-헥산(9 : 1)로 용출시킨 후, 부분적으로 정제된 물질을 에틸 아세테이트-헥산(1 : 1)으로 재크로마토그래피시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득한다(융점 : 154 내지 157℃).

G.4-(8-클로로-5,11-디하이드로[1]벤조티에노피노[4,3-b]피리딘-11-일리덴)피 피레딘

에탄올(20ml) 물(2ml)중의 상기 파트 F의 표제 화합물(720mg, 1.87mmol) 및 수산화칼륨(2.0g, 35.6mmo1) 용액을 불활성 기체 대기하에 21.5시간동안 환류시킨다.

실온으로 냉각시키고, 염화메틸렌(20ml)으로 희석시키고, 물로 4회 및 염수로 1회 연속 세척한다. 용액을 무수황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 여액을 감압하에 증발시켜서 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득한다(융점 : 206.5 내지 215℃).

(실시예 1)

1-아세틸-4-(10H-[1]벤조티오피라노[3,2-b]피리딘-10-일리덴 )피페리딘

제조실시예 1, 파트 D의 표제 화합물(131mg)을 무수 CH₂Cl₂(6ml)중에 용해시키고 CH₂Cl₂(1ml)중 피리딘(57μℓ)을 가한다. 아르곤 대기하에 빙욕중에서 냉각시키고, CH₂Cl₂(2ml)중의 CH₃C(O)C1(50μℓ)를 적가한다. 30분에 걸쳐 실온으로 가온하면서 반응물을 교반시킨다.

반응을 CH₂Cl₂로 희석시키고, 묽은NaOH(0.5N, 50ml)로 급냉시킨다. 유리층을 분리제거하고, CH₂Cl₂로 1회 추출한다. 유기층을 염수로 1회 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거한다. 톨루엔으로 1회 공비시켜 유리상 고체(145mg)을 수득하며, 이를 에틸 아세테이트 및 펜탄으로 연마시킬 수 있다.

CH₂Cl₂중의 5% CH₃CO로 용출시키며 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(140mg)을 백색 유리상 고체로서 수득한다.

이와 동일한 방법으로, 1-아세틸-2,6-디메틸-4-(10H-[1]벤조티오피라노[3,2-b]피리딘-10-일리덴)피페리딘을 제조실시예 5, 파트 B의 표제 화합물로부터 제조한다.

(실시예 2)

4-(10H-[1]벤조피라노[3,2-b]피리딘-10-일리덴)-1-피페리딘 카복스알데히드

에틸포르메이트(400ml)중의 제조실시예 2, 파트 C의 표제 화합물(13.1g)을 증가욕 상에서 12시간 동안환류 시킨다.

과량의 에틸 포르메니트를 진공하에 제거하여 갈색 오일을 생성시킨다.

수득된 갈생 오일을 에틸 아세테이트로 연마시켜 표제 화합물을 결정성 고체로서 수득하며, 이를 에틸 아세테이트를 사용하여 재결정회시킬 수 있다(7.5g ; 융점 : 142 내지 154℃)

(실시예 3)

1-아세틸-4-(10H-[1]벤조피라노[3,2-b]피리딘-10-일리덴)피페리딘

제조실시예 2, 파트 C의 표제 화합물(304mg)을 무수 CH₂Cl₂(10ml) 및 vl리딘(0.456ml)중에 용해시킨다.

아르곤 대기하에 빙욕중에서 냉각시키고, CH₂Cl₂(2ml)중의 아세트산 무수물(0.505ml)을 서서히 가한다. 30분에 걸쳐 실온으로 가온하며, 반응물을 교반시켜 표제 화합물을 조형태로 수득한다.

CHCl₃중의 0% 내지 3% CH₃OH로 용출시키며 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한다. 용매를 제거한후, 적당한 분획을 모으고, 고체를 펜탄으로 2회 연마시켜서 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다(178mg ; 융점 124 내지 126℃).

(실시예 4)

1-아세틸-4-(5,6,7,12-테트라하이드로벤조[6,7]사이클로옥타[1,2-b]피리딘-12- 일리덴)피페리단

제조실시예 3, 파트 H의 표제 화합물(302mg,1.04mmol)을 N₂대기하에 0℃에서 무수 CH₂Cl₂(10ml)에 용해시킨다. 아세트산 무수물(110μℓ)을 적가한다.

4.5시간 후, 수성 NaOH(1N)에 부음으로써 반응물을 급냉시킨다. CH₂Cl₂로 3회 추출한다. 유기 분획을 모아서 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과시키고, 회전식 증발건조시켜 표제 화합물(331mg)을 유리로서 수득한다.

이와 동일한 방법으로, 1-아세틸-4-(3-메틸-10-플루오로-5,6,7,12-테트라하이드로벤조[6,7]사이클로옥타[1,2-b]피리딘-12-일리덴)피페리딘을 제조실시예 6, 파트 G의 표제 화합물로부터 제조한다.

(실시예 5)

1-아세틸-4-(8-클로로-5,11)디하이드로[1]벤족세피노[4,3-b]피리딘-11일리덴)피페리딘

제조실시예 4, 파트 G의 표제 화합물(113mg)을 CH₂Cl₂(4ml)에 용해시킨다 피리딘(58.4μℓ)을 가하고, 반응을 냉각시킨다. 아세틸 클로라이드(51.4μℓ)를 가하고, 아르곤 대기하에서 1시간 동안 교반시킨다.

반응 혼합물을 물에 붓고, CH₂Cl₂로 추출한다. 모든 유기 분획을 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시킨다.

용매를 제거하여 표제 화합물을 회백색 유리로서 생성시킨다.

수득된 화합물을 CH₂Cl₂중의 5% CH₃OH로 용출시키며 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(110mg)을 백색 유리로서 수득한다.

(실시예 6)

1-메톡시아세틸-4-(5,6,7,12-테트라하이드로벤조[6,7]사이클로옥타[1,2-b]피리딘-12-일리덴)피페리딘

제조실시예 3, 파트 H의 표제 화합물 및 피리딘을 아르곤 대기하에 0℃에서 무수 CH₂Cl₂에 용해시킨다. 1.1당량의 메톡시아세틸 클로라이드를 적가하고, 서서히 실온으로 가온한다. 1.5시간 후, CH₂Cl₂중의 혼합물을 취하여 염수로 세척한다. Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜서 잔류물을 수득하며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있다.

(실시예 7)

1-아세틸-4-(8-클로로-5,11-디하이드로[1]-벤조티에피노[4,3-b]피리딘-11-일 리덴)피페리딘

10℃에서 유지시킨 염화메틸렌(21ml)중의 제조실시예 7, 파트 G의 표제 화합물(470mg, 1.43mmol) 및 피리딘(225mg, 2.84mmol) 교반액에 아세틸 클로라이드(220mg,1.83mmol)를 가하고, 수득액을 10℃에서 45분동안 교반시킨다.

빙수(20ml)를 가하고, 혼합물을 2.5M 수성 수산화나트륨으로 사용하여 염기성으로 만든다. 층을 분리하고, 수성층을 염화메틸렌으로 2회 추출한다. 추출물을 모아서 염수로 1회 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과시키고, 여액을 감압하에서 증발시킨다. 잔류 유리를 염화메틸렌-메탄올-수산화암모늄(90 : 9 : 0.25)으로 용출시키며 실리카겔상에서 크로마토그래피시키고, 수득된 황색 분말을 헥산으로 연마시키고, 여과하여, 표제 화합물을 담황색 반수화물로서 수득한다[융점 : 80 내지 83.5℃(분해)].

(실시예 8)

1-아세틸-4-(8-클로로05,11-디하이드로[1]벤조티에피노[4,3-b]피리딘-11-일리덴)피폐리딘-6-옥사이드

고체 3-클로로퍼옥시벤조산(59.4mg, 80 내지 95%, 0.293mmol)을 염화메틸렌(7ml)중의 상기 실시예 7의 표제 화합물(109mg, 0.293mmol)의 냉각(-50℃) 교반액에 가하고, 수득된 용액을 -50℃에서 1시간동안 교반시킨다.

냉각액을 1.1M 수성 중탄산나트륨으로 1회, 물로 2회 및 염수로 l회 연속 세척한다. 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 여액으로부더 감압하에 증발시킨다. 잔류물을 에테르로 연마시키고, 여과하여 표제 화합물의 1/4 수화물을 백색 고체로서 수득한다[융점 : 209 내지 211℃(분해)].

(실시예 9)

(a) 1-아세틸-4(8-클로로-5,11-디하이드로[1]벤조티에피노[4,3-b]피리딘-11일리덴)피펠딘-6,8-디옥사이드 ; (b) 1-아세틸-4(8-클로로-5,11-디하이드로[1]벤조티에피노[4,3-b]피리딘-11-일리덴)피페리딘-1,6,6-트리옥사이드 ; (c) 1-아세틸-4-(8-클로로-5,11-디하이드로[1]벤조티에피노[4,3-b]피리딘-11-일리덴)피페리딘-1,6- 디옥사이드

(a) 고체 3-클로로퍼옥시벤조산(98.3mg, 80 내지 85%, K 0.48mmol)을 염화메틸렌(6ml)중의 실시예7의 표제 화합물(202mg, 0.546mmol)의 냉각(-50℃) 교반액에 가한다. -50℃에서 1시간 동안 교반시키고, 두번째로 3-클로로퍼옥시벤조산(98.3mg, K 0.48mmol)을 가하고, -50℃에서 추가의 1시간 동안 교반시킨다. 세번째 분취량의 3-클로로퍼옥시벤조산(9.4mg, K 0.046mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온한다. 실온에서 1시간동안 교반시키고, 네번째 분위랭의 산화제(9.4mg, K 0.046mmol)을 가하고, 최종 1시간동안 교반시킨다.

반응 혼합물을 1.1M 수성 중탄산나트륨으로 1회 및 염수로 1회 연속 세척한다. 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 용출시키며 감압하에 증발시킨다. 잔류물을 염화메틸렌-메탄올-수산화암모늄(98 : 5 : 0.25)으로 용출시키며 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜 표제 화합물(a),(b) 및 (c)에 각각 상응하는 분획을 수득한다. 화합물(a)를 충분히 함유하는 분획을 염화메틸렌-메탄올-수산화암모늄(99 : 1 : 0.13)으로 용출시키며 실리카겔상에서 재크로마토그래피시켜 표제 설폰을 3/4 수화물로서 수득한다[융점 : 225 내지 228℃(분해)].

(b) 화합물(b)를 항함하는 크로마토그래피 분획으로부터 유도된 고체를 에테르중에서 연마시키고, 여과시키고, 고체를 메탄올-이소프로필 에테르를 사용하여 결정화시킨다. 결정성 생성물을 에테르로 연마시키고, 여과하여, 표제 설폰 N-옥사이드의 3/4 수화물을 백색 고체로서 수득한다[융점 : 238 내지 240℃(분해)].

(c) 화합물(c)를 함유하는 크로마토그래피 분획으로부터 유도된 고체를 에테르중에서 연마시키고, 여과하여 표제설폭사이드-N-옥사이드를 황갈색 고체로서 수득한다[융점 : 180 대지 184℃(분해)].

(실시예 10)

1-(4-피리디닐카보닐)-4(5,6,7,12-테트라하이드로벤조사이클로옥타[1,2-b]피리딘-12-일리덴)피페리딘 N'-옥사이드

무수 염화메틸렌(30ml)중의 4-(5,6,7,12-테트라하이드로벤조사이클로옥타[1,2-b]피리딘-12-일리덴)피페리딘(4.50g,15.5mmol),이소니코틴산 N-옥사이드(2.19g,15.7mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(2.33g, 17.2mmol) 혼합물에 무수 염화메틸렌(60ml)중의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(3.26g, 16.9mmol) 용액을 질소 대기하에 -50℃에서 25분간 걸쳐 적가한다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온한다. 3시간 후, 혼합물을 10% 인산이수소나트륨 수용액에 붓고, 염화메틸렌으로 3회 추출한다. 모은 유기 분획을 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켜 생성물을 수득하며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 1-(4-피리디닐카보닐)-4-(5,6,7,12-테트라하이드로벤조사이클로옥타[1,2-b]피리딘-12-일리덴)피페리딘 N-옥사이드를 무색 유리로서 스득한다.

(실시예 11)

1-아세틸 -4-(9H-인데노[2,1-b]피리딘-9-일)피페라진

중간체 화합물(XⅣ)을 환원제(예 : NaBH₄)로 환원시켜서 상응하는 알코올을 생성시킬 수 있다. 이는 상응하는 9-메틸 설포닐 인데노[2,1-b]피리딘으로 전환시킬 수 있다.

아세토니트릴(10ml) 중 9-메틸설포닐-9H-인데노[2,1-b]피리딘(68mg,0.28mmol), K₂CO₃(76mg, 0.55mmol) 및 N-아세틸 피페라진(59mg, 0.46mmol)의 혼합물을 질소 대기하에 4시간 동안 약 40℃에서 가열한다. 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 3회 추출한다. 유기층을 모아 염수로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시키고, 여과하고, 진공중에서 농축시킨다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(CH₂Cl₂중의 2 내지 3% MeOH/NH₃)에 의해 정제하여 표제 화합물(52mg, 65%)을 회백색 고체로서 수득한다.

하기는 본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 투여제형의 실시예이다. 본원에서 사용된 용어 "활성 화합물"은 화합물 1-아세틸-4-(12H-벤조[b]사이클로옥타[3,2-b]피리딘-12-일리덴)피페리딘을 나타낸다. 본 발명의 약제학적 조성물 측면에 있어서, 임의의 일반식(Ⅰ)의 다른 화합물도 약제학적 조성물 실시예로 치환시킬 수 있으므로, 본 발명의 범위는 제시되는 실시예로 제한되지 않는다.

약제학적 투여 제형 실시예

(실시예 A)

제조방법

성분 1 및 2를 적당한 믹서중에서 10 대지 15분 동안 혼합한다. 혼합물을 성분 3으로 과립화시킨다. 필요할 경우, 습윤성 과립을 조스크린(예 : 1/4")을 통해 분쇄한다. 습윤성 과립을 건조시킨다. 필요할 경우, 건조시킨 과립을 스크리닝하고, 성분 4와 혼합하여 10 내지 15분 동안 혼합한다. 성분 5를 가하여 1 내지 3분동안 혼합한다. 혼합물을 적당한 타정기 상에서 적당한 크기 및 중량으로 압축시킨다.

(실시예 8)

제조방법

성분 1,2 및 3을 적당한 블렌더 중에서 10 내지 15본 동안 혼합한다. 성분 4를 가하여 1 대지 3분동안 혼합한다. 혼합물을 적당한 캅셀화 기계상에서 적당한 두 조각의 경질 젤라틴 캅셀중으로 충전시킨다.

본 발명을 이의 특정 양태와 관련하여 기술하였으나, 많은 변형, 개량 및 변화가 가능하다는 사실은 본 기술 분야의 숙련가에게는 명백할 것이다. 이러한 모든 변형, 개량 및 변화는 본 발명의 취지 및 범위 내에 포함되는 것으로 간주된다.

Claims

일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물.

상기식에서, a,b,c 및 d는, 이들 중의 하나는 질소 또는 -NR¹¹-[여기에서, R^l1은 -O-,-CH3 또는 -(CH₂)pCO₂H이고, p는 1 내지 3이다]을 나타내고, 나머지는 R₁및/또는 R₂로 치환될 수 있는 CH이며 ; R₁및 R₂는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 할로, -CF₃, -OR^l0, -C(O)R^l0, -S(O)eR^l2(여기에서, e는 0,1 또는 2이다), -N(R¹⁰)₂,-NO₂, SH, CN, -OC(O)R^l0, -CO₂R¹⁰, -OCO₂R¹², -NR¹⁰C(O)R¹⁰, 알킬, 알케닐(여기 에서, 알킬 또는 알케닐 그룹은 할로, -OR¹⁰또는 -CO₂R¹⁰으로 치환될 수 있다) 또는 알키닐을 나타내거나, 이들은 함께 피리딘 환에 융합된 벤젠환을 형성할 수 있으며 ; R₁₀은 H, 알킬 또는 아릴을 나타대고 ; R¹²는 알킬 또는 아릴을 나타내며 ; R³및 R⁴는 동일하거나 상이할수 있고, 각각 독립적으로 H 또는 R¹및 R²의 치환체를 나타내거나, 이들은 함께 벤젠 환에 융합된 포화되거나 불포화된 C₅-C₇환을 형성할 수 있고 ; R⁵,R⁶,R⁷및 R⁸은 각각 독립적으로 H,-CF₃, -CO₂R¹⁰, -C(O)R¹⁰, 알킬 또는 아릴[여기에서, 알킬 또는 아릴은 -OR^l0, -SR^l0, -N(R¹⁰)₂, -NO₂,-C(O)R^l0, -OC(O)R¹⁰, -OCO₂R¹², -CO₂R^l0및 -OPO₃(R¹⁰)₂로 치환될 수 있다]을 나타내거나, 이들 중의 하나는 다음과 같이 정의되는 R과 결합하여 -(CH₂)r-(여기에서, r은 1 내지 4이며, 이는 저급 알킬, 저급 알콕시, -CF₃또는 아릴로 임의로 치환된다)을 형성할 수 있거나, R⁵는 R⁶과 결합하여 =O 또는 =S를 형성할 수 있으며/있거나, R⁷은 R⁸과 결합하여 =O 또는 =S를 형성할 수 있으며 ; T는 탄소 또는 질소를 나타내고, 이에 부착된 점선은, T가 탄소인 경우의 임의의 이중결합을 나타내며 ; m 및 n은, m+n이 0 대지 3으로 되도록 하는 0 내지 3의 정수이고, 단 m+n이 1인 경우, X는 -O-, -S(O)e-(여기에서, e는 0,1 또는 2이다), -NR^l0-, -C(O)NR^l0-, -NR¹⁰C(O)-, -C(S)NR^l0-, -NR^l0C(S)-, -CO₂- 또는 -OC(O)-을 나타내고, m+n이 2인 경우, X는 -O-, -S(O)e-(여기에서, e는 0,1 또는 2이다) 또는 -NR¹⁰을 나타내며, m+n이 0인 경우, X는 m+n이 1인 경우의 임의의 치환체일 수 있거나, 또한 직접 결합, 사이클로프로필렌 또는 프로페닐렌일 수 있으며, m+n이 3인 경우, X는 직접 결합이고 ; R^a는 각각 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 페닐을 나타내며 ; Z는 =O, =S 또는 =NR¹³(여기에서, R¹³은 위에서 정의한 바와 같은 R^l0또는 -CN을 나타낸다)을 나타내고 ; 단 (a) Z가 O를 나타내는 경우, R은 위에서 정의한 바와 같이 R⁵,R⁶,R⁷또는 R⁸과 결합된 상태로 존재할수 있거나, H, 알킬, 아릴, -SR¹², -N(R¹⁰)₂, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐 또는 -D{여기에서, -D는 헤테로사이클로알킬,

을 나타내고 ; R³및 R⁴는 위에서 정의한 바와 같으며 ; W는 O, S 또는 NR^l0이고 ; Y는 N 또는 NR¹¹이다}를 나타내며[여기서, 사이클로알킬, 알킬, 알케닐 및 알키닐은 할로, -CON(R¹⁰)₂, 아릴, -CO₂R^l0, -OR¹⁴, -SR^l4, -H(R^l0)₂, -N(R^l0)CO₂R^l0-, -COR¹⁴, -NO₂또는 -D{여기에서, R¹⁴는 R¹⁰, -(CH₂)rOR^l0또는 -(CH₂)qCO₂R¹⁰을 나타내고, r은 1 내지 4이며, q는 0 내지 4이다)중에서 선택된 1 내지 3개의 그룹에 의해 임의로 치환되고, 알케닐 및 알키닐 그룹은 각각 이중결합 탄소 또는 삼중결합 탄소에 -OH, -SH 또는 -N(R¹⁰)₂를 함유하지 않는다] ; (b) Z가 =S를 나타내는 경우, R은 위에서 정의한 R 그룹, 또는 아릴옥시 또는 알콕시를 나타내며 ; (c) Z가 NR¹³을 나타내는 경우, R은 H, 알킬,아릴, N(R^l0)₂, 사이클로알킬, 알케닐 또는 알키닐을 나타낸다.
제 1 항에 있어서, d가 질소 또는 NO를 나타내고, a,b 및 c 그룹이 R¹또는 R²로 치환될 수 있는CH인 화합물.
제 1항 또는 제 2 항에 있어서, R³및 R⁴중의 하나가 할로, 알킬,-CF₃또는 -OR¹⁰임을 추가의 특징으로 하는 화합물.
제 3 항에 있어서, R⁵,R⁶,R⁷및 R⁸이 H 또는 알킬임을 추가의 특징으로 하는 화합물.
제 4 항에 있어서, m+n이 1이고 X가 -O- 또는 -S(O)e-(여기에서, e는 0,1또는 2이다)를 나타냄을 추가의 특징으로 하는 화합물.
제 5 항에 있어서, m+n이 0이고 X가 직접 결합, 사이클로프로필렌, 프로페닐렌, -O- 또는 -S(O)e-(여기에서, e는 0,1 또는 2이다)을 나타냄을 추가의 특징으로 하는 화합물.
제 4 항에 있어서, m+n이 3이고 X가 직접 결합임을 추가의 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서, T가 탄소이고 이에 부착된 짐선이 이중결합을 나타냄을 추가의 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서, T가 질소임을 추가의 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서, Z가 O이고 R이 H, 알킬 또는 D를 나타냄을 추가의 특징으로 하는 화합물
제1항에 있어서, 1-아세틸-4-(10H-[1]벤조티오피라노[3,2-b]피리딘-10-일리덴)피페리딘 ; 1-아세틸-4-(8-클로로-5,11-디하이드로[1]벤족세피노[4,3-b]피리딘-11-일리덴)피페리딘 ; 1-아세틸-4-(10H-[1]벤조피라노[3,2-b]피리딘-10-일리덴)피페리딘 ; 4-(10H-[1]벤조피라노[3,2-b]피리딘-10-일리덴)-1-피페리딘 카복스알데히드 ; 1-아세틸-4-(5H0[1]벤조피라노[2,3-b]피리딘-5-일리덴)피페리딘 ; 1-아세틸-4-(5,6,7,12-테트라하이드로벤조[6,7]사이클로옥타[1,2-b]피리딘-12-일리덴)피페리딘 ; 1-메톡시아세틸-4-(5,6,7,12-테트라하이드로벤조[6,7]사이클로옥타[1,2-b]피리딘-12-일리덴)피페리딘 ; 11-(1-아세틸-4-피페리디닐리덴)-8-쿨로로-5,11-디하이드로-[1]-벤조티에피노[4,3-b]피리딘 ; 11-(1-아세틸-4-피페리디닐리덴)-8-클로로-5,11-디하이드로-[1]-벤조티에피노[4,3-b]피리딘-1,6-디옥사이드 ; 11- (1-아세틸-4-피페리디닐리덴)-8-클로로-5,11-디하이드로-[1]-벤조티에피노[4,3- b]피리딘-6,6-디옥사이드 ; 11-(1-아세틸-4-피페리디닐리덴)-8-클로로-5,11-디하이드로-[1]-벤조티에피노[4,3-b]피리딘-6-옥사이드 ; 11-(1-아세틸-4-피페리디닐리덴)-8-클로로-5,11-디하이드로-[1]-벤조티에피노[4,3-b]피리딘-1,6,6-트리옥사이드 ; 1-아세틸-4-(9H-인데노[2,1-b]피리딘-9-일)-피페라진 ; 또는 1-(4-피리디닐카보닐)-4-(5,6,7,12-테트라하이드로벤조사이클로옥타[1,2-b]피리딘-12-일리덴)피페리딘 N'-옥사이드인 화합물.
하기 일반식(Ⅰ')의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합된 상태로 포함하는 천식, 알레르기 및/또는 염증 치료용 약제학적 조성물.

상기식에서, a는 질소 또는 CH이고, b 및 c는 CH이며, d는 질소, -NO- 또는 CH이고, 단 a가 질소인 경우, d는 CH이고, d가 질소 또는 -NO-인 경우, a는 CH이며 ; R³및 R⁴는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 H 또는 클로로이고 ; R⁵,R⁶,R⁷및 R⁸은 H이며 ; T는 탄소 또는 질소를 나타내고, 이에 부착된 점선은 T가 탄소인 경우의 임의의 이중결합을 나타내고 ; m 및 n은 m+n이 0,1 또는 3으로 되도록 하는 0 내지 3의 정수이고, 단 m+n이 1인 경우, X는 -O- 또는 -S(O)e-(여기에서, e는 0,1 또는 2이다)이고, m+n이 0인 경우, X는 직접 결합, -O- 또는 -S-이며, m+n이 3인 경우, X는 직접결합이며 ; R^a는 각각 H이고 ; Z는 =O이며 ; R은 H 또는 메틸이다.
일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.

상기식에서, a 내지 d, R^l내지 R⁸,R^a,R,T,X,Z,m 및 n은 제1항에서와 같으며, L은 적합한 이탈 그룹을 나타낸다.
일반식(V)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 적당한 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.

상기식에서, a 내지 d, R¹내지 R⁸,R^a,R,T,X,Z,m 및 n은 제1항에서와 같으며, L은 적합한 이탈 그룹을 나타낸다.
일반식(XLV)의 화합물을 일반식(Ⅰ)의 화합물로 폐환반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.

상기식에서, a 내지 d, R¹내지 R⁸, R^a,R, T, X, Z,m 및 n은 제1항에서와 같다.
일반식(XXX)의 화합물을 일반식(XXIX)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.

상기식에서, a 내지 d, R¹내지 R⁸, R^a,R,T,X,Z,m 및 n은 제1항에서와 같으며, R^c는 Z(C)R이다.
일반식(XXX)의 화합물을 일반식(XXXII)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.

상기식에서, a 내지 d, R¹내지 R⁸,R^a,R,T,X,Z,m 및 n은 제1항에서와 같으며, L은 적합한 이탈 그룹을 나타내고, R^c는 Z(C)R이다.